DE60118933T2

DE60118933T2 - Matrix zur aufnahme von arzneimitteln

Info

Publication number: DE60118933T2
Application number: DE60118933T
Authority: DE
Inventors: J. Stephen St. Paul CHUDZIK; P. Terrence Eagan EVERSON; A. Richard St. Anthony AMOS
Original assignee: Surmodics Inc
Current assignee: Surmodics Inc
Priority date: 2000-08-15
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2021-07-10
Also published as: US7056533B2; CA2419379C; JP2004520088A; ATE323517T1; WO2002013871A2; CA2419379A1; EP1309360B1; US20060165751A1; MXPA03001406A; US20020041899A1; EP1309360A2; US7794751B2; WO2002013871A3; AU2001281304B2; AU8130401A; DE60118933D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Abgabe von Arzneimitteln, wie etwa Arzneistoffen, von innerhalb oder auf der Oberfläche implantierbarer medizinischer Vorrichtungen. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Hydrogel-Matrizes, die diese und andere Arzneimittel enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hydrogele werden typischerweise als hydrophile Polymernetzwerke beschrieben, die in der Lage sind, große Mengen Wasser zu absorbieren, aber selbst wegen des Vorhandenseins physikalischer oder chemischer Vernetzungen, Verschlaufungen oder kristalliner Bereiche unlöslich sind. Hydrogele haben umfangreiche Verwendung in biomedizinischen Anwendungen gefunden, einschließlich als Beschichtungen und Arzneistoffabgabesysteme. Hydrogele sind oft gegenüber den Bedingungen ihrer Umgebung empfindlich, so daß das Quellungsverhältnis der Materialien durch Temperatur, pH, Ionenstärke und/oder das Vorhandensein eines Quellungsmittels beeinflußt werden kann. Mehrere Parameter können verwendet werden, um Hydrogele zu definieren oder zu charakterisieren, einschließlich des Quellungsverhältnisses unter sich verändernden Bedingungen, des Durchlässigkeitskoeffizienten bestimmter gelöster Stoffe und des mechanischen Verhaltens des Hydrogels unter Bedingungen seiner beabsichtigten Verwendung. Wenn als Arzneistoffabgabesysteme verwendet, können diese Veränderungen in der Umgebung oft gesteuert oder vorhergesagt werden, um die Arzneistofffreisetzung zu regulieren. (Siehe Bell und Peppas, unten zitiert).
Eine bestimmter Typ Hydrogel, der in den letzten Jahren beschrieben worden ist, umfaßt die Kombination von Poly(methacrylsäure)(„PMAA")-Hauptketten und Polyethylenglykol(„PEG")-Pfropfen. Mathur et al., J. Controlled Release 54(2):177-184 (1998) beschreiben zum Beispiel „responsive" Hydrogelnetzwerke dieses Typs. Die Hydrogele zeigen Quellungsübergänge, in verschiedenen Lösemittelsystemen und in Reaktion auf äußere Stimuli. Diese Übergänge ihrerseits können zur Bildung oder zum Aufbrechen von wasserstoffgebundenen Komplexen zwischen der Hauptkette und den Pfropfabschnitten führen. Der Artikel beschreibt die Rolle hydrophober Wechselwirkungen bei der Stabilisierung der Komplexe.
Eine Vielzahl von Entgegenhaltungen beschreibt weiter die Herstellung und Verwendung von Hydrogelen für die Abgabe von Arzneimitteln, einschließlich denjenigen Hydrogelen, die auf der Kombination von Polyalkylenglykolen und Poly(meth)acrylaten beruhen. Siehe zum Beispiel US-Patente Nrn. 5,844,039 und 5,739,210, die Polymere mit reversiblen hydrophoben Funktionalitäten beschreiben, z.B. Polymere mit Lewis-Säure- und Lewis-Base-Segmenten. Die Segmente sind hydrophil und werden in Wasser entweder aufquellen oder sich auflösen. Wenn sie in ein Polymer einbezogen sind, bilden die Segmente wasserunlösliche oder hydrophobe Komplexe. Bei Veränderungen in pH, Temperatur oder Lösemitteltyp können die Komplexe dissoziieren, wobei sich große Übergänge in Viskosität, Emulgierfähigkeit und mechanischer Festigkeit ergeben. Man sagt, daß die Polymere werden als reversible Emulgatoren, superabsorbierende Harze oder als Beschichtungen für pharmazeutische Mittel nützlich sind.
Siehe auch Scott et al., Biomaterials 20(15):1371-1380 (1999), der die Herstellung ionisierbarer Polymernetzwerke beschreibt, hergestellt aus Oligo(ethylenglykol)multiacrylaten und Acrylsäure unter Verwendung von Massephotopolymerisationstechniken. Die Netzwerke werden zur Verwendung bei der Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung für gelöste Stoffe beschrieben.
WO99/47176 offenbart ein Reagens und ein verwandtes Verfahren zur Verwendung bei der Passivierung einer Biomaterial-Oberfläche, wobei das Reagens eine latent reaktive Gruppe und eine bifunktionelle aliphatische Säure (z.B. Fettsäure) einschließt, in Kombination mit einer Spacer-Gruppe, die die latent reaktive Gruppe mit der aliphatischen Säure in einer Weise verbindet, die die gewünschte Funktion jeder Gruppe erhält.
Schließlich beschreiben C.L. Bell und N.A. Peppas, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 7(8):671-683 (1996) und C.L. Bell und N.A. Peppas, Biomaterials 17:1203-1218 (1996) jeweils die Synthese und Eigenschaften von gepfropften P(MAA-g-EG)-Copolymeren. Die Copolymere erlauben die reversible Bildung von Komplexen unter geeigneten Bedingungen aufgrund von Wasserstoffbindungen zwischen den Carbonsäuregruppen der PMAA- und den Sauerstoffatomen der PEG-Ketten, was zu pH-empfindlichem Quellungsverhalten führt. Komplexierung tritt bei niedrigem pH auf, was zu erhöhter Hydrophobie im Polymernetzwerk führt. Bei höheren pH-Werten werden die Säuregruppen ionisiert und die Wasserstoffbindung bricht zusammen. Die Artikel untersuchen dieses pH-empfindliche Quellungsverhalten in Bezug auf die Verwendung solcher Materialien bei Arzneistoffabgabe mit kontrollierter Freisetzung und biologischen Trennungen.
Die Artikel von Bell und Peppas belegen beispielhaft das Quellungsverhalten von P(MAA-g-EG)-Proben, die 40:60-, 50:50- und 60:40-Verhältnisse (Gewichtsprozent) PMAA:PEG enthalten, unter Verwendung von PEG-Pfropfen mit Molekulargewichten von 200, 400 und 1000. Die resultierenden Hydrogele wurden mit mehreren Mitteln bewertet, einschließlich mechanischen Tests, um den Schermodul zu bestimmen. Die Autoren stellten fest, daß, wenn das Molekulargewicht des PEG-Pfropfes erhöht wurde, der Modul der Netzwerke sowohl in komplexiertem als auch nicht-komplexiertem Zustand sank.
Wenn verwendet für Arzneistoffabgabe, wurden die von Bell und Peppas hergestellten Materialien typischerweise als freistehende Hydrogel-Membranen verwendet, ohne Erwähnung ihrer Verwendung auf einer Oberfläche, geschweige denn der Oberfläche einer implantierten medizinischen Vorrichtung. Noch lieferten diese Entgegenhaltungen irgendeinen Vorschlag der Art, daß solche Matrizes auf irgendeine solche Oberfläche aufgebracht werden könnten.
Diejenigen Entgegenhaltungen, die die Abgabe von Arzneimitteln aus implantierten Vorrichtungen beschreiben, neigen dazu, sich auf von implantieren Hydrogelen recht unterschiedliche Ansätze zu verlassen. Die kontinuierliche Entwicklung und Verwendung implantierbarer medizinischer Vorrichtungen hat zur entsprechenden Entwicklung einer Vielzahl von Wegen geführt, um Antibiotika und/oder Antiseptika an die Implantatstelle abzugeben, um potentielle Infektionen, die mit solchen Vorrichtungen assoziiert sind, zu verhindern.
Ein signifikanter Prozentanteil von Bruchfixierungsvorrichtungen (Stifte, Nägel, Schrauben, etc.) und orthopädischen Gelenkimplantaten wird zum Beispiel infiziert. Heilung infizierter orthopädischer Implantate, wie etwa Gelenkprothesen, erfordert üblicherweise sowohl die Entfernung der Prothese als auch die Anwendung eines langen Verabreichung von Antibiotika. In den meisten Fällen folgt hierauf erneute Implantation einer neuen Gelenkprothese Wochen oder Monate später, nachdem sichergestellt worden ist, daß die Infektion ausgemerzt worden ist.
Wie in den Patenten für Darouiche, unten zitiert, beschrieben, ist beträchtliche Aufmerksamkeit und Untersuchung auf die Verhinderung der Kolonisierung bakterieller und fungaler Organismen auf den Oberflächen orthopädischer Implantate durch Verwendung antimikrobieller Mittel, wie etwa Antibiotika, die an die Oberfläche der in solchen Vorrichtungen eingesetzten Materialien gebunden sind, gerichtet worden. Das Ziel solcher Versuche ist gewesen, eine ausreichende bakteriostatische oder bakterizide Wirkung zu erzeugen, um Kolonisierung zu verhindern.
Verschiedene Verfahren sind bisher eingesetzt worden, um die Oberflächen medizinischer Vorrichtungen mit einem Antibiotikum zu beschichten. Ein Verfahren umfaßt zum Beispiel das Aufbringen oder Absorbieren einer Schicht aus Tensid, wie etwa Tridodecylammoniumchlorid („TDMAC"), gefolgt von einer Antibiotika-Überzugsschicht, auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung.
Ein weiteres bekanntes Verfahren, um die Oberfläche medizinischer Vorrichtungen mit Antibiotika zu beschichten, umfaßt zunächst das Beschichten der ausgewählten Oberflächen mit Benzalkoniumchlorid, gefolgt von ionischer Bindung der Antibiotikazusammensetzung. Siehe z.B. Solomon, D.D. und Sherertz, R.J., J. Controlled Release, 6:343-352 (1987) und U.S.-Pat. Nr. 4,442,133. Noch weitere Verfahren zum Beschichten von Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen mit Antibiotika sind in U.S.-Pat. Nr. 4,895,556 (ein Substrat für eine medizinische Vorrichtung, das eine negativ geladene Gruppe mit einem pK von weniger als 6 und ein an die negativ geladene Gruppe gebundenes kationisches Antibiotikum trägt); U.S.-Pat. Nr. 4,917,686 (Antibiotika werden in einem Quellungsmittel gelöst, das in die Matrix des Oberflächenmaterials der medizinischen Vorrichtung hinein absorbiert wird); U.S.-Pat. Nr. 4,107,121 (Konstruieren der medizinischen Vorrichtung mit ionogenen Hydrogelen, die danach Antibiotika absorbieren oder ionisch binden); U.S.-Pat. Nr. 5,013,306 (Laminieren eines Antibiotikums an eine polymere Oberflächenschicht einer medizinischen Vorrichtung); und U.S.-Pat. Nr. 4,952,419 (Aufbringen eines Films aus Silikonöl auf die Oberfläche eines Implantats und anschließendes Inkontaktbringen der silikonfilmtragenden Oberfläche mit antibiotischen Pulvern) gelehrt.
Siehe auch Ding et al. (U.S.-Patent Nr. 6,042,875), das eine Beschichtung beschreibt, die zeitlich festgelegte oder verlängerte pharmakologische Aktivität auf der Oberfläche medizinischer Vorrichtungen durch ein Reservoir-Konzept erlaubt. Spezifisch umfaßt die Beschichtung wenigstens zwei Schichten: eine äußere Schicht, die wenigstens einen Komplex aus Arzneistoff und ionischem Tensid enthält, die über einer Reservoir-Schicht oder Bindungsschicht liegt, die ein Polymer und den Arzneistoff, der im wesentlichen frei von einem ionischen Tensid ist, enthält. Bei Einwirkung von Körpergewebe auf eine medizinische Vorrichtung, die mit einer solchen Beschichtung überzogen ist, wird der ionisch komplexierte Arzneistoff in der äußeren Schicht in Körperflüssigkeit oder -gewebe hinein freigesetzt. Im Anschluß an die Freisetzung eines solchen komplexierten Arzneistoffs bleiben Komplexstellen des ionischen Tensids in der äußeren Schicht unbesetzt.
Nach Einführung einer medizinischen Vorrichtung, wie etwa eines orthopädischen Implantats treten die Antibiotika und/oder Antiseptika schnell aus der Oberfläche der Vorrichtung in die Umgebung aus. Über einen relativ kurzen Zeitraum nimmt die auf der Oberfläche vorhandene Menge an Antibiotika und/oder Antiseptika bis zu einem Punkt ab, bei dem der Schutz gegen bakterielle und fungale Organismen nicht länger wirksam ist. Überdies löst sich, während der Implantation orthopädischer Bruchfixierungsvorrichtungen, wie etwa Markraumnägel und äußere Fixierungsstifte, aufgrund von Reibung des beschichteten Implantats gegen den Knochen während des Einführens des Implantats viel von der antimikrobiellen Beschichtung ab.
Daher werden für einige Implantate und insbesondere diejenigen, die sowohl für längere Zeiträume im Körper verbleiben als auch im Laufe ihrer Implantation oder Verwendung eine Bearbeitung unter Krümmung durchlaufen, Medikamentbeschichtungen gesucht, um verbesserte Haltbarkeit bereitzustellen.
US-Patent Nr. 5,853,745 (Darouiche) beschreibt eine haltbare antimikrobiell beschichtete orthopädische Vorrichtung oder ein anderes entsprechendes medizinisches Implantat mit einer haltbaren Materialschicht, die die Austrittsgeschwindigkeit von antimikrobiellen Mitteln in die Umgebung senkt. Das Patent stellt ein antimikrobiell beschichtetes medizinisches Implantat oder eine entsprechende orthopädische Vorrichtung mit mechanischer Elastizität bereit, um das Ablösen der antimikrobiellen Schicht von der Vorrichtung während der Einführung zu minimieren oder zu vermeiden. Bei dem medizinischen Implantat sind eine oder mehrere seiner Oberflächen mit einer Zusammensetzung beschichtet, die eine antimikrobielle Überzugsschicht umfaßt, die ein antimikrobielles Mittel in einer wirksamen Konzentration umfaßt, um das Wachstum bakterieller und fungaler Organismen zu hemmen, und einen Schutzüberzugsschicht, die über besagtem antimikrobiellen Überzugsschicht ausgebildet ist.
Wenn als arzneistofffreisetzende Beschichtungen auf Vorrichtungen verwendet, leiden jedoch die verschiedenen oben beschriebenen Systemen an mehreren Nachteilen, z.B. im Hinblick auf die Dicke der Beschichtungen, die notwendig ist, um ausreichende Mengen Arzneistoff bereitzustellen, die Kinetiken (z.B. Gesamtfreisetzungszeitraum) und die Haltbarkeit oder Zähigkeit der Beschichtung selbst. Trotz der bis heute unternommenen verschiedenen Versuche und dem bis heute gemachten Fortschritt bleibt klar, daß die Notwendigkeit für eine Beschichtungszusammensetzung unerreicht bleibt, die eine optimale Kombination solcher Eigenschaften die Beschichtungsdicke, Arzneistofffreisetzungsprofil, Haltbarkeit, Quellbarkeit, generische Anwendbarkeit und Oberflächenunabhängigkeit, bereitstellt.
Verbesserte Beschichtungen zur Verwendung auf implantierten Vorrichtungen, um in situ Medikamentenfreisetzung bereitzustellen, werden klar benötigt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine vernetzbare Beschichtungszusammensetzung bereit, in sowohl ihren nicht-vernetzten als auch vernetzten Formen, zur Verwendung bei der Abgabe eines Arzneimittels von der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in vivo positioniert ist. Nach Vernetzung stellt die Beschichtungszusammensetzung eine Gelmatrix bereit, die angepaßt ist, um das Arzneimittel in einer Form zu enthalten, die ermöglicht, daß das Arzneimittel aus der Matrix in vivo in einer verlängerten, gesteuerten, vorhersagbaren und effektiven Art und Weise freigesetzt wird. Die Kombination aus Gelmatrix und Arzneimittel kann in jeder geeigneten Weise und zu jedem geeigneten Zeitpunkt bereitgestellt werden, z.B. kann das Arzneimittel in eine oder mehrere Komponenten der nicht-vernetzten Zusammensetzung einbezogen werden und/oder es kann in die gebildete oder sich bildende Matrix, z.B. zum Zeitpunkt der Verwendung, und vor, während oder nach Vernetzung der Zusammensetzung oder dem Implantieren der so beschichteten Vorrichtung in eine Gewebestelle eingearbeitet werden. Wenn als eine Beschichtung auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung angewendet, kann eine Gelmatrix darauf mit einem Verfahren ausgebildet werden, das eine Komplexierungsreaktion zwischen Carbonsäuregruppen und Ethergruppen einschließt. Die Komplexierungsreaktion dient dazu, sowohl die Haltbarkeit und Zähigkeit der Beschichtung zu verbessern als auch die Abgabe der in die Matrix eingearbeiteten Arzneimittel zu verlängern.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Beschichtungszusammensetzung vorzugsweise ein polymeres Reagens, das gebildet wird durch die Polymerisation der folgenden Monomere:

a) etwa 1 bis etwa 20 Mol-% eines Polyether-Monomers,
b) etwa 5 bis etwa 75 Mol-% eines Carbonsäure enthaltenden Monomers, so daß das wirksame Verhältnis von Ethergruppen zu Carbonsäuregruppen im resultierenden Copolymer zwischen etwa 1 zu 1 und etwa 10 zu 1 liegt;
c) fakultativ etwa 0,1 bis etwa 10 Mol-% eines photoderivatisierten Monomers und
d) einer Menge hydrophiles Monomer, die geeignet ist, um die Zusammensetzung auf 100% zu bringen (z.B. etwa 0 bis etwa 93,9 Mol-% eines hydrophilen Monomers).

Wenn das polymere Reagens als eine Beschichtung auf die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung aufgebracht wird, treten nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen Carbonsäuregruppen und Ethergruppen auf, was zur Bildung einer Gelmatrix beiträgt. Die Anwendung von UV-Licht liefert photochemische Bindung an das Substrat sowie die Bildung kovalenter Vernetzungen innerhalb der Matrix. Die so gebildete Matrix stellt sowohl verbesserte Haltbarkeit als auch Zähigkeit der Beschichtung in einer Weise bereit, die die Abgabe der Arzneimittel, die in die Matrix eingearbeitet sind, verlängert.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfaßt die nicht-vernetzte Zusammensetzung zum Beispiel ein polymeres Reagens, das gebildet ist durch die Polymerisation der folgenden Monomere:

a) Methoxypoly(ethylenglykolmethacrylat) („MethoxyPEGMA"), als das Polyether-Monomer, in einer Menge von zwischen etwa 5 bis zwischen etwa 15 Mol-%,
b) (Meth)acrylsäure, als die Carbonsäure enthaltende Monomerkomponente, das in einer Menge von zwischen etwa 30 und etwa 50 Mol-% vorliegt,
c) photoderivatisiertes Monomer, das in einer Menge von zwischen etwa 1 bis etwa 7 Mol-% vorliegt, und
d) Acrylamid-Monomer, als ein hydrophiles Monomer, das in einer Menge von zwischen etwa 30 und etwa 70 Mol-% vorliegt.

Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, glaubt man, daß bei Aufbringen einer Lösung der nicht-vernetzten Zusammensetzung auf die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung und UV-Bestrahlung, um die Photogruppen zu aktivieren, so eine kovalent gebundene Matrix auf der Oberfläche der Vorrichtung ausgebildet wird. Diese Matrix enthält sowohl Carbonsäuregruppen als auch Ethergruppen, die unter den geeigneten Bedingungen Komplexe bilden. Diese Komplexe ihrerseits erhöhen die Hydrophobie der Matrix und scheinen die Haltbarkeit und Zähigkeit der Matrix zu verbessern und die Freisetzung der in Matrix eingearbeiteten Medikamente zu verlängern.
Eine Matrix dieser Erfindung stellt eine optimale und verbesserte Kombination von besagten Eigenschaften wie Arzneimittelfreisetzungsprofil, Haltbarkeit, Zähigkeit, Löslichkeit, Quellbarkeit und Beschichtungsdicke bereit. Solch eine Matrix kann mit einem breiten Bereich von Oberflächenmaterialien und Konfigurationen verwendet werden und ist, ihrerseits, in breitem Umfang anwendbar und nützlich für eine Vielzahl implantierter Vorrichtungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die Zusammensetzung dieser Erfindung schließt vorzugsweise zwischen etwa 1 und etwa 20 Mol-% eines Polyether-Monomers und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 15 Mol-% ein. Am bevorzugtesten wird das Polyether-Monomer mit einer Endkonzentration von etwa 8 bis etwa 12 Mol-% verwendet. Der Begriff „Mol-%", wie hierin verwendet, wird durch das Molekulargewicht der Monomerkomponenten bestimmt werden.
Das Polyether-Monomer ist vorzugsweise aus der Gruppe von Molekülen, die als Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylate bezeichnet werden. Die Alkoxy-Substituenten dieser Gruppe können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy besteht. Die (Poly)alkylenglykolkomponente des Moleküls kann ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus (Poly)propylenglykol und (Poly)ethylenglykol besteht. Die (Poly)alkylenglykolkomponente besitzt vorzugsweise ein nominelles gewichtsgemitteltes Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 g/mol bis etwa 2000 g/mol und idealerweise von etwa 800 g/mol bis etwa 1200 g/mol. Beispiele für bevorzugte Polyether-Monomere schließen Methoxy-PEG-methacrylate, PEG-Methacrylate und (Poly)propylenglykolmethacrylate ein. Solche Polyether-Monomere sind kommerziell zum Beispiel von Polysciences, Inc. (Warrington, PA) erhältlich.
Eine Zusammensetzung dieser Erfindung schließt vorzugsweise zwischen etwa 5 bis etwa 75 Mol-% eines Carbonsäure enthaltenden Monomers ein, so daß das wirksame Verhältnis von Ethergruppe zu Carbonsäuregruppen im resultierenden Polymer zwischen etwa 1 zu 1 und etwa 10 zu 1 liegt. Bevorzugte Konzentrationen des Carbonsäure enthaltenden Monomers liegen zwischen etwa 30 bis etwa 50 Mol-%. Am bevorzugtesten wird das Carbonsäure enthaltende Monomer bei einer Konzentration zwischen etwa 30 bis etwa 40 Mol-% verwendet. Diese Monomere können kommerziell zum Beispiel von Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, MO) erhalten werden.
Bevorzugte Carbonsäure enthaltende Monomere werden ausgewählt aus Carboxylsubstituierten Ethylenverbindungen, auch bekannt als Alkensäuren. Beispiele für besonders bevorzugte Carbonsäure enthaltende Monomere schließen Acryl-, Methacryl-, Malein-, Croton-, Itacon- und Citraconsäure ein. Die bevorzugtesten Beispiele für Carbonsäure enthaltende Monomere schließen Acrylsäure und Methacrylsäure ein.
Eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schließt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Mol-% eines photoderivatisierten Monomers ein, bevorzugter zwischen etwa 1 und etwa 7 Mol-% und am bevorzugtesten zwischen etwa 3 und etwa 5 Mol-%.
Beispiele für geeignete photoderivatisierte Monomere sind ethylenisch subtituierte photoaktivierbare Einheiten, die N-[3-(4-Benzoylbenzoamido)propyl]methacrylamid („BBA-APMA"), 4-(2-Acryloxyethoxy)-2-hydroxybenzophenon, 4-Methacryloxy-2-hydroxybenzophenon, 4-Methacryloxy-2-hydroxybenzophenon, 9-Vinylanthracen und 9-Anthracenylmethylmethacrylat ein. Ein Beispiel für ein bevorzugtes photoderivatisiertes Monomer ist BBA-APMA.
Photoreaktive Spezies sind hierin definiert, und bevorzugte Spezies sind ausreichend stabil, um unter Bedingungen gelagert zu werden, bei denen sie ihre Eigenschaften beibehalten. Siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5,002,582. Latente reaktive Gruppen können ausgewählt werden, die auf verschiedene Abschnitte des elektromagnetischen Spektrums reagieren, wobei diejenigen, die auf ultraviolette und sichtbare Abschnitte des Spektrums reagieren (hierin als „photoreaktiv" bezeichnet), besonders bevorzugt sind.
Photoreaktive Spezies reagieren auf spezifische angewendete äußere Stimuli, um die Erzeugung aktiver Spezies mit resultierender kovalenter Bindung an eine benachbarte chemische Struktur zu durchlaufen, z.B. wie bereitgestellt durch dasselbe oder ein verschiedenes Molekül. Photoreaktive Spezies sind diejenigen Gruppen von Atomen in einem Molekül, deren kovalente Bindungen unter Lagerungsbedingungen unverändert bleiben, aber bei Aktivierung durch eine äußere Energiequelle kovalente Bindungen mit anderen Molekülen bilden.
Die photoreaktiven Spezies erzeugen bei Absorption elektromagnetischer Energie aktive Spezies, wie etwa freie Radikale und insbesondere Nitrene, Carbene und angeregte Zustände von Ketonen. Photoreaktive Spezies können so ausgewählt werden, daß sie auf verschiedene Abschnitte des elektromagnetischen Spektrums ansprechen, und photoreaktive Spezies, die auf z.B. ultraviolette und sichtbare Abschnitte des Spektrums ansprechen, sind bevorzugt und können hierin gelegentlich als „photochemische Gruppe" oder „Photogruppe" bezeichnet werden.
Die photoreaktiven Spezies in photoreaktiven Arylketonen sind bevorzugt, wie etwa Acetophenon, Benzophenon, Anthrachinon, Anthron und anthronähnliche Heterocyclen, d.h. heterocyclische Analoge von Anthron, wie etwa diejenigen mit N, O oder S in der 10-Position, oder ihre substituierten, z.B. ringsubstituierten, Derivate. Beispiele für bevorzugte Arylketone schließen heterocyclische Derivate von Anthron, einschließlich Acridon, Xanthon und Thioxanthon, und deren ringsubstituierten Derivate ein. Besonders bevorzugt sind Thioxanthon und seine Derivate mit Anregungsenergien von mehr als etwa 360 nm.
Die funktionellen Gruppen solcher Ketone sind bevorzugt, da sie leicht in der Lage sind, den hierin beschriebenen Aktivierungs/Inaktivierungs/Reaktivierungs-Zyklus zu durchlaufen. Benzophenon ist eine besonders bevorzugte photoreaktive Einheit, da sie zur photochemischen Anregung mit der anfänglichen Bildung eines angeregten Singulett-Zustandes in der Lage ist, der Intersystem-Crossing zum Triplett-Zustand durchläuft. Der angeregte Triplett-Zustand kann sich in Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms (zum Beispiel von einer Trägeroberfläche) einschieben, wodurch ein Radikalenpaar geschaffen wird. Anschließender Zusammenbruch des Radikalenpaares führt zur Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung. Wenn eine reaktive Bindung (z.B. Kohlenstoff-Wasserstoff) zur Bindung nicht verfügbar ist, ist die durch ultraviolettes Licht induzierte Anregung der Benzophenongruppe reversibel und das Molekül kehrt bei Entfernen der Energiequelle zum Energieniveau des Grundzustands zurück. Photoaktivierbare Arylketone, wie etwa Benzophenon und Acetophenon, sind insofern von besonderer Wichtigkeit, da diese Gruppen mehrfacher Reaktivierung in Wasser unterliegen und somit erhöhte Beschichtungseffizienz bereitstellen.
Die Azide stellen eine bevorzugte Klassen photoreaktiver Spezies dar und schließen Derivate auf der Basis von Arylaziden (C₆R₅N₃), wie etwa Phenylazid und insbesondere 4-Fluor-3-nitrophenylazid, Acylaziden (-CO-N₃), wie ewa Benzoylazid und p-Methylbenzoylazid, Azidoformiaten (-O-CO-N₃), wie etwa Ethylazidoformiat, Phenylazidoformiat, Sulfonylaziden (-SO₂-N₃), wie etwa Benzolsulfonylazid, und Phosphorylaziden (RO)₂PON₃, wie etwa Diphenylphosphorylazid und Diethylphosphorylazid, ein. Diazoverbindungen stellen eine weitere Klasse photoreaktiver Spezies dar und schließen Derivate von Diazoalkanen (-CHN₂), wie etwa Diazomethan und Diphenyldiazomethan, Diazoketonen (-CO-CHN₂), wie etwa Diazoacetophenon und 1-Trifluormethyl-1-diazo-2-pentanon, Diazoacetaten (-O-CO-CHN₂), wie etwa t-Butyldiazoacetat und Phenyldiazoacetat, und beta-Keto-alpha-diazoacetaten (-CO-CN₂-CO-O-), wie etwa t-Butyl-alpha-diazoacetoacetat, ein. Weitere photoreaktive Spezies schließen Diazirine (-CHN₂), wie etwa 3-Trifluormethyl-3-phenyldiazirin, und Ketene (-CH=C=O), wie etwa Keten und Diphenylketen, ein.
Bei Aktivierung der photoreaktiven Spezies werden die Beschichtungsagentien kovalent aneinander und/oder an die Materialoberfläche durch kovalente Bindungen über Reste der photoreaktiven Spezies gebunden. Beispielhafte photoreaktive Spezies, und ihre Reste bei Aktivierung, sind wie folgt dargestellt:
Die Beschichtungsagentien der vorliegenden Erfindung können auf jede Oberfläche mit Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen aufgebracht werden, mit denen die photoreaktiven Spezies reagieren können, um die Beschichtungsagentien an Oberflächen zu immobilisieren. Beispiele für geeignete Oberflächen sind unten detaillierter beschrieben.
Eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schließt etwa 0 bis etwa 93,9 Mol-%, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 70 Mol-% und am bevorzugtesten von etwa 40 bis etwa 60 Mol-% einer geeigneten hydrophilen Monomer-Komponente ein. Geeignete hydrophile Monomere stellen eine optimale Kombination solcher Eigenschaften wie Wasserlöslichkeit, biologische Kompatibilität und Benetzbarkeit bereit. Am bevorzugtesten verbessert das hydrophile Monomer den resultierenden polymeren Komplex oder versieht ihn mit verbesserter Wasserlöslichkeit, obgleich man bemerken muß, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer ebenso hydrophil sein könnte und zu diesem Effekt beitragen kann.
Hydrophile Monomere werden vorzugsweise aus der Gruppe genommen, die aus Alkenylsubstituierten Amiden besteht. Beispiele für bevorzugte hydrophile Monomere schließen Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Methacrylamid, Acrylamidopropansulfonsäure (AMPS) ein. Acrylamid ist ein Beispiel eines besonders bevorzugten hydrophilen Monomers.
Solche Monomere sind kommerziell von einer Vielzahl von Lieferanten erhältlich, z.B. Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, MO) und Polysciences, Inc. (Warrington, PA).
Das Wort „Arzneimittel", wie hierin verwendet, wird sich auf einen weiten Bereich von biologisch aktiven Materialien oder Arzneistoffen beziehen, die in eine Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können. Die einzuarbeitenden Substanzen treten vorzugsweise während der Herstellung oder während des Freisetzungsprozesses nicht mit der Zusammensetzung chemisch in Wechselwirkung.
Zusatzstoffe, wie etwa anorganische Salze, BSA (Rinderserumalbumin) und inerte organische Verbindungen, können verwendet werden, um das Profil der Substanzfreisetzung zu verändern, wie den Fachleuten bekannt ist. Der Begriff „Arzneimittel" wird sich seinerseits auf eine Peptid, Protein, Kohlehydrat, Nukleinsäure, Lipid, Polysaccharid oder Kombinationen derselben oder ein synthetisches anorganisches oder organisches Molekül beziehen, das eine biologische Wirkung verursacht, wenn sie in vivo einem Tier verabreicht wird, einschließlich Vögeln und Säugern, einschließlich Menschen, aber nicht hierauf beschränkt. Nicht-beschränkende Beispiele sind Antigene, Enzyme, Hormone, Rezeptoren, Peptide und Mittel zur Gentherapie. Beispiele geeigneter Mittel zur Gentherapie schließen a) therapeutische Nukleinsäuren, einschließlich Antisense-DNA oder Antisense-RNA, und b) Nukleinsäuren, die therapeutische Genprodukte codieren, ein, einschließlich Plasmid-DNA und viralen Fragmente, zusammen mit assoziierten Promotoren und Hilfsstoffen. Beispiele für andere Moleküle, die einbezogen werden können, schließen Nukleoside, Nukleotide, Antisense, Vitamine, Mineralien und Steroide ein.
Beschichtungszusammensetzungen, die gemäß diesem Verfahren hergestellt sind, können verwendet werden, um Arzneistoffe zuzuführen, wie etwa nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen, Anästhetika, Chemotherapeutika, Immuntoxine, Immunsuppresiva, Steroide, Antibiotika, antivirale Mittel, antifungale Mittel und steroide entzündungshemmende Mittel, gerinungshemmende Mittel. Hydrophobe Arzneistoffe, wie etwa Lidocain und Tetracain, können zum Beispiel in der Beschichtung eingeschlossen sein und werden über mehrere Stunden freigesetzt.
Klassen von Arzneimitteln, die in Beschichtungen dieser Erfindung einbezogen werden können, schließen Anti-AIDS-Substanzen, Antikrebssubstanzen, Antibiotika, antivirale Substanzen, Enzyminhibitoren, Neurotoxine, Opioide, Hypnotika, Antihistaminika, Immunsuppresiva (z.B. Cyclosporin), Tranquilizer, Antikonvulviva, Muskelrelaxantien und Anti-Parkinson-Substanzen, Antispasmodika und muskelkontrahierende Mittel, Miotika und Anitcholinergika, Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin), gelöste Anti-Glaucom-Substanzen, gelöste antiparasitäre und/oder antiprotozoale Substanzen, Antihypertonika, Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel (wie etwa NSAIDs), Lokalanästhetika, Ophthalmika, Prostaglandine, Antidepressiva, antipsychotische Substanzen, Antiemetica, bildgebende Mittel, spezifische Anzielungsagentien, Neurotransmitter, Proteine und Zellreaktionsmodifikatoren ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Eine vollständigere Liste von Klassen von Arzneimitteln ist zu finden in Pharmazeutische Wirkstoffe, Hrg. A. Von Kleemann und J. Engel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1987, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist.
Antibiotika sind im Stand der Technik anerkannte Substanzen und sind Substanzen, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. Antibiotika können synthetisch oder von Mikroorganismen hergestellt werden. Beispiele für Antibiotika schließen Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporine ein. Beispiele für Cephalosporine schließen Cephalotin, Cephapirin, Cefazolin, Cephalexin, Cephradin, Cefadroxil, Cefamandol, Cefoxitin, Cefaclor, Cefuroxim, Cefonicid, Ceforanid, Cefotaxim, Moxalactam, Ceftizoxime, Ceftriaxon und Cefoperazon ein.
Antiseptika sind anerkannt als Substanzen, die das Wachstum oder die Wirkung von Mikroorganismen verhindern oder stoppen, im allgemeinen in einer nicht-spezifischen Art und Weise, z.B. entweder durch Hemmen ihrer Aktivität oder durch Zerstören derselben. Beispiele für Antiseptika schließen Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenolen, phenolische Verbindungen, Iodophor-Verbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen ein.
Antivirale Mittel sind Substanzen, die in der Lage sind, Viren zu zerstören oder deren Replikation zu unterdrücken. Beispiele für antivirale Mittel schließen α-Methyl-Padamantanmethylamin, Hydroxyethoxymethylguanin, Adamantanamin, 5-Iod-2'-desoxyuridin, Trifluorthymidin, Interferon und Adeninarabinosid ein.
Enzyminhibitoren sind Substanzen, die eine enzymatische Reaktion hemmen. Beispiele für Enzyminhibitoren schließen Edrophoniumchlorid, N-Methylphysostigmin, Neostigminbromid, Physostigminsulfat, Tacrin-HCl, Tacrin, 1-Hydroxymaleat, Iodtubercidin, p-Bromtetramisol, 10-(a-Diethylaminopropionyl)-phenothiazin-Hydrochlorid, Calmidazoliumchlorid, Hemicholinium-3, 3,5-Dinitrocatechol, Diacylglycerolkinase-Inhibitor I, Diacylglycerolkinase-Inhibitor II, 3-Phenylpropargylamin, N-Monomethyl-L-argininacetat, Carbidopa, 3-Hydroxybenzylhydrazin-HCl, Hydrazalin-HCl, Clorgylin-HCl, Deprenyl-HCl, L(–), Deprenyl-HCl, D(+), Hydroxylamin-HCl, Iproniazidphosphat, 6-MeO-Tetrahydro-9H-pyridoindol, Nialamid, Pargylin-HCl, Chinacrin-HCl, Semicarbazid-HCl, Tranylcypromin-HCl, N,N-Diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerat-Hydrochlorid, 3-Isobutyl-1-methylxanthen, Papaverin-HCl, Indomethacin, 2-Cyclooctyl-2-hydroxyethylamin-Hydrochlorid, 2,3-Dichlor-a-methylbenzylamin (DCMB), 8,9-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-Hydrochlorid, p-Aminoglutethimid, p-Aminoglutethimidtartrat, R(+), p-Aminoglutethimidtartrat, S(–), 3-Iodtyrosin, alpha-Methyltyrosin, L(–), alpha-Methyltyrosin, DL(–), Cetazolamid, Dichlorphenamid, 6-Hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid und Allopurinol.
Antipyretika sind Substanzen, die in der Lage sind, Fieber zu lindern und zu senken. Entzündungshemmende Mittel sind Substanzen, die in der Lage sind, einer Entzündung entgegenzuwirken oder diese zu unterdrücken. Beispiele für solche Mittel schließen Aspirin (Salicylsäure), Indomethacin, Natriumindomethacin-Trihydrat, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulindac, Diflunisal, Diclofenac, Indoprofen und Natriumsalicylamid ein. Lokalanästhetika sind Substanzen, die in einem lokalisiertem Bereich eine betäubende Wirkung haben. Beispiele für solche Anästhetika schließen Procain, Lidocain, Tetracain und Dibucain ein.
Bildgebende Mittel sind Mittel, die in der Lage sind, eine gewünschte Stelle, z.B. einen Tumor, in vivo abzubilden. Beispiele für bildgebende Mittel schließen Substanzen mit einer Markierung ein, die in vivo nachweisbar ist, z.B. Antikörper, die an fluoreszierende Markierungen gebunden sind. Der Begriff Antikörper schließt vollständige Antikörper oder Fragmente derselben ein.
Zellreaktionsmodifikatoren sind chemotaktische Faktoren, wie etwa von Thrombocyten abgeleiteter Wachstumsfaktor (pDGF). Weitere chemotaktische Faktoren schließen Neutrophilen-Aktivierungsprotein, Monocyten-Chemoattraktionsprotein, Makrophagen-Entzündungsprotein, SIS (klein induzierbar sekretiert), Thrombocytenfaktor, basisches Thrombocytenprotein, Melanomwachstums-stimulierende Aktivität, Epidermiswachstumsfaktor, Transformationswachstumsfaktor (alpha), Fibroblastenwachstumsfaktor, aus Thrombocyten gewonnener Endothelzellwachstumsfaktor, insulinähnlicher Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor und Knochenwachstums-/Knorpelinduktionsfaktor (alpha und beta). Weitere Zellreaktionsmodifikatoren sind die Interleukine, Interleukin-Inhibitoren oder Interleukin-Rezeptoren, einschließlich Interleukin 1 bis Interleukin 10; Interferone, einschließlich alpha, beta und gamma; hämatopoetische Faktoren, einschließlich Erythropoetin, Granulocytenkolonie-stimulierender Faktor, Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor und Granulocyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor; Tumornekrosefaktoren, einschließlich alpha und beta; Transformationswachstumsfaktoren (beta), einschließlich beta-1, beta-2, beta-3, Inhibin, Activin, und DNA, die für die Produktion von jedem dieser Proteine codiert.
Die Beschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit einer Vielzahl von Vorrichtungen verwendet werden, einschließlich derjenigen, die auf einer temporären, vorübergehenden oder dauerhaften Basis auf und/oder im Körper verwendet werden.
Beispiele für medizinische Vorrichtungen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen Katheter, implantierbare Gefäßzugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeutel, Gefäßstents, Blutschläuche, zentrale Venenkatheter, Arterienkatheter, Gefäßtransplantate, Intraaorta-Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskuläre Nahtmaterialien, Vollkunstherzen und Herzkammerunterstützungspumpen, extrakorporale Vorrichtungen, wie etwa Blutoxygenatoren, Blutfilter, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, hybride künstliche Organe, wie etwa Bauchspeicheldrüse oder Leber, und künstliche Lungen sowie Filter, die zur Entfaltung in einem Blutgefäß angepaßt sind, um Emboli abzufangen (auch bekannt als „distale Schutzvorrichtungen") ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Vorrichtungen, die besonders geeignet sind, schließen Gefäßstents ein, wie etwa selbstexpandierende Stents und ballonexpandierbare Stents. Beispiele für selbstexpandierende Stents, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind veranschaulicht in U.S.-Pat. Nrn. 4,655,771 und 4,954,126, erteilt für Wallsten, und 5,061,275, erteilt für Wallsten et al. Beispiele für ballonexpandierbare Stents sind gezeigt in U.S.-Pat. Nr. 4,733,665, erteilt für Palmaz, U.S.-Pat. Nr. 4,800,882, erteilt für Gianturco, und U.S.-Pat. Nr. 4,886,062, erteilt für Wiktor. In ähnlicher Weise sind Harnwegimplantate, wie etwa Drainagekatheter, ebenfalls besonders geeignet für die Erfindung.
Die Oberflächen der medizinischen Vorrichtungen können aus polymeren, metallischen und/oder keramischen Materialien hergestellt sein. Geeignete polymere Materialien schließen, ohne Beschränkung, Polyurethan und seine Copolymere, Silikon und seine Copolymere, Ethylenvinylacetat, thermoplastische Elastomere, Polyvinylchlorid, Polyolefine, Celluloseverbindungen, Polyamide, Polyester, Polysulfone, Polytetrafluorethylene, Polycarbonate, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymere, Acrylverbindungen, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polycaprolacton, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere, Cellulose, Collagene und Chitine ein.
Metallische Materialien schließen Metalle und Legierungen auf der Basis von Titan (wie etwa Nitinol, Nickel-Titan-Legierungen, Wärmegedächtnis-Legierungsmaterialien), rostfreien Stahl, Tantal, Nickel-Chrom oder Cobalt-Chrom (wie etwa diejenigen, die unter den Marken Elgiloy^® und Phynox^® erhältlich sind) ein. Metallische Materialien schließen auch umhüllte Verbundfäden, wie etwa diejenigen, die in WO 94/16646 offenbart sind, ein. Beispiele für keramische Materialien schließen keramische Materialien aus Aluminiumoxid und glaskeramische Werkstoffe ein, wie etwa diejenigen, die unter der Marke Macor^® erhältlich sind.
Die Substrate, die mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beschichtet werden können, schließen Materialien ein, die in Körperflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich sind und die im allgemeinen konzipiert und konstruiert sind, um in oder auf dem Körper plaziert zu werden oder mit Flüssigkeit des Körpers in Kontakt zu kommen. Die Substrate haben vorzugsweise die physikalischen Eigenschaften, wie etwa Festigkeit, Elastizität, Durchlässigkeit und Flexibilität, die erforderlich sind, um für den beabsichtigten Zweck zu funktionieren; können leicht gereinigt, hergestellt und sterilisiert werden; werden im wesentlichen ihre physikalischen Eigenschaften und Funktionen während der Zeit beibehalten, die sie im Körper oder in Kontakt mit dem Körper implantiert verbleiben. Beispiele für solche Substrate schließen ein: Metalle, wie etwa Titan/Titanlegierungen, TiNi (Formgedächtnis/superelastisch), Aluminiumoxid, Platin/Platinlegierungen, rostfreie Stähle, MP35N, Elgiloy, Haynes 25, Stellit, pyrolytischer Kohlenstoff, Silber oder glasartiger Kohlenstoff; Polymere, wie etwa Polyurethane, Polycarbonate, Silikonelastomere, Polyolefine, einschließlich Polyethylene oder Polypropylene, Poylvinylchloride, Polyether, Polyester, Nylons, Polyvinylpyrrolidone, Polyacrylate und Polymethacrylate, wie etwa Polymethylmethacrylat („PMMA"), n-Butylcyanoacrylat, Polyvinylalkohole, Polyisoprene, Gummi, Celluloseverbindungen, Polvinylidenfluorid („PVDF"), Polytetrafluorethylen, Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer („ETFE"), Acrylnitril-Butadien-Ethylen, Polyamid, Polyimid, Styrol-Acrylnitril und dergleichen; Minerale oder Keramikwerkstoffe; wie etwa Hydroxyapatit; menschliches oder tierisches Protein oder Gewebe, wie etwa Knochen, Haut, Zähne, Collagen, Laminin, Elastin oder Fibrin; organische Materialien, wie etwa Holz, Cellulose oder verdichteter Kohlenstoff; und andere Materialien, wie etwa Glas, oder dergleichen.
Substrate, die unter Verwendung dieser Materialien hergestellt sind, können beschichtet werden oder unbeschichtet bleiben und derivatisiert oder underivatisiert bleiben. Medizinische Vorrichtung, auf die oder in die die Zusammensetzung aufgebracht werden kann, schließen chirurgische Implantate, Prothesen und jedes künstliche Teil oder jede künstliche Vorrichtung ein, die einen Teil eines lebenden Körpers ersetzt oder verstärkt oder in Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommt, insbesondere Blut, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Substrate können in jeder Gestalt oder Form vorliegen, einschließlich Röhre, Blatt, Stange oder Gegenstände mit richtiger Gestalt. Verschiedene medizinische Vorrichtungen und Ausrüstung, die gemäß der Erfindung verwendbar sind, sind im Stand der Technik bekannt. Beispiele für Vorrichtungen schließen Katheter, Nahtmaterial, Schläuche und Fasermembranen ein. Beispiele für Katheter schließen zentrale Venenkatheter, Thoraxabflußkatheter, Angioplastik-Ballonkatheter ein. Beispiele für Schläuche schließen Schläuche ein, die in extrakorporalen Kreisläufen verwendet werden, wie etwa Vollblutoxygenatoren. Beispiele für Membranen schließen Polycarbonat-Membranen, Hämodialyse-Membranen, Membranen, die in diagnostischen Vorrichtungen oder Biosensorvorrichtungen verwendet werden, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind Vorrichtungen, die in der Diagnose verwendet werden sowie Polyestergarn-Nahtmaterial wie etwa Polyethylenband und Polypropylen-Hohlfasermembranen.
Weitere Beispiele für medizinische Vorrichtungen schließen die folgenden ein: Autotransfusionsvorrichtungen, Blutfilter, Blutpumpen, Bluttemperaturmonitore, Knochenwachstumsstimulatoren, Atemkreislaufverbindungsstücke, Bulldogklemmen, Kanülen, Transplantate, implantierbare Pumpen, Impotenz- und Inkontinenzimplantate, intraokulare Linsen, Leitungen, Leitungsadapter, Leitungsverbindungen, Nasenstöpsel, Orbitalimplantate, Herzisolationskissen, Herzkorsetts, Clips, Abdeckungen, Dilatatoren, Dialysegeräte, Einweg-Temperatursonden, Kuppeln, Drainageprodukte, Abdecktücher, Gazetampons für das Ohr, Elektroden, Embolievorrichtungen, Esophagus-Stethoskope, Bruchfixierungsvorrichtungen, Handschuhe, Führungsdrähte, Hämofiltrationsvorrichtungen, Naben, intraarterielle Blutgassensoren, intrakardiatische Absaugvorrichtungen, intrauterine Druckvorrichtungen, nasale Spetalsplints, Nasentampons, Nadeln, ophthalmische Vorrichtungen, PAP-Bürsten, periodontale Faserkleber, Pessar, Retentionsmanschetten, Folie, Klammern, Magenöffnungen, chirurgische Instrumente, Transducer-Schutzvorrichtungen, Ureterstents, vaginale Verhütungsmittel, Ventile, Gefäßschlaufen, Wasser- und Kochsalzlösungsblasen, Hüftgelenkpfannenprothesen, Annuloplastikring, Aorta/Koronar-Lokatoren, künstliche Bauchspeicheldrüse, Batterien, Knochenzement, Brustimplantate, kardiatische Materialien, wie etwa Gewebe, Filze, Netz, Patches, Zementabstandsstücke, Cochlearimplantat, Defibrillatoren, Generatoren, orthopädische Implantate, Herzschrittmacher, Patellaknöpfe, Penisimplantat, Kompressen, Stopfen, Öffnungen, prothetische Herzklappen, Folie, Shunts, Nabelschnurband, Leitungen mit Ventilen und Gefäßzugangsvorrichtungen.
Im allgemeinen wird eine Lösung des Copolymers in einer Konzentration von etwa 1 % bis zu einer Konzentration von etwa 10% in Wasser oder einer wässrigen Pufferlösung hergestellt. Abhängig von der zu beschichtenden Oberfläche kann ein organisches Lösemittel, wie etwa Isopropylalkohol („IPA"), in der Lösung in Konzentrationen enthalten sein, die von etwa 1 bis etwa 40% variieren. Die zu beschichtende medizinische Vorrichtung oder Oberfläche kann in die Copolymer-Lösung eingetaucht werden, oder alternativ kann in die Copolymer-Lösung auf die Oberfläche der Vorrichtung durch Sprühen oder dergleichen aufgebracht werden. Zu diesem Zeitpunkt kann die Vorrichtung an Luft getrocknet werden, um das Lösemittel zu verdampfen, oder kann ohne Trocknen zum Bestrahlungsschritt weitergehen. Die Vorrichtungen können gedreht und mit UV-Licht für 5-10 Minuten bestrahlt werden, um einen gleichmäßigen Überzug der Beschichtung sicherzustellen. Dieses Verfahren kann mehrfach wiederholt werden, um die gewünschte Beschichtungsdicke zu erreichen. Beschichtungsdicken können unter Verwendung von Rasterelektronenmikroskopie (SEM) in sowohl den trockenen als auch hydratisierten Formen bewertet werden. Der Unterschied in der Dicke zwischen dem trockenen und dem hydratisierten Zustand ist im allgemeinen nicht signifikant. Die Dicke der Beschichtung reicht von etwa 0,5 Mikrons bis etwa 20 Mikrons und vorzugsweise von etwa 2 Mikrons bis etwa 10 Mikrons.
Wenn ein signifikanter Umfang an Oberfläche beschichtet werden soll, könnte es bevorzugt sein, die Vorrichtung in eine sich drehende Halterung einzusetzen, um das Überziehen der Oberfläche der Vorrichtung zu erleichtern. Um die gesamte Oberfläche eines Gefäßstents zu beschichten, werden zum Beispiel die Enden der Vorrichtung an einer sich drehenden Halterung mit elastischen Halteelementen, wie etwa Krokodilklemmen, befestigt. Der Stent wird in einer im wesentlichen horizontalen Ebene um seine Achse gedreht. Die Sprühdüse der Luftbürste ist typischerweise 2 bis 4 Inches von der Vorrichtung angeordnet. Die Dicke der Beschichtung kann durch die Drehgeschwindigkeit und die Durchflußgeschwindigkeit der Sprühdüse eingestellt werden.
Arzneimittel wird typischerweise in die Matrix eingearbeitet, nachdem die Matrix selbst auf eine medizinische Vorrichtung aufgebracht worden ist. Im allgemeinen wird eine Lösung des Arzneimittels oder der Arzneimittel hergestellt und die mit Matrix beschichtete Vorrichtung wird in der Lösung getränkt. Arzneimittel wird aus der Lösung in die Matrix hinein absorbiert. Verschiedene Lösemittel können verwendet werden, um die Arzneimittellösung zu bilden, da die Arzneimittelmenge, die von der Matrix absorbiert wird, durch die Lösemittellösung gesteuert werden kann. In ähnlicher Weise können der pH und/oder die Ionenstärke der Arzneimittellösung eingestellt werden, um den Grad der Arzneimittelabsorption durch die Matrix zu steuern. Nach dem Tränken in der Arzneimittellösung für einen Zeitraum wird die medizinische Vorrichtung entnommen und an Luft getrocknet.
Eine Beschichtung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ausreichend haltbar und zäh, um zu ermöglichen, daß die Beschichtung in vivo für einen für seine beabsichtigte Verwendung, einschließlich der Abgabe von Arzneimitteln, ausreichenden Zeitraum auf der Vorrichtungsoberfläche verbleibt. Die Haltbarkeit und/oder Zähigkeit verschiedener Beschichtungen auf verschiedenen Oberflächen kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken bewertet werden.
Die Anmelder haben zum Beispiel eine Vorrichtung konstruiert, die die Verwendung eines einstellbaren O-Ringes einschließt, der verbunden ist mit einem Schraubendreher mit hohem Enddrehmoment. Unter Verwendung dieser Vorrichtung ist es möglich, eine beschichtete medizinische Vorrichtung, z.B. einen Katheter, einer konstanten und wiederholbaren Kraft zu unterwerfen. Die zu testende beschichtete medizinische Vorrichtung wird in den O-Ring eingeschoben und das Drehmoment bis zu einem gewünschten Niveau aufgebracht. Die beschichtete Vorrichtung wird für eine vorbestimmte Anzahl von Malen durch die Vorrichtung gezogen. Die beschichtete Vorrichtung wird dann aus dem O-Ring entnommen und die Vorrichtung bewertet, um die auf der Oberfläche verbliebene Matrixmenge zu bestimmen. Die Matrix, die auf der Oberfläche verbleibt, kann entweder direkt, z.B. durch Anfärbung, und/oder indirekt, z.B. durch Verwendung eines Tests für die Arzneistoffbeladung und Freisetzung, nachgewiesen werden. Nach 5 Zyklen durch die oben beschriebene Vorrichtung behält eine medizinische Vorrichtung, die mit einer Formulierung der vorliegenden Erfindung beschichtet ist, vorzugsweise die Fähigkeit bei, wenigstens 75% ihrer ursprünglichen Kapazität zu absorbieren und freizusetzen.
Weitere geeignete Biomaterialien schließen diejenigen Substanzen ein, die keine abstrahierbaren Wasserstoffe besitzen, mit denen die Photogruppen kovalente Bindungen bilden können. Solche Biomaterialien können in einer Vielzahl von Weisen verwendet werden. Biomaterialien können zum Beispiel für die Beschichtung über Photochemie geeignet gemacht werden, indem eine geeignete Grundierbeschichtung aufgebracht wird, die sich an die Biomaterialoberfläche bindet und ein geeignetes Substrat zur Bindung durch die Photogruppen bereitstellt. Metalle und Keramikwerkstoffe mit Oxidgruppen auf ihren Oberflächen können zum Beispiel für Kopplung über Photochemie geeignet gemacht werden, indem eine Grundierbeschichtung hinzugefügt wird, die sich an die Oxidgruppen bindet und abstrahierbare Wasserstoffe bereitstellt. Solche Metalle schließen Titan, rostfreien Stahl und Cobalt-Chrom ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, während solche Keramikwerkstoffe Siliciumnitrid, Siliciumcarbid, Zirconiumdioxid und Aluminiumoxid sowie Glas, Siliciumdioxid und Saphir einschließen können, aber nicht hierauf beschränkt sind. Eine geeignete Klasse von Grundierungen für Metalle und Keramikwerkstoffe sind Organosilanreagentien, die sich an die Oxidoberfläche binden und Kohlenwasserstoffgruppen bereitstellen (Brzoska, J.B. et al., Langmuir 10:4367-4373, 1994). Diese Entgegenhaltung lehrt, daß -SiH-Gruppen geeignete Alternativen für die Bindung von Photogruppen sind.
In ähnlicher Weise können verschiedene Bindungsschichten auf verschiedene Metalle, Glas und Keramikwerkstoffe aufgebracht werden, die ihrerseits als Quellen für abstrahierbare Wasserstoffe für photochemische Kopplung an die Oberfläche dienen. Verschiedene polymere Materialien, wie etwa Nylon, Polystyrol, Polyurethan, Polyethylenterephthalat und verschiedene monomere Analoge, die verwendet werden, um solche Polymere herzustellen, können für solche Bindungsschichten verwendet werden. Siehe zum Beispiel U.S.-Pat. Nrn. 5,443,455; 5,749,837; 5,769,796; 5,997,517.
Die vorliegende Erfindung schließt weiter die fakultative Verwendung von zusätzlichen, z.B. „Umhüllungs"-Schichten ein, die überdecken und/oder zwischen Schichten der Zusammensetzung angeordnet sind, in entweder einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Weise. Eine oder mehrere äußere Schichten aus einem oder mehreren anderen Materialien, z.B. eine hydrophile oder schützende Außenbeschichtung, können zum Beispiel auf oder an einer Beschichtung, die wie hierin beschrieben hergestellt ist, photoimmobilisiert oder in anderer Weise gebunden, absorbiert oder befestigt werden.
Falls gewünscht, kann solch eine zusätzliche Beschichtung zum Beispiel oben auf eine arzneimittelabsorbierende Schicht aufgebracht werden, entweder bevor und/oder nachdem das Arzneimittel in die Matrix hinein absorbiert worden ist. Es ist bevorzugt, die zusätzliche Schicht hinzuzufügen, bevor Arzneimittel absorbiert worden ist. Zum Beispiel kann eine Lösung desselben oder eines unterschiedlichen Copolymers hergestellt und die beschichtete Vorrichtung mit der Lösung getaucht, besprüht oder in anderer Weise in Kontakt gebracht und bestrahlt werden, wie zuvor beschrieben. Die beschichtete Vorrichtung kann dann mit der Arzneimittellösung, wie zuvor beschrieben, in Kontakt gebracht werden, z.B. darin getränkt. Arzneimittel wird durch den Decküberzug hindurchgehen und von der darunter liegenden Matrix absorbiert werden. Wenn im Körper plaziert, wird das Arzneimittel freigesetzt, wie hierin beschrieben. Bei Verwendung solch eines Verfahrens kann eine Beschichtung mit erhöhter Schmierfähigkeit, Hämokompatibilität oder weiteren gewünschten Eigenschaft in die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung einbezogen werden, wodurch eine Vorrichtungsbeschichtung gebildet wird, die mehrere gewünschte Eigenschaften bereitstellt.
Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele beschrieben werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von 4-Benzoylbenzoylchlorid (BBA-Cl) (Verbindung I)
4-Benzoylbenzoesäure (BBA), 1,0 kg (4,42 mol), wurde zu einem trockenen 5-Liter-Mortonkolben zugegeben, der mit Rückflußkondensator und Überkopfrührer ausgestattet war, gefolgt von der Zugabe von 645 ml (8,84 mol) Thionylchlorid und 725 ml Toluol Dimethylformamid, 3,5 ml, wurde dann zugegeben und die Mischung wurde bei Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurden die Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen und das restliche Thionylchlorid wurde durch drei Verdampfungen unter Verwendung von 3 × 500 ml Toluol entfernt. Das Produkt wurde aus 1:4 Toluol:Hexan umkristallisiert, um 988 g (91% Ausbeute) nach Trocknung in einem Vakuumofen zu ergeben. Produktschmelzpunkt betrug 92-94°C. Analyse durch kernmagnetische Resonanz („NMR") bei 80 MHz (¹H-NMR (CDCl₃)) war konsistent mit dem gewünschten Produkt: aromatische Protonen 7,20-8,25 (m, 9H). Alle Werte für die chemische Verschiebung waren in ppm feldabwärts von einem internen Tetramethylsilan-Standard. Die Endverbindung (Verbindung I, unten dargestellt) wurde zur Verwendung bei der Herstellung eines Monomers aufbewahrt, das bei der Synthese von photoaktivierbaren Polymeren verwendet wurde, wie zum Beispiel in Beispiel 3 beschrieben.
Verbindung I
Beispiel 2
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)methacrylamid-Hydrochlorid (APMA) Verbindung II)
Eine Lösung von 1,3-Diaminopropan, 1910 g (25,77 mol), in 1000 ml CH₂Cl₂ wurde zu einem 12-Liter-Mortonkolben zugegeben und auf einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von t-Butylphenylcarbonat, 1000 g (5,15 mol), in 250 ml CH₂Cl₂ wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die die Reaktionstemperatur unter 15°C hielt. Im Anschluß an die Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 900 ml CH₂Cl₂ und 500 g Eis verdünnt, gefolgt der langsamen Zugabe von 2500 ml 2,2 N NaOH. Nach Testen, um sicherzustellen, daß die Lösung basisch war, wurde das Produkt in einen Trenntrichter überführt und die organische Schicht wurde entfernt und als Extrakt #1 beiseite gestellt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 3 × 1250 ml CH₂Cl₂ extrahiert, wobei jede Extraktion als eine separate Fraktion behalten wurde. Die vier organischen Extrakte wurden dann nacheinander mit einer einzigen 1250-ml-Portion 0,6 N NaOH gewaschen, beginnend mit Fraktion #1 und fortschreitend bis Fraktion #4. Dieser Waschvorgang wurde ein zweites Mal mit einer frischen 1250-ml-Portion 0,6 N NaOH wiederholt. Die organischen Extrakte wurden dann vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet. Filtration und Verdampfung des Lösemittels bis zu einem konstanten Gewicht ergab 825 g N-Mono-t-BOC-1,3-diaminopropan, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung von Methacrylsäureanhydrid, 806 g (5,23 mol), in 1020 ml CHCl₃ wurde in einen 12-Liter-Mortonkolben gegeben, ausgestattet mit Überkopfrührer, und auf einem Eisbad abgekühlt. Phenothiazin, 60 mg, wurde als ein Inhibitor zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von N-Mono-t-BOC-1,3-diaminopropan, 825 g (4,73 mol), in 825 ml CHCl₃. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur jederzeit unter 10°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Eisbad entfernt und die Mischung über Nacht rühren gelassen. Das Produkt wurde mit 2400 ml Wasser verdünnt und in einen Trenntrichter überführt. Nach gründlichem Mischen wurde die wässrige Schicht entfernt und die organische Schicht wurde mit 2400 ml 2 N NaOH gewaschen, wobei sichergestellt wurde, daß die wässrige Schicht basisch war. Die organische Schicht wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert, um Trocknungsmittel zu entfernen. Eine Portion des CHCl₃-Lösemittels wurde unter verringertem Druck abgezogen, bis das vereinigte Gewicht des Produkts und Lösemittels ungefähr 3000 g betrug. Das gewünschte Produkt wurde dann durch langsame Zugabe von 11,0 Litern Hexan zur gerührten CHCl₃-Lösung ausgefällt, gefolgt von Aufbewahrung über Nacht bei 4°C. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und der Feststoff wurde zweimal mit einer Lösemittelkombination aus 900 ml Hexan und 150 ml CHCl₃ gespült. Gründliches Trocknen des Feststoffes ergab 900 g N-[N'-(t-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]-methacrylamid, Schmp. 85,8°C nach Differentialscanningkalorimetrie („DCS"). Analyse auf einem NMR-Spektrometer war konsistent mit dem gewünschten Produkt: ¹H-NMR (CDCl₃) Amid-NHs 6,30-6,80, 4,55-5,10 (m, 2H), Vinyl-Protonen 5,65, 5,20 (m, 2H), zu N benachbarte Methylene 2,90-3,45 (m, 4H), Methyl 1,95 (m, 3H), restliches Methylen 1,50-1,90 (m, 2H) und t-Butyl 1,40 (s, 9H).
Ein 2-Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Überkopfrührer und einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet. Methanol, 700 ml, wurde zum Kolben zugegeben und auf einem Eisbad abgekühlt. Während des Rührens wurde HCl-Gas in das Lösemittel mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 5 Litern/Minute für insgesamt 40 Minuten eingeleitet. Die Molarität der endgültigen HCl/MeOH-Lösung wurde durch Titration mit 1 N NaOH unter Verwendung von Phenolphthalein als einem Indikator zu 8,5 M bestimmt. Das N-[N'-(t-Butyloxycarbonyl)-3-aminopropyl]methacrylamid, 900 g (3,71 mol), wurde zu einem 5-Liter-Mortonkolben zugegeben, der mit einem Überkopfrührer und einem Gasauslaßadapter ausgestattet war, gefolgt von der Zugabe von 1150 ml Methanol-Lösemittel. Etwas Feststoff verblieb bei diesem Lösemittelvolumen im Kolben. Phenothiazin, 30 mg, wurde als ein Inhibitor zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 655 ml (5,57 mol) der 8,5 M HCl/MeOH-Lösung. Die Feststoffe lösten sich mit der Gasentwicklung langsam auf, aber die Reaktion war nicht exotherm. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um vollständige Reaktion sicherzustellen. Jegliche Feststoffe wurden dann durch Filtration entfernt und zusätzliche 30 mg Phenothiazin wurden zugegeben. Das Lösemittel wurde dann unter verringertem Druck gestrippt und der resultierende feste Rückstand wurde mit 3 × 1000 ml Isopropanol mit Verdampfung unter verringertem Druck azeotrop destilliert. Schließlich wurde das Produkt in 2000 ml von unter Rückfluß kochendem Isopropanol gelöst, und 4000 ml Ethylacetat wurden langsam unter Rühren zugegeben. Die Mischung ließ man langsam abkühlen und wurde bei 4°C über Nacht aufbewahrt. Verbindung II wurde durch Filtration isoliert und wurde bis zu konstantem Gewicht getrocknet, was eine Ausbeute von 630 g mit einem Schmelzpunkt von 124,7°C nach DSC ergab. Analyse auf einem NMR-Spektrometer war konsistent mit dem gewünschten Produkt: ¹H-NMR (D₂O) Vinyl-Protonen 5,60, 5,30 (m, 2H), zum Amid-N benachbartes Methylen 3,30 (t, 2H), zum Amin-N benachbartes Methylen 2,95 (t, 2H), Methyl 1,90 (m, 3H) und restliches Methylen 1,65-2,10 (m, 2H). Die Endverbindung (Verbindung II, unten dargestellt) wurde zur Verwendung bei der Herstellung eines Monomers aufbewahrt, das bei der Synthese von photoaktivierbaren Polymeren verwendet wurde, wie zum Beispiel in Beispiel 3 beschrieben.
Verbindung II
Beispiel 3
Herstellung von N-[3-(4-Benzoylbenzamido)propyl]methacrylamid (BBA-APMA)
(Verbindung III)
Verbindung II, 120 g (0,672 mol), hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben ist, wurde zu einem trockenen 2-Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einem Überkopfrührer ausgestattet war, zugegeben. Phenothiazin, 23-25 mg, wurde als ein Inhibitor zugegeben, gefolgt von 800 ml Chloroform. Die Suspension wurde auf einem Eisbad unter 10°C abgekühlt, und 172,5 g (0,705 mol) Verbindung I, hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden als ein Feststoff zugegeben. Triethylamin, 207 ml (1,485 mol), in 50 ml Chloroform wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 1-1,5 Stunden zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und Rühren bei Umgebungstemperatur wurde für 2,5 Stunden fortgesetzt. Das Produkt wurde dann mit 600 ml 0,3 N HCl und 2 × 300 ml 0,07 N NCl gewaschen. Nach Trocknen über Natrimsulfat wurde das Chloroform unter verringertem Druck abgezogen und das Produkt wurde zweimal aus 4:1 Toluol:Chloroform unter Verwendung von 23-25 mg Phenothiazin in jeder Umkristallisation, um Polymerisation zu verhindern, umkristallisiert. Typische Ausbeuten von Verbindung III waren 90% mit einem Schmelzpunkt von 147-151°C. Analyse auf einem NMR-Spektrometer war konsistent mit dem gewünschten Produkt: ¹H-NMR (CDCl₃) aromatische Protonen 7,20-7,95 (m, 9H), Amid-NH, 6,55 (breites t, 1H), Vinyl-Protonen 5,65, 5,25 (m, 2H), zu Amid-Ns benachbarte Methylene 3,20-3,60 (m, 4H), Methyl 1,95 (s, 3H) und restliches Methylen 1,50-2,00 (m, 2H). Die Endverbindung (Verbindung III, unten dargestellt) wurde zur Verwendung in der Synthese photoaktivierbarer Polymere aufbewahrt, wie beschrieben in Beispielen 4 und 5.
Verbindung III
Beispiel 4
Herstellung von Polyacrylamid(36%)-co-Methacrylsäure(MA)(10%)-co-Methoxy-PEG1000-MA(4%)-co-BBA-APMA (Verbindung IV)
Acrylamid, 39,3 g (0,55 mol) und BBA-APMA (Verbindung III), 15,5 g (0,04 mol), wurden in Dimethylsulfoxid („DMSO") gelöst, gefolgt von Methoxypolyethylenglykol-1000-Monomethacrylat (Methoxy-PEG1000-MA), 110,8 g (0,11 mol), Methacrylsäure, 33,8 ml (0,4 mol), 2,2'-Azobisisobutyronitril („AIBN"), 2,3 g (0,01 mol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin („TEMED"), 2,2 ml (0,02 mol). Aus der Lösung wurde Sauerstoff mit Helium-Spülung für 60 Minuten bei 60°C entfernt, sie wurde dann unter Argon abgeschlossen und über Nacht bei 60°C erhitzt. Das resultierende Produkt wurde gegen entionisiertes Wasser unter Verwendung eines Schlauches mit einem Molekulargewichtsschnitt von 12.000-14.000 für 66 bis 96 Stunden dialysiert, dann durch Filterpapier Whatman #1 filtriert, bevor sie lyophilisiert wurde, um 190 g Polymer zu ergeben. Das resultierende Polymer wurde als Methacrylsäure-co-Methoxy-PEG1000-MA-co-BBA-APMA mit der folgenden allgemeinen Struktur identifiziert (Verbindung IV)
Verbindung IV
Beispiel 5
Herstellung verschiedener Analoge von Verbindung (IV)
Eine Reihe von Polymeren der allgemeinen Formel von Verbindung IV wurden synthetisiert, wie allgemein in Beispiel 4 beschrieben. Die Molprozent Acrylamid und Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat wurden variiert, während die Molprozent des BBA-APMA (Verbindung III) bei 4 Molprozent konstant waren. Die Verhältnisse der anderen Gruppen zu Carbonylgruppen in den verschiedenen Polymeren wurde unter der Annahme berechnet, daß jedes Mol des Methoxy-PEG1000-Monomethacrylats 23 Ethergruppen enthielt. Eine Liste der verschiedenen hergestellten Polymere und die Zusammensetzung der verschiedenen Polymere sind unten aufgelistet.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer zu derjenigen, die oben im Hinblick auf Verbindung IV beschrieben ist, analogen Art und Weise synthetisiert.

2. 4% BBA-APMA, 10% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 86% Methacrylsäure (Polymer #8 in der Tabelle unten)
3. 4% BBA-APMA, 2% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 66% Acrylamid, 28% Methacrylsäure (Polymer # 1 in der Tabelle unten)
4. 4% BBA-APMA, 2% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 42% Acrylamid, 52% Methacrylsäure (Polymer #2 in der Tabelle unten)
5. 4% BBA-APMA, 26% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 42% Acrylamid, 28% Methacrylsäure (Polymer #3 in der Tabelle unten)
6. 4% BBA-APMA, 2% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 54% Acrylamid, 40% Methacrylsäure (Polymer #4 in der Tabelle unten)
7. 4% BBA-APMA, 14% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 54% Acrylamid, 28% Methacrylsäure (Polymer #5 in der Tabelle unten)
8. 4% BBA-APMA, 14% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 42% Acrylamid, 40% Methacrylsäure (Polymer #6 in der Tabelle unten)
9. 4% BBA-APMA, 2% Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat, 42% Acrylamid, 52% Methacrylsäure
10. 4% BBA-APMA, 60% Acrylamid, 36% Methacrylsäure
11. 4% BBA-APMA, 50% Acrylamid, 46% Methacrylsäure
12. 4% BBA-APMA, 40% Acrylamid, 56% Methacrylsäure

Die Mol-% BBA-APMA waren konstant bei 4 Mol %. Die Verhältnisse von Ethergruppen zu Carboxylgruppen in den verschiedenen Polymeren wurden unter der Annahme berechnet, daß jedes Mol Methoxy-PEG1000-Monomethacrylat 100/44=23 Ethergruppen enthielt. Die Zusammensetzung der verschiedenen Polymere waren:

**Polymere #3, #5 und #6 waren schlecht in Wasser löslich und schwierig als Beschichtung aufzubringen.

Beispiel 6
Freisetzung von Chlorhexidindiacetat und Hexachlorophen auf Stäben aus rostfreiem Stahl, getestet gegen Staphylococcus epidermidis
Stäbe (0,75 in., 2cm) aus rostfreiem Stahl (SS, 304) wurden zunächst mit Parylene C wie folgt vorbehandelt: Zunächst wurden die Stäbe mit Reinigungsmittel Enprep 160SE (Ethone-OMI Inc., Bridgeview, IL) gereinigt, gefolgt von Silylierung mit γ-Methacryloxypropyltrimethoxysilan (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Fünf Gramm Parylene C (Specialty Coating Systems, Indianapolis, IN) wurden in den Verdampfer eines Labcoter 1, Parylene Deposition Unit, Model PDS 2010 (Specialty Coating Systems, Indianapolis, IN) eingebracht und das Parylene wurde auf den Stäben abgeschieden, um eine gleichförmige und haltbare Beschichtung der gewünschten Dicke zu erreichen. Nach Vorbeschichtung wurden die Stäbe mit einem in Isopropylalkohol (IPA) getränkten Tuch sauber gewischt. Eine Lösung von Verbindung IV wurde mit einer Konzentration von 50 mg/ml in 20% IPA hergestellt. Die Stäbe wurden mit 1,0 cm (0,4 in.)/s in die Lösung hinein getaucht und 0,5 cm (0,2 in.)/s aus der Lösung heraus gezogen (ohne Verweilzeit für den ersten Auftrag und mit einer Verweilzeit von 30 s für den zweiten Auftrag). Nach Lufttrocknung für etwa 20 Minuten wurden die beschichteten Stäbe in der Mitte zwischen gegenüberliegenden ELC-4000-Lampen (40 cm (15,7 in.) entfernt) aufgehängt, die 400-Watt-Quecksilberdampfkolben enthielten, die einen Ausgang von 1,5 mW/Quadratzentimeter von 330-340 nm am Bestrahlungspunkt besaßen. Die Stäbe wurden gedreht und für fünf Minuten bestrahlt, um einen gleichförmigen Überzug der Beschichtung sicherzustellen. Zwei Überzüge wurden aufgebracht.
Zwei getrennte Lösungen Chlorhexidin und Hexachlorophen wurden hergestellt. Chlorhexidindiacetat („CDA") (100 mg/ml) wurden in 70% Ethanol (EtOH) gelöst und Hexachlorophen („HCP") wurden ebenfalls in 70% EtOH durch Erhitzen gelöst. Die SS-Stäbe, beschichtet mit Verbindung IV, wurden mit entweder der CDA- oder HCP-Lösung für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Teile wurden über Nacht luftgetrocknet.
Die Langlebigkeit der Freisetzung von Antiseptikum wurde bewertet, indem die Stäbe von einer Agaroberfläche auf eine frische Agaroberfläche für eine Inhibitionszonenanalyse überführt wurden. Grundsätzlich wurden die 2 cm (0,8 in.) langen SS-Stäbe parallel auf einen Müller-Hinton-Agaroberfläche gelegt, die mit ungefähr 1 × 10⁶ CFU/ml Staphylococcus epidermidis (ATCC 35984) inkubiert war. Die Agarplatten, die die Teile enthielten, wurde über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Inhibitionszonen oder Flächen ohne bakterielles Wachstum wurden über den Durchmesser des Teils gemessen. Proben wurden täglich auf neue Agarplatten mit frischem Rasen von S. epidermidis überführt, bis keine Inhibitionszonen vorhanden waren.
Die CDA enthaltenden Stäbe erzeugten Zonen, die bei ungefähr 34 mm begannen und sich nach Tag 4 auf 15-18 mm einpendelten und bei dieser Größe bis Tag 14 blieben, während die HCP enthaltenden Teile Zonen produzierten, die bei ungefähr 33 mm anfingen und sich nach Tag 3 auf 30 mm einpendelten und bei dieser Größe bis Tag 14 (Ende des Experiments) blieben.
Beispiel 7
Freisetzung von Chlorhexidindigluconat („CHG") auf Stäben aus rostfreiem Stahl, getestet gegen Staphylococcus epiderimidis, Staphylococcus aureus Escherichia coli und Candida albicans
Stäbe (0,75 in., 2 cm) aus rostfreiem Stahl (SS, 304) wurden vorbehandelt und eine Lösung von Verbindung IV wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 6. Ein Abschnitt der Stäbe (0,6 in., 1,6 cm) wurde in der Beschichtungslösung tauchbeschichtet, indem sie mit 0,5 cm (0,2 in.)/s in die Lösung eingetaucht wurden, für 30 Sekunden quollen und mit einer Geschwindigkeit von 0,2 cm (0,08 in.)/s für die ersten 1,2 cm (0,5 in.) des Stabes, dann verringert auf 0,05 cm (0,02 in.) für die letzten 0,4 cm (0,16 in.) des Stabes, herausgezogen wurden. Die Stäbe wurden für 15 Minuten luftgetrocknet und für 5 Minuten unter Drehung UV-bestrahlt, wie in Beispiel 6 beschrieben. Zwei Überzüge wurden aufgebracht.
Chlorhexidindigluconat (CHG) (100 mg/ml) wurde weiter in entionisiertem (DI) Wasser verdünnt. Mit Verbindung IV beschichtete, mit Parylene behandelte und unbeschichtete Stäbe wurden für 20 Minuten in 70% IPA sterilisiert und luftgetrocknet. Alle Stäbe wurden für eine Stunde bei Raumtemperatur in der CHG-Lösung getränkt. Die Teile wurden dann über Nacht luftgetrocknet.
Die Teile mit einbezogenem CHG sowie unbeschichtet und mit Verbindung IV beschichtet ohne CHG wurden im Inhibitionszonentest gegen S. epidermidis (ATCC 35984), S. aureus (ATCC 25923), E. coli (ATCC 25922) und C. albicans (ATCC 10231) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6.
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten. S. epidermidis: Die Kontrollen für sowohl die unbeschichtete als auch mit Verbindung IV beschichtete Probe erzeugten keine Zonen. Die unbeschichteten Teile mit CHG erzeugten Zonen, die bei 22 mm an Tag 1 begannen und bis zu keinen Zonen nach Tag 4 abfielen. Die nur mit Parylene beschichteten Proben mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 55 mm anfingen und am Tag 5 auf 0 Zonen abfielen. Die mit Verbindung IV beschichteten Proben mit einbezogenem CHG hatten Zonen, die bei 25 mm anfingen, die sich nach Tag 2 bis Tag 14 auf 15-20 mm einpendelten und nach Tag 21 auf 5 mm abfielen,. E. coli: Die Kontrollen ohne Arzneistoff für sowohl die unbeschichteten als auch mit Verbindung IV beschichteten Proben erzeugten keine Zonen. Die unbeschichteten Teile mit CHG erzeugten Zonen, die bei 15 mm begannen und auf keine Zonen nach 4 Tagen abfielen. Die Proben nur mit Parylene mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 22 mm anfingen und auf keine Zonen nach 5 Tagen abfielen. Die mit Verbindung IV beschichteten Proben mit Arzneistoff hatten Zonen, die bei 20 mm anfingen und allmählich auf keine Zonen nach Tag 21 abfielen. C. albicans: Die Kontrollen ohne Arzneistoff für sowohl unbeschichtete als auch mit Verbindung IV beschichtete Proben erzeugten keine Zonen. Die unbeschichteten Teile mit CHG erzeugten Zonen, die für nur Tag 1 Zonen erzeugten, die bei 17 mm anfingen. Die Proben nur mit Parylene mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 19 mm anfingen und nur 2 Tage dauerten. Die mit Verbindung IV beschichteten Proben mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 28 mm anfingen und allmählich nach Tag 18 auf 0 Zonen abfielen. S. aureus: Die Kontrollen ohne Arzneistoff für sowohl unbeschichtete als auch mit Verbindung IV beschichtete Proben erzeugten keine Zonen. Die unbeschichteten Teile mit CHG erzeugten Zonen, die bei 23 anfingen und nach Tag 4 auf keine abfielen. Die Proben nur mit Parylene mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 25 mm anfingen und nach Tag 3 auf keine Zonen abfielen. Die mit Verbindung IV beschichteten Proben mit Arzneistoff hatten Zonen, die bei 23 mm anfingen und bis Tag 12 allmählich auf 13 mm abfielen. An Tag 13 wurde die Studie aufgrund von Kontamination abgebrochen.
Beispiel 8
Freisetzung von Chlorhexidindigluconat (CHG) auf Titan-Stäben, getestet gegen S. epidermidis, S. aureus, E. coli und C. albicans
Stäbe (0,75 in., 2 cm) aus Titan (90 Ti/6 Al/4V) wurden mit Parylene vorbehandelt und eine Lösung von Verbindung IV wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 6. Die Stäbe wurden tauchbeschichtet, wie beschrieben in Beispiel 7, mit der Ausnahme, daß der gesamte Stab beschichtet wurde. Die Stäbe wurden luftgetrocknet und UV-gehärtet, wie beschrieben in Beispiel 6. Zwei Überzüge wurden aufgebracht.
Die unbeschichteten, mit Parylene behandelten und mit Verbindung IV beschichteten Stäbe wurden in 70% IPA für 20 Minuten sterilisiert und luftgetrocknet. Die Proben wurden dann unter Bewegung für eine Stunde bei Raumtemperatur mit CHG bei 100 mg/ml in DI-Wasser versehen. Die Stäbe wurden gespült, indem sie dreimal in Reagenzgläser, die DI-Wasser enthielten, getaucht wurden, und über Nacht luftgetrocknet.
Die aus den Stäben eluierte CHG-Menge wurde ebenfalls bestimmt. Die einzelnen Stäbe wurden in Reagenzgläser gegeben, die 2 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung („PBS") enthielten, und wurden unter Bewegung über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Stäbe wurden täglich in frische PBS überführt, und die Eluate wurden in die mobile Phase einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) hinein verdünnt, um das CHG löslich zu machen. Die eluierte CHG-Menge wurde mit HPLC gemessen und wurde für die unbeschichtete Probe zu 12,3 μg/Stab, für die Probe nur mit Parylene zu 10,1 μg/Stab und für die mit Verbindung IV beschichtete Probe mit 275 μg/Stab bestimmt.
Auch wurden die Teile mit hinzugefügtem CHG ebenso wie unbeschichtete und mit Verbindung IV beschichtete Proben ohne CHG im Inhibitionszonentest gegen S. epidermidis (ATCC 53984), S. aureus (ATCC 25923), E. coli (ATCC 25922) und C. albicans (ATCC 10231) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6. Die Ergebnisse waren wie folgt: S. epidermidis: Die unbeschichtete Probe und die Probe nur mit Parylene ergaben eine Zone von 15-18 mm an Tag 1 und starben nach Tag 3 ab. Die mit Verbindung IV beschichteten Stäbe mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 24 mm anfingen, von Tag 2-21 sich auf 15-19 mm einpendelten und dann allmählich bis zu keiner Zone an Tag 27 abnahmen. S. aureus: Die unbeschichtete Probe und die Probe nur mit Parylene ergaben eine Zone von 14.16 mm an Tag 1 und fielen nach Tag 3 auf keine Zone ab. Die Verbindung IV-Proben mit Arzneistoff ergaben Zonen, die bei 20 mm anfingen und auf 12 mm an Tag 16 allmählich abnahmen. Sie wurden an Tag 20 aufgrund von Kontamination abgebrochen. E. coli: Unbeschichtete Proben und Proben nur mit Parylene ergaben Zonen von 13-14 mm an Tag 1 und fielen nach Tag 3 auf keine Zone ab. Die Verbindung IV-Probe mit Arzneistoff ergab Zonen, die bei 20 mm anfingen und auf keine Zonen an Tag 20 allmählich abnahmen. C. albicans: Unbeschichtete Proben und Proben nur mit Parylene ergaben Zonen von 7-10 mm an Tag 1 und fielen nach Tag 2 auf keine Zone ab. Die Verbindung IV-Proben mit Arzneistoff hatten Zonen, die bei 19 mm anfingen und auf keine Zonen an Tag 21 allmählich abnahmen.
Beispiel 9
Freisetzung von Benzalkoniumchlorid („BAK") und von Pebax^®-Stäben, gegestet gegen S. epiderimidis und E. coli
Pebax^®-Stäbe (0,75 in., 2 cm) wurden mit einem mit IPA getränkten Tuch sauber gewischt, und eine Lösung von Verbindung IV wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 6. Die Stäbe wurden mit 3,0 cm (1,2 in.)/s in die Lösung hinein, 30 s Verweilzeit und 3,0 cm (1,2 in.)/s aus der Lösung heraus getaucht. Die Stäbe wurden für ungefähr 10 Minuten luftgetrocknet und für 3 Minuten unter Drehung UV-bestrahlt, wie beschrieben in Beispiel 6. Zwei Überzüge wurden aufgebracht und ein Abschnitt der Pebax^®-Stäbe wurde für die Inhibitionszonentests in Stücke von 1 cm (0,4 in.) geschnitten.
BAK und CHG wurden mit 100 mg/ml in DI-Wasser hergestellt, und die Proben wurden für eine Stunde bei Raumtemperatur unter Bewegung eingearbeitet. Die Stäbe wurden dreimal in DI-Wasser gespült und über Nacht luftgetrocknet.
Die Proben wurden im Inhibitionszonentest gegen S. epidermidis (ATCC 35984) und E. coli (ATCC25922) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6, mit der Ausnahme, daß die Stäbe senkrecht im Agar plaziert wurden. S. epidermidis-Ergebnisse: Die Verbindung IV-Beschichtungen, die BAK enthielten, ergaben Zonen, die bei 26 mm anfingen und bis zu keinen Zonen nach Tag 16 allmählich abnahmen. Die mit CHG beschichteten Stäbe ergaben Zonen, die bei 22 mm anfingen und auf 12 mm an Tag 16 allmählich abnahmen, als die Studie abgebrochen wurde. E. coli: Die mit BAK beschichteten Stäbe ergaben Zonen, die bei 11 mm anfingen, aber nur 2 Tage dauerten. Die mit CHG beschichteten Stäbe ergaben Zonen, die bei 15 mm anfingen und bis 9 mm an Tag 16 allmählich abnahmen, als die Studie abgebrochen wurde.
Beispiel 10
Freisetzung von CHG aus Polyurethan(Pellethane)-Kathetermaterial, getestet gegen S. epidermidis
Das Polyurethan(PU)-Kathetermaterial wurde mit IPA sauber gewischt, und eine Lösung von Verbindung IV zur Beschichtung wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 6. Die Stäbe wurden in der Beschichtungslösung tauchbeschichtet, indem sie mit 1,0 cm (0,4 in.)/s in die Lösung hineingetaucht, für 30 Sekunden verblieben und mit einer Geschwindigkeit von 0,5 cm (0,2 in.)/s herausgezogen wurden. Die Stäbe wurden für 15 Minuten luftgetrocknet und für 3 Minuten unter Drehung UV-bestrahlt, wie beschrieben in Beispiel 6. Zwei Überzüge der Verbindung IV-Beschichtung wurden aufgebracht.
Die mit Verbindung IV beschichteten Stäbe wurden mit 70% IPA abgewischt und für eine Stunde getrocknet. Die Stäbe wurden in Stücke mit 2 cm geschnitten und das CHG wurde hinzugefügt, indem die Stäbe in eine 200 mg/ml-Lösung von CHG für eine Stunde bei Raumtemperatur getaucht und dann dreimal in DI-Wasser gespült wurden. Die Proben wurden über Nacht luftgetrocknet und im Inhibitionszonentest gegen S. epidermidis (ATCC 25984) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6.
Alle unbeschichteten Proben und beschichteten Proben, die keinen Arzneistoff enthielten, zeigten keine Inhibitionszonen. Die mit Verbindung IV beschichteten Zonen mit Arzneistoff fingen bei 28 mm an Tag 0 an und nahmen bis zu keinen Zonen an Tag 23 allmählich ab.
Beispiel 11
Freisetzung von Alexidin-Dihydrochlorid („ADC") von Polyurethan-Stäben, getestet gegen S. epidermidis
Polyurethan-Stäbe (6 in., 15 cm) wurden sauber gewischt, wie beschrieben in Beispiel 9, und eine Lösung von Verbindung IV wurde hergestellt wie in Beispiel 6. Die Stäbe wurden tauchbeschichtet, indem sie in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 2,0 cm (0,8 in.)/s eingetaucht wurden, für 30 Sekunden verblieben und mit 3,0 (1,2 in.)/s herausgezogen wurden. Die Proben wurden für 10 Minuten luftgetrocknet und für 2 Minuten unter Drehung UV-bestrahlt, wie beschrieben in Beispiel 6. Zwei Überzüge wurden aufgebracht.
Eine Lösung von Alexidin-Dihydrochlorid (ADC) (100 mg/ml) in 50% Methanol wurden mit Wärme hergestellt. Die PU-Stäbe wurden in Stücke mit einer Länge von 1 cm geschnitten und mit dem Alexidin in der ADC-Lösung in einem warmen Wasserbad versetzt. Die Stäbe wurden für eine Stunde behandelt, dreimal in DI-Wasser gespült und über Nacht luftgetrocknet. Die Proben wurden im Inhibitionszonentest gegen S. epidermidis (ATCC 35984) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6.
Alle unbeschichteten Proben und beschichteten Proben, die keinen Arzneistoff enthielten, erzeugten keine Inhibitionszonen. Die mit Verbindung IV beschichteten Zonen mit Alexidin finden bei 12 mm an und pendelten sich von Tag 2 durch die gesamte Dauer der Testperiode von 21 Tagen hindurch bei 6-9 mm ein.
Beispiel 12
Freisetzung Vancomycin („VA") auf beschichteten PU-Stäben, getestet gegen S. epiderimidis
Polyurethan-Stäbe (6 in., 15 cm) wurden sauber gewischt, wie beschrieben in Beispiel 9, und eine Lösung von Verbindung IV wurde hergestellt wie in Beispiel 6. Die Stäbe wurden in der Beschichtungslösung tauchbeschichtet, indem sie in 2,0 (0,8 in.)/s in die Lösung eingetaucht wurden, für 30 Sekunden verblieben und mit 2,0 (0,8 in.)/s herausgezogen wurden. Die Stäbe wurden für 15 Minuten luftgetrocknet und für vier Minuten unter Drehung UV-bestrahlt, wie beschrieben in Beispiel 6. Zwei Überzüge wurden aufgebracht.
Eine Lösung von Vancomycin (VA) wurde mit 50 mg/ml in DI-Wasser hergestellt. Die Stäbe wurden mit VA in der VA-Lösung für 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt, dreimal in DI-Wasser gespült, luftgetrocknet und in Stücke von 1 cm geschnitten. Die Proben wurden gegen S. epidermidis (ATCC 35984) getestet, wie beschrieben in Beispiel 6.
Alle unbeschichteten Proben und beschichteten Proben, die keinen Arzneistoff enthielten, erzeugten keine Inhibitionszonen. Die mit Verbindung IV beschichteten Zonen mit VA fingen bei 20 mm an und fielen nach Tag 6 auf keine Zonen ab.

Claims

Beschichtungszusammensetzung zur Verwendung bei der Abgabe eines Arzneimittels von der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die in vivo positioniert ist, wobei die Zusammensetzung ein polymeres Reagens umfaßt, das erhältlich ist durch die Polymerisation der folgenden Monomere: a) 1 bis 20 Mol-% eines Polyether-Monomers, b) 5 bis 75 Mol-% eines Carbonsäure enthaltenden Monomers, so daß das wirksame Verhältnis von Ethergruppen zu Carbonsäuregruppen im resultierenden Copolymer zwischen 1 zu 1 und 10 zu 1 liegt, c) fakultativ 0,1 bis 10 Mol-% eines photoderivatisierten Monomers und d) einer Menge hydrophiles Monomer, die geeignet ist, um die Zusammensetzung auf 100% zu bringen.
Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtungszusammensetzung vernetzt ist, das polymere Reagens in der Form einer Gelmatrix vorliegt und daß der Rest des photoderivatisierten Monomers in einer Menge von 0,1 bis 10 Molprozent vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ein Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylat umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die (Poly)alkylenglykol-Komponente des Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylats ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus (Poly)propylenglykol und (Poly)ethylenglykol besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das (Poly)alkylenglykol ein nominales gewichtsgemitteltes Molekulargewicht im Bereich von 200 g/Mol bis 2.000 g/Mol besitzt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die im wesentlichen aus Methoxy(poly)ethylenglykolmethacrylaten, (Poly)ethylenglykolmethacrylaten und (Poly)propylenglykolmethacrylaten besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer in einer Menge von zwischen 5 und 15 Mol-% vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Carboxyl-substituierten Ethylen-Verbindungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Acryl-, Methacryl-, Malein-, Croton-, Itacon- und Citraconsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Carbonsäure enthaltenden Monomers zwischen 30 bis 50 Mol-% liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer (Meth)acrylsäure umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Carbonsäure enthaltenden Monomers zwischen 30 und 50 Mol-% liegt und das Carbonsäure enthaltende Monomer (Meth)acrylsäure umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das photoderivatisierte Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus N-[3-(4-Benzoylbenzoamido)propyl]methacrylamid, 9-Vinylanthracen und 9-Anthracenylmethylmethacrylat besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das photoderivatisierte Monomer in einer Menge von zwischen 1 bis 7 Mol-% vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer ein Alkenyl-substituiertes Amid umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Methacrylamid und Acrylamidopropansulfonsäure (AMPS) besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer in einer Menge von zwischen 30 und 70 Mol-% vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Peptiden, Proteinen, Kohlehydraten, Nukleinsäuren, Lipiden, Polysacchariden und Kombinationen derselben besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Mitteln zur Gentherapie, ausgewählt aus therapeutischen Nukleinsäuren und Nukleinsäuren, die therapeutische Genprodukte codieren, Antibiotika, ausgewählt aus Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporinen, und Antiseptika, ausgewählt aus Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenolen, phenolischen Verbindungen, Iodophor-Verbindungen, quartären Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen, besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Kathetern, implantierbaren Gefäßzugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeuteln, Gefäßstents, Blutschläuchen, zentralen Venenkathetern, Arterienkathetern, Gefäßtransplantaten, Intraaorta-Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskulären Nahtmaterialien, Vollkunstherzen und Herzkammerunterstützungspumpen, extrakorporalen Vorrichtungen, wie etwa Blutoxygenatoren, Blutfiltern, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, hybriden künstlichen Organen, wie etwa Bauchspeicheldrüse oder Leber, und künstlichen Lungen und Filtern, die zur Entfaltung in einem Blutgefäß angepaßt sind, um Emboli abzufangen, besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ein Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylat umfaßt, das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Carboxyl-substituierten Ethylen-Verbindungen, das photoderivatisierte Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus N-[3-(4-Benzoylbenzoamido)propyl]methacrylamid, 9-Vinylanthracen und 9-Anthracenylmethylmethacrylat besteht, und das hydrophile Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Methacrylamid und Acrylamidopropansulfonsäure (AMPS) besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Mitteln zur Gentherapie, ausgewählt aus therapeutischen Nukleinsäuren und Nukleinsäuren, die therapeutische Genprodukte codieren, Antibiotika, ausgewählt aus Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporinen, und Antiseptika, ausgewählt aus Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenolen, phenolischen Verbindungen, Iodophor-Verbindungen, quartären Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen, besteht, und die Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Kathetern, implantierbaren Gefäßzugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeuteln, Gefäßstents, Blutschläuchen, zentralen Venenkathetern, Arterienkathetern, Gefäßtransplantaten, Intraaorta-Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskulären Nahtmaterialien, Vollkunstherzen und Herzkammerunterstützungspumpen, extrakorporalen Vorrichtungen, wie etwa Blutoxygenatoren, Blutfiltern, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, hybriden künstlichen Organen, wie etwa Bauchspeicheldrüse oder Leber, und künstlichen Lungen und Filtern, die zur Entfaltung in einem Blutgefäß angepaßt sind, um Emboli abzufangen, besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine polymere Oberfläche bereitstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyurethan und seinen Copolymeren, Silikon und seinen Copolymeren, Ethylenvinylacetat, thermoplastischen Elastomeren, Polyvinylchlorid, Polyolefinen, Celluloseverbindungen, Polyamiden, Polyestern, Polysulfonen, Polytetrafluorethylenen, Polycarbonaten, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymeren, Acrylverbindungen, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polycaprolacton, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymeren, Cellulose, Collagenen und Chitinen besteht.
Zusammensetzung oder vernetzte Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Oberfläche bereitstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Titan/Titanlegierungen, TiNi, Aluminiumoxid, Platin/Platinlegierungen, rostfreien Stählen, pyrolytischem Kohlenstoff, Silber, Glaskohlenstoff, Polyurethanen, Polycarbonaten, Silikonelastomeren, Polyolefinen, Polyvinylchloriden, Polyethern, Polyestern, Nylons, Polyvinylpyrrolidonen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, n-Butylcyanoacrylat, Polyvinylalkoholen, Polyisoprenen, Gummi, Celluloseverbindungen, Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen, Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer, Acrylnitril-Butadien-Ethylen, Polyamid, Polyimid, Styrol-Acrylnitril, Hydroxyapatit, Knochen, Haut, Zähnen, Collagen, Laminin, Elastin, Fibrin, Holz, Cellulose, verdichtetem Kohlenstoff und Glas besteht.
Verfahren zur Herstellung einer vernetzten Beschichtungszusammensetzung zur Verwendung bei der Abgabe eines Arzneimittels von der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, wenn in vivo positioniert, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: 1) Bereitstellen eines polymeren Reagens, das gebildet ist durch die Polymerisation der folgenden Monomere: a) 1 bis 20 Mol-% eines Polyether-Monomers, b) 5 bis 75 Mol-% eines Carbonsäure enthaltenden Monomers, so daß das wirksame Verhältnis von Ethergruppen zu Carbonsäuregruppen im resultierenden Copolymer zwischen 1 zu 1 und 10 zu 1 liegt, c) fakultativ 0,1 bis 10 Mol-% eines photoderivatisierten Monomers und d) einer Menge hydrophiles Monomer, die geeignet ist, um die Zusammensetzung auf 100% zu bringen, 2) Aufbringen der Zusammensetzung als eine Beschichtung auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung unter Bedingungen, die geeignet sind, um eine Gelmatrix durch ein Verfahren zu bilden, das eine Komplexierungsreaktion zwischen Carbonsäuregruppen und Ethergruppen einschließt, und 3) Einbringen eines Arzneimittels in die Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ein Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylat umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy besteht.
Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die (Poly)alkylenglykol-Komponente des Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylats ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus (Poly)propylenglykol und (Poly)ethylenglykol besteht.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das (Poly)alkylenglykol ein nominales gewichtsgemitteltes Molekulargewicht im Bereich von 200 g/Mol bis 2.000 g/Mol besitzt.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die im wesentlichen aus Methoxy(poly)ethylenglykolmethacrylaten, (Poly)ethylenglykolmethacrylaten und (Poly)propylenglykolmethacrylaten besteht.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer in einer Menge von zwischen 5 und 15 Mol-% vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Carboxyl-substituierten Ethylen-Verbindungen.
Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Acryl-, Methacryl-, Malein-, Croton-, Itacon- und Citraconsäure.
Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Carbonsäure enthaltenden Monomers zwischen 30 bis 50 Mol-% liegt.
Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer (Meth)acrylsäure umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Carbonsäure enthaltenden Monomers zwischen 30 und 50 Mol-% liegt und das Carbonsäure enthaltende Monomer (Meth)acrylsäure umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das photoderivatisierte Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus N-[3-(4-Benzoylbenzoamido)propyl]methacrylamid, 9-Vinylanthracen und 9-Anthracenylmethylmethacrylat besteht.
Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das photoderivatisierte Monomer in einer Menge von zwischen 1 bis 7 Mol-% vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer ein Alkenyl-substituiertes Amid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Methacrylamid und Acrylamidopropansulfonsäure (AMPS) besteht.
Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Monomer in einer Menge von zwischen 30 und 70 Mol-% vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Mitteln zur Gentherapie, ausgewählt aus therapeutischen Nukleinsäuren und Nukleinsäuren, die therapeutische Genprodukte codieren, Antibiotika, ausgewählt aus Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporinen, und Antiseptika, ausgewählt aus Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenolen, phenolischen Verbindungen, Iodophor-Verbindungen, quartären Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen, besteht.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Kathetern, implantierbaren Gefäßzugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeuteln, Gefäßstents, Blutschläuchen, zentralen Venenkathetern, Arterienkathetern, Gefäßtransplantaten, Intraaorta-Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskulären Nahtmaterialien, Vollkunstherzen und Herzkammerunterstützungspumpen, extrakorporalen Vorrichtungen, wie etwa Blutoxygenatoren, Blutfiltern, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, hybriden künstlichen Organen, wie etwa Bauchspeicheldrüse oder Leber, und künstlichen Lungen und Filtern, die zur Entfaltung in einem Blutgefäß angepaßt sind, um Emboli abzufangen, besteht.
Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäure enthaltende Monomer in einer Konzentration von 5 bis 75 Mol % vorliegt, so daß das wirksame Verhältnis von Ethergruppen zu Carbonsäuregruppen im resultierenden Copolymer zwischen 1 zu 1 und 10 zu 1 liegt.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel vor dem Aufbringen der Zusammensetzung auf die Oberfläche in die Zusammensetzung eingebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel nach dem Aufbringen der Zusammensetzung auf die Oberfläche in die Zusammensetzung eingebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die medizinische Vorrichtung aus polymerem, metallischem oder keramischem Material und Kombinationen derselben hergestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyether-Monomer ein Alkoxy(poly)alkylenglykol(meth)acrylat umfaßt, das Carbonsäure enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Carboxyl-substituierten Ethylen-Verbindungen, das photoderivatisierte Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus N-[3-(4-Benzoylbenzoamido)propyl]methacrylamid, 9-Vinylanthracen und 9-Anthracenylmethylmethacrylat besteht, und das hydrophile Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Methacrylamid und Acrylamidopropansulfonsäure (AMPS) besteht.
Verfahren nach Anspruch 26 oder Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Mitteln zur Gentherapie, ausgewählt aus therapeutischen Nukleinsäuren und Nukleinsäuren, die therapeutische Genprodukte codieren, Antibiotika, ausgewählt aus Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Minocyclin, Doxycyclin, Vancomycin, Bacitracin, Kanamycin, Neomycin, Gentamycin, Erythromycin und Cephalosporinen, und Antiseptika, ausgewählt aus Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Glutaraldehyd, Peressigsäure, Natriumhypochlorit, Phenolen, phenolischen Verbindungen, Iodophor-Verbindungen, quartären Ammoniumverbindungen und Chlorverbindungen, besteht, und die Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Kathetern, implantierbaren Gefäßzugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeuteln, Gefäßstents, Blutschläuchen, zentralen Venenkathetern, Arterienkathetern, Gefäßtransplantaten, Intraaorta- Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskulären Nahtmaterialien, Vollkunstherzen und Herzkammerunterstützungspumpen, extrakorporalen Vorrichtungen, wie etwa Blutoxygenatoren, Blutfiltern, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, hybriden künstlichen Organen, wie etwa Bauchspeicheldrüse oder Leber, und künstlichen Lungen und Filtern, die zur Entfaltung in einem Blutgefäß angepaßt sind, um Emboli abzufangen, besteht.
Verfahren nach Anspruch 46 oder Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine polymere Oberfläche bereitstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyurethan und seinen Copolymeren, Silikon und seinen Copolymeren, Ethylenvinylacetat, thermoplastischen Elastomeren, Polyvinylchlorid, Polyolefinen, Celluloseverbindungen, Polyamiden, Polyestern, Polysulfonen, Polytetrafluorethylenen, Polycarbonaten, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymeren, Acrylverbindungen, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polycaprolacton, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymeren, Cellulose, Collagenen und Chitinen besteht.
Verfahren nach Anspruch 46 oder Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Oberfläche bereitstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Titan/Titanlegierungen, TiNi, Aluminiumoxid, Platin/Platinlegierungen, rostfreien Stählen, pyrolytischem Kohlenstoff, Silber, Glaskohlenstoff, Polyurethanen, Polycarbonaten, Silikonelastomeren, Polyolefinen, Polyvinylchloriden, Polyethern, Polyestern, Nylons, Polyvinylpyrrolidonen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, n-Butylcyanoacrylat, Polyvinylalkoholen, Polyisoprenen, Gummi, Celluloseverbindungen, Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen, Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer, Acrylnitril-Butadien-Ethylen, Polyamid, Polyimid, Styrol-Acrylnitril, Hydroxyapatit, Knochen, Haut, Zähnen, Collagen, Laminin, Elastin, Fibrin, Holz, Cellulose, verdichtetem Kohlenstoff und Glas besteht.
Verwendung einer Beschichtungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Medikamentenabgabesystems zur Behandlung einer Erkrankung.