DE60118637T2

DE60118637T2 - Wasserquellfähiges Polymer-Gel und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE60118637T2
Application number: DE60118637T
Authority: DE
Inventors: c/o Kuraray Co. Akio Kurashiki-shi Fujita
Original assignee: Kuraray Medical Inc
Current assignee: Kuraray Medical Inc
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: US20010018464A1; KR20010076418A; EP1120428A3; DE60118637D1; KR100721752B1; EP1120428B1; ES2260098T3; US6486285B2; EP1120428A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wasserquellbares Polymergel und ein Verfahren zur Herstellung des wasserquellbaren Polymergels. Mehr ins Einzelne gehend betrifft die vorliegende Erfindung ein wasserquellbares Polymergel, das hinsichtlich der Sicherheit für den menschlichen Körper, der Absorbierbarkeit von Wasser, der Transparenz und der mechanischen Eigenschaften hervorragend ist, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Erörterung des Standes der Technik
Ein wasserquellbares Hydrogel, erhalten durch die chemische Vernetzung eines Polysaccharids, wurde in weitem Umfang auf Gebieten, wie der Industrie, der Landwirtschaft, der Nahrungsmittel und der Medizin, verwendet. Die Anwendungen des wasserquellbaren Gels auf dem Gebiet der Medizin umfassen beispielsweise Wundverbandsmaterialien, adhäsionsverhindernde Materialien, Dialysemembrane, hämostatische Materialien, Adhäsionsmaterialien, Abdichtungsmittel, Kontaktlinsen, Materialien für Mikrokapseln, Materialien für die Geweberegeneration, Arzneimittel abgebende Systeme (DDS) und dergleichen.
Die chemische Vernetzung des Polysaccharids kann mittels einer chemischen Reaktion, z.B. Gelierung mit einem polyfunktionellen Reagens; Vernetzung mit einer koordinativen Bindung, z.B. Gelierung mit Calciumionen der Alginsäure; Vernetzung unter Verwendung einer hydrophoben Bindung, z.B. Gelierung durch Erhitzen von Methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose; Vernetzen unter Verwendung intermolekularer Assoziation, z.B durch Abkühlen von Agar oder Irisch Moos, um eine Gelierung zu bewirken, und dergleichen, durchgeführt werden. Unter diesen liegt bei der Vernetzung mittels einer chemischen Reaktion ein günstiger Vorzug darin, dass die Absorbierbarkeit von Wasser und die Festigkeit des resultierenden Polysaccharidgels abhängig von den Verwendungszwecken gesteuert werden kann.
Die Vernetzung des Polysaccharids mittels einer chemischen Reaktion kann durch Behandlung einer Polysaccharidlösung mit einem vernetzenden Reagens, das mindestens zwei funktionelle Gruppen aufweist, durchgeführt werden. Jedoch bestehen bei der Vernetzung verschiedene Nachteile, wie dass die Vernetzung nicht effizient in Wasser ablaufen kann, da viele der Polysaccharide im wesentlichen nur in Wasser löslich sind.
Als Verfahren zur Vernetzung eines Polysaccharids mittels einer chemischen Reaktion war ein Verfahren bekannt, das die Vernetzung eines Polysaccharids mit einem bifunktionellen Reagens von niedrigem Molekulargewicht in einem wässerigen Lösungsmittel umfasst (im folgenden einfach als "Verfahren mit niedrigmolekularem Vernetzungsmittel" bezeichnet). Unter diesen waren als Verfahren zur Vernetzung eines wasserlöslichen Polysaccharids mittels einer chemischen Reaktion ein Verfahren bekannt, welches die Vernetzung eines Polysaccharids mit einer Epoxyverbindung in einer wässerigen sauren oder basischen Lösung umfaßt (Japanische geprüfte Patentanmeldung No.Hei 6-69490 und Japanische ungeprüfte Patentanmeldung No.Hei 11-509256); ein Verfahren, welches die Vernetzung eines Polysaccharids mit Divinylsulfon in einer wässerigen basischen Lösung umfasst (Japanische offengelegte Patentanmeldung No.Hei 2-138346), und dergleichen.
Es gibt jedoch bei den Verfahren mit niedrigmolekularem Vernetzungsmittel einige Nachteile, wie dass das resultierende Gel extrem brüchig ist, wobei das Gel dazu neigt. eine relativ hohe Wasserabsorption aufzuweisen, und wie dass eine komplizierte Arbeitsweise erforderlich ist, das Polymer nach seiner Herstellung sorgfältig zu waschen, um ein Vernetzungsmittel und einen Katalysator, die in großen Mengen im Inneren des Gels zurückbleiben, zu entfernen.
Daher kann das Verfahren mit niedrigmolekularem Vernetzungsmittel von den Standpunkten der physikalischen Eigenschaften und der Produktivität des Hydrogels aus nicht unbedingt als brauchbares Verfahren betrachtet werden.
Kürzlich wurde eine Verfahren entwickelt, welches die Vernetzung eines Polysaccharids mit einem polyfunktionellen Vernetzungsmittel von hohem Molekulargewicht umfasst (im folgenden einfach als "Verfahren mit hochmolekularem Vernetzungsmittel" bezeichnet).
Als Verfahren mit hochmolekularem Vernetzungsmittel war ein Verfahren bekannt, welches die Vernetzung eines Esters eines carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, beispielsweise von Propylenglycolalginat (im folgenden einfach als "PGA" bezeichnet) mit einem wasserlöslichen aminogruppenhaltigen Polymer, wie Gelatine, umfasst, um eine Unlöslichkeit zu bewirken, wie es im Britischen Patent No. 962483; in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung No.Hei 8-508933; in S.B.Mohamed and G,Stainsby, Food Chemistry 13, 241 (1084); in J.E. Mc.Kay, G.Stainsby, E.L.Wilson, Carbohyd.Polym. 5, und dergleichen offenbart wird.
Man nimmt an, dass gemäß dem oben genannten Verfahren die Gelierung über die Aminolyse (Amidierung) der ε-Aminogruppe, die vom Lysinrest einer Polyaminosäure (Protein) stammt, mit einer Esterkomponente des PGA in Wasser verursacht wird.
Jedoch weist aus PGA und einem Protein, wie Gelatine, hergestellte Gel einige Nachteile auf, wie dass das Gel eine geringe Absorbierbarkeit von Wasser aufweist, da eine Proteinlösung mit hoher Konzentration für die Herstellung des Gels erforderlich ist, so dass unvermeidbar eine große Menge des Proteins im Gel enthalten ist. Zusätzlich weist dieses Gel den Nachteil auf, dass das Gel nicht in einer neutralen wässerigen Lösung gebildet werden kann, was für Materialien zur medizinischen Verwendung zweckdienlich ist.
Es wurde auch vorgeschlagen, dass eine synthetische hochmolekulare Verbindung, die Aminogruppen als Staudinger-Einheiten aufweist, wie ein Polyethylenimin, als Vernetzungsmittel für das PGA verwendet wird, wie es im Britischen Patent No.962483 offenbart ist. Dieses Verfahren erfordert jedoch für die Bildung eines Gels eine Behandlung mit einer basischen Substanz. Es gibt daher einige Nachteile in diesem Verfahren, da es dazu neigt, nadelfeine Löcher in dem resultierenden Gel zu erzeugen, und ebenso einige praktische Probleme, da die Absorbierbarkeit von Wasser und die Festigkeit des Gels bemerkenswert gering sind.
JP-A-09-278803 betrifft medizinische Materialien zur Behandlung von Wunden auf Basis eines Alginsäuregels. Das Gel umfasst die Reaktionsprodukte der Alginsäure und/oder eines wasserlöslichen Alginats mit einem Diamin und/oder einem Polyamin. Alternativ kann das Alginsäuregel ein Produkt umfassen, das durch Überführen mindestens eines Teils der Hydroxylgruppen und/oder Carboxylgruppen der Alginsäure in hydrophobe Gruppen erhalten wurde. Das in JP-A-63056501 offenbarte Gel umfasst sphärische Cellulosepartikel, an die ε-Polylysin über eine funktionelle Gruppe gebunden ist.
US 3.873.749 betrifft ein proteinhaltiges Nahrungsmittel in Form eines thermostabilen Gels, das mittels eine Verfahrens hergestellt werden kann, das unter anderem die Stufe des Zumischens eines essbaren Proteinbestandteils und eines Propylenglycolesters der Alginsäure umfasst.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein wasserquellbares Polymergel zu liefern, das eine hohe Absorbierbarkeit von Wasser und eine Gelfestigkeit aufweist, welches als essentielle Komponente einen natürlichen Inhaltsstoff und einen Schaum eines wasserquellbaren Polymergels umfasst.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur günstigen Herstellung eines wasserquellbaren Polymergels in einem wässerigen Lösungsmittel mit hoher Produktivität und Sicherheit für den menschlichen Körper zu liefern.
Dieses und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein wasserquellbares Polymergel, hergestellt durch Reaktion eines Esters eines carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, das Alginsäure oder Hyaluronsäure ist, mit einer Verbindung mit mindestens zwei α-Aminogruppen, welche von einer natürlichen Aminosäure, die ε-Poly(lysin) ist, abgeleitet ist, und ein daraus hergestellter Schaum geliefert.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindungh ein Verfahren zut Herstellung eines wasserquellbaren Polymergels, umfassend die Reaktion eines Esters eines carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, das Alginsäure oder Hyaluronsäure ist, mit einer Verbindung mit mindestens zwei α-Aminogruppen, welche von einer natürlichen Aminosäure, die ε-Poly(lysin) ist, abgeleitet ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Ester eines carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, nämlich der Ester der Alginsäure oder Hyaluronsäure (im folgenden einfach als "verestertes Polysaccharid" bezeichnet), bedeutet eine Verbindung, die durch Bindung mindestens einer der Carboxylgruppen des carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, bevorzugt von mindestens zwei der Carboxylgruppen des carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids, an Hydroxylgruppen eines Alkohols, zur Bildung von Esterbindungen gebildet wird. Unter den veresterten Polysacchariden werden solche bevorzugt, die im wesentlichen wasserlöslich sind.
Der Alkohol umfasst aliphatische Alkohole, aromatische aliphatische Alkohole, cycloaliphatisache Alkohole und heterocyclische Alkohole. Unter diesen können, unter Berücksichtigung der Wasserlöslichkeit der veresterten Polysaccharide, beispielsweise aliphatische Alkohole mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol und Propanol, und mehrwertige Alkohole mit mindestens zwei Hydoxylgruppen und 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglycol, Propylenbglycol und Glycerin genannt werden. Bezüglich der mehrwertigen Alkohole ist es nur erforderlich, dass eine der Hydroxylgruppen des mehrwertigen Alkohols eine Esterbindung zusammen mit der Carboxylgruppe des carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids bildet.
Das carboxylgruppenhaltige Polysaccharid umfasst Alginsäure und Hyaluronsäure, nämlich die Ester der Alginsäure und Hyaluronsäure. Alginsäure und Hyaluronsäure werden unter Berücksichtigung der Sicherheit des menschlicher Körper und ihrer Zersetzbarkeit im menschlichen Körper verwendet.
Die Verfahren zur Herstellung eines veresterten Polysaccharids umfassen beispielsweise ein allgemeines Verfahren, wie es in Jikken Kagaku Koza 22, Yuki Gosei 4-San, Aminosan, Pepuchido (Experimental Chemistry, Lecture 22, Orgenic Synthesis IV-Acids, Amino Acids, Peptides), Fourth Edition, herausgegeben von Nippon Kagaku Kai, veröffentlicht von Maruzen Publishing Company, 1.992, 43-83; beschrieben ist; und ein Verfahren. das von Yalpani, Tetrahedron 41, 2957 (1985) beschrieben wird, und dergleichen. Besonders bevorzugte Verfahren umfassen beispielsweise ein Verfahren zur Behandlung eines carboxylgruppenhaltigen Polysaccharids mit einem 1,2-Epoxid, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, oder mit einem 1,3-Epoxid, wie Triethylenoxid, wie es in US-A-2.494.912, von A.B Steiner und W.H. McNeely, Ind.Eng.Chem.43, 2073 (1951) und in JP-A-Sho 52-36177 beschrieben wird. Arten der veresterten Polysaccharide, hergestellt durch das oben erwähnte Verfahren sind nicht auf spezielle beschränkt, und alle Arten können verwendet werden, sofern sie im Bereich des obigen Konzepts liegen.
Wenn das carboxylgruppenhaltige Polysaccharid Algiosäure ist, umfasst das veresterte Polysaccharid PGA, Ethylenclycolalginat, Trimethylenglycolalginat, Butylenglycolalginat, Pentylenglycolalginat, und dergleichen.
Wenn das carboxylgruppenhaltige Polysaccharid Hyaluronsäure ist, umfasst das veresterte Polysaccharid Propylenglycolhyaluronat, Ethylenglycolhyaluronat, Trimethylenglycolhyaluronat, Butylenglycolhyaluronat, Peopylenglycolhyaluronat, und dergleichen.
Unter den veresterten Polysacchariden sind PGA und Propylenglycolhyaluronat vom Gesichtspunkt der Sicherheit für menschliche Körper und der Zersetzbarkeit im menschlichen Körper aus bevorzugt.
Die Verbindung mit mindestens zwei α-Aminoguppen, welche von einer natürlichen Aminosäure abgeleitet ist, wird als eine andere essentielle Komponente des wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung verwendet (im folgenden einfach als "Polyamin" bezeichnet).
Dieses Polyamin, ε-Poly(lysin), wird in der Erfindung vom Gesichtspunkt der Zugänglichkeit und der Sicherheit für menschliche Körper aus verwendet. ε-Poly(lysin) ist eine wasserlösliche polymere Verbindung, wie sie durch die Formel H-[NH-CH₂CH₂CH₂CH₂-CH(NH₂)-CO]_n-OH dargestellt wird, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 500 bedeutet, die durch die Kondensationsreaktion der Aminogruppe in ε-Stellung des Lysins mit der Carboxylgruppe in α-Stellung des Lysins hergestellt wird, um eine Amidbindug zu bilden, und die α-Aminogruppe des Lysins befindet sich an der polymeren Kette.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann mindestens eines von anderen wasserlöslichen Polymeren (im folgenden einfach als "anderes wasserlösliches Polymer" bezeichnet) als eine dritte Komponente außer als das veresterte Polysaccharid und das Polyamin enthalten.
Die Art des anderen wasserlöslichen Polymeren ist nicht auf spezielle Arten beschränkt. Das andere wasserlösliche Polymer umfasst beispielsweise wasserlösliche Polysaccharide wie Agarose, Natriumalginat, Agar-Agar, Irisch Moos, Xanthangummi, Gellangummi, Dextran, Hyaluronsäure, Pullulan und Heparin, und deren physiologisch annehmbaren künstlich hergestellten Derivate; Chitin- oder Chitosanderivate wie partial desacetyliertes Chitin, Chitosan, partial maleiniertes Chitosan, partial succinyliertes Chitosan und Carboxymethylchitosan; Cellulosederivate wie Carboxymethylcellulose; Polyaminosäuren (Proteine) wie Collagen, Atelocollagen, Gelatine und Casein und deren physiologisch annehmbaren künstlich hergestellten Derivate, und dergleichen.
Zwischen den Molekülen von mindestens zwei anderen wasserlöslichen Polymeren kann eine andere Vernetzung vorliegen, als die zwischen dem veresterten Polysaccharid und dem Polyamin gebildete Vernetzungsbindung. Ein Verfahren zur Bildung der Vernetzung umfasst beispielsweise ein Verfahren, wie es im "Gel Handbook" (NTS, 1997), herausgegeben von Nagata und Kajiwara, beschrieben wurde oder ähnliche, nämlich Vernetzung der funktionellen Gruppe des wasserlöslichen Polymeren unter Verwendung einer Aldehydverbindung, einer Epoxyverbindung, einer Isocyanatverbindung oder dergleichen; Photovernetzung unter Verwendung einer photodimerisierbaren Gruppe oder einer polymerisierbaren Gruppe; Vernetzung durch Koordinationsbindung mit mehrtwertigen Metallionen, und dergleichen, ohne zu beabsichtigen, die vorliegende Erfindung auf diese als Beispiel genannten zu beschränken.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann ferner Salze, wie anorganische oder organische Salze, enthalten, unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Gelfestigkeit des wasserquellbaren Polymergels und der Dispersionsstabilität der gemischten Lösung, die das veresterte Polysaccharid und das Polyamin enthält. Beispiele für die Salze umfassen anorganische Salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Natriumsulfat; und organische Salze wie Natriumacetat, Natriumcitrat und Natriumsuccinat.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann durch Reaktion des veresterten Polysaccharids mit dem Polyamin erhalten werden. Diese Reaktion ist eine aminolytische Reaktion der Esterkomponente des veresterten Polysaccharids mit der α-Aminogruppe des Polyamins, nämlich eine Vernetzungsreaktion durch Amidierung, wie in dem vorher beschriebenen Gel aus PGA und Gelatine.
Das Mischungsverhältnis für das veresterte Polysaccharid und das Polyamin in der Reaktion kann arbiträr abhängig von der Gelierungszeit, der mechanischen Festigkeit und der Absorbierbarkeit von Wasser des Polymergels festgelegt werden. Um das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Ertfindung im wesentlichen wasserunlöslich zu machen und seine hohe Absorbierbarkeit von Wasser zu zeigen, ist es wünschenswert, dass das molare Verhältnis einer Estergruppe zu der α-Aminogruppe [Estergruppe (Mol)/α-Aminogruppe(Mol)] 1 zu 100 beträgt. Je höher das molare Verhältnis ist, desto höher wird die Absorbierbarkeit von Wasser in dem wasserquellbaren Polymergel.
Die Verfahren für die Reaktion des veresterten Polysaccharids mit dem Polyamin, um die Gelierung zu bewirken, enthalten ein Verfahren, umfassend Reagieren des veresterten Polysaccharids mit dem Polyamin in gelöstem Zustand, um die Gelierung zu bewirken; ein Verfahren, umfassend Eintauchen oder Versenken eines veresterten Polysaccharids in die Lösung des Polyamins, um sie miteinander reagieren zu lassen und die Gelierung zu bewirken; ein Verfahren, umfassend Eintauchen oder Versenken des Polyamins in die Lösung des veresterten Polysaccharids, um sie miteinander reagieren zu lassen und die Gelierung zu bewirken, und dergleichen. Die Temperatur während der Reaktion ist nicht auf eine spezielle begrenzt und sie kann nach Belieben gesteuert werden.
Als Lösungsmittel zum Auflösen des veresterten Polysaccharids und des Polyamins wird Wasser bevorzugt. Jedoch kann ein wässeriges Lösungsmittel, hergestellt durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels zu Waser, verwendet werden, um die Gelierungsgeschwindigkeit oder dergleichen zu steuern. Beispiele für das organische Lösungsmittel umfassen beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol und Propylenglycol; Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Ketonlösungsmittel wie Aceton und Methylethylketon; Dimethylsulfoxid und dergleichen. Das Mischungsverhältnis des organischen Lösungsmittels zu Wasser ist nicht speziell begrenzt, und es kann arbiträr festgelegt werden.
Zusätzlich kann der pH-Wert der Lösung des veresterten Polysaccharids und des Polyamins in geeigneter Weise eingestellt werden, so dass die Gelierung unter milden Bedingungen oder schnell durchgeführt werden kann. Zur Einstellung des pH-Wertes kann beispielsweise eine saure Substanz, wie Salzsäure oder Essigsäure; eine basische Substanz wie Natriumhydroxid; oder ein Puffer wie ein Phoshatpuffer oder ein Boratpuffer als pH-Regler verwendet werden.
Durch Reagieren des veresterten Polysaccharids mit dem Polyamin, wie oben beschrieben, kann das wasserquellbare Polymergel erhalten werden.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann in geeigneter Weise je nach seinem Verwendungszweck in eine Form gestaltet werden. Die Formen können beispielsweise faserförmig, membranförmig, röhrenförmig (hohle Fasern, Schläuche), granulatartig (wie Mikrokapseln), faservliesartig, teigartig, wabenartig, oder schaumartikelartig (schwammartig) und dergleichen sein. Es wird bevorzugt, dass das waserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung in der Form eines Schaums vorliegt, wenn es für Anwendungen benötigt wird, die eine Flexibilität, Abdichtbarkeit von Defekten, hohe Absorbierbarkeit von Wasser und dergleichen verlangen. Dieser Schaum kann zu Filamenten, Membranen, Röhren, Faservliesen, Teigen, Waben und dergleichen formgepresst werden. Alternativ kann der Schaum zum Auftragen, Beschichten, Imprägnieren, Ablagern oder Einlagern an andere Substrate und Stellen verwendet werden.
Ferner kann das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung zum Auftragen, Beschichten, Imprägnieren, Ablagern oder Einlagern an andere Substrate und Stellen verwendet werden. Die anderen Substrate und Stellen umfassen beispielsweise Gaze, Strickwaren, Faservliese, Baumwollmaterialien, Filamentmaterialien, Folien, Maschen, Gummis, Kunststoffe, Metalle, künstliche Organe, und Oberflächen, Schnittflächen und Wunden von lebendem Gewebe und dergleichen. Die Abmessung, die Dicke, die Länge, der Durchmesser und dergleichen der anderen Substrate und Stellen sind nicht auf die spezifizierten begrenzt.
Das formgepresste wasserquellbare Polymergel kann beispielsweise mit einem Verfahren hergestellt werden, umfassend Extrudieren einer Lösung des veresterten Polysaccharids oder eine Polyaminlösung aus einer Düse oder einer Matritze oder Giessen der Lösung in eine Form, wobei sie zu dem oben erwähnten Formteil formgepresst wird, und anschließendes Kontaktieren des resultierenden formgepressten Gegenstands mit einer Polyaminlösung bezw. einer Lösung des veresterten Polysaccharids, um die Gelierung zu bewirken; ein Verfahren umfassend die Herstellung einer gemischten Lösung aus einem veresterten Polysaccharid und einem Polyamin, Extrudieren der resultierenden gemischten Lösung aus einer Düse oder einer Matritze oder Giessen der gemischten Lösung in eine Form, um die Gelierung zu bewirken, wobei gleichzeitig die gemischte Lösung in die oben genannte Form formgepresst wird, und dergleichen.
Der Schaum des waserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung kann mittels eines allgemeinen Verfahrens hergestellt werden, umfassend Lyophilisieren eines mit Wasser gequollenen Gels, oder ein Verfahren umfassend Einführen von Bläschen in das Innere des Gels.
Beispiele für das Verfahren zur Herstellung eines Schaums, umfassend die Einführung von Bläschen in das Innere des Gels, umfassen jene Verfahren, die im Britischen Patent No.574.382, in den Japanischen offengelegten Patentanmeldungen Nos. Hei5-254029, 8-208868 und 8-337674 und in der Japanischen ungeprüften Patentanmeldung No.Hei6-510330 und dergleichen offenbart sind. Wenn der Schaum des waserquellbaren Gels der vorliegenden Erfindung mit dem obigen Verfahren hergestellt wird, kann im Vergleich zu jenen Schäumen, die in den obigen Publikationen offenbart sind, ein Schaum eines waserquellbaren Polymergels mit einer höheren Absorption von Wasser und einer höheren Stabilität erhalten werden.
Spezielle Beispiele für Verfahren zum Einführen von Bläschen in das Innere des Gels umfassen ein Verfahren umfassend Einführen von Bläschen in eine Lösung eines veresterten Polysaccharids oder in eine Polyaminlösung zum Schäumen und anschließendes in Kontakt Bringen mit einer Polyaminlösung bezw. mit einem veresterten Polysaccharid, um die Gelierung zu bewirken; ein Verfahren umfassend Einführen von Bläschen in eine gemischte Lösung eines veresterten Polysaccharids und eines Polyamins zum Schäumen, und anschließendes Vervollständigen seiner Gelierung
Das Verfahren umfassend Einführen von Bläschen in die Lösung zum Schäumen umfasst die Zugabe eines Schaumbildners, der ein wasserunlösliches Gas durch Erhitzen oder durch eine Reaktion erzeugt, beispielsweise durch ein zersetzbares Treibmittel, wie Ammoniumcarbonat, Azodicarbonamid, p-Toluolsulfonylhydrazid; durch flüchtige Treibmittel wie Butan, Hexan, einen Ether oder dergleichen zum Schäumen; ein Verfahren umfassend mechanisches Rühren der Lösung, wobei ein zugeführtes Gas in die wässerig Lösung zum Aufschäumen diffundiert, und dergleichen.
Die oben erwähnte Lösung kann je nach Bedarf einen ionischen der nichtionischen Surfactant enthalten, der ein Bläschen formendes Mittel ist, um den Schaum zu stabilisieren.
Der ionische Surfactant umfasst z.B. anionische Surfactants wie Natriumstearat. Natriumdodecylsulfat, α-Olefinsulfonat und Sulfoalkylamide: kationische Surfactants wie Alkyldimethylbenzylammoniumsalze, Alkyltrimethylammoniumsalze und Alkylpyridiniumsalze; und amphotere Surfactants wie Imidazolinsurfactants.
Die nichtionischen Surfactants umfassen beispielsweise Polyethylenoxidalkylether, Polyethylenoxidalkylphenylether, Glycerinfettsäureester, Sorbitfettsäureester, Sucrosefettsäureester, und dergleichen.
Unter den Surfactants würden solche mit einem niedrigen Molekulargewicht Reizungen und Denaturierungserscheinungen am lebenden Gewebe oder an physiologisch wirksamen Substanzen (Enzyme oder dergleichen) hervorrufen. Es ist daher vorzuziehen, einen solchen Surfactant zu vermeiden, wenn der Schaum das wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung in Anwendungen für Materialien zur medizinischen Verwendung verwendet wird.
Das veresterte Polysaccharid selbst weist eine amphipatische Eigenschaft auf, so dass das veresterte Polysaccharid als bläschenbildendes Mittel zum Stabilisieren der Gas-Flüssigkeit Grenzfläche wirkt. Daher kann der Surfactant nicht unbedingt verwendet werden, da das veresterte Polysaccharid eine Eigenschaft aufweist, dauerhaft (Schaum)bläschen einzuführen. Da das veresterte Polysaccharid zusätlich zu der amphipatischen Eigenschaft eine Reaktivität aufweist, kann es als "reaktives oberflächenaktives Polysaccharid" bezeichnet werden.
Zusätzlich kann als Surfactant auch ein Protein, wie Eiweiß, Gelatine oder Lecithin verwendet werden.
Wenn die obige Lösung aufgeschäumt wird, kann die Stabilität des Schaums in einigen Fällen nicht ausreichend hoch sein. Wenn beispielsweise die Bläschen vor der Beendigung der Vernetzung verschwinden, so kann zu der Lösung als Stabilisator der Bläschen ein höherer Alkohol, wie Dodecylalkohol, Tetradecanol oder Hexadecanol, ein Aminoalkohol wie Ethanolamin; ein wasserlösliches Polymer wie Carboxymethylcellulose; und dergleichen zugegeben werden.
Der Schaum kann auch stabilisiert werden, indem ein Polysaccharid, welches sich in Wasser löst, wenn es erhitzt wird, und geliert, wenn es abgekühlt wird, zu der wässerigen Lösung des veresterten Polysaccharids auf einmal zugegeben wird, was Gelieren der gesamten Lösung bewirkt. Das Polysaccharid umfasst natürliche Polysaccharids wie Agarose, Agaropectin, Amylose, Amylopectin, Arabinan, Isolichenan, Curdlan, Agar-Agar, Irisch Moos, Gellangummi, Nigeran und Laminarin.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung wird zu einem geformten Artikel formgepresst, aber das Verfahren zum Formpressen ist nicht auf jene beschriebenen beschränkt.
Das Polymergel enthält nicht umgesetzte Estergruppen, die von dem veresterten Polysaccharid stammen, und nicht reagierte α-Aminogruppen, die von dem Polyamin stammen, die nicht an der Amidbindung teilgenommen haben. Daher wird, von den Gesichtspunkten der Verbesserungen der Funktion und der Absorbierbarkeit von Wasser des Polymergels aus, das wasserquellbare Polymergel, nachdem das veresterte Polysaccharid und das Polyamin zur Bildung eines wasserquellbare Polymergel reagiert haben, mit einer Verbindung imprägniert, die mit einer Estergruppe oder einer α-Aminogruppe reaktionsfätig ist, um die Verbindung mit dem Gel, das nicht reagierte Estergruppen oder nicht reagierte α-Aminogruppen enthält, reagieren zu lassen.
Da die α-Aminogruppe des wasserquellbaren Polymergels hoch reaktionsfähig ggenüber verschiedenen Verbindungen ist, kann das wasserquellbare Polymergel beispielsweise einer Acylierung, einer Alkylierung, einer Iminbildung (Schiff'sche Base), einer reduktiven Alkylierung und dergleichen unterworfen werden. Die mit einer α-Aminogruppe reaktionsfähige Verbindung umfasst beispielsweise Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid; Aldehyde wie Acetaldehyd und Glyoxylsäure; Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenide und Dimethylsulfat und dergleichen, ohne zu beabsichtigen, sich auf diese als Beispiele angeführten zu beschränken.
Außerdem wird die Estergruppe des wasserquellbaren Polymergels mit einer Verbindung mit einer Aminogruppe zur Reaktion gebracht, um eine Amidbindung zu bilden. Die Verbindung mit einer Aminogruppe umfasst beispielsweise Ethanolamin, Phosphorylethanolamin, Taurin, Aminosäuren, Proteine und Oligopeptide. Bevorzugt wird die Reaktion des wasserquellbaren Polymergels mit der Verbindung, die eine Aminogruppe anthält, unter basischen Bedingungen durchgeführt, wie mit einem pH nicht weniger als 7.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann so verwendet werden, wie es ist. Alternativ kann das Gel verwendet werden, nachdem es durch Eintauchen in ein wässeriges Lösungsmittel gewaschen wurde. Außerdem kann das Gel verwendet werden, nachdem ein Teil oder alles des wässerigen Lösungsmittels von dem Gel durch Trocknen mittels Erhitzen, Trocknen unter vermindertem Druck oder Lyophilisieren entfernt wurde.
Waschen des wasserquellbaren Polymergels ist eine effektives Mittel zur Entfernung toxischer Zusätze und Nebenprodukte, wenn diese Ingredientien in das Innere des Gels eingelagert sind.
Das Verfahren des Trocknens des wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung ist nicht auf ein spezielles beschränkt und es kann zweckentsprechend abhängig von den Anwendungen des wasserquellbaren Polymergels ausgewählt werden. Das wasserquellbare Polymergel kann nach Eintauchen des wasserquellbaren Polymergels in ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, beispielsweise in ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder in ein Acetonlösungsmittel, getrocknet werden, wobei zumindest ein Teil des wässerigen Lösungsmittels, das in dem wasserquellbaren Polymergel enthalten ist, durch das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ersetzt wird. Die Temperatatur während des Trocknens des wasserquellbaren Polymergels ist nicht speziell begrenzt, und die Temperatur kann in geeigneter Weise in dem Bereich, in welchem das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht behindert würde, ausgewählt werden.
Um die Flexibilität des wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung zu verbessern, kann ein plastifizierendes Mittel verwendet werden. Das plastifizierende Mittel umfasst beispielsweise mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Ethylenglycol, Polyethylenglycol, Sorbit, Propylenglycol und Polypropylenglycol, Dimethylsulfoxid, Wasser und dergleichen. Das plastifizierende Mittel kann in das wasserquellbare Polymergel durch Zugabe des plastifizierenden Mittels zu der Lösung vor dem Gelieren inkorporiert werden, durch Imprägnieren des plastifizierenden Mittels in das Innere des wasserquellbaren Polymergels nach dem Gelieren, oder duch Zugabe des plastifizierenden Mittels zu dem wasserquellbaren Polymergel nach dem Trocknen des Gels.
Zusätzlich zu dem Verfahren unter Verwendung des oben erwähnten plastifizierenden Mittels zum Erweichen des Schaums des wasserquellbaren Polymergels kann ein Verfahren erwähnt werden, umfassend das Zusammenpressen des Schaums zu einer relativ dünnen Folie. Wenn der Schaum des wasserquellbaren Polymergels zusammengepresst wird, nimmt man an, dass, da eine dreidimensional unterstützte Struktur des Schaums des Polymeren teilweise zerstört ist, dem Gel eine Flexibilität verliehen wird. Das Zusammenpressen kann mit einer Formpresse, einer Walze und dergleichen erfolgen. Es kann auch die Dicke des Schaums des wasserquellbaren Polymergels durch Anbringen eines Zwischenstücks oder eines Abstandhalters und dergleichen geregelt werden. Die Dicke des Schaums des wasserquellbaren Polymergels nach dem Zusammenpressen ist nicht auf eine spezielle beschränkt, und die Dicke kann in Übereinstimmung mit den Anwendungen des wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung zweckdienlich eingestellt werden.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung ist ein Hydrogelmaterial, das eine hohe Gelfestigkeit und eine hohe Absorbierbarkeit von Wasser aufweist. Daher kann das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung auf einem weiten Bereich von Gebieten wie Industrie, Landwirtschaft, Nahrungsmitteln, Medizin und dergleichen angewendet werden. Unter diesen kann das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung von den Gesichtspunkten der Absorbierbarkeit von Wasser, der Sicherheit und den mechanischen Eigenschaften aus, zweckmäßig besonders für Materialien zur medizinischen Gebrauch angewendet werden.
Das Material für eine Verwendung in der Medizin umfasst beispielsweise Wundverbandsmaterialien, adhäsionshindernde Materialien, Dialysemembrane, hämostatische Materialien, Adhäsionsmaterialien, Abdichtungsmittel, Kontaktlinsen, Materialien für die Geweberegeneration, Materialien für Mikrokapseln, Arzneimittel abgebende Systeme (DDS) und dergleichen. Das Material für eine Verwendung in der Medizin kann eine physiologisch wirksame Substanz einschließen (beispielsweise Heparin, Dermatinsulfat, Heparinsulfat, Cytokinin, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Wachstumsfaktor, ein Enzym oder dergleichen), ein antibakterielles Mittel, eine lebende Zelle oder dergleichen.
Wenn das Wundverbandsmaterial für die Behandlung von Verletzungen wie Trauma, Brandwunden oder Geschwüren verwendet wird; kann die Verletzung behandelt werden, indem das Gel auf die Stelle der Wunde aufgetragen wird, wobei der Wachstumsfaktor effektiv aufrechterhalten wird. Wenn die Menge der Exsudate von der Stelle der Wunde relativ groß ist, ist es vorzuziehen, einen Schaum des wasserquellbaren Polymergels zu verwenden, um ein Füllen der Zirkumzisionswunden durchzuführen, und um die überschüssigen Exsudate zu absorbieren, zurückzuhalten und zu entwässern.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe, die aus Desinfektionsmitteln, Antibiotika, antibakteriellen Mitteln, Wachstumsfaktoren [beispielsweise der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFG), der epidermische Wachstumsfaktor (EGF) und dergleichen], Strukturproteinen (beispielsweise Fibrin, Kollagen und dergleichen) und verschiedenen Aminosäuren und Vitaminen besteht, zum Zwecke der Beschleunigung der Heilung der Verletzungen und der Verhinderung von bakteriellen Infektionen enthalten oder daran gebunden sein.
Wenn der Schaum des wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung für die obigen Anwendungen verwendet wird, ist es wünschenswert, dass das Gel in einem Zustand verwendet wird, in dem mindestens ein Teil des Wassers entfernt ist. Wenn der getrocknete Schaum durch Druckbehandlung erweicht wird, kann der Schaum leicht längs der Wunde verformt werden, so dass es nicht unbedingt erforderlich ist, dass der Schaum eine Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht mit eluierenden Eigenschaften, wie ein plastifizierendes Mittel, enthält. Daher kann die feuchte Umgebung der Wunde in einem Level des ursprünglichen lebenden Körpers gehalten werde, so dass ein geringes Risiko besteht, die Heilung der Wunde zu verhindern.
Außerdem kann ein wasserhaltiges wasserquellbares Polymergel oder ein membranförmiges wasserquellbares Polymergel auf die Stelle einer Wunde aufgetragen werden, in der Exsudate in relativ geringer Menge vorhanden sind. Alternativ kann das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung oder dessen Schaum auf der Stelle der Wunde gebildet werden.
Das adhäsionshindernde Material ist ein Material, das die Adhäsion einer chirurgischen Wunde während der Operation hindert, so dass die Regenerierung der Wunde beschleunigt wird. Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann auch als adhäsionshinderndes Material verwendet werden. In diesem Fall kann die Adhäsion auch verhindert werden, indem das wasserquellbare Polymergel auf die Stelle aufgeklebt wird, wo eine Adhäsion verhindert werden sollte, wie die Bauchwand oder intraperitoneale Organe, oder indem das wasserquellbare Polymergel in situ gebildet wird, wobei die Stelle mit dem Gel bedeckt und geschützt wird. Das wasserquellbare Polymergel kann in jeder Form verwendet werden, wie Folien, Beschichtungen und Schäume. Wenn das wasserquellbare Polymergel in situ gebildet wird, kann die Beschichtung leicht gebildet werden, indem das wasserquellbare Polymergel in flüssiger Form auf die Stelle aufgetragen wird. Dieses Verfahren ist daher für Operationen unter einem Endoskop und dergleichen besonders geeignet.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann auch als Material für die Geweberegeneration verwendet werden, z.B. als extrazelluläre Matrix für die Regeneration von Haut, Schleimhaut, Knochen, Knorpeln, Blutgefässen, Klappen, Nerven und Kornea. In diesem Fall kann das Material für Geweberegeneration einen Zellwachstumsfaktor, wie FGF oder BMP; ein Strukturprotein, wie Fibrin oder Kollagen; ein Zelladhäsionsmolekül, wie RGD-Peptid; eine lebende Zelle, wie eine Hepazocyt-, Fibroblast-, Osteoblast- oder Cartilagozelle enthalten oder an diese gebunden sein. Wenn das wasserquellbare Polymergel als Material für die Geweberegeneration verwendet wird, kann das wasserquellbare Polymergel an die Stelle zur Geweberegeneration geklebt werden, oder das Gel kann in situ gebildet werden. Außerdem würde sich das verletzte lebende Gewebe durch Autotherapie erholen, wenn das Eindringen des Fasergewebes zu einer defekten Stelle verhindert werden kann. Es kann daher das wasserquellbare Polymergel als eine Sperrschicht zur Verhinderung des Eindringens des Fasergewebes verwendet werden.
Wenn das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung für Anwendungen benutzt wird, in denen ein adhäsionshinderndes Material, ein hämostatisches Material, ein adhäsives Material, ein Abdichtungsmittel oder ein Material zur Geweberegeneration in einem lebenden Körper eingefügt sind, ist es wünschenswert, dass das wasserquellbare Polymergel jede der Funktionen aufweist und dass es nachher schnell biologisch abgebaut und absorbiert wird. Es ist daher vorzuziehen, dass das veresterte Polysaccharid, das in dem wasserquellbaren Polymergel verwendet wird, im lebenden Körper zu Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht zersetzt wird. Das veresterte Polysaccharid, das in geeigneter Weise hierfür verwendet werden kann, umfasst beispielsweise verestertes Alginat, verestertes Hyaluronat und dergleichen.
Es ist vorzuziehen, dass das Material für eine medizinische Verwendung, das aus dem wasserquellbaren Polymergel der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, nach einer Sterilisierung verwendet wird. Das Verfahren zur Sterilisierung ist nicht auf spezielle beschränkt und jedes Verfahren kann in Übereinstimmung mit den Arten der Materialien für eine medizinische Verwendung zweckdienlich verwendet werden. Das Verfahren zur Sterilisierung umfasst beispielsweise Autoklavensterilisierung (z.B. 121°C über 20 Minuten), Sterilisierung mit Ethylenoxidgas, Sterilisierung mit Gammastrahlen, Sterilisierung mit Elektronenstrahlen oder dergleichen.
Wie oben erläutert wurde, kann, da das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung des veresterten Polysaccharids mit dem Polyamin erhalten wird, das Gel selbst in einem wässerigen Lösungsmittel nahe dem neutralen pH effizient gebildet werden. Da ein natürlicher Inhaltsstoff in dem Gel als Ausgangsstoff verwendet wird, ist das Gel auch hervorragend hinsichtlich der biologischen Abbaubarkeit und der Sicherheit für den menschlichen Körper, und darüber hinaus kann die Regelung der physikalischen Eigenschaften, wie Gelierungszeit, Absorbierbarkeit von Wasser und Gelfestigkeit erleichtert werden. Man nimmt an, dass die obigen Vorteile von der Tatsache abgeleitet werden, dass die Basizität der α-Aminogruppe des Polyamins erheblich geringer ist als die der ε-Aminogruppe des Lysins oder eines im Stand der Technik verwendeten Alkylamins. Mit anderen Worten: Es kann gefolgert werden, dass die obigen Vorteile auf der Tatsache beruhen, dass die Konzentration der freien Aminogruppen, welche an der Vernetzung teilnehmen können, im Fall der α-Aminogruppe selbst unter niedrigen pH-Bedingungen höher ist im Vergleich zu der ε-Aminogruppe oder zu dem Alkylamin.
BEISPIELE
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, mehr speziell mittels der folgenden Ausführungsbeispiele beschrieben werden.
In jedem der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden der Grad der Quellung, der Viskosität und die Gelfestigkeit mit folgenden Methoden bestimmt.
A. Grad der Quellung
Der Grad der Quellung des wasserquellbaren Polymergels wurde mittels der Gleichung: [Grad der Quellung] = [Wg1(wassergequollenes Gel) – Wg2(getrocknetes Gel]/ Wg2 (getrocknetes Gel), worin Wg1(wassergequollenes Gel) das Gewicht nach dem Eintauchen eines getrockneten Polymergels oder eines ein wässeriges Lösungsmittel enthaltenden Polymergels für nicht weniger als 4 Stunden in mit entionisiertem Wasser oder in eine physiologische Kochsalzlösung ist; und Wg2(getrocknetes Gel) das Gewicht des getrockneten Polymergels ist.
B. Viskosität
Die Viskosität wurde unter Verwendung eines Brookfield-Viskosimeters berstimmt. Die Einheit der Viskosität ist mPa·s Die Viskosität ist ein Wert, der unter Verwendung von 1 Gew.% einer wässerigen Lösung bei 20°C bestimmt wird.
C. Gelfestigkeit
Zwei Lagen eines Maschensiebs mit einer Größe von 1 cm (Breite) × 2 cm (Länge), das im Handel bei ADVANTEC unter dem Handelsnamen MESH SHEETS (76 mm) erhältlich ist, werden in einer Entfernung von etwa 1 mm auf eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 1 cm × 1 cm plaziert. Die Menge von 0,3 ml einer Rohmateriallösung für das Gel werden breit über die ganze Platte gesprüht und das Gel wurde in Übereinstimmung mit der Methode, wie sie in jedem der Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben ist, gebildet. Nach Entfernung der Fluorcarbonharzplatte wurden die Maschensiebteile mit einer Spannvorrichtung für Autographen, unter dem Handelsnamen EZ-test der Shimadzu Corporation erhältlich, festgeklammert und die maximale Belastung bis zum Bruch, das ist die Reißfestigkeit, wurde bestimmt. Die Reißfestigkeit wurde als Gelfestigkeit definiert.
Beispiel 1 [Herstellung von PGA-ε-Poly(Lysin)Gel]
Zu 30 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel von der Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Viskosität: 100 mPa·s) erhältlich, wurden 2,4 ml einer 10 Gew.%igen wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel von der CHISSO CORPORATION erhältlich, gegeben, und die erhaltene gemischte Lösung wurde sorgfältig gerührt.
Die gemischte Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Probenflasche stehen gelassen, um eine graduelle Gelierung der gemischten Lösung zu bewirken. Die Gelierungszeit, die als Zeitdauer von dem Zeitpunkt an, zu welchem die wässerige Lösung von PGA und die wässerige Lösung von ε-Poly(lysin) gemischt wurden, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die gemischte Lössung nicht mehr aus der Probenflasche beim Neigen herausfloss, definiert wurde, betrug 9 Minuten.
Dann wurde das gebildete Gel 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in 300 ml von entionisiertem Wasser 24 Stunden eingetaucht, um ein transparentes Polymergel mit einem Grad der Quellung von 5,2 zu ergeben.
Beispiele 2 bis 4 [Herstellung von PGA-ε-Poly(Lysin)Gel] mit geregelter Absorbierbarkeit von Wasser
Zu 30 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel von der Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Viskosität: 100 mPa·s) erhältlich, wurden 4,8 ml, 0,8 ml oder 0,4 ml einer 10 Gew.%igen wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel von der CHISSO CORPORATION erhältlich, gegeben, und die erhaltene gemischte Lösung wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 sorgfältig gerührt.
Die gemischte Lösung wurde in einer Probeflasche bei Raumtemperatur stehen gelassen, um eine graduelle Gelierung der gemischten Lösung zu bewirken. Die Gelierungszeit wurde in der gleichen Wese wie im Beispiel 1 bestimmt. Die Resultate werden in der Tabelle 1 gezeigt.
Dann wurde das gebildete Gel 16 Sunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in 300 ml von entionisiertem Wasser 24 Stunden eingetaucht, um ein wasserquellbares Polymergel zu erhalten. Die Gelierungszeit und der Grad der Quellung des resultierenden Polymergels werden in der Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Aus den Resultaten, die in der Tabelle 1 gezeigt werden, ist es klar, dass die Gelierungszeit und der Grad der Quellung durch Einstellung der Menge der wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin) genau gesteuert werden kann.
Beispiele 5 bis 8 [Herstellung von PGA-ε-Poly(Lysin)Gel]
Eine 10 Gew.%ige wässerige Lösung von ε-Poly(lysin) wurde durch Einstellung der pH-Werte mittels Essigsäure auf 7,5, 8,0, 8,5 und 9,0 hergestellt.
Dann wurden von jeder der vorher hergestellten wässerigen Lösungen von ε-Poly(lysin) eine Menge von 1 ml zu 10 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Funakoshi Co. Ltd. (Viskosität: 100 bis 150 mPa·s), zugegeben und die erhaltene gemischte Lösung wurde sorgfältig gerührt.
Die gemischte Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Probenflasche stehen gelassen, um eine graduelle Gelierung der gemischten Lösung zu bewirken. Die Gelierungszeit wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Resultate werden in der Tabelle 2 gezeigt.
Dann wurde das gebildete Gel 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, und danach wurde es in 300 ml von entionisiertem Wasser über 24 Stunden getaucht, um ein wasserquellbares transparentes Polymergel zu erhalten. Der Grad der Quellung des resulierenden Polymergels wird in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Aus den in der Tabelle 2 gezeigten Resultaten ist es klar, dass die Gelierungszeit und der Grad der Quellung durch Einstellung des pH-Wertes der wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin) genau geregelt werden können.
Beispiel 9 [Herstellung von PGA-ε-Poly(Lysin)Gel]
Zu 50 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 200 mPa·s), wurden 0,22 ml einer 24 Gew.%igen wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin), deren pH mit Essigsäure auf 7,5 eingestellt worden war, gegeben (die Menge der α-Amininogruppe: 0,5 mMol).
Die erhaltene gemischte Lösung wurde 5 Sunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach wurde die Gelfestigkeit bestimmt. Als Resultat wurde eine Gelfestigkeit von 13,7 mN gefunden. Außerdem wurde das gebildete Gel 24 Stunden in 300 ml von entionisiertem Wasser getaucht, um ein Hydrogel mit einem Grad der Quellung von 142,9 zu liefern, dessen Form erhalten worden war.
Vergleichsbeispiel 1 [Herstellung eines Gels von Alginsäure-Butandiol-DiglycidylEther]
In 19 ml einer 0,5 Gew.%igen wässerigen Lösung von NaOH wurden 2,5 g Alginsäure, im Handel von Kimitsu Chemical Industries Co. Ltd. (Viskosität etwa 500 mPa·s) innerhalb von 16 Stunden gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,95 ml 1,4 Butandioldiglycidylether gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei 50°C härten gelassen. Danach wurde das resultierende Gel 2 Stunden in entionisiertem Wasser gewaschen und die Gelfestigkeit wurde bestimmt. Als Resultat wurde eine Gelfestigkeit von 0 nM gefunden. Wenn das Gel in entionisiertes Wasser getaucht wurde, konnte es seine Form überhaupt nicht beibehalten.
Vergleichsbeispiel 2 [Herstellung eines PGA-GelatineGels]
Eine 6 Gew.%ige Lösung von Gelatine, stammend von Rinderknochen, im Handel von Wako Pure Chemical Industries Ltd. erhältlich, wurde hergestellt und ihr pH mit 0,1 M Phosphatpuffer auf 7,5 eingestellt.
Danach wurden 10 ml der vorher hergetellten wässerigen Lösung von Gelatine zu 10 g einer 3 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. erhältlich (Viskosität etwa 80 mPa·s), zugegeben und die resultierende gemischte Lösung wurde sorgfältig gerührt. Die gemischte Lösung wurde 5 Stunden härten gelassen. Danach wurde die Gelfestigkeit des Gels bestimmt. Als Resultat wurde eine Gelfestigkeit von 0 mN gefunden. Wenn das Gel in entionisiertes Wasser getaucht wurde, konnte es seine Form überhaupt nicht beibehalten.
Vergleichsbeispiel 3 [Herstellung eines PGA-Polaethylenimin-Gels]
Eine 18 Gew.%ige wässerige Lösung von Polyethylenimin, im Handel von Aldrich (Molekulargewicht etwa 75000) erhältlich wurde hergestellt und ihr pH mit Essigsäure auf 7,5 eingestellt.
Dann wurden 10 ml der vorher hergestelltn Polyethyleniminlösung (die Menge de Aminogruppe betrug 0,5 mM) zu 50 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA. im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 200 mPa·s) zugegeben. Als Resultat wurde die gemischte Lösung trüb. Die gemischte Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und die Gelfestigkeit des gebildeten Gels wurde bestimmt. Als Resultat wurde eine Gelfestigkeit von 6,9 mN gefunden. Wenn das Gel in entionisiertes Wasser getaucht wurde, konnte es seine Form überhaupt nicht beibehalten.
Die Resultate zur Bestimmung der Gelfestigkeit (Gelfestigkeit nach fünfstündigem Härten) und des Grads der Quellung (Grad der Quellung nach fünfstündigem Härten und nachherigem Eintauchen in entionisiertes Wasser über 24 Stunden bei Raumtemperatur) der Gele, die im Beispiel 9 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhalten wurden, werden in det Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

(Bemerkung) ^*1: 1,4 Butandiol-diglycidylether

Aus den in der Tabelle 3 gezeigten Resultaten ist es klar, dass das im Beispiel 9 erhaltene wasserlösliche Polymergel eine höhere Gelfestigkeit verglichen mit den Vergleichsbeispielen 1 bis 3, die zum Stand der Technik gehören, aufweist.
Beispiel 10 [Herstellung einer PGA-ε-Poly(Lysin)GelFolie]
Zu 50 g einer einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 200 mPa·s), wurde eine 24 Gew.%ige wässerige Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel von der CHISSO CORPORATION erhältlich, zugegeben, deren pH mit Essigsäure auf 9,5 eingestellt wurde, und die resultierende gemischte Lösung wurde sorgfältig gerührt. 30 g der erhaltenen gemischten Lösung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und 5 Stunden härten gelassen. Danach wurde die gehärtete Beschichtung mit einem Trockner mit geregelter Temperatur von 70°C 4 Stunden getrocknet, um eine Folie zu erhalten.
Die resultierende getrocknete Folie wurde in physiologische Kochsalzlösung, im Handel von der Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., 4 Stunden getaucht. Als Resultat wurde ein Grad der Quellung von 34,6 und eine Gelfestigkeit von 186,3 mN erhalten.
Vergleichsbeispiel 4 [Herstelliung einer PGA-Gelatine-Folie]
Eine 6 Gew.%ige Lösung von Gelatine, stammend von Rinderknochen, im Handel von Wako Pure Chemical Industries Ltd. erhältlich, wurde hergestellt und ihr pH mit Phosphatpuffer auf 9,5 eingestellt.
Dann wurden 2,5 ml einer vorher hergestellten wässerigen Lösung von Gelatine zu 10 g einer 3 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 80 mPa·s), gegeben und die erhaltene gemischte Lösung wurde sorgfältig gerührt. Die gemischte Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, um ein weiches transparentes Gel zu ergeben. 30 g dieser Losung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht, und die Beschichtung wurde mit einem Trockner mit geregelter Temperatur von 70°C 4 Stunden getrocknet, um eine Folie zu erhalten. 0,3 g der erhaltenen Folie wurden in 100 ml einer 5 Gew.%igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung 15 Sekunden getaucht und danach mit entionisiertem Wasser gewaschen. Danach wurde die Folie 2 Stunden bei 70°C getrocknet, um eine PGA-Gelatinefolie zu liefern. Die resultierende getrocknete Folie wurde 4 Stunden in eine physiologische Kochsalzlösung getaucht. Als Resultat wurde ein Grad der Quellung von 6,0 und eine Gelfestigkeit von 120,6 mN gefunden.
Vergleichsbeispiel 5 [Herstellung einer PGA-Polyethylenimin-GelFolie]
Eine 19 Gew.%ige wässerige Lösung von Polyethylenimin, im Handel erhältlich von Aldrich (Molekulargewicht etwa 75.000), deren pH mit Essigsäure auf 7,5 eingestellt wurde, wurde hergestellt.
Zu 50 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd.
(Viskosität etwa 200 mPa·s) wurden 0,09 ml einer vorher hergestellten Polyethyleniminlösung (die Menge der Aminogruppe: 0,5 mMol) gegeben. Als Resultat wurde die Lösung trüb. 30 g dieser Lösung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und der Überzug wurde in einem Trockner mit einer kontrollierten Temperatur von 70°C 4 Stunden getrocknet, um eine Folie zu ergeben. 0,3 g der resultierenden Folie wurden in 100 ml eines 5 Gew.%igen wässerigen Kaliumhydroxids 15 Sekunden getaucht und danach mit entionisiertem Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Folie bei 70°C 2 Stunden getrocknet, um eine PGA-Polyethylenimingelfolie zu ergeben. Die resultierende Gelfolie wurde 4 Stunden in physiologische Kochsalzlösung getaucht. Als Resultat wurde ein Grad der Quellung von 5,7 und eine Gelfestigkeit von 36,3 mN gefunden.
Die Resultate zur Bestimmung der Gelfestigkeit (Gelfestigkeit nach Eintauchen in eine physiologische Kochsalzlösung bei 37°C über 4 Stunden) und des Grads der Quellung (Grad der Quellung erhalten nach Eintauchen in eine physiologische Kochsalzlösung bei 37°C über 4 Stunden) der Gele, die im Beispiel 10 und in den Vergleichsbeispielen 4 und 5 erhalten wurden, werden in der Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Aus den Resultaten, die in der Tabelle 4 gezeigt werden, ist es klar, dass die im Beispiel 10 erhaltene wasserquellbare Polymergelfolie eine höhere Gelfestigkeit aufweist, wobei sie einen beachtenswert höheren Grad der Quellung im Vergleich zu den Gelfolien aufweist, die in den Vergleichs-beispielen 4 und 5 erhalten wurden.
Beispiel 11 [Herstellung von k-carrageenhaltigem PGA-ε-Poly(Lysin)Gel
In 98 g von entionisiertem Wasser wurden 2 g von k-Carrageen, erhältich von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., bei 60°C gelöst, um eine 2 Gew.%ige Lösung von k-Carrageen zu erhalten.
Dann wurde die vorher hergestellte wässerige Lösung von k-Carrageen mit 20 g einer 2 Gew.%igen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Funakoshi Co. Ltd (Viskosität: 100 bis 150 mPa·s) gemischt. Danach wurde 0,1 ml einer 26,9 Gew.%igen wässerigen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel erhältlich von der CHISSO CORPORATION, zu der gemischten Lösung gegeben und 25 g der erhaltenen gemischten Lösung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperarur 2 Stunden härten gelassen. Anschließend wurde das Gel in einem Trockner, dessen Temperatur auf 70°C eingestellt war, 2 Stunden getrocknet, um eine getrocknete Gelfolie zu erhalten. Wenn die getrocknete Gelfolie 24 Stunden in eine physiologische Kochsalzlösung getaucht wurde, absorbierte die Gelfolie Wasser und es wurde ein Grad de Quellung von 21,3 gefunden.
Beispiel 12 [Herstellung einer PGA-ε-Poly(Lysin)GelFolie]
Zu 30 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Funakoshi Co. Ltd (Viskosität: 100 bis 150 mPa·s) wurden 0,3 ml einer wässerigen 26,9 Gew.%igen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel erhältlich von der CHISSO CORPORATION, gegeben. 25 g der erhaltenen gemischten Lösung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperarur 2 Stunden härten gelassen. Das erhaltene Gel wurde 2 Stunden in 50 ml einer 50 Vol.%igen wässerigen Ethanollösung, die 1,5 ml von Essigsäureanhydrid, erhältich von Kanto Kagaku K.K., enthielt, getaucht. Das Gel wurde sorgfältig mit entionisiertem Wasser gewaschen und in einem Trockner, dessen Temperatur auf 70°C eingestellt war, 2 Stunden getrocknet, um eine getrocknete Gelfolie zu liefern. Wenn die getrocknete Gelfolie 24 Stunden in eine physiologische Kochsalzlösung getaucht wurde, absorbierte die Gelfolie Wasser und es wurde ein Grad de Quellung von 16,3 gefunden.
Beispiel 13 [Herstellung eines Schaums aus PGA-ε-Poly(lysin) Gel]
100 g einer 1,5 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Viskosität: 80 bis 120 mPa·s) wurden gerührt, wobei Luft mit einem Flügel (Kitchen-Aid-Mischer) 10 Minuten eingeführt wurde, um aufzuschäumen. Zu der resultierenden geschäumten Lösung wurde 1 ml einer 26,9 Gew,%igen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel erhältlich von der CHISSO CORPORATION, zugegeben, und die Lösung wurde mit dem Flügel weitere 5 Minuten gerührt. Die Dichte der Lösung betrug zu diesem Zeitpunkt 0,29 g/cm³.
Dann wurden 30 g der geschäumten Lösung über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperarur 2 Stunden stehen gelassen. Das resultierende wasserabsorbierte geschäumte Gel wurde bei 70°C 3 Stunden getrocknet, um einen 10 cm × 10 cm × 0,7 cm schwammigen flexiblen Schaum zu ergeben.
Um die Absorbierbarkeit von Waser zu bestimmen, wurde der resultierende getrocknete Schaum auf einen Polyurethanschaumstoff plaziert, der ausreichend physiologische Kochsalzlösung enthielt, und bei 37°C stehen gelassen, um Wasser zu absorbieren. Als Resultat war der Grad der Quellung nach 24 Stunden etwa 38. Zusätzlich wurde die Absorbierbarkeit von Wasser des getrockneten, durch Bestrahlung mit 25 kGy Gammastrahlen sterilisierten Schaums bestimmt. Als Resultat betrug der Quellungsgrad nach 24 Stunden etwa 38. Der einer Bestrahlung mit Gammastrahlen ausgesetzte Schaum behielt seine Form auch nach Absorption von Wasser, und kein Zerfall oder Auflösung des Schaums wurde beobachtet.
Beispiel 14 [Herstellung eines Schaums aus PGA-ε-Poly(lysin) Gel]
100 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Viskosität: 80 bis 120 mPa·s) wurden gerührt, wobei Luft mit einem Flügel 10 Minuten eingeführt wurde, um aufzuschäumen. Zu der resultierenden geschäumten Lösung wurden 0,5 ml einer 26,9 Gew.%igen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel erhältlich von der CHISSO CORPORATION, zugegeben, und die Lösung wurde mit dem Flügel weitere 5 Minuten gerührt. Die Dichte der Lösung betrug zu diesem Zeitpunkt 0,31 g/cm³.
Dann wurden 30 g der geschäumten Lösung über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperarur 2 Stunden stehen gelassen. Das resultierende Wasser enthaltende geschäumte Gel wurde bei 70°C 3 Stunden getrocknet, um einen 10 cm × 10 cm × 0,7 cm schwammigen flexiblen Schaum zu ergeben.
Um die Absorbierbarkeit von Wasser zu bestimmen, wurde der resultierende getrocknete Schaum eine physiologische Kochsalzlösung in der gleichen Weise wie im Beispiel 13, absorbieren gelassen. Als Resultat war der Grad der Quellung nach 24 Stunden etwa 45. Zusätzlich wurde die Absorbierbarkeit von Wasser des getrockneten Schaums, sterilisiert durch Bestrahlung mit 25 kGy Gammastrahlen, bestimmt. Als Resultat betrug der Quellungsgrad nach 24 Stunden 38. Der schwammige Schaum behielt seine Form selbst nach Absorbieren von Wasser ausreichend so dass kein Zerfall oder Auflösung des schwammigen Schaums beobachtet wurde.
Vergleichsbeispiel 6 [Herstellung eines Schaums aus PGA-PolyethyleniminGel]
Eine 19 Gew.%ige wässerige Lösung von Polyethylenimin, im Handel von Aldrich (Molekulargewicht etwa 75000) erhältlich, wurde hergestellt und ihr pH mit Essigsäure auf 7,5 eingestellt.
Andererseits wurden 500 g einer 2 Gew.%igen wässerigen Lösung von PGA, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 200 mPa·s) durch Einführen von Luft in die wässerige Lösung mit einem Flügel über etwa 10 Minuten zum Aufschäumen gerührt. Wenn 0,9 ml der vorher hergestellten wässerigen Polyethyleniminlösung zu der erhaltenen geschäumten Lösung zugegeben wurden, schrumpfte die Lösung abrupt, so dass die Dichte der Lösung 0,67 g/cm³ wurde. 30 g dieser geschäumten Lösung wurden über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht. Das resultierende geschäumte Gel wurde mit einem Trockner unter kontollierter Temperatur von 70°C 2 Stunden getrocknet.
In 100 ml einer 5 Gew.%igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung wurden 0,5 g des getrockneten Gels 15 Sekunden getaucht und danach mit entionisiertem Wasser gewaschen. Dieses Gel wurde bei 70°C 2 Stunden getrocknet. Das Gel wurde jedoch nicht voluminös und wurde zu einem harten Folie von 10 cm × 10 cm × 0,3 cm geformt. Wenn die getrocknete Gelfolie eine physiologischen Kochsalzlösung bei 37°C in der gleichen Weise wie im Beispiel 13 absorbieren gelassen wurde, wurde ein Grad der Quellung von 4,3 gefunden und das Gel absorbierte im wesentlichen keine Kochsalzlösung.
Vergleichsbeispiel 7 [Herstellung eines Schaums aus einem CalciumAlginatGel]
Zu 100 g einer 2 Gew.%igen Lösung von Natriumalginat, im Handel von der Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Viskosität: 500 bis 600 mPa·s) erhältlich, wurde 0,1 ml eines Surfactants, im Handel erhältlich von Nacalaitesque unter dem Handelsnamen Triton X-100, gegeben und die Mischung wurde mit einem Flügel zum Aufschäumen gerührt. Die Dichte nach dem Rühren betrug 0,29 cm³.
Dann wurden 30 g der geschäumten Lösung über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht. Das erhaltene geschäumte Gel wurde in 100 ml einer 5 Gew.%igen wässerige Calciumchloridlösung 12 Stunden getaucht und härten gelassen. Das erhaltene schwammige Gel wurde mit einem Trockner unter kontrollierter Temperatur von 70°C 2 Stunden getrocknet. Als Resultat schrumpfte das schwammige Gel zu einer Größe con etwa 6 cm × 6 cm × 0,5 cm und bildete einen harten Schwamm. Wenn dieser Schwamm eine physiologische Kochsalzlösung in der gleichen Weise wie im Beispiel 13 absorbieren gelassen wurde, wurde ein Grad der Quellung nach 24 Stunden von 0,7 gefunden. Zusätzlich wurde die Absorbierbarkeit von Wasser des getrockneten Schaums, sterilisiert durch Bestrahlung mit 25 kGy Gammastrahlen, bestimmt. Als Resultat wurde gefunden, dass der Grad der Quellung nach 24 Stundenl 1,5 war.
Vergleichsbeispiel 8 [Herstellung eines Schaums aus einem CalciumAlginatGel]
In 84 g von entionisiertem Wasser wurden 3,8 Natriumalginat, im Handel von der Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Viskosität: 100 bis 150 mPa·s) erhältlich, vollständig gelöst und 1,9 g Natriumcarbonat und 0,5 g Calciumcarbonat wurden der gemischten Lösung zugegeben und ausreichend gerührt.
Andererseits wurde eine Lösung durch vollständiges Auflösen von 3,8 g Natriumalginat, im Handel von der Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Viskosität: 100 bis 150 mPa·s) erhältlich, in 80 g von in entionisiertem Wasser hergestellt, und danach 3,6 g Essigsäure zugegeben.
Je 20 g der beiden wässerigen Natriumalginatlösungen, hergestellt wie oben beschrieben, wurden gemischt, wobei ein abruptes Schäumen resultierte. Dann wurden diese geschäumte Lösung über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperatur 0,5 Stunden härten gelassen. Danach wurde das erhaltene geschäumte Gel mit einem Trockner unter kontrollierter Temperatur von 70°C 2 Stunden getrocknet. Als Resultat wurde das Gel nicht voluminös und wurde zu einer harten Folie von etwa 10 cm × 10 cm × 0,2 cm geformt Wenn die resultierende Folie eine physiologischen Kochsalzlösung bei 37°C in der gleichen Weise wie im Beispiel 13 absorbieren gelassen wurde, wurde die Folie nach 3 Stunden gelöst, so dass ihre Form nicht beibehalten werden konnte.
Beispiel 15 [Herstellung eines Schaums aus PGA-ε-Poly(lysin) Gel]
Zu 500 g einer 2,5 Gew.%igen wässerigen PGA-Lösung, im Handel erhältlich von Kibun Food Chemifa Co. Ltd. (Viskosität etwa 200 mPa·s), wurden 2,5 g von Natriumchlorid zugegeben, und das Natriumchlorid wurde aufgelöst. Danach wurde die erhaltene Lösung auf 40°C erhitzt. Die Lösung wurde unter Einführung von Luft mittels eines Flügels etwa 5 Minuten zum Aufschäumen gerührt.
Zu der geschäumten Lösung wurden 1,95 ml einer 25 Gew.%igen Lösung von ε-Poly(lysin), im Handel von der CHISSO CORPORATION erhältlich, gegeben, und die Lösung wurde mit dem Flügel etwa 1 Minute gerührt. Die Dichte der Lösung betrug zu diesem Zeitpunkt 0,35 g/cm³. Dann wurden 30 g dieser geschäumten Lösung über eine Fluorcarbonharzplatte mit einer Größe von 10 cm × 10 cm gesprüht und bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen gelassen. Das erhaltene Wasser enthaltende geschäumte Gel wurde bei 70°C 4 Stunden getrocknet, um einen schwammigen Schaum von 10 cm × 10 cm × 0,8 cm zu erhalten. Dieser schwammige Schaum wurde mit einer Formpresse, in die ein 0,5 mm Abstandshalter zwischengeschaltet war, gepresst, um eine flexible gepresste geschäumte Folie zu erhalten.
Um die Absorbierbartkeit von Wasser der erhaltenen gepressten geschäumten Folie zu bestimmen, wurde diese gepresste Folie eine physiologische Kochsalzlösung, in der gleichen Weise wie im Beispiel 13, bei 37°C absorbieren gelassen. Als Resultat betrug der Grad der Quellung nach 24 Stunden etwa 38. Zusätzlich wurde die Absorbierbarkeit von Wasser des mit Ethylenoxidgas sterilisierten Schaums bestimmt. Als Resultat war der Grad der Quellung nach 24 Stunden etwa 35. Der Schaum behielt ausreichend genug seine Form bei, selbst wenn der Schaum Wasser absorbierte, und kein Zerfall oder Auflösung wurden in dem Schaum beobachtet.
Testbeispiel 1
Zirkumzisionswunden mit einem Durchmesser von 6 mm wurden einem Japanischen weißen Kaninchen zugefügt, je zwei an beiden Ohren. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Wunden erzeugt, die bis zu der Tiefe des unverhüllten Knorpels, gehen. Auf jede der Wunden wurde der im Beispiels 14 erhaltene Schaum und als Kontrolle der im Vergleichsbeispiel 7 erhaltene Schaum aufgetragen. Jede der Wunden hatte eine Seite von etwa 2 cm. Beide der aufgetragenen Schäume wurden vollständig mit einer Polyurethanfolie bedeckt, erhältlich von Johnson & Johnson unter dem Handelsnamen Bioclusive, und die Folie wurde mit einer Naht fixiert. Das japanische weiße Kaninchen wurde bei konstanter Temperatur mit einer ausreichenden Menge von Wasser und Futter versorgt, danach wurde das Kaninchen am 7. Tag geopfert und die Wunden wurden entnommen.
Die Gewebe der Wunden wurden fixiert und gefärbt und dann mit einem Mikroskop betrachtet. Als Resultat war in dem Bereich, in dem der im Beispiel 14 erhaltene Schaum aufgetragen war, die Epithelspalte 1,8 mm, während bei dem im Vergleichsbeispiel 7 erhaltenen Schaum die Epithelspalte 3 mm oder ähnlich war.
Was die Wunden betrifft, auf welche der im Beispiel 14 erhaltene Schaum aufgetragen war, so waren im Inneren der Wunde keine zurückbleibenden Verbandstoffabriebteilchen oder eine Fremdkörperreaktion signifikant.
Gemäß dem Verfahren zur Herstellung eines wasserquellbaren Polymergels der vorliegenden Erfindung kann ein Polymergel preiswert und effizient hergestellt werden.
Das wasserquellbare Polymergel der vorliegenden Erfindung kann effizient selbst in einem wässerigen Lösungsmittel bei einem neutralen pH gebildet werden, und seine essentielle Komponente umfasst eine natürliche Komponente. Dementsprechend ist das Gel hervorragend in der Sicherheit für den menschlichen Körper. Außerdem kann das wasserquellbare Polymergel, da es hervorragend in seinen physikalische Eigenschaften, wie Absorbierbarkeit von Wasser und mechanische Festigkeit, ist, zweckdienlich auf den Gebieten der Industrie, der Landwirtschaft, der Nahrungsmittel und der Medizin angewendet werden.

Claims

Wasserquellbares Polymergel, das das Reaktionsprodukt eines Esters von Alginsäure oder Hyaluronsäure mit ε-Poly(lysin) umfasst.
Wasserquellbares Polymergel gemäss Anspruch 1, wobei der Ester von Alginsäure oder Hyaluronsäure Propylenglykolalginat oder Propylenglykolhyaluronat ist.
Verwendung des wasserquellbaren Polymergels gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Materials für die medizinische Verwendung.
Schaum eines wasserquellbaren Polymergels, hergestellt durch Schäumen des wasserquellbaren Polymergels gemäss Anspruch 1 oder 2.
Verwendung des Schaums eines wasserquellbaren Polymergels gemäss Anspruch 4 zur Herstellung eines Materials für die medizinische Verwendung.
Verwendung gemäss Anspruch 3 oder 5, wobei das Material für die medizinische Verwendung ein Wundverbandmaterial, ein adhäsionsverhinderndes Material oder ein Material für die Geweberegeneration ist.
Verfahren zur Herstellung eines wasserquellbaren Polymergels, das die Umsetzung eines Esters von Alginsäure oder Hyaluronsäure mit ε-Poly(lysin) umfasst.
Material für die medizinische Verwendung, das das wasserquellbare Polymergel gemäss Anspruch 1 oder 2 oder den Schaum gemäss Anspruch 4 umfasst.
Material für die medizinische Verwendung gemäss Anspruch 8, das ein Wundverbandmaterial, ein adhäsionsverhinderndes Material oder ein Material für die Geweberegeneration ist.