DE60118550T2 - Neurotoxinimplantat - Google Patents

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DE60118550T2
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botulinum toxin
neurotoxin
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Description

  • Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittelzufuhrsystem mit gesteuerter Freisetzung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Botulinumtoxin-Zufuhrsystem mit gesteuerter Freisetzung.
  • Ein System mit gesteuerter Freisetzung kann ein Arzneimittel in vivo mit einer vorherbestimmten Rate über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Allgemein werden die Freisetzungsraten durch den Entwurf des Systems bestimmt und können größtenteils von Umgebungsbedingungen, wie dem pH, unabhängig sein. Systeme mit gesteuerter Freisetzung, die ein Arzneimittel über eine Zeitspanne über etliche Jahre freisetzen können, sind bekannt. Demgegenüber führen Systeme mit verzögerter Freisetzung die Arzneimittel typischerweise in 24 Stunden oder weniger zu und Umgebungsfaktoren können die Freisetzungsrate beeinflussen. So ist die Freisetzungsrate eines Arzneimittels aus einem implantierten gesteuerten Freisetzungssystem (ein "Implantat") eine Funktion der physikochemischen Eigenschaften des Trägerimplantatmaterials und des Arzneimittels selbst. Typischerweise besteht das Implantat aus einem inerten Material, das wenig oder keine Wirtsreaktion hervorruft.
  • Ein gesteuertes Freisetzungssystem kann aus einem Arzneimittel mit einer biologischen Aktivität, eingebaut in einen Träger, bestehen. Der Träger kann ein Polymer oder ein Biokeramikmaterial sein. Das System mit gesteuerter Freisetzung kann in eine gewählte Stellung eines Patientenkörpers injiziert, inseriert oder implantiert werden und dort für eine längere Zeitspanne verbleiben, währenddessen das Arzneimittel von dem Implantat auf eine Weise und mit einer Konzentration freigesetzt wird, die eine gewünschte therapeutische Wirkung bereitstellt.
  • Polymere Materialien können Arzneimittel aufgrund einer Diffusion, einer chemischen Reaktion oder einer Lösungsmittelaktivierung freisetzen, wie auch durch Einfluss magnetischer, Ultraschall- oder Temperaturveränderungsfaktoren. Die Diffusion kann aus einem Reservoir oder einer Matrix geschehen. Die chemische Kontrolle kann auf einen Polymerabbau oder eine Spaltung des Arzneimittels von dem Polymer zurückzuführen sein. Die Lösungsmittelaktivierung kann ein Anschwellen des Polymers oder eine osmotische Wirkung involvieren, siehe z.B. Science 249; 1527–1533: 1990.
  • Ein Membran- oder Reservoirimplantat hängt von der Diffusion des bioaktiven Mittels über die Polymermembran ab. Ein Matriximplantat besteht aus einer polymeren Matrix, worin das bioaktive Mittel einheitlich verteilt ist. Durch Schwellung gesteuerte Freisetzungssysteme basieren in der Regel auf hydrophilen glasartigen Polymeren, die in Gegenwart von biologischen Flüssigkeiten oder in Gegenwart bestimmter Umweltstimuli anschwellen.
  • Vorzugsweise ist das verwendete Implantatmaterial im wesentlichen nicht toxisch, nicht karzinogen und nicht immunogen. Geeignete Implantatmaterialien beinhalten Polymere, wie z.B. Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) (p-HEMA), Poly(N-vinylpyrrolidon) (p-NVP)+, Poly(vinylalkohol) (PVA), Poly(acrylsäure)(PAA), Polydimethylsiloxane (PDMS), Ethylen-Vinylacetat (EVAc)-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon/Methylacrylat-Copolymere, Polymethylmethacrylat (PMMA), Poly(milchsäure) (PLA), Poly(glycolsäure) (PGA), Polyanhydride, Poly(orthoester), Collagen und cellulosische Derivate und Biokeramikstoffe, wie z.B. Hydroxyapatit (HPA), Tricalciumphosphat (TCP) und Aluminocalciumphosphat (ALCAP). Milchsäure, Glycolsäure und Collagen können verwendet werden, um bioabbaubare Implantate herzustellen.
  • Gesteuerte Freisetzungssysteme, umfassend ein Polymer für die verlängerte Zufuhr eines therapeutischen Arzneimittels sind bekannt. Beispielsweise kann ein subdermales Reservoirimplantat, bestehend aus einem nicht bioabbaubaren Polymer, verwendet werden, um ein Schwangerschaft verhütendes Steroid, wie z.B. Progestin, in Mengen von 25–30 mg/Tag für bis sechzig Monate freizusetzen (d.h. das Norplant®-Implantat). Zusätzlich wurde Dextran (Molekulargewicht ungefähr 2 Millionen) aus Implantatpolymeren freigesetzt.
  • Ein Implantatmaterial kann bioabbaubar oder bioerosionsfähig sein. Ein Vorteil des bioerosionsfähigen Implantats ist derjenige, dass dieses dann aus dem Patienten nicht entfernt werden muss. Ein bioerosionsfähiges Implantat kann entweder auf einer Membran oder einer Matrixfreisetzung der bioaktiven Substanz basieren. Bioabbaubare Mikrosphären, hergestellt aus PLA-PGA sind für ihre subkutane oder intramuskuläre Verabreichung bekannt.
  • Ein abbaubares Implantat erhält sich vorzugsweise seine strukturelle Integrität während der Dauer der gesteuerten Freisetzung, so dass es entfernt werden kann, wenn die Entfernung gewünscht oder notwendig ist. Nachdem das eingebaute Arzneimittel unter ein therapeutisches Niveau fällt, kann ein bioabbaubares Implantat vollständig zerfallen, ohne irgendein Arzneimittel zurückzuhalten, das in niedrigen Niveaus über eine weitere Zeitspanne freigesetzt werden kann. Subdermale Implantate und injizierbare Mikrosphären, hergestellt aus bioabbaubaren Materialien, wie z.B. Milchsäure-Glycolsäure-Copolymere, Polycaprolactone und Cholesterin für die Steroidzufuhr sind bekannt.
  • Proteinimplantate
  • Gesteuerte Freisetzungssysteme für große Makromoleküle, wie z.B. Proteine, sind bekannt. So wurden biokompatible polymere Pellets, die ein hochmolekulares Protein inkorporieren, implantiert und es wurde gezeigt, dass sie eine kontinuierliche Freisetzung des Proteins über Zeitspannen von mehr als 100 Tagen zeigen. Verschiedene labile, hochmolekulare Enzyme (wie z.B. alkalische Phosphatase, Molekulargewicht 88 kD und Katalase, Molekulargewicht 250 kD) wurden in biokompatible, polymere Implantate mit langzeitigen kontinuierlichen Freisetzungseigenschaften inkorporiert. Allgemein vermindert ein Anstieg der Polymerkonzentration in der Gusslösung die anfängliche Rate, mit der das Protein aus dem Implantat freigesetzt wird. Nature 263; 797–800: 1976.
  • Zusätzlich kann Albumin aus einem EVAc-Implantat und Polylysin aus auf Collagen basierenden Mikrosphären freigesetzt werden. Mallapragada S. K. et al., auf Seite 431 von Kapitel 27 in Von Recum, A. F. Handbook of Biomaterials Evaluation, 2. Ausgabe, Taylor & Francis (1999). Zusätzlich wurde die Freisetzung des Tetanustoxoids aus Mikrosphären untersucht. Ibid bei 432. Ein subkutan inseriertes gesintertes EVAc-Copolymer konnte Insulin über eine Zeitspanne von 100 Tagen freisetzen. Ibid bei 433.
  • Weiterhin ist bekannt ein Protein, wie z.B. ein menschliches Wachstumshormon (hGH) (Molekulargewicht ungefähr 26 kD) in eine Polymermatrix zu verkapseln, die, wenn sie implantiert wird, es dem menschlichen Wachstumshormon ermöglicht, in vivo über eine Zeitspanne von ungefähr einer Woche freigesetzt zu werden. US-Patent Nr. 5,667,808.
  • Ein gesteuertes Freisetzungssystem (d.h. ein "Implantat") kann einen hohen anfänglichen Ausbruch der Proteinfreisetzung, gefolgt von einer minimalen Freisetzung danach zeigen. Unglücklicherweise neigen die Proteinmoleküle aufgrund der hohen Konzentration des Proteins in einer gesteuerten Freisetzungsmatrix dazu, zu aggregieren und denaturierte immunogene Konzentrationen des Proteins zu bilden.
  • Gepulste Freisetzungsimplantate
  • Es wurden Hydrogele verwendet, um Einzelpuls- und Multipuls-Arzneimittelzufuhrimplantate zu konstruieren. Ein Einzelpuls-Implantat kann osmotisch oder schmelzkontrolliert sein. Doelker E., Cellulose Derivatives, Adv Polym Sci 107; 199–265: 1993. Es ist bekannt, das multiple Pulse bestimmter Substanzen aus einem Implantat als Reaktion auf eine Umgebungsveränderung bei einem Parameter, wie der Temperatur (Mater Res Soc Symp Proc, 331; 211–216: 1994; J. Contr Rel 15; 141–152: 1991), dem pH (Mater Res Soc Symp Proc, 331; 199–204: 1994), der Ionenstärke (React Polym, 25; 127–137: 1995), magnetischen Feldern (J. Biomed Mater Res, 21; 1367–1373: 1987) oder Ultraschall erreicht werden können.
  • Leider hat ein subkutanes implantierbares Arzneimittelpellet, hergestellt aus einem nicht bioabbaubaren Polymer den Nachteil, dass es sowohl eine chirurgische Implantation als auch Entfernung nötig macht. Die Verwendung eines biokompatiblen, bioerosionsfähigen Implantats kann die offensichtlichen Nachteile nicht bioabbaubarer Implantate überwinden. Ein bioabbaubares Implantat kann ein Arzneimittel über eine lange Zeitspanne mit einem simultanen oder darauffolgenden Abbau des Polymers in dem Gewebe in die Bestandteile freisetzen, wodurch die Notwendigkeit zur Entfernung des Implantats wegfällt. Siehe z.B. Drug Development and Industrial Pharmacy 24 (12); 1129–1138: 1998.
  • Ein bioabbaubares Polymer kann ein oberflächenerodierendes Polymer sein, gegenüber einem Polymer, das eine Masse zeigt oder homogen ist. Ein oberflächenerodierendes Polymer wird nur von der äußeren Oberfläche her abgebaut und die Arzneimittelfreisetzung ist daher proportional zu der Polymer-Erosionsrate. Ein geeignetes solches Polymer kann ein Polyanhydrid sein.
  • Botulinumtoxin
  • Das anaerobe, grampositive Bakterium Clostridium botulinum erzeugt ein starkes Polypeptidneurotoxin, das Botulinumtoxin, das zu einer neuroparalytischen Krankheit bei Menschen und Tieren führt, die als Botulismus bezeichnet wird. Die Sporen von Clostridium botulinum werden in der Erde angetroffen und können in ungeeignet sterilisierten und versiegelten Nahrungsmittelbehältern von Heimkonserven wachsen, die der Grund für viele Fälle von Botulismus sind. Die Wirkungen des Botulismus treten typischerweise 18 bis 36 Stunden nach dem Verzehr der Nahrungsmittel auf, die mit einer Clostridium-botulinum-Kultur oder Sporen infiziert sind. Das Botulinumtoxin kann offensichtlich nicht-attenuiert durch die Auskleidung des Nahrungsmitteltrakts passieren und die peripheren motorischen Neuronen angreifen. Symptome einer Vergiftung mit dem Botulinumtoxin können von Schwierigkeiten beim Gehen, Schlucken und Sprechen bis zu einer Paralyse der respiratorischen Muskeln und dem Tod führen.
  • Botulinumtoxin Typ A ist das tödlichste natürliche biologische Mittel, das dem Menschen bekannt ist. Ungefähr 50 Pikogramm eines kommerziell erhältlichen Botulinumtoxins Typ A (gereinigter Neurotoxinkomplex)ist eine LD50 bei Mäusen (d.h. 1 Einheit). Eine Einheit BOTOX® enthält ungefähr 50 Pikogramm (ungefähr 56 Attomol) des Botulinumtoxin Typ A-Komplexes. Interessanterweise ist das Botulinumtoxin Typ A auf molarer Basis ungefähr 1,8-milliardenfach tödlicher als Diphtherie, ungefähr 600-millionfach tödlicher als Natriumcyanid, ungefähr 30-millionenfach tödlicher als das Kobratoxin und ungefähr 12-millionenfach tödlicher als Cholera. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, Seiten 63–84 (Kapitel 4) Natural Toxins II, herausgegeben von B. R. Singh et al., Plenum Press, New York (1996) (wobei die genannte LD50 von Botulinumtoxin Typ A von 0,3 ng 1 U entspricht und korrigiert ist im Hinblick auf die Tatsache, dass ungefähr 0,05 ng BOTOX® 1 Einheit entspricht). Eine Einheit (U) Botulinumtoxin ist als die LD50 bei intraperitonealer Injektion in weibliche Swiss Webster-Mäuse, die jeweils 18 bis 20 Gramm wiegen, definiert.
  • Sieben immunologisch unterschiedliche Botulinumneurotoxine wurden gekennzeichnet, wobei es sich jeweils um Botulinumneurotoxin Serotypen A, B, C1, D, E, F und G handelt, die sich jeweils durch Neutralisierung mit typspezifischen Antikörpern unterscheiden. Die unterschiedlichen Serotypen von Botulinumtoxin variieren in den Tierarten, die sie betreffen und in der Schwere und Dauer der Paralyse, die sie hervorrufen. Es wurde z.B. bestimmt, dass Botulinumtoxin Typ A 500-fach stärker ist, gemessen durch die Paralyserate, die bei der Ratte erzeugt wird als Botulinumtoxin Typ B. Zusätzlich wurde bestimmt, dass das Botulinumtoxin Typ B nicht toxisch bei Primaten mit einer Dosis von 480 U/kg ist, was das ungefähr 12-fache der Primaten LD50 für Botulinumtoxin Typ A ist. Botulinumtoxin bindet anscheinend mit hoher Affinität an die cholinergen motorischen Neuronen, wird in das Neuron translokiert und blockiert die Freisetzung von Acetylcholin.
  • Unabhängig vom Serotyp scheint der molekulare Mechanismus der Toxinvergiftung ähnlich zu sein und mindestens drei Schritte zu involvieren. In dem ersten Schritt des Prozesses bindet das Toxin an die präsynaptische Membran des Zielneurons über eine spezifische Wechselwirkung zwischen der schweren Kette, der H-Kette und einem Zelloberflächenrezeptor; es wird angenommen, dass der Rezeptor für jede Art des Botulinumtoxins und für Tetanustoxin unterschiedlich ist. Das Carboxyl-Endsegment der H-Kette, HC, scheint für die Zielfindung des Toxins zu der Zelloberfläche wichtig zu sein.
  • In dem zweiten Schritt überquert das Toxin die Plasmamembran der vergifteten Zelle. Das Toxin wird zunächst von der Zelle durch eine rezeptorvermittelte Endocytose umgeben und ein Endosom, das das Toxin enthält, wird gebildet. Das Toxin entkommt dem Endosom dann in das Zytoplasma der Zelle. Es wird angenommen, dass dieser Schritt durch das Aminoendsegment der H-Kette, HN, vermittelt wird, was zu einer Konformationsveränderung des Toxins in Reaktion auf einen pH von ungefähr 5,5 oder weniger führt. Es ist bekannt, dass Endosomen eine Protonenpumpe besitzen, die den intraendosomalen pH erniedrigt. Die Konformationsverlagerung exponiert hydrophobe Reste im Toxin, was es dem Toxin ermöglicht, sich in der Endosomen-Membran einzubetten. Das Toxin (oder mindestens die leichte Kette) transloziert dann durch die Endosomenmembran ins Cytoplasma.
  • Der letzte Schritt des Mechanismus der Botulinumtoxin-Aktivität scheint eine Reduktion der Disulfidbindung zu involvieren, die die schwere Kette, H-Kette und die leichte Kette, L-Kette verbindet. Die gesamte toxische Aktivität der Botulinum- und Tetanustoxine ist in der L-Kette des Holotoxins enthalten; die L-Kette ist eine Zink (Zn++)-Endopeptidase, die selektiv Proteine spaltet, die für die Erkennung und das Andocken von Neurotransmitter enthaltenden Vesikeln mit der Cytoplasmaoberfläche der Plasmamembran und die Fusion der Vesikel mit der Plasmamembran essenziell ist. Tetanusneurotoxin und Botulinumtoxine B, D, F und G führen zu einem Abbau von Synaptobrevin (auch als Vesikel assoziiertes Membranprotein (VAMP) bezeichnet), einem Synaptosomen-Membranprotein. Das meiste VAMP, das auf der Zytoplasmaoberfläche des synaptischen Vesikels vorliegt, wird als Ergebnis von irgendeinem dieser Spaltungsereignisse entfernt. Serotyp A und E spalten SNAP-25. Man nahm ursprünglich an, dass Serotyp C1 Syntaxin spaltet, es wurde jedoch festgestellt, dass es Syntaxin und SNAP-25 spaltet. Jedes Toxin spaltet spezifisch eine unterschiedliche Bindung (außer Tetanus und Typ B, die dieselbe Bindung spalten).
  • Botulinumtoxine wurden in klinischen Umgebungen für die Behandlung von neuromuskulären Störungen verwendet, die durch hyperaktive Skelettmuskeln gekennzeichnet sind. Botulinumtoxin Typ A wurde von der U.S. Food and Drug Administration 1989 für die Behandlung von Blepharospasmus, Strabismus und hemifacialem Spasmus anerkannt. Nicht-Typ A Botulinumtoxin-Serotypen scheinen eine niedrigere Potenz und/oder eine kürzere Aktivitätsdauer im Vergleich mit dem Botulinumtoxin Typ A zu haben. Klinische Wirkungen von peripherem intramuskulärem Botulinumtoxin Typ A werden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Injektion beobachtet. Die typische Dauer der symptomatischen Erleichterung nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Botulinumtoxin Typ A hält im Durchschnitt ungefähr drei Monate an.
  • Obwohl alle Botulinumtoxin-Serotypen anscheinend die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung inhibieren, tun sie dies, indem sie unterschiedliche neurosekretorische Proteine beeinflussen und/oder diese Proteins an unterschiedlichen Stellen spalten. Beispielsweise spalten sowohl Botulinum Typ A als auch E das 25 Kilodalton (kD) Synaptosomen assoziierte Protein (SNAP-25), sie zielen jedoch auf unterschiedliche Aminosäuresequenzen innerhalb dieses Proteins ab. Die Botulinumtoxin-Typen B, D, F und G wirken auf das Vesikel-assoziierte Protein (VAMP, auch Synaptobrevin genannt), wobei jeder Serotyp das Protein an einer unterschiedlichen Stelle spaltet. Schließlich wurde von Botulinumtoxin Typ C1 gezeigt, dass es sowohl Syntaxin als auch SNAP-25 spaltet. Diese Unterschiede im Wirkungsmechanismus können die relative Potenz und/oder Dauer der Wirkung der verschiedenen Botulinumtoxin-Serotypen beeinflussen. Offensichtlich kann ein Substrat für ein Botulinumtoxin in einer Vielzahl von unterschiedlichen Zelltypen angetroffen werden. Siehe z.B. Biochem, J 1; 339 (pt1): 159–65: 1999 und Mov Disord, 10(3): 376: 1995 (Pankreas-Insel-B-Zellen enthalten mindestens SNAP-25 und Synaptobrevin). Das Molekulargewicht des Botulinumtoxin-Proteinmoleküls ist für alle sieben der bekannten Botulinumtoxin-Serotypen ungefähr 150 kD. Interessanterweise werden die Botulinumtoxine von Clostridien-Bakterien als Komplexe, umfassend das 150 kD Botulinumtoxin-Proteinmolekül, zusammen mit assoziierten nicht-toxischen Proteinen freigesetzt. So kann der Botulinumtoxin Typ A-Komplex von einem Clostridiumbakterium als 900 kD, 500 kD und 300 kD-Form erzeugt werden. Die Botulinumtoxin Typen B und C1 werden anscheinend nur als 700 kD- oder 500 kD-Komplexe erzeugt. Botulinumtoxin Typ D wird sowohl als 300 kD- als auch 500 kD-Komplex erzeugt. Schließlich werden die Botulinumtoxin Typen E und F nur als ungefähr 300 kD-Komplexe erzeugt. Die Komplexe (d.h. Molekulargewicht von mehr als ungefähr 150 kD) enthalten vermutlich ein nicht-toxisches Hämaglutininprotein und ein Nicht-Toxin und ein nicht-toxisches Nonhämaglutininprotein. Diese beiden nicht- toxischen Proteine (die zusammen mit dem Botulinumtoxinmolekül den relevanten Neurotoxinkomplex umfassen) können wirken, um dem Botulinumtoxinmolekül eine Stabilität gegen eine Denaturierung und einen Schutz gegen verdauende Säuren zu verleihen, wenn das Toxin eingenommen wird. Zusätzlich ist es möglich, dass die größeren (mehr als ungefähr 150 kD Molekulargewicht) Botulinumtoxinkomplexe zu einer langsameren Diffusionsrate des Botulinumtoxins weg von der Stelle einer intramuskulären Injektion eines Botulinumtoxinkomplexes führen können.
  • In vitro-Studien haben gezeigt, dass das Botulinumtoxin eine Kaliumkationen induzierte Freisetzung sowohl von Acetylcholin als auch Norepinephrin aus primären Zellkulturen von Gehirnstammgewebe inhibiert. Zusätzlich wurde berichtet, dass das Botulinumtoxin die hervorgerufene Freisetzung von sowohl Glycin als auch Glutamat in Primärkulturen von Rückenmarksneuronen inhibiert und das bei Gehirn-Synaptosomen-Präparationen das Botulinumtoxin die Freisetzung von jedem der Neurotransmitter Acetylcholin, Dopamin, als auch Norepinephrin (Habermann E., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2); 522–527: 1988), CGRP, Substanz P und Glutamat (Sanchez-Prieto, J., et al., Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165; 675–681: 1987), inhibiert. Wenn so eine adäquate Konzentration verwendet wird, wird eine durch einen Stimulus hervorgerufene Freisetzung der meisten Neurotransmitter durch das Botulinumtoxin blockiert. Siehe z.B. Pearce, L. B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9); 1373–1412, bei S. 1393 (1997); Bigalke H., et al., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360; 318–324: 1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the Release of [3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44; 224–226: 1988, Bigalke H., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316; 244–251: 1981, und Jankovic J. et al., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc, (1994), Seite 5.
  • Botulinumtoxin Typ A kann erhalten werden, indem Kulturen von Clostridium botulinum in einem Fermenter etabliert und gezüchtet werden und dann die fermentierte Mischung gemäß bekannten Verfahren geerntet und gereinigt wird. Alle Botulinumtoxin-Serotypen werden anfänglich als inaktive Einzelkettenproteine synthetisiert, die durch Proteasen gespalten oder mit einem Nick versehen werden müssen, um neuroaktiv zu werden. Die bakteriellen Stämme, die die Botulinumtoxin-Serotypen A und G herstellen, besitzen endogene Proteasen und die Serotypen A und G können daher aus bakteriellen Kulturen im wesentlichen in ihrer aktiven Form gewonnen werden. Demgegenüber werden die Botulinumtoxin-Serotypen C1, D und E von nicht-proteolytischen Stämmen synthetisiert und sie sind daher typischerweise nicht aktiv, wenn sie aus der Kultur gewonnen werden. Die Serotypen B und F werden von sowohl proteolytischen als auch nicht-proteolytischen Stämmen erzeugt und sie können daher in entweder der aktiven oder der inaktiven Form gewonnen werden. Jedoch sogar die proteolytischen Stämme, die beispielsweise den Botulinumtoxin Typ B-Serotyp erzeugen, spalten nur einen Teil des erzeugten Toxins. Der exakte Anteil der mit einem Nick versehenen zu den nicht mit einem Nick versehenen Molekülen hängt von der Inkubationslänge und der Kulturtemperatur ab. Daher ist ein bestimmter Prozentsatz jeder Präparation von beispielsweise dem Botulinumtoxin Typ B-Toxin vermutlich inaktiv, was vermutlich die bekannte signifikant niedrigere Potenz von Botulinumtoxin Typ B im Vergleich mit Botulinumtoxin Typ A erklärt. Die Gegenwart inaktiver Botulinumtoxinmoleküle in einer klinischen Präparation wird zu der Gesamtproteinbeladung der Präparation beitragen, was mit einer erhöhten Antigenizität verbunden wird, ohne zu der klinischen Effizienz beizutragen. Zusätzlich ist bekannt, dass das Botulinumtoxin Typ B bei intramuskulärer Injektion eine kürzere Aktivitätsdauer aufweist und auch weniger potent ist als Botulinumtoxin Typ A auf demselben Dosisniveau.
  • Hoch kristallines Botulinumtoxin Typ A mit guter Qualität kann aus dem Hall A-Stamm von Clostridium botulinum mit Eigenschaften von 3 × 107 U/mg, einem A260/A278 von weniger als 0,60 und einem distinkten Bandenmuster bei der Gelelektrophorese erzeugt werden. Das bekannte Shantz-Verfahren kann verwendet werden, um einen kristallinen Botulinumtoxin Typ A zu erhalten, wie dargestellt in Shantz, E. J., et al., Properties and Use of Botulinum Toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56; 80–99: 1992. Allgemein kann der Botulinumtoxin Typ A-Komplex aus einer anaeroben Fermentation werden isoliert und gereinigt, indem Clostridium botulinum Typ A in einem geeigneten Medium kultiviert wird. Das bekannte Verfahren kann ebenfalls verwendet werden, bei Abtrennung der nicht-toxischen Proteine, um reines Botulinumtoxin zu erhalten, wie z.B.: gereinigtes Botulinumtoxin Typ A mit ungefähr 150 kD Molekulargewicht mit einer spezifischen Potenz von 1–2 × 108 LD50 U/mg oder mehr; gereinigtes Botulinumtoxin Typ B mit ungefähr 156 kD Molekulargewicht mit einer spezifischen Potenz von 1–2 × 108 LD50 U/mg oder mehr und gereinigtes Botulinumtoxin Typ F mit ungefähr 155 kD Molekulargewicht mit einer spezifischen Potenz von 1–2 × 107 LD50 U/mg oder mehr.
  • Botulinumtoxine und/oder Botulinumtoxinkomplexe können von List Biological Laboratories, Inc., Campbell, Kalifornien; the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, GB; Wako (Osaka, Japan), Metabiologics (Madison, Wisconsin) wie auch von Sigma Chemicals of St. Louis, Missouri, erhalten werden.
  • Reines Botulinumtoxin ist so labil, dass es allgemein nicht verwendet wird, um eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen. Weiterhin sind die Botulinumtoxinkomplexe, wie z.B. der Toxin Typ A-Komplex, auch gegenüber einer Denaturierung aufgrund einer Oberflächendenaturierung, Wärme und alkalischen Bedingungen extrem empfänglich. Inaktivierte Toxine bilden Toxoidproteine, die immunogen sein können. Die resultierenden Antikörper können einen Patienten gegenüber einer Toxininjektion refraktorisch machen.
  • Wie bei Enzymen allgemein sind die biologischen Aktivitäten der Botulinumtoxine (wobei es sich um intrazelluläre Peptidasen handelt) zumindest teilweise von ihrer dreidimensionalen Konformation abhängig. So wird Botulinumtoxin Typ A durch Wärme, verschiedene chemische Oberflächenstreckungen und Oberflächentrocknen detoxifiziert. Zusätzlich ist bekannt, dass eine Verdünnung des Toxinkomplexes, erhalten durch die bekannte Kultivierung, Fermentation und Reinigung zu den sehr, sehr viel geringeren Toxinkonzentrationen, die für die pharmazeutischen Zusammensetzungsformulierungen verwendet werden, zu einer schnellen Detoxifizierung des Toxins führt, wenn kein geeigneter Stabilisator vorliegt. Die Verdünnung des Toxins von Milligrammengen auf eine Lösung, enthaltend Nanogramm pro Milliliter präsentiert signifikante Schwierigkeiten aufgrund des schnellen Verlusts der spezifischen Toxizität bei einer solchen starken Verdünnung. Außerdem kann das Toxin Monate oder Jahre verwendet werden, nachdem die toxinhaltige pharmazeutische Zusammensetzung formuliert wurde. Signifikant ist bekannt, dass das Toxin während der Herstellung und dem Kompoundierverfahren wie auch während der Lagerung durch Verwendung eines Stabilisators, wie z.B. Albumin und Gelatine stabilisiert werden kann.
  • Eine kommerziell erhältliche Botulinumtoxin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung wird unter der Marke BOTOX® (erhältlich von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien) vertrieben. BOTOX® besteht aus einem gereinigten Botulinumtoxin Typ A-Komplex, Albumin und Natriumchlorid, verpackt in steriler, vakuumgetrockneter Form. Das Botulinumtoxin Typ A wird aus einer Kultur des Hall-Stamms von Clostridium botulinum hergestellt, gezüchtet in einem Medium, enthaltend N–Z-Amin und Hefeextrakt. Der Botulinumtoxin Typ A-Komplex wird aus der Kulturlösung durch eine Reihe von Säurepräzipitationen zu einem kristallinen Komplex gereinigt, bestehend aus dem aktiven hochmolekularen Toxinprotein und einem assoziierten Hämaglutininprotein. Der kristalline Komplex wird wiederum in einer Lösung gelöst, enthaltend Salzlösung und Albumin und vor dem Vakuumtrocknen steril filtriert (0,2 μm). Das vakuumgetrocknete Produkt wird in einer Gefriervorrichtung bei oder unterhalb von –5°C gelagert. BOTOX® kann mit steriler, nicht konservierter Salzlösung vor der intramuskulären Injektion rekonstituiert werden. Jedes BOTOX®-Gefäß enthält ungefähr 100 Einheiten (U) des Clostridium Botulinumtoxin Typ A gereinigten Neurotoxinkomplexes, 0,5 Milligramm menschliches Serumalbumin und 0,9 Milligramm Natriumchlorid in steriler, vakuumgetrockneter Form ohne ein Konservierungsmittel.
  • Um vakuumgetrocknetes BOTOX® zu rekonstituieren, wird sterile normale Salzlösung ohne Konservierungsmittel (0,9% Natriumchlorid-Injektion) verwendet, indem die geeignete Menge Verdünnungsmittel in einer geeigneten Spritzengröße aufgezogen wird. Da BOTOX® durch Blasenbildung oder ähnlich kräftige Bewegung denaturiert werden kann, wird das Verdünnungsmittel vorsichtig in das Gefäß injiziert. Aus Sterilitätsgründen wird BOTOX® vorzugsweise innerhalb von vier Stunden verabreicht, nachdem das Gefäß aus der Gefriervorrichtung entfernt und es rekonstituiert wurde. Während dieser vier Stunden kann rekonstituiertes BOTOX® in einem Kühlschrank bei ungefähr 2°C bis ungefähr 8°C gelagert werden. Rekonstituiertes, gekühltes BOTOX® erhält sich seine Potenz für mindestens zwei Wochen. Neurology, 48: 249–53: 1997.
  • Es wurde berichtet, dass Botulinumtoxin Typ A in klinischen Umgebungen wie folgt verwendet wurde:
    • (1) ungefähr 75–125 Einheiten BOTOX® pro intramuskulärer Injektion (multiple Muskeln), um einer zervikale Dystonie zu behandeln;
    • (2) 5–10 Einheiten BOTOX® pro intramuskulärer Injektion, um Glabellarlinien (Stirnfalten) zu behandeln (5 Einheiten, die intramuskulär in den Musculus procerus injiziert werden und 10 Einheiten, die intramuskulär in jeden Musculus corrugator supercilii injiziert werden);
    • (3) ungefähr 30–80 Einheiten BOTOX®, um eine Verstopfung zu behandeln durch intrasphincter-Injektion in den Musculus puborectalis;
    • (4) ungefähr 1–5 Einheiten pro Muskel von intramuskulär injiziertem BOTOX®, um Blepharospasmmus zu behandeln durch Injektion des lateralen, prätarsalen Musculus orbicularis oculi des Oberlides und des lateralen prätarsalen Musculus orbicularis oculi des Unterlids.
    • (5) Um Strabismus zu behandeln, wurden extraokuläre Muskeln intramuskulär mit ungefähr 1–5 Einheiten BOTOX® injiziert, wobei die injizierte Menge variierte, basierend sowohl auf der Größe des Muskels, in den injiziert wurde, als auch dem Ausmaß der gewünschten Muskelparalyse (d.h. der Menge des gewünschten Dioptrienausgleichs).
    • (6) Zur Behandlung einer oberen Extremitäten-Spastizität, folgend auf einen Schlaganfall durch intramuskuläre Injektion von BOTOX® in fünf unterschiedliche Flexormuskeln der oberen Extremitäten wie folgt:
    • (a) Flexor digitorum profundus: 7,5 U bis 30 U
    • (b) Flexor digitorum sublimus: 7,5 U bis 30 U
    • (c) Flexor carpi ulnaris: 10 U bis 40 U
    • (d) Flexor carpi radialis: 15 U bis 60 U
    • (e) Biceps brachii: 50 U bis 200 U. Jeder der fünf angegebenen Muskeln wurde in derselben Behandlungssitzung injiziert, so dass der Patient 90 U bis 360 U von oberen Extremitäten Flexor-Muskel BOTOX® pro intramuskulärer Injektion in jeder Behandlungssitzung erhält.
    • (7) Um Migräne zu behandeln, perikranial injiziert (symmetrisch in die Glabellar-, Frontalis- und Temporalis-Muskeln injiziert); eine Injektion mit 25 U BOTOX® hat signifikanten Nutzen als prophylaktische Behandlung der Migräne gezeigt, im Vergleich mit einem Vehikel, gemessen durch verminderte Größenordnungen der Migränefrequenz, maximale Schwere, assoziiertes Erbrechen und akute Medikationsverwendung über eine dreimonatige Zeitspanne, folgend auf die 25 U-Injektion.
  • Es ist bekannt, das Botulinumtoxin Typ A eine Effizienz von bis zu 12 Monaten aufweisen kann (European J. Neurology 6 (Supp 4): S111–S1150: 1999) und in einigen Fällen so lang wie 27 Monate (The Laryngoscope 109: 1344–1346: 1999). Die übliche Dauer der intramuskulären Injektion von BOTOX® liegt jedoch typischerweise bei ungefähr 3 bis 4 Monaten.
  • Der Erfolg von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung einer Vielzahl klinischer Bedingungen hat zu einem Interesse an den anderen Botulinumtoxin-Serotypen geführt. Eine Studie an zwei kommerziell erhältlichen Botulinum Typ A-Präparationen (BOTOX® und Dysport®) und Präparationen von Botulinumtoxinen Typ B und F (beide von Wako Chemicals, Japan) erhalten wurde durchgeführt, um die Effizienz um einen lokalen Muskel zu schwächen, die Sicherheit und das antigene Potenzial zu bestimmen. Botulinumtoxin-Präparationen wurden in den Kopf des rechten Musculus gastrocnemius injiziert (0,5 bis 200,0 Einheiten/kg) und die Muskelschwäche wurde unter Verwendung des Maus-Digit-Abduktions-Bewertungsassays bewertet (DAS). Die ED50-Werte wurden aus den Dosisreaktionskurven berechnet. Zusätzlichen Mäusen wurden intramuskuläre Injektionen zur Bestimmung der LD50-Dosen verabreicht. Der therapeutische Index wurde als LD50/ED50 berechnet. Separate Mausgruppen erhielten Injektionen in die hintere Extremität von BOTOX® (5,0 bis 10,0 Einheiten/kg) oder Botulinumtoxin Typ B (50,0 bis 400,0 Einheiten/kg) und wurden im Hinblick auf Muskelschwäche und einen erhöhten Wasserverbrauch getestet, wobei das letztere ein putatives Modell für einen trockenen Mund ist. Das antigene Potenzial wurde durch monatliche intramuskuläre Injektionen bei Kaninchen bewertet (1,5 oder 6,5 ng/kg für Botulinumtoxin Typ B oder 0,15 ng/kg für BOTOX®). Peak-Muskelschwäche und Dauer waren für alle Serotypen dosisabhängig. DAS ED50-Werte (Einheiten/kg) waren wie folgt: BOTOX®: 6,7, Dysport®: 24,7, Botulinumtoxin Typ B: 27,0 bis 244,0, Botulinumtoxin Typ F: 4,3. BOTOX® hatte eine längere Wirkungsdauer als Botulinumtoxin Typ B oder Botulinumtoxin Typ F. Die therapeutischen Indexwerte waren wie folgt: BOTOX®: 10,5, Dysport®: 6,3, Botulinumtoxin Typ B: 3,2. Der Wasserverbrauch war bei den Mäusen größer, denen Botulinumtoxin Typ B verabreicht wurde als bei denen mit BOTOX®, obwohl Botulinumtoxin Typ B weniger effektiv für das Abschwächen von Muskeln war. Nach vier-monatigen Injektionen entwickelten 2 von 4 (die mit 1,5 ng/kg behandelt wurden) und 4 von 4 (diejenigen, die mit 6,5 ng/kg behandelt wurden) Kaninchen Antikörper gegen Botulinumtoxin Typ B. In einer getrennten Studie demonstrierten 0 von 9 BOTOX®-behandelten Kaninchen Antikörper gegen Botulinumtoxin Typ A. Die DAS-Ergebnisse zeigen relativ schwache Potenzen von Botulinumtoxin Typ A an, die denjenigen von Botulinumtoxin Typ F entsprechen und Botulinumtoxin Typ F höher als diejenigen von Botulinumtoxin Typ B. Im Hinblick auf die Wirkungsdauer war diejenige bei Botulinumtoxin Typ A größer als bei Botulinumtoxin Typ B und die Botulinumtoxin Typ B-Wirkungsdauer war größer als die von Botulinumtoxin Typ F. Wie durch die therapeutischen Indexwerte dargestellt, unterscheiden sich die beiden kommerziellen Präparationen von Botulinumtoxin Typ A (BOTOX® und Dysport®). Der erhöhte Wasserverbrauch, der folgend auf die hintere Extremitäteninjektion von Botulinumtoxin Typ B beobachtet wurde zeigt an, dass klinisch signifikante Mengen dieses Serotyps den systemischen Kreislauf der Maus betraten. Diese Ergebnisse zeigen auch an, dass, um eine vergleichbare Effizienz zu Botulinumtoxin Typ A zu erreichen, es notwendig ist, die Dosen der anderen Serotypen, die überprüft wurden, zu erhöhen. Eine erhöhte Dosierung kann die Sicherheit komprommitieren. Weiterhin war bei Kaninchen Typ B antigener als BOTOX®, vermutlich aufgrund der höheren Proteinbeladung, die injiziert wurde, um eine effektive Dosis von Botulinumtoxin Typ B zu erreichen. Eur J Neurol 1999 Nov.; 6 (Suppl 4): S3–S10.
  • Zusätzlich zu pharmakologischen Wirkungen an einer peripheren Stellung kann ein Botulinumtoxin auch eine Denervierungswirkung im zentralen Nervensystem zeigen. Wiegand et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292, 161–165 und Habermann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47–56 berichteten, dass Botulinumtoxin dazu in der Lage ist, in den Spinalbereich durch einen retrograden Transport aufzusteigen. Als solches kann ein Botulinumtoxin, das in einer peripheren Stellung injiziert wurde, beispielsweise intramuskulär, potenziell zum Rückenmarkretrograd transportiert werden.
  • Das US-Patent Nr. 5,989,545 offenbart, dass ein modifiziertes Clostridien-Neurotoxin oder ein Fragment davon, vorzugsweise ein Botulinumtoxin, chemisch konjugiert oder rekombinant mit einer bestimmten Zieleinheit fusioniert, verwendet werden kann, um Schmerzen zu behandeln, indem das Mittel dem Rückenmark verabreicht wird.
  • Acetylcholin
  • Typischerweise wird nur eine einzelne Art eines kleinen Molekül-Neurotransmitters von jeder Art von Neuron im Säugernervensystem freigeetzt. Der Neurotransmitter Acetylcholin wird von Neuronen in vielen Bereichen des Gehirns sezerniert, jedoch spezifisch durch die großen pyramidalen Zellen der motorischen Rinde, durch etliche unterschiedliche Neuronen in den basalen Ganglien, durch die motorischen Neuronen, die die Skelettmuskeln innervieren, durch die Präganglion-Neuronen des autonomen Nervensystems (sowohl sympathisch als auch parasympathisch), durch die Postganglion-Neuronen des parasympathischen Nervensystems und durch einige der Postganglion-Neuronen des sympathischen Nervensystems. Tatsächlich sind nur die Postganglion-sympathischen Nervenfasern zu den Schweißdrüsen, die Piloerectormuskeln und einige wenige Blutgefäße cholinerg, da die meisten der Postganglion-Neuronen des sympathischen Nervensystems den Neurotransmitter Norepinephrin sezernieren. In den meisten Fällen hat Acetylcholin eine anregende Wirkung. Es ist jedoch bekannt, dass Acetylcholin in einigen der peripheren parasympathischen Nervenendungen inhibitorische Wirkungen aufweist, wie z.B. eine Inhibition der Herzrate durch den Vagusnerv.
  • Die efferenten Signale des autonomen Nervensystems werden zum Körper entweder durch das sympathische Nervensystem oder das parasympathische Nervensystem übertragen. Die Präganglion-Neuronen des sympathischen Nervensystems erstrecken sich von den sympathischen Präganglion-Neuronen-Zellkörpern, die im intermediolateralen Horn des Rückenmarks lokalisiert sind. Die Präganglion-sympathischen Nervenfasern, die sich vom Zellkörper erstrecken, bilden mit den Postganglion-Neuronen, die entweder in einem paravertebralen sympathischen Ganglion oder einem prävertebralen Ganglion lokalisiert sind, Synapsen. Da die Präganglion-Neuronen von sowohl dem sympathischen als auch parasympathischen Nervensystem cholinerg sind, wird die Anwendung von Acetylcholin auf die Ganglien sowohl die sympathischen als auch die parasympathischen Postganglion-Neuronen anregen.
  • Acetylcholin aktiviert zwei Arten von Rezeptoren, Muscarin- und Nicotin-Rezeptoren. Die Muscarin-Rezeptoren werden in allen Effektorzellen angetroffen, die durch die Postganglion-Neuronen des parasympathischen Nervensystems stimuliert werden wie auch denjenigen, die von den Postganglion-cholinergen Neuronen des sympathischen Nervensystems stimuliert werden. Die Nicotin-Rezeptoren werden in der Schilddrüsenmedulla angetroffen, wie auch in den autonomen Ganglien, d.h. auf der Zelloberfläche der Postganglion-Neuronen an der Synapse zwischen den Präganglion- und Postganglion-Neuronen von sowohl dem sympathischen als auch dem parasympathischen System. Nicotinsäure-Rezeptoren werden auch in vielen nicht-autonomen Nervenendungen angetroffen, beispielsweise in den Membranen von Skelettmuskelfasern an der neuromuskulären Verbindung.
  • Acetylcholin wird von cholinergen Neuronen freigesetzt, wenn kleine, klare, intrazelluläre Vesikel mit der präsynaptischen neuronalen Zellmembran fusionieren. Eine breite Vielzahl nicht-neuronaler sekretorischer Zellen, wie z.B. der Schilddrüsenmedulla (wie auch die PC12-Zelllinie) und die Inselzellen des Pankreas setzen Katecholamine bzw. Parathyroidhormon aus großen Vesikeln mit dichtem Kern frei. Die PC12-Zelllinie ist ein Klon von Ratten-Pheochromocytomzellen, die extensiv als Gewebskulturmodell für Studien der sympathoadrenalen Entwicklung verwendet wird. Botulinumtoxin inhibiert die Freisetzung von beiden Arten von Verbindungen aus beiden Zellarten in vitro, permeabilisiert (wie durch Elektroporation) oder durch direkte Injektion des Toxins in die denervierte Zelle. Es ist auch bekannt, dass Botulinumtoxin die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus den Cortex-Synaptosomen-Zellkulturen blockiert.
  • Im Skelettmuskel wird durch die Nachbarschaft von Axons zu Muskelzellen eine neuromuskuläre Verbindung gebildet. Ein durch das Nervensystem übertragenes Signal führt zu einem Aktionspotenzial am terminalen Axon, mit einer Aktivierung von Ionenkanälen und führt zu einer Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin aus intraneuronalen synaptischen Vesikeln, beispielsweise einer motorischen Endplatte der neuromuskulären Verbindung. Das Acetylcholin überquert den extrazellulären Raum, um sich an die Acetylcholin-Rezeptorproteine auf der Oberfläche der Muskelendplatte anzubinden. Sobald eine ausreichende Bindung aufgetreten ist, führt ein Aktionspotenzial der Muskelzelle zu spezifischen Membranionen-Kanalveränderungen, was zu einer Muskelzellkontraktion führt. Das Acetylcholin wird dann aus den Muskelzellen freigesetzt und durch Cholinesterasen im extrazellulären Raum verstoffwechselt. Die Metabolite werden zurück in das terminale Axon zur weiteren Verarbeitung in weiteres Acetylcholin geführt.
  • Daher besteht ein Bedarf an einem biokompatiblen, nicht immunogenen, nicht bioabbaubaren Implantat, das eine langzeitige kontinuierliche Freisetzung eines therapeutisch effektiven Neurotoxins bei einem menschlichen Patienten ermöglicht.
  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung entspricht diesem Bedarf und stellt ein biokompatibles, nicht-immunogenes, nicht bioabbaubares Implantat bereit, das eine langzeitige, kontinuierliche Freisetzung von Botulinumtoxin bei einem menschlichen Patienten ermöglicht.
  • Unsere Erfindung stellt ein Neurotoxin-Implantat bereit, das die bekannten Probleme, Schwierigkeiten und Nachteile überwindet, die mit der wiederholten Bolus- oder subkutanen Injektion eines Neurotoxins, wie z.B. Botulinumtoxin, assoziiert sind, um einen Zustand zu behandeln, wie z.B. eine Bewegungsstörung, einschließlich eines Muskelspasmus.
  • Ein gesteuertes Freisetzungssystem im Umfang unserer Erfindung umfasst eine polymere Matrix und eine Quantität von Neurotoxin, lokalisiert in der polymeren Matrix, wobei Bruchteilmengen des Neurotoxins aus der polymeren Matrix über eine verlängerte Zeitspanne freigesetzt werden können.
  • Das Neurotoxin kann aus der polymeren Matrix in substantiell kontinuierlicher oder monophasischer Weise freigesetzt werden und die verlängerte Zeitspanne, während derer das Neurotoxin aus der polymeren Matrix freigesetzt wird, kann 10 Tage bis 6 Jahre andauern.
  • Die polymere Matrix kann aus einer Substanz hergestellt werden, die im wesentlichen nicht bioabbaubar ist und das Neurotoxin kann ein Polypeptid sein. Zusätzlich kann das Neurotoxin ein präsynaptisches Neurotoxin sein, wie z.B. ein Clostridien-Neurotoxin. weiterhin kann das Neurotoxin ein Botulinumtoxin sein, wie z.B. ein Botulinumtoxin, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Botulinumtoxin-Typen A, B, C1, D, E, F und G. Vorzugsweise ist das Neurotoxin ein Botulinumtoxin Typ A.
  • Das Polymer, das die polymere Matrix umfasst, wird gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylalkohol, Acrylsäure, Siloxan, Vinylacetat, Milchsäure, Glycolsäure, Collagen und Biokeramikpolymeren und Copolymeren davon.
  • Die von dem Implantat gehaltene Quantität des Neurotoxins liegt zwischen 1 Einheit und 100.000 Einheiten eines Botulinumtoxins und vorzugsweise zwischen 1 und 50.000 Einheiten eines Botulinumtoxins. So kann die Menge des Neurotoxins zwischen 10 Einheiten und 2.000 Einheiten eines Botulinumtoxin Typ A liegen und die Menge des Neurotoxins kann zwischen 100 Einheiten und 30.000 Einheiten eines Botulinumtoxin Typ B liegen.
  • Das Neurotoxin kann ein Botulinumtoxin sein, das aus dem Implantat in einer effektiven Menge freigesetzt wird, um eine schlaffe muskuläre Paralyse eines Muskels oder einer Muskelgruppe bei oder in der Nachbarschaft zum implantierten System auszulösen.
  • Eine detaillierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein gesteuertes Freisetzungssystem sein, umfassend eine polymere Matrix und zwischen 10 und 20.000 Einheiten eines Botulinumtoxins in der polymeren Matrix, wobei Bruchteilmengen des Botulinumtoxins aus der polymeren Matrix über eine verlängerte Zeitspanne von 2 Monaten bis 5 Jahren freigesetzt werden können.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines gesteuerten Freisetzungssystems im Umfang unserer Erfindung kann die folgenden Schritte aufweisen: (a) Lösen eines Polymers in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Polymerlösung; (b) Vermischen oder Dispersion eines Neurotoxins in der Polymerlösung zur Bildung einer Polymer-Neurotoxin-Mischung und (c) Abbindenlassen der Polymer-Neurotoxin-Mischung, wodurch ein gesteuertes Freisetzungssystem hergestellt wird. Nach dem Schritt des Vermischens kann es auch einen Schritt einer Evaporation des Lösungsmittels geben.
  • Zusätzlich kann ein Verfahren zur Verwendung eines kontinuierlichen Freisetzungssystems gemäß den Ansprüchen eine Injektion oder Implantation eines gesteuerten Freisetzungssystems umfassen, das eine polymere Matrix beinhaltet, wodurch eine Bewegungsstörung oder eine Störung, die von einer cholinergen Innervierung beeinflusst wird, behandelt wird.
  • Schließlich wird ein Verfahren zur Bildung eines Metallkationen-komplexierten Neurotoxins bereitgestellt, umfassend die Schritte von (a) Bildung einer Lösung, enthaltend ein Neurotoxin; (b) Dispersion eines multivalenten Metallkationenbestandteils mit der Neurotoxinlösung unter geeigneten pH-Bedingungen für eine Komplexierung des multivalenten Metallkations mit dem Neurotoxin, wodurch eine Metallkationen-komplexierte Neurotoxinsuspension gebildet wird, wobei das molare Verhältnis von Metallkationenbestandteilen zu Neurotoxin zwischen 4:1 und 100:1 liegt und (c) Trocknen der Suspension zur Bildung des Metallkationen-komplexierten Neurotoxins.
  • Die Menge eines durch ein kontinuierliches Freisetzungssystem verabreichten Neurotoxins im Umfang der Erfindung, während einer gegebenen Zeitspanne kann zwischen 10–3 U/kg und 35 U/kg für ein Botulinumtoxin Typ A und bis zu 200 U/kg für andere Botulinumtoxine, wie z.B. ein Botulinumtoxin Typ B, liegen. 35 U/kg oder 200 U/kg ist eine Obergrenze, da dies einer tödlichen Dosis von bestimmten Neurotoxinen angenähert ist, wie z.B. Botulinumtoxin Typ A bzw. Botulinumtoxin Typ B. Vorzugsweise liegt die Menge des verabreichten Neurotoxins durch ein kontinuierliches Freisetzungssystem während einer gegebenen Zeitspanne zwischen 10–2 U/kg und 25 U/kg. Noch bevorzugter wird das Neurotoxin in einer Menge zwischen 10–1 U/kg und 15 U/kg verabreicht. Besonders bevorzugt wird das Neurotoxin in einer Menge zwischen 1 U/kg und 10 U/kg verabreicht. In vielen Fällen stellt eine Verabreichung von 1 Einheit bis 500 Einheiten eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins Typ A, eine effektive und lang andauernde therapeutische Erleichterung bereit. Noch bevorzugter können vorzugsweise 5 bis 300 Einheiten eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins Typ A, verwendet werden und besonders bevorzugt können 10 bis 200 Einheiten eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins Typ A, lokal in ein Zielgewebe mit wirksamen Ergebnissen verabreicht werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können 1 bis 100 Einheiten eines Botulinumtoxins, wie z.B. Botulinumtoxin Typ A, lokal einem Zielgewebe mit therapeutisch wirksamen Ergebnissen verabreicht werden.
  • Das Neurotoxin ist ein Botulinumtoxin, wie z.B. eines der Botulinumtoxin-Serotypen A, B, C1, D, E, F oder G. Vorzugsweise ist das Neurotoxin Botulinumtoxin Typ A.
  • Signifikant kann das Botulinumtoxin durch ein subdermales Implantat dem Patienten verabreicht werden, indem ein Botulinumtoxin-Implantat platziert wird. Das Botulinumtoxin kann einem Muskel eines Patienten in einer Menge zwischen 1 Einheit und 10.000 Einheiten verabreicht werden. Wenn das Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A ist, kann das Botulinumtoxin einem Muskel des Patienten in einer Menge zwischen 1 Einheit und 100 Einheiten verabreicht werden.
  • Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass ein Glandulargewebe, das von Botulinumtoxin behandelt wurde, eine reduzierte sekretorische Aktivität aufzeigte, für so lang wie 27 Monate nach der Injektion des Toxins. Laryngoscope 1999; 109: 1344–1346, Laryngoscope 1998; 108: 381–384.
  • Unsere Erfindung betrifft ein Implantat für die gesteuerte Freisetzung eines Neurotoxins und Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Implantate. Das Implantat kann eine Polymermatrix umfassen, enthaltend ein Neurotoxin. Das Implantat ist so entworfen, dass effektive Niveaus des Neurotoxins über eine verlängerte Zeitspanne verabreicht werden, wenn es beispielsweise intramuskulär, epidural oder subkutan für die Behandlung verschiedener Erkrankungszustände verabreicht wird.
  • Diese Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Zusammensetzung für die Kontrolle biologisch aktiven stabilisierten Neurotoxins. Die gesteuerte Freisetzungszusammensetzung dieser Erfindung kann eine polymere Matrix eines biokompatiblen Polymers und ein biologisch aktives stabilisiertes Neurotoxin umfassen, dispergiert in dem biokompatiblen Polymer.
  • Definitionen
  • Die folgenden Definitionen gelten hier.
  • "Biokompatibel" bedeutet, dass es an der Stelle des Implantats aus der Verwendung des Implantats eine insignifikante entzündliche Reaktion gibt.
  • "Biologisch aktive Verbindung" bedeutet eine Verbindung, die eine günstige Veränderung in dem Subjekt, dem sie verabreicht wird, bewirken kann. Beispielsweise beinhalten "biologisch aktive Verbindungen" Neurotoxine.
  • "Effektive Menge", wie auf die biologisch aktive Verbindung angewandt, bedeutet diejenige Menge der Verbindung, die allgemein ausreicht, um eine gewünschte Veränderung in dem Subjekt zu bewirken. Wenn die gewünschte Wirkung z.B. eine schlaffe Muskelparalyse ist, ist eine effektive Menge der Verbindung die Menge, die mindestens eine substantielle Paralyse der gewünschten Muskeln bewirkt, ohne eine substantielle Paralyse von benachbarten Muskeln auszulösen, bei denen die Paralyse nicht gewünscht wird und ohne zu einer signifikanten systemischen Toxizitätsreaktion zu führen.
  • "Effektive Menge", wie auf einen nicht aktiven Bestandteil eines Implantats angewandt (wie z.B. ein Polymer, das zur Bildung einer Matrix verwendet wird oder eine Beschichtungszusammensetzung) bezeichnet die Menge des nicht aktiven Bestandteils, die ausreicht, um die Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels mit gewünschter Rate für eine gewünschte Zeitspanne positiv zu beeinflussen. Wenn beispielsweise die gewünschte Wirkung eine Muskelparalyse unter Verwendung eines einzelnen Implantats ist, ist die "effektive Menge" die Menge, die die Verlängerung der Freisetzung auf eine Zeitspanne zwischen ungefähr 60 Tagen und 6 Jahren verlängern kann. Diese "effektive Menge" kann, basierend auf den Lehren dieser Beschreibung und dem allgemeinen Wissen auf dem Gebiet, bestimmt werden.
  • "Effektive Menge", wie angewandt auf die Menge des Oberflächenbereichs eines Implantats, ist die Menge eines Implantat-Oberflächenbereichs, die genügt, um einen Fluss der biologisch aktiven Verbindung zu bewirken, so dass eine gewünschte Wirkung erreicht wird, wie z.B. eine Muskelparalyse. Der notwendige Bereich kann direkt durch Messung der Freisetzung, die für die bestimmte aktive Verbindung erhalten wird, bestimmt und angepasst werden. Der Oberflächenbereich des Implantats oder einer Beschichtung des Implantats ist die Menge der Membran, die notwendig ist, um die biologisch aktive Verbindung vollständig zu verkapseln. Der Oberflächenbereich hängt von der Geometrie des Implantats ab. Vorzugsweise ist der Oberflächenbereich wo möglich minimiert, um die Größe des Implantats zu reduzieren.
  • "Implantat" bedeutet ein gesteuertes Freisetzungs-Arzneimittel-Zufuhrsystem. Das Implantat besteht aus einem biokompatiblen Polymer oder Keramikmaterial, das einen Träger für ein Molekül mit einer biologischen Aktivität enthält oder als solcher wirkt. Das Implantat kann in einem menschlichen Körper injiziert, inseriert oder implantiert werden.
  • "Lokale Verabreichung" bedeutet eine direkte Verabreichung einer biologisch aktiven Verbindung, wie z.B. eines therapeutischen Arzneimittels zu einem Gewebe auf einem nicht-systemischem Weg. Lokale Verabreichung beinhaltet daher eine subkutane, intramuskuläre, intraspinale (d.h. intrathekale und epidurale), intrakraniale und intraglanduläre Verabreichung. Die lokale Verabreichung schließt einen systemischen Weg der Verabreichung aus, wie z.B. eine orale oder intravenöse Verabreichung.
  • "Neurotoxin" bedeutet ein Mittel, das Nervenimpulsübertragungen über eine neuromuskuläre oder neuroglanduläre Verbindung unterbrechen kann, eine neuronale Exocytose eines Neurotransmitters blockieren oder reduzieren kann oder das Aktionspotenzial an einem Natriumkanalspannungsgate eines Neurons verändern kann.
  • "Behandlung" bedeutet jede Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger und beinhaltet: (i) Verhinderung des Auftretens der Erkrankung oder (ii) Inhibition der Erkrankung, d.h. Aufhalten ihrer Entwicklung; (iii) Erleichtern der Erkrankung, d.h. Reduktion der Inzidenz von Symptomen oder eine Auslösung einer Regression der Erkrankung.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats im Umfang der vorliegenden Erfindung für eine gesteuerte Freisetzung eines Neurotoxins kann die Auflösung eines biokompatiblen Polymers in einem Polymerlösungsmittel beinhalten, um eine Polymerlösung zu bilden, die Dispersion von Teilchen eines biologisch aktiven stabilisierten Neurotoxins in der Polymerlösung und dann Verfestigen des Polymers zur Bildung einer Polymermatrix, enthaltend eine Dispersion der Neurotoxinteilchen.
  • Ein Verfahren der Verwendung eines Implantats im Umfang der vorliegenden Erfindung zur Bildung für eine gesteuerte Freisetzung eines Neurotoxins kann die Bereitstellung eines therapeutisch effektiven Niveaus eines biologisch aktiven Neurotoxins in einem Patienten für eine verlängerte Zeitspanne durch Implantation des Implantats in den Patienten umfassen.
  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass ein kontinuierliches Freisetzungsimplantat, umfassend ein biokompatibles, nicht-bioabbaubares oder bioabbaubares Polymer eine verlängerte in vivo-Freisetzung von therapeutischen Mengen des Botulinumtoxins zeigen kann.
  • Ein Implantat im Umfang unserer Erfindung kann chirurgisch durch Einschnitt an der Stelle der gewünschten Wirkung (d.h. zur Reduktion eines Muskelspasmus) inseriert werden oder das Implantat kann subkutan oder intramuskulär unter Verwendung einer Hohlnadel-Implantationskanone verabreicht werden, beispielsweise von der Art, die im US-Patent Nr. 4,474,572 offenbart ist. Der Durchmesser der Nadel kann so eingestellt werden, dass er zu der Größen des verwendeten Implantats korrespondiert. Weiterhin kann ein Implantat im Umfang der vorliegenden Erfindung intrakranial implantiert werden, um eine Langzeitzufuhr einer therapeutischen Menge eines Neurotoxins zu einem Ziel-Gehirngewebe bereitzustellen. Die Entfernung eines nicht-bioabbaubaren Implantats im Umfang der vorliegenden Erfindung ist nicht notwendig, sobald das Implantat verbraucht wurde, da das Implantat aus einem biokompatiblen, nicht-immunogenen Material besteht.
  • Um ein Neurotoxin zu stabilisieren, sowohl in einem Format, das das Neurotoxin zur Vermischung mit einem geeigneten Polymer geeignet macht, das die Implantatmatrix bilden kann (d.h. einem pulverförmigen Neurotoxin, das gefriergetrocknet oder lyophilisiert wurde), wie auch während das Neurotoxin in der Matrix des gewählten Polymers vorliegt oder inkorporiert ist, können verschiedene pharmazeutische Exzipientien verwendet werden. Geeignete Exzipientien können Stärke, Cellulose, Talk, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid und getrocknete fettfreie Milch beinhalten.
  • Die Dicke des Implantats kann verwendet werden, um die Absorption von Wasser durch und so die Rate der Freisetzung eines Neurotoxins aus einer Zusammensetzung der Erfindung zu steuern, wobei dickere Implantate das Polypeptid langsamer als dünnere freisetzen.
  • Das Implantat kann eine suboptimale Menge von Neurotoxin während der ersten Phase, der Aufbruchphase (burst period) schnell freisetzen. Die Aufbruchphase dauert typischerweise weniger als 24 Stunden und erstreckt sich häufig über nur ungefähr eine Stunde oder so nach der Implantation. Daraufhin vermindert sich die Menge des freigesetzten Neurotoxins durch das Implantat schnell und stabilisiert sich bei einem deutlich reduzierten und signifikant relativ konstanten (d.h. Nullordnung-Kinetik) Niveau von freigesetztem Neurotoxin. Diese zweite verlängerte Phase der Neurotoxinfreisetzung kann über eine Zeitspanne von ungefähr einem Jahr bis ungefähr fünf oder sechs Jahre anhalten. Ein anfänglicher Teil der zweiten Phase kann als "Make up-Periode" bezeichnet werden.
  • Die additive Menge von Neurotoxin, die während der Aufbruchphase und der Make up-Periode freigesetzt wird, entspricht vorzugsweise einer optimalen Menge an Neurotoxin, um eine bestimmte Störung oder einen Zustand zu behandeln. Das zeitliche Ausmaß der Make up-Periode ist etwas geringer als die Zeitspanne, nach deren Auslaufen eine optimale Verabreichung des Neurotoxins eine signifikant reduzierte Wirksamkeit zeigt. Um beispielsweise eine Spastizität eines oberen Gliedmaßes zu behandeln, kann die optimale Menge des intramuskulären Botulinumtoxin Typ A bei ungefähr 90 Einheiten, injiziert in den Musculus biceps brachii, liegen. Typischerweise wird die schlaffe Paralyse, die so innerhalb von 1–7 Tagen einer Bolusinjektion induziert wurde, sich nach ungefähr 3 Monaten abnutzen. Ein subdermales Neurotoxinimplantat im Umfang unserer Erfindung kann so konfiguriert werden, dass es ungefähr 60 Einheiten des Botulinumtoxin-Typs im wesentlichen direkt nach der Implantation (d.h. während der Aufbruchperiode) freisetzt. Diese suboptimale Menge an Neurotoxin führt zu einer schnellen und substantiellen Erleichterung. Während Phase 2 setzt das Implantat kontinuierlich ungefähr 0,4 Einheiten/Tag eines Neurotoxins frei, wie z.b. eines Botulinumtoxin Typ A, so dass nach ungefähr 75 Tagen die optimale Menge von 90 Einheiten durch das Implantat in das Zielgewebe freigesetzt wurde.
  • Der präsynaptische neuronale Rezeptor, für den das Botulinumtoxin eine hohe und spezifische Aktivität zeigt, wurde noch nicht identifiziert. Noch wurde ein allgemein akzeptierter Mechanismus aufgeklärt, um die lange intraneurale Halbwertszeit von Botulinumtoxin zu erklären. Nichtsdestotrotz ist es bekannt, dass sich ein dynamischer Prozess, der entweder zu einem Entblocken, einem Wiederauftreten, einer Neusynthese und/oder einer Reaktivierung des Botulinumtoxinrezeptors oder dem Auftreten neuer neuraler Sprossen oder beidem, ergibt und das graduelle Abnutzen der paralytischen Wirkung erklärt, die sich aus einer Verabreichung eines Botulinumtoxins ergibt. Während es daher in dem obigen Beispiel 75 Tage dauern kann, bis eine optimale Menge (insgesamt 90 Einheiten) Botulinumtoxin durch das Implantat freigesetzt werden, führt die darauffolgende Freisetzung von Toxin (d.h. jenseits von 75 Tagen) aufgrund der dynamischen Natur der Abschwächung der Wirkung des Botulinumtoxins, nicht zu unerwünschten oder überschüssigen Bereichen einer Paralyse. Es kann daher in diesem Beispiel erwartet werden, dass das von dem Implantat am Tag 76 freigesetzte Toxin an die neuen Rezeptoren und/oder die neuralen Sprossen bildet, die als Reaktion auf die Denervierung gebildet wurden, die durch das Toxin ausgelöst wurde, das von dem Implantat am oder ungefähr am Tag 1 freigesetzt wurde. Die rollende Natur des Denervierungsprozesses bedeutet, dass anstelle einer überschüssigen Toxinproduktion, die sich systemisch diffundieren kann oder eine unerwünschte Paralyse auslöst, die kontinuierliche Freisetzung von Toxin nach dem Ende der Make up-Periode wiederum einfach an derselben gewünschten Muskelstelle denerviert. Wenn so also ein sphärisches Muster einer Denervierung angenommen wird und andere Faktoren konstant gehalten werden, denerviert die Aufbruchfreisetzung einen Bereich eines Gewebes mit einem Durchmesser von ungefähr 2/3 der optimalen Größe der Gewebsmasse, für die die Denervierung erwünscht ist. Eine spätere Freisetzung von Neurotoxin während der Make up-Periode und darauffolgend stellt das optimale oder gewünschte Ausmaß der Gewebedenervierung bereit und Mengen von Neurotoxin, um die Denervierung an kürzlich wiederum renervierten Stellen im Zielgewebe zu erneuern.
  • Es ist bekannt, dass ein Blepharospasmus durch intramuskuläre Injektion von ungefähr 5 Einheiten (wiederholt in 2–4monatigen Intervallen) von Botulinumtoxin Typ A in den lateralen prätarsalen Musculus orbicularis oculi behandelt werden kann. Signifikant kann ein einzelnes Implantat im Umfang unserer Erfindung für die Behandlung von Blepharospasmus über beispielsweise eine einjährige Zeitspanne, verwendet werden. Bei diesem Zustand kann bei einer für die Behandlung für die Implantatfreisetzung von Neurotoxin gewählten einjährigen Zeitspanne und einer 15%igen Aufbruchcharakteristik des verwendeten Polymers die gesamte Neurotoxinbelastung in dem Implantat 20 Einheiten betragen. Während der Aufbruchperiode werden ungefähr 3 Einheiten des Toxins freigesetzt (innerhalb von 24 Stunden nach Implantation), gefolgt von einer kontinuierlichen Freisetzung von ungefähr 0,0467 Einheiten pro Tag (d.h. dass ungefähr 2,3 Picogramm BOTOX® pro Tag freigesetzt werden). So wurden am Tag 42 ungefähr 5 Einheiten insgesamt des Neurotoxins freigesetzt. Die Freisetzungsrate in diesem Beispiel (15% Aufbruchphase, verbleibende 85% über 364 Tage) liegt bei 0,234%/Tag. In diesem Beispiel erhält am Tag 1 der Patient ein 20-Einheits-Implantat und ein Jahr später wird dem Patienten das verbrauchte Implantat entfernt und es wird ein anderes 20-Einheits-Implantat inseriert. So werden 25 Einheiten über 365 Tage verabreicht, wobei die Wirkung des zweiten Implantats am Tag 365 beinhaltet ist.
  • Da ein Mol (M) des Botulinumtoxin Typ A-Komplexes ungefähr 9 × 105 Gramm enthält, liegt ein Picogramm (pg) des Botulinumtoxin Typ A-Komplexes bei ungefähr 1,1 × 10–18 M. Daher entspricht eine gewünschte Freisetzung von 0,234%/Tag des gesamten inkorporierten Neurotoxins einer Freisetzung von ungefähr 2,53 × 10–18 M/Tag. Bei einer einjährigen Behandlungszeitspanne führt 20% Aufbruch, gefolgt von 80% über 364 Tage zu einer gesteuerten Freisetzung von ungefähr 0,22%/Tag oder 0,044 Einheiten/Tag oder 2,2 Picogramm/Tag oder ungefähr 2,42 × 10–18 M/Tag. Ein 20%iger Aufbruch von einem 20-Einheits-Implantat führt zu 4 Einheiten des Neurotoxins in ungefähr den ersten 24 Stunden nach der Implantation. Im allgemeinen entspricht ein Oberflächenbereich des Implantats × Einheiten von Toxin freigesetzt pro Tag für jeweils y cm2 des Implantat-Oberflächenbereichs.
  • Unterschiedliche Zustände werden mit der Botulinumtoxininjektion im einem Bereich von 5 Einheiten bis 100 Einheiten pro Injektion behandelt. Ein typisches Implantat, um einen Zustand über eine einjährige Zeitspanne zu behandeln, wofür 25 Einheiten von Typ A die optimale Bolusdosis ist, kann mit 100 Einheiten eines Botulinumtoxin Typ A-Komplexes beladen werden. Der Aufbruch kann 20% sein, gefolgt von 80% über 364 Tage, was 0,22%/Tag oder 0,22 Einheiten/Tag oder 11 Picogramm/Tag oder ungefähr 1,21 × 10–17 M/Tag entspricht.
  • Für eine fünfjährige Behandlungszeitspanne, d.h. 20 Bolusinjektionen mit 25 Einheiten, ist die erste Injektion zum Zeitpunkt null und die 20. Injektion im Monat 57 für eine 500 Einheits-Gesamtreihe von Injektionen. Demgegenüber kann mit unserer Erfindung ein 5-Jahres-Implantat zur Behandlung eines Zustandes, der auf 25 Einheiten eines Botulinumtoxins reagiert, wie z.B. Botulinumtoxin Typ A, mit einem mit 500 Toxineinheiten beladenen Implantat mit Eigenschaften eines 20 Einheits-Aufbruchs (4% Aufbruch), gefolgt von ungefähr 480 Einheiten, die über 1.736 Tage freigesetzt werden, durchgeführt werden, was 0,267 Einheiten/Tag oder 5,56 × 10–4 %/Tag oder 13,35 Picogramm/Tag, freigesetzt durch das Implantat, entspricht.
  • Ein Matriximplantat kann hergestellt werden, indem ein gewähltes Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird. In diese Gusslösung wird die gewünschte Menge an lyophilisiertem oder gefriergetrocknetem, pulverförmigem Neurotoxin (d.h. die gesamte gewünschte Menge des Neurotoxins, wie z.B. nicht-rekonstituiertes BOTOX®, das über die therapeutische Zeitspanne freigesetzt werden kann) zugemischt. Dieses Verfahren kann verwendet werden, um beschichtete Implantatpellets herzustellen, mit der Modifikation, dass die in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendete Beschichtung ein bioerosionsfähiges Polymer ist, das gegenüber dem Neurotoxin impermeabel ist. So diffundiert das Neurotoxin nicht aus der Matrix in das umgebende Gewebe, bis sich die Beschichtung abgebaut hat.
  • Der pH der Guss- oder anderen Lösung, worin das Botulinumtoxin eingemischt werden soll, wird bei pH 4,2–6,8 gehalten, da bei einem pH von ungefähr 7 sich die stabilisierenden Nicht-Toxin-Proteine von dem Botulinumtoxin dissoziieren, was zu einem graduellen Verlust der Toxizität führt. Vorzugsweise liegt der pH zwischen ungefähr 5 und 6. Weiterhin sollte die Temperatur der Mischung/Lösung nicht ungefähr 35°C überschreiten, da das Toxin sich leicht entgiftet, wenn es in einer Lösung/Mischung auf mehr als ungefähr 40°C erwärmt wird.
  • Geeignete Implantate im Umfang der vorliegenden Erfindung für die gesteuerte in vivo-Freisetzung eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins, können so hergestellt werden, dass das Implantat das Neurotoxin in entweder einer kontinuierlichen oder einer gepulsten Weise freisetzt. "Kontinuierliche Freisetzung" bedeutet die Freisetzung eines Toxins in einer im wesentlichen monophasischen Weise nach der anfänglichen Aufbruchphase. Eine kontinuierliche Freisetzung kann einen Infektionspunkt aufweisen, jedoch nicht eine Plateauphase. Eine kontinuierliche Freisetzung benötigt keine Freisetzung von dem Implantat einer ähnlichen Menge eines Neurotoxins pro Einheit der Zeit. Eine gepulste Freisetzung des Implantats kann ein Neurotoxin in biphasischer oder multiphasischer Weise freisetzen. So kann ein gepulstes Freisetzungsimplantat eine relativ kurze initiale Induktionsperiode (Aufbruchperiode) aufweisen, gefolgt von Zeitspannen, während denen wenig oder kein Neurotoxin freigesetzt wird.
  • Eine gesteuerte Freisetzung von biologisch aktivem Neurotoxin ist eine Freisetzung, die zu therapeutisch effektiven Mengen, mit vernachlässigbaren Serumniveaus, von biologisch aktivem Neurotoxin über eine längere Zeitspanne als derjenigen führt, die folgend auf eine direkte Verabreichung von wässrigem Neurotoxin erhalten wird. Es wird bevorzugt, dass eine gesteuerte Freisetzung eine Freisetzung von Neurotoxin für eine Zeitspanne von ungefähr sechs Monaten oder mehr oder noch bevorzugter für eine Zeitspanne von ungefähr einem Jahr oder mehr ist.
  • Geeignete Implantate im Umfang der vorliegenden Erfindung für die gesteuerte in vivo-Freisetzung eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins, können eine kontinuierliche Freisetzung oder eine gepulste Freisetzung des Neurotoxins zeigen. Zusätzlich kann das Implantat ein nicht bioabbaubares oder ein bioabbaubares polymeres Material umfassen. In wesentlicher Weise umfasst unsere Erfindung: (1) nicht bioabbaubare kontinuierliche Freisetzungs-Neurotoxinimplante; (2) bioabbaubare kontinuierliche Freisetzungs-Neurotoxinimplante; (3) nicht bioabbaubare gepulste Freisetzungs-Neurotoxinimplante und (4) bioabbaubare gepulste Freisetzungs-Implantate und jedes dieser vier Typen von umfassten Implantaten kann in eine Vielzahl von Konformationen formuliert werden, die für eine subdermale Injektion oder Implantation, wie z.B. Pellets, Scheiben, Mikrosphären, Filme, Stäbchen und Röhren geeignet sind, wobei jedes beispielsweise ein oder mehr Beschichtungen über einem Reservoir oder einer Matrixstruktur aufweisen kann.
  • Ein Implantat im Umfang unserer Erfindung kann auch als Suspension für die Injektion formuliert werden. Solche Suspensionen können durch allgemeine Techniken, die in der Pharmazie wohlbekannt sind, hergestellt werden, z.B. durch Mahlen des Polylactids/der Polypeptidmischung in einer Ultrazentrifugenmühle, die mit einem geeigneten Gittersieb ausgerüstet ist, z.B. 120 mesh und Suspendieren der gemahlenen, gesiebten Teilchen in einem Lösungsmittel für die Injektion, beispielsweise Propylenglycol, Wasser, optional mit einem konventionellen, die Viskosität erhöhenden oder suspendierenden Mittel, Ölen oder anderen bekannten geeigneten flüssigen Vehikeln für die Injektion.
  • Die Denaturierung des verkapselten Neurotoxins im Körper bei 37°C über eine verlängerte Zeitspanne kann durch Stabilisieren des Neurotoxins durch Lyophilisieren mit Albumin, Lyophilisieren von einer sauren Lösung, Lyophilisieren von einer niedrigfeuchten Lösung reduziert werden (diese drei Kriterien können im Hinblick auf Botulinumtoxin Typ A durch Verwendung von nicht rekonstituiertem Botox® erfüllt werden) und unter Verwendung einer spezifischen Polymermatrixzusammensetzung.
  • Vorzugsweise führt die Freisetzung von biologisch aktivem Neurotoxin in vivo nicht zu einer signifikanten Immunsystemreaktion während der Freisetzungsperiode des Neurotoxins.
  • Matrix-stabilisiertes Neurotoxin
  • Wir haben entdeckt, dass ein stabilisiertes Neurotoxin biologisch aktives, nicht-aggregiertes Neurotoxin umfassen kann, komplexiert mit mindestens einer Art eines multivalenten Metallkations, das eine Valenz von +2 oder mehr aufweist.
  • Geeignete multivalente Metallkationen beinhalten Metallkationen, die in biokompatiblen Metallkationenkomponenten enthalten sind. Eine Metallkationkomponente ist biokompatibel, wenn die Kationenkomponente für den Empfänger in den verwendeten Mengen nicht toxisch ist, und auch keine signifikanten nachteiligen oder ungeeigneten Wirkungen auf den Körper des Empfängers ausübt, wie z.B. eine immunologische Reaktion an der Injektionsstelle.
  • Vorzugsweise liegt das molare Verhältnis des Metallkationenbestandteile zum Neurotoxin für das Metallkation, das das Neurotoxin stabilisiert, zwischen 4:1 und 100:1 und noch typischerweise zwischen 4:1 und 10:1.
  • Ein bevorzugt verwendetes Metallkation, um das Neurotoxin zu stabilisieren, ist Zn++. Divalente Zinkkationen werden bevorzugt, da es bekannt ist, das das Botulinumtoxin eine divalente Zinkendopeptidase ist. Gemäß einer noch bevorzugteren Ausführungsform liegt das molare Verhältnis des Metallkationenbestandteils, der Zn++-Kationen enthält, zu Neurotoxin bei ungefähr 6:1.
  • Die Eignung eines Metallkations zum Stabilisieren des Neurotoxins kann von einem Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden, indem eine Vielzahl von Stabilität anzeigenden Techniken durchgeführt werden, wie z.B. eine Polyacrylamidgelelektrophorese, isoelektrisches Fokussieren, Umkehrphasenchromatographie, HPLC und Potenztests mit Neurotoxin-lyophilisierten Teilchen, die Metallkationen enthalten, um die Potenz des Neurotoxins nach dem Lyophilisieren und für die Dauer der Freisetzung aus Mikropartikeln zu bestimmen. In stabilisiertem Neurotoxin ist die Tendenz des Neurotoxins, sich innerhalb eines Mikropartikels während der Hydratisierung in vivo zu aggregieren und/oder die biologische Aktivität oder Potenz aufgrund einer Hydratisierung oder aufgrund des Prozesses der Bildung einer gesteuerten Freisetzungszusammensetzung oder aufgrund der chemischen Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzungszusammensetzung zu verlieren, durch Komplexieren von mindestens einer Art von Metallkation mit dem Neurotoxin vor dem Kontaktieren des Neurotoxins mit einer Polymerlösung reduziert.
  • Durch unsere Erfindung wird stabilisiertes Neurotoxin gegen signifikante Aggregation in vivo über die gesteuerte Freisetzungsperiode stabilisiert. Eine signifikante Aggregation ist als eine Menge der Aggregation definiert, die zu einer Aggregation von ungefähr 15% oder mehr des in einem Polymer verkapselten oder in eine Polymermatrix inkorporierten Neurotoxins führt. Vorzugsweise wird die Aggregation unterhalb von ungefähr 5% des Neurotoxins gehalten. Noch bevorzugter wird die Aggregation unterhalb von ungefähr 2% des im Polymer vorliegenden Neurotoxins gehalten.
  • Das Neurotoxin in einer Neurotoxin-gesteuerten Freisetzungszusammensetzung kann auch mit anderen Exzipientien, wie z.B. massebildenden Mitteln oder zusätzlichen Stabilisatoren, wie z.B. Puffern, zur Stabilisierung des Neurotoxins während der Lyophilisierung vermischt werden.
  • Massebildende Mittel umfassen typischerweise inerte Materialien. Geeignete massebildende Mittel sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt.
  • Ein Polymer oder eine polymere Matrix, die für die gesteuerte Freisetzungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung geeignet ist, muss biokompatibel sein. Ein Polymer ist biokompatibel, wenn das Polymer und irgendwelche Abbauprodukte des Polymers für den Empfänger nicht toxisch sind und auch keine signifikanten schädlichen oder nachteiligen Wirkungen für den Körper des Empfängers bereiten, wie z.B. eine immunologische Reaktion an der Injektionsstelle.
  • Das Polymer der Neurotoxin-gesteuerten Freisetzungszusammensetzung kann aus einem bioabbaubaren Material bestehen. Bioabbaubar, wie hier definiert, bedeutet, dass sich die Zusammensetzung in vivo zur Bildung kleinerer chemischer Arten abbauen oder erodieren wird. Der Abbau kann beispielsweise durch enzymatische, chemikalische und physikalische Prozesse geschehen.
  • Geeignete biokompatible, bioabbaubare Polymere beinhalten beispielsweise Poly(lactide), Poly(glycolide), Poly(lactid-co-glycolide), Poly(milchsäure)s, Poly(glycolsäure)s, Poly(milchsäure-co-glycolsäure)s, Polycaprolacton, Polycarbonate, Polyesteramide, Polyanhydride, Poly(aminosäuren), Polyorthoester, Polycyanoacrylate, Poly(p-dioxanon), Poly(alkylenoxalate), bioabbaubare Polyurethane, Mischungen und Copolymere davon.
  • Weiterhin können die terminalen Funktionalitäten des Polymers modifiziert werden. Beispielsweise können die Polyester blockiert, nicht-blockiert sein oder eine Mischung aus blockierten und nicht-blockierten Polymeren. Ein blockiertes Polymer ist ein solches, wie auf dem Gebiet klassisch definiert, spezifisch mit blockierten Carboxylendgruppen. Allgemein ist die Blockierungsgruppe von dem Initiator der Polymerisation abgeleitet und ist typischerweise eine Alkylgruppe. Ein nicht-blockiertes Polymer hat allgemein freie Carboxylendgruppen.
  • Annehmbare Molekulargewichte für ein in dieser Erfindung verwendetes bioabbaubares Polymer können durch einen Fachmann auf dem Gebiet unter Einbezug von Faktoren bestimmt werden, wie z.B. der gewünschten Polymerabbaurate, physikalischen Eigenschaften, wie der mechanischen Festigkeit und der Auflösungsrate des Polymers in einem Lösungsmittel. Typischerweise liegt ein annehmbarer Bereich der Molekulargewichte bei ungefähr 2.000 Dalton bis ungefähr 2.000.000 Dalton. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ein bioabbaubares Polymer oder Copolymer. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform ist das Polymer ein Poly(lactid-co-glycolid) (hiernach "PLGA") mit Ladtid:Glycolid-Verhältnis von ungefähr 1:1 und einem Molekulargewicht von ungefähr 5.000 Dalton bis ungefähr 70.000 Dalton. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform liegt das Molekulargewicht des PLGA, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bei ungefähr 6.000 bis ungefähr 31.000 Dalton.
  • Die Neurotoxinmenge, die in einer Dosis von gesteuerten Freisetzungsmikropartikeln enthalten ist oder in einem alternativen gesteuerten Freisetzungssystem, enthaltend biologisch aktive stabilisierte Neurotoxinpartikel, ist eine therapeutisch oder prophylaktisch effektive Menge, die durch einen Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden kann, wobei Faktoren mit in die Betrachtung einbezogen werden können, wie z.B. Körpergewicht, zu behandelnder Zustand, Art des verwendeten Polymers und Freisetzungsrate aus dem Polymer.
  • In einer Ausführungsform enthält die Neurotoxin-gesteuerte Freisetzungszusammensetzung ungefähr 10–4% (G/G) bis ungefähr 1% (G/G) des biologisch aktiven, stabilisierten Neurotoxins. Die Menge solcher Neurotoxinteilchen, die verwendet wird, wird abhängig von der gewünschten Wirkung des Neurotoxins, wie auch von den geplanten Freisetzungsniveaus, den Zeitpunkten, zu denen das Neurotoxin freigesetzt werden sollte, und der Zeitspanne, über die das Neurotoxin freigesetzt werden wird, variieren. Ein bevorzugter Bereich einer Neurotoxinpartikelbeladung liegt zwischen 10–4% (G/G) bis 0,1% (G/G) Neurotoxinpartikeln. Ein noch bevorzugterer Bereich der Neurotoxinbeladung liegt zwischen 10–3% (G/G) bis 1% (G/G) Neurotoxin. Die besonders bevorzugte Beladung mit biologisch aktiven stabilisierten Neurotoxinpartikeln liegt bei ungefähr 10–2% (G/G).
  • In einer anderen Ausführungsform enthält eine Neurotoxin-gesteuerte Freisetzungszusammensetzung auch eine zweite Metallkationenkomponente, die in den stabilisierten Neurotoxinteilchen nicht enthalten ist und die im Polymer dispergiert ist. Die zweite Metallkationenkomponente enthält vorzugsweise dieselbe Art eines Metallkations, das auch in dem stabilisierten Neurotoxin enthalten ist. Alternativ kann die zweite Metallkationenkomponente ein oder mehr unterschiedliche Arten von Metallkationen enthalten.
  • Die zweite Metallkationenkomponente wirkt zur Modulation der Freisetzung des Neurotoxins aus der polymeren Matrix der gesteuerten Freisetzungszusammensetzung, z.B. indem sie als Reservoir von Metallkationen wirkt, um die Zeitspanne, über die das Neurotoxin durch ein Metallkation stabilisiert ist, weiter zu verlängern, um die Stabilität des Neurotoxins in der Zusammensetzung zu vergrößern.
  • Eine bei der Modulation der Freisetzung verwendete Metallkationenkomponente enthält typischerweise mindestens eine Art eines multivalenten Metallkations. Beispiele für zweite Metallkationenkomponenten, die zur Modulation der Neurotoxinfreisetzung geeignet sind, beinhalten z.B. Mg(OH)2, MgCO3 (wie z.B. 4MgCO3Mg(OH)25H2O), ZnCO3 (wie z.B. 3Zn(OH)22ZnCO3), CaCO3, Zn3(C6H5O7)2, Mg(OAc)2, MgSO4, Zn(OAc)2, ZnSO4, ZnCl2, MgCl2 und Mg3(C6H5O7)2 oder enthalten diese. Ein geeignetes Verhältnis der zweiten Metallkationenkomponente zum Polymer liegt bei ungefähr 1:99 bis ungefähr 1:2 pro Gewicht. Das optimale Verhältnis hängt von dem verwendeten Polymer und der verwendeten zweiten Metallkationenkomponente ab.
  • Die Neurotoxin-gesteuerte Freisetzungszusammensetzung dieser Erfindung kann in viele Formen geformt werden, wie z.B. einen Film, ein Pellet, einen Zylinder, eine Scheibe oder einen Mikropartikel. Ein Mikropartikel, wie hier definiert, umfasst eine polymere Komponente mit einem Durchmesser von weniger als ungefähr einem Millimeter und mit darin dispergierten stabilisierten Neurotoxinpartikeln. Ein Mikropartikel kann eine kugelförmige, nicht kugelförmige oder unregelmäßige Form aufweisen. Es wird bevorzugt, dass ein Mikropartikel eine Mikrosphäre ist. Typischerweise wird der Mikropartikel eine für die Injektion geeignete Größe aufweisen. Ein bevorzugter Größenbereich für Mikropartikel liegt bei 1 bis 180 Mikrometer im Durchmesser.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bildung einer Zusammensetzung für die gesteuerte Freisetzung eines biologisch aktiven, nicht aggregierten Neurotoxins ist eine geeignete Menge von Teilchen von biologisch aktivem stabilisiertem Neurotoxin in einer Polymerlösung dispergiert.
  • Eine geeignete Polymerlösung enthält 1% (G/G) bis 30% (G/G) eines geeigneten biokompatiblen Polymers, wobei das biokompatible Polymer typischerweise in einem geeigneten Polymerlösungsmittel gelöst ist. Vorzugsweise enthält eine Polymerlösung 2% (G/V) bis 20% (G/V) Polymer. Eine Polymerlösung, die 5% bis 10% (G/G) enthält, wird besonders bevorzugt.
  • Ein geeignetes Polymerlösungsmittel, wie hier definiert, ist ein Lösungsmittel, worin das Polymer löslich ist, worin jedoch die stabilisierten Neurotoxinteilchen im wesentlichen unlöslich und nicht reaktiv sind. Beispiele für geeignete Polymerlösungsmittel beinhalten polare organische Flüssigkeiten, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat und Aceton.
  • Um ein biologisch aktives, stabilisiertes Neurotoxin herzustellen, wird das Neurotoxin in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel mit mindestens einer geeigneten Metallkationenkomponente unter für die Bildung eines Komplexes aus Metallkation und Neurotoxin geeigneten pH-Bedingungen vermischt. Typischerweise wird sich das komplexierte Neurotoxin in Form eines wolkigen Präzipitats befinden, das in dem Lösungsmittel suspendiert ist. Das komplexierte Neurotoxin kann sich jedoch auch in Lösung befinden. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform ist das Neurotoxin mit Zn++ komplexiert.
  • Geeignete pH-Bedingungen, um einen Komplex des Neurotoxins zu bilden, beinhalten typischerweise pH-Werte zwischen 5,0 und 6,9. Geeignete pH-Bedingungen werden typischerweise durch Verwendung eines wässrigen Puffers, wie z.B. Natriumbicarbonat als Lösungsmittel erreicht.
  • Geeignete Lösungsmittel sind diejenigen, in denen das Neurotoxin und die Metallkationenkomponente jeweils mindestens leichter löslich sind, wie z.B. in einem wässrigen Natriumbicarbonatpuffer. Für wässrige Lösungsmittel wird es bevorzugt, das das verwendete Wasser entweder deionisiertes Wasser oder Wasser für die Injektion (WFI) ist.
  • Das Neurotoxin kann sich in festem oder gelöstem Zustand befinden, bevor es mit der Metallkationenkomponente kontaktiert wird. Zusätzlich kann sich die Metallkationenkomponente, bevor sie mit dem Neurotoxin kontaktiert wird, in festem oder gelöstem Zustand befinden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine gepufferte wässrige Lösung des Neurotoxins mit einer wässrigen Lösung der Metallkationenkomponente vermischt.
  • Typischerweise wird sich das komplexierte Neurotoxin in Form eines wolkigen Präzipitats befinden, das in dem Lösungsmittel suspendiert ist. Das komplexierte Neurotoxin kann sich jedoch auch in Lösung befinden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Neurotoxin mit Zn++ komplexiert.
  • Das Zn++-komplexierte Neurotoxin kann dann getrocknet werden, wie z.B. durch Lyophilisieren, um partikuläre Stoffe von stabilisiertem Neurotoxin zu bilden. Das Zn++-komplexierte Neurotoxin, das suspendiert ist oder sich in Lösung befindet, kann masselyophilisiert werden oder kann in kleinere Volumina geteilt werden, die dann lyophilisiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zn++-komplexierte Neurotoxinsuspension mikronisiert, wie z.B. durch Verwendung einer Ultraschalldüse und dann zur Bildung stabilisierter Neurotoxinteilchen lyophilisiert. Akzeptable Mittel, um die Zn++-komplexierte Neurotoxinmischung zu lyophilisieren, beinhalten die auf dem Gebiet bekannten.
  • Vorzugsweise haben die Teilchen des stabilisierten Neurotoxins einen Durchmesser von 1 bis 6 Mikrometer. Die Neurotoxinteilchen können separat fragmentiert werden. Alternativ können die Neurotoxinteilchen nach Zugabe zu einer Polymerlösung fragmentiert werden, wie z.B. durch eine Ultraschallsonde oder eine Ultraschalldüse.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird eine zweite Metallkationenkomponente, die in den stabilisierten Neurotoxinteilchen nicht enthalten ist, ebenfalls in der Polymerlösung dispergiert.
  • Es sollte verstanden werden, dass eine zweite Metallkationenkomponente und ein stabilisiertes Neurotoxin in einer Polymerlösung sequenziell, in umgekehrter Reihenfolge, intermittierend, getrennt oder durch gleichzeitige Additionen dispergiert werden können. Alternativ können ein Polymer, eine zweite Metallkationenkomponente und stabilisiertes Neurotoxin sequenziell, in umgekehrter Reihenfolge, intermittierend, getrennt oder durch gleichzeitige Zugaben in ein Polymerlösungsmittel zugefügt werden.
  • Bei diesem Verfahren wird das Polymerlösungsmittel dann verfestigt, um eine polymere Matrix zu bilden, enthaltend eine Dispersion stabilisierter Neurotoxinteilchen.
  • Ein geeignetes Verfahren zur Bildung einer Neurotoxin-gesteuerten Freisetzungszusammensetzung aus einer Polymerlösung ist das Lösungsmittelverdampfungsverfahren, wie beschrieben in den US-Patenten Nrn. 3,737,337, 3,523,906, 3,691,090 und 4,389,330. Die Lösungsmittelverdampfung kann als ein Verfahren zur Bildung gesteuerter Neurotoxin-Freisetzungsmikroteilchen verwendet werden.
  • Bei dem Lösungsmittelverdampfungsverfahren wird eine Polymerlösung, enthaltend eine stabilisierte Neurotoxinteilchendispersion, in einer kontinuierlichen Phase vermischt oder damit gerührt, worin das Polymerlösungsmittel teilweise mischbar ist, um eine Emulsion zu bilden. Die kontinuierliche Phase ist üblicherweise ein wässriges Lösungsmittel. Häufig werden Emulgatoren in die kontinuierliche Phase eingebracht, um die Emulsion zu stabilisieren. Das Polymerlösungsmittel wird dann verdampft und zwar über eine Zeitspanne von etlichen Stunden oder mehr, wodurch das Polymer verfestigt wird, um eine Polymermatrix zu bilden, die eine Dispersion stabilisierter Neurotoxinteilchen darin enthalten aufweist.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Bildung von gesteuerten, Neurotoxin freisetzenden Mikropartikeln aus einer Polymerlösung wird im US-Patent Nr. 5,019,400 beschrieben. Dieses Verfahren einer Mikrosphärenbildung reduziert im Vergleich mit anderen Verfahren, wie z.B. der Phasentrennung, zusätzlich die Menge an benötigtem Neurotoxin, um eine gesteuerte Freisetzungszusammensetzung mit einem spezifischen Neurotoxingehalt zu erzeugen.
  • Bei diesem Verfahren wird die Polymerlösung, enthaltend die stabilisierte Neurotoxin-Teilchendispersion, verarbeitet, um Tröpfchen zu erzeugen, worin mindestens ein signifikanter Anteil der Tröpfchen eine Polymerlösung und die stabilisierte Neurotoxinteilchen enthält. Diese Tröpfchen werden dann durch geeignete Mittel zur Bildung von Mikropartikeln eingefroren. Beispiele für Mittel zur Verarbeitung der Polymerlösungsdispersion zur Bildung von Tröpfchen beinhalten das Führen der Dispersion durch eine Ultraschalldüse, Druckdüse, einen Rayleigh Jet oder andere bekannte Mittel für die Erzeugung von Tröpfchen aus einer Lösung.
  • Mittel, die geeignet sind, um die Tröpfchen zur Bildung von Mikropartikeln einzufrieren, beinhalten das Führen der Tröpfchen in ein verflüssigtes Gas oder nah dazu, wie z.B. flüssiges Argon und flüssigen Stickstoff zur Bildung gefrorener Mikrotröpfchen, die dann von dem flüssigen Gas getrennt werden. Die gefrorenen Mikrotröpfchen werden dann einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel ausgesetzt, wie z.B. Ethanol oder Ethanol, vermischt mit Hexan oder Pentan.
  • Das Lösungsmittel in den gefrorenen Mikrotröpfchen wird als Feststoff und/oder Flüssigkeit in dem Nicht-Lösungsmittel extrahiert, um stabilisierte Neurotoxin-haltige Mikroteilchen zu bilden. Das Mischen von Ethanol mit anderen Nicht-Lösungsmitteln, wie z.B. Hexan oder Pentan, kann die Rate der Lösungsmittelextraktion erhöhen, über diejenige, die von Ethanol allein erreicht wird, und zwar aus bestimmten Polymeren, wie z.B. Poly(lactid-co-glycolid)polymeren.
  • Ein breiter Bereich von Größen der gesteuerten Neurotoxin freisetzenden Mikroteilchen kann durch Variation der Tröpfchengröße, beispielsweise durch Veränderung des Ultraschalldüsen-Durchmessers hergestellt werden. Wenn sehr große Mikropartikel erwünscht sind, können die Mikropartikel durch eine Spritze direkt in die kalte Flüssigkeit extrudiert werden. Eine Erhöhung der Viskosität der Polymerlösung kann ebenfalls die Mikropartikelgröße erhöhen. Eine Größe der Mikropartikel, die durch dieses Verfahren erzeugt werden kann, sind beispielsweise Mikropartikel in einem Bereich von mehr als ungefähr 1.000 bis ungefähr 1 Mikrometer im Durchmesser.
  • Ein noch weiteres Verfahren zur Bildung einer gesteuerten Neurotoxin freisetzenden Zusammensetzung aus einer Polymerlösung beinhaltet den Filmguss, wie z.B. in eine Form, um einen Film oder eine Form zu bilden. Beispielsweise wird das Polymerlösungsmittel, nachdem die Polymerlösung, enthaltend eine Dispersion stabilisierter Neurotoxinteilchen in eine Form gegeben wird, durch auf dem Gebiet bekannte Mittel entfernt oder die Temperatur der Polymerlösung wird reduziert, bis ein Film oder eine Form mit einem konsistenten Trockengewicht erhalten wird.
  • Im Fall eines bioabbaubaren Polymerimplantats ist die Freisetzung des Neurotoxins auf den Abbau des Polymers zurückzuführen. Die Abbaurate kann durch Veränderung der Polymereigenschaften gesteuert werden, die die Hydratisierungsrate des Polymers beeinflussen. Diese Eigenschaften beinhalten beispielsweise das Verhältnis unterschiedlicher Monomere, wie z.B. Lactid und Glycolid, umfassend ein Polymer; die Verwendung des L-Isomers eines Monomers anstelle einer razemischen Mischung und das Molekulargewicht des Polymers. Diese Eigenschaften können die Hydrophilizität und Kristallinität beeinflussen, die die Hydratisierungsrate des Polymers steuern. Hydrophile Exzipientien, wie z.B. Salze, Kohlenhydrate und Tenside können ebenfalls inkorporiert werden, um die Hydratisierung zu erhöhen und die Erosionsrate des Polymers zu verändern.
  • Durch Änderung der Eigenschaften eines bioabbaubaren Polymers können die Beiträge der Diffusion und/oder des Polymerabbaus zur Neurotoxin-Freisetzung gesteuert werden. Zum Beispiel kann die Erhöhung des Glycolidgehalts eines Poly(lactid-co-glycolid)polymers und die Verminderung des Molekulargewichts des Polymers die Hydrolyse des Polymers erhöhen und so eine erhöhte Neurotoxin-Freisetzung aus der Polymererosion bereitstellen. Zusätzlich wird die Rate der Polymerhydrolyse in nicht-neutralen pHs erhöht. Daher kann ein saures oder basisches Exzipienz der Polymerlösung zugefügt werden, die verwendet wird, um die Mikrosphären zu bilden, um die Polymererosionsrate zu verändern.
  • Die Zusammensetzung unserer Erfindung kann einem Menschen oder einem anderen Tier durch irgendein nicht-systemisches Mittel der Verabreichung verabreicht werden, wie z.B. durch Implantation (z.B. subkutan, intramuskulär, intrakranial, intravaginal und intradermal), um die erwünschte Dosis des Neurotoxins, basierend auf bekannten Parametern, zur Behandlung verschiedener medizinischer Zustände mit Neurotoxinen bereitzustellen.
  • Die spezifische Dosierung durch das Implantat, die für die Verabreichung geeignet ist, wird durch einen Fachmann auf dem Gebiet gemäß den oben diskutierten Faktoren bestimmt. Die Dosierung kann auch von der Größe der Gewebemasse abhängen, die behandelt oder denerviert werden soll und der kommerziellen Präparation des Toxins. Zusätzlich können die Schätzungen für geeignete Dosierungen bei Menschen aus Bestimmungen der Mengen von Botulinumtoxin extrapoliert werden, die für eine effektive Denervierung anderer Gewebe benötigt werden. So ist die Menge von Botulinum A, das injiziert werden muss, proportional zur Masse und dem Niveau der Aktivität des zu behandelnden Gewebes. Allgemein können zwischen 0,01 bis 0,35 Einheiten pro kg des Patientengewichts eines Botulinumtoxins, wie z.B. Botulinumtoxin Typ A, durch das gegenwärtige Implantat pro Einheitszeitspanne freigesetzt werden (d.h. über eine Periode von oder einmal alle 2–4 Monate), um effektiv eine gewünschte Muskelparalyse zu bewirken. Weniger als ungefähr 0,01 U/kg eines Botulinumtoxins hat keine signifikante therapeutische Wirkung auf einen Muskel, während mehr als ungefähr 35 U/kg eines Botulinumtoxins die toxische Dosis eines Neurotoxins erreicht, wie z.B. von Botulinumtoxin Typ A. Eine vorsichtige Präparation und Platzierung des Implantats verhindert, dass signifikante Menge des Botulinumtoxins systemisch auftreten. Ein noch bevorzugterer Dosisbereich liegt bei 0,01 U/kg bis 25 U/kg Botulinumtoxin, wie z.B. dem als BOTOX® formulierten. Die tatsächliche U/kg-Menge des Botulinumtoxins, das verabreicht werden soll, hängt von Faktoren ab, wie dem Ausmaß (der Masse) und dem Aktivitätsniveau des zu behandelnden Gewebes und dem gewählten Verabreichungsweg. Botulinumtoxin Typ A ist ein bevorzugter Botulinumtoxin-Serotyp zur Verwendung bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung.
  • Das bei der Praxis eines Verfahrens im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendete Neurotoxin ist ein Botulinumtoxin, wie z.B. eins der Serotypen A, B, C, D, E, F oder G Botulinumtoxine. Vorzugsweise ist das verwendete Botulinumtoxin aufgrund seiner hohen Potenz bei Menschen, seiner einfachen Verfügbarkeit und seiner bekannten sicheren und wirksamen Verwendung für die Behandlung von Skelettmuskel- und glatten Muskelstörungen, wenn es durch intramuskuläre Injektion lokal verabreicht wird, ein Botulinumtoxin Typ A.
  • Alle Botulinum-Serotypen A, B, C, D, E, F und G können vorteilhaft in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, obwohl Typ A der besonders bevorzugte Serotyp ist, wie oben erklärt. Die Praxis der gegenwärtigen Erfindung kann eine effektive Erleichterung für einen Monat bis ungefähr 5 oder 6 Jahre bereitstellen.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet in ihrem Umfang: (a) einen Neurotoxinkomplex wie auch ein reines Neurotoxin, erhalten oder verarbeitet durch bakterielle Kultivierung, Toxinextraktion, Konzentration, Konservierung, Gefriertrocknen und/oder Rekonstitution und (b) modifiziertes oder rekombinantes Neurotoxin, wobei es sich um Neurotoxin handelt, bei dem ein oder mehr Aminosäuren oder Aminosäuresequenzen absichtlich deletiert, modifiziert oder ersetzt wurden, durch bekannte chemische/biochemische Aminosäure-Modifikationsverfahren oder durch Verwendung bekannter Wirtszell/rekombinanter Vektor rekombinanter Verfahren, wie auch Derivate oder Fragmente von so hergestellten Neurotoxinen und beinhaltet Neurotoxine mit ein oder mehr angebundenen Zielbestandteilen für einen Zelloberflächenrezeptor, der auf einer Zelle vorliegt.
  • Botulinumtoxine zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in lyophilisierter oder vakuumgetrockneter Form in Behältern unter Vakuumdruck gelagert werden. Vor der Lyophilisierung kann das Botulinumtoxin mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, Stabilisatoren und/oder Trägern, wie z.B. Albumin, kombiniert werden. Das lyophilisierte oder vakuumgetrocknete Material kann mit Salzlösung oder Wasser rekonstituiert werden.
  • Unsere Erfindung beinhaltet ebenfalls in ihrem Umfang die Verwendung eines implantierten gesteuerten Freisetzungs-Neurotoxin-Komplexes, um eine therapeutische Erleichterung von einer chronischen Störung, wie z.B. einer Bewegungsstörung bereitzustellen. So kann das Neurotoxin in eine geeignete Polymermatrix eingebettet werden, darin absorbiert oder getragen werden, die subdermal implantiert oder eingebettet werden kann, um ein Jahr oder mehr einer verzögerten und gesteuerten Freisetzung des Neurotoxins zum gewünschten Zielgewebe bereitzustellen. Implantierbare Polymere, die eine gesteuerte Freisetzung von Polypeptid-Arzneimitteln erlauben, sind bekannt und können verwendet werden, um ein Botulinumtoxinimplantat bereitzustellen, das zur Insertion oder subdermalen Anhaftung geeignet ist. Siehe z.B. Pain 1999; 82(1): 49–55; Biomaterials 1994; 15(5): 383–9; Brain Res 1990; 515(1–2): 309–11 und US-Patente Nrn. 6,022,554, 6,011,011, 6,007,843, 5,667,808 und 5,980,945.
  • Verfahren zur Bestimmung des geeigneten Verabreichungswegs und der Dosierung werden allgemein auf einer Fall-zu-Fall-Basis durch den begleitenden Arzt bestimmt. Solche Bestimmungen sind für den Fachmann auf dem Gebiet Routine (siehe z.B. Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), herausgegeben von Anthony Fauci et al., 14. Ausgabe, veröffentlicht von McGraw Hill).
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen spezifische Zusammensetzungen und Verfahren, die von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, sollen jedoch den Umfang unserer Erfindung nicht begrenzen.
  • Beispiel 1
  • Bildung von Zink++-stabilisiertem Neurotoxin
  • Einhundert Einheiten eines Neurotoxins, wie z.B. nicht-rekonstituiertes Botox® wurden in Natriumbicarbonatpuffer (pH 6,0) zur Bildung einer Neurotoxinlösung gelöst. Eine Zn++-Lösung wird aus deionisiertem Wasser und Zinkacetatdihydrat hergestellt und dann unter vorsichtigem Vermischen der Neurotoxinlösung zur Bildung eines Zn++-Neurotoxinkomplexes zugefügt. Der pH des Zn++-Neurotoxinkomplexes wird dann auf 6,5 bis 6,9 durch Zugabe von 1%iger Essigsäure eingestellt. Ein wolkiges, suspendiertes Präzipitat, umfassend unlösliches Zn++-stabilisiertes Neurotoxin wird dadurch gebildet. Hierdurch wird ein Neurotoxin (wie z.B. Botulinumtoxin Typ A)-Komplex hergestellt, stabilisiert gegen eine signifikante Aggregation bei dem darauffolgenden Einbau in eine polymere Implantatmatrix.
  • Beispiel 2
  • Gesteuerte Neurotoxin freisetzende Pellets
  • Ein Neurotoxin, das für einen Einbau in ein Polymer oder eine polymerisierbare Lösung geeignet ist, kann ein Botulinumtoxin Typ A sein (wie z.B. Botox®), das kommerziell als gefriergetrocknetes Pulver erhältlich ist. Zusätzlich können verschiedene Polymere und Copolymere in einem trockenen Zustand ohne Wirkung auf die endgültige Implatatleistung vermischt und gelagert werden. Zum Beispiel ein Acrylatcopolymer unter Verwendung eines UV-gehärteten Initiators. Das Neurotoxin kann mit Zn++, wie in Beispiel 1 oben dargestellt, komplexiert werden. Der Zn++-stabilisierte Neurotoxinkomplex wird dann mit ungehärtetem Acrylatcopolymer, UV-Initiator und einer Säure (pH 5,5 bis 6,8) vermischt. Die Mischung wird in eine Glas- oder klare Kunststoffpelletform platziert, die eine Penetration von UV-Licht ermöglicht. Die Form wird in ein temperaturkontrolliertes Wasserbad, das bei 20°C gehalten wird, platziert. Das Pellet wird mit UV-Licht für ungefähr 50 Sekunden gehärtet, verpackt und sterilisiert. Die Dauer und Intensität der UV-Härtung sind so gewählt, dass eine insignifikante Neurotoxinmenge zerstört oder denaturiert wird.
  • Die Pelletgröße und die Konzentration der Neurotoxinmenge in dem Pellet werden durch die gewünschte Anwendung definiert. Wenn das Pellet implantiert wird, wird das Pellet innerhalb des Körpers hydratisiert, was den anfänglichen Aufbruch des Neurotoxins aus dem Inneren des Implantats leicht verzögert. Die Beschichtung des Äußeren des Pellets mit einem Anteil der gewünschten anfänglichen Aufbruchkonzentration von Neurotoxin kann diese Verzögerung aussetzen. In diesem Beispiel würde die Wirksamkeit des Pellets ungefähr 4 bis 6 Monate anhalten.
  • Beispiel 3
  • Gesteuerte Neurotoxin-Freisetzungsformulierungen
  • Um die Zeitmenge zu erhöhen, über die das Pellet das Neurotoxin effektiv zuführen kann, können multiple Materialschichten verwendet werden. So kann das innere Material aus einem Polyvinylpyrrolidon/Methylmethacrylat-Copolymer hergestellt werden. Dieses Material ermöglicht den Erhalt einer hohen Konzentration eines Neurotoxinkomplexes. Eine geeignete Neurotoxinmenge wird mit Zn++, wie in Beispiel 1 oben dargestellt, komplexiert und dieser Komplex wird dann mit ungehärtetem Copolymer, Niedrigtemperaturinitiator und einer Säure (pH 5,5 bis 6,8) vermischt. Die Mischung wird in einer Glas- oder Kunststoffpelletform platziert. Die Form wird in ein temperaturgesteuertes Wasserbad bei ungefähr 35°C platziert, und zwar ungefähr 6 bis 8 Stunden. Dies bildet das Neurotoxin-Reservoir, das für eine verlängerte gesteuerte Freisetzung nötig ist.
  • Um die Freisetzung des Neurotoxins zu verlängern, wird dann ein zweites Material um das anfängliche Pellet gehärtet. Dieses Material wird im Hinblick auf hochmolekular Dichte und Biokompatibilität gewählt. Polymethylmethacrylat (PMMA) ist ein Beispiel eines Materials mit dieser Eigenschaft. Das Pellet (oben) wird in eine Form (Insertionsformen) mit einem ungehärteten PMMA/Niedrigtemperaturinitiator platziert. Eine sekundäre Beschichtung des ungehärteten PMMAs kann notwendig sein, um eine einheitliche Beschichtung des Pellets sicherzustellen. Vorzugsweise liegt die PMMA-Dicke bei 0,5 mm. Nach der Bildung wird das Äußere des Pellets mit der gewünschten anfänglichen Aufbruchkonzentration an Neurotoxin beschichtet. Die PMMA-Schicht wird ausreichend dick sein, um eine Verzögerung (bis zu 3 Monate) des Neurotoxins im Reservoir sicherzustellen. Wenn das Neurotoxin die Oberfläche des Implantats erreicht, wird ein zweiter großer Aufbruch des Neurotoxins erhalten. Auf diesen sekundären Aufbruch folgt eine sich langsam vermindernde Freisetzungsrate des Neurotoxins für ungefähr 3 Monate. In diesem Beispiel liegt die Effektivität des Pellets bei ungefähr 7 bis 9 Monaten.
  • Beispiel 4
  • Vielschichtiges, gesteuertes, Neurotoxin freisetzendes Implantat
  • Unter Verwendung vieler Schichten – hochdichtes Polymer/niedrigdichtes Polymer w/Neurotoxin – kann das temporale Ausmaß der gesteuerten Freisetzung eines Neurotoxins erhöht werden, jedoch kann auch die Größe des Implantats ansteigen. Wenn die Größe des Implantats ansteigt, dispergiert sich das Neurotoxin über einen größeren Bereich im Körper, was die Effektivität des Implantats vermindern kann. Um dies zu vermeiden, wird das Implantat von einem nicht-permeablen Material eingeschlossen, wie z.B. Titan. Eine kleine Öffnung wird offen gehalten, um eine Nadelpunktfreisetzung des Neurotoxins durch das umhüllte Pellet zu ermöglichen. Dies kann effektiv ganz allgemein dem Implantat ermöglichen, signifikant unterschiedliche Freisetzungseigenschaften aufzuweisen. Tatsächlich kann dies auch ermöglichen, dass ein dickerer Bereich des Polymers von dem Neurotoxin passiert werden muss, was effektiv die Dauer der Neurotoxin-Freisetzung erhöht.
  • Das innere Material kann aus einem Material, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon/Methylmethacrylat-Copolymer hergestellt werden. Dieses Material ermöglicht den Erhalt einer hohen Konzentration des Neurotoxinkomplexes. Das Neurotoxin ist mit Zn++ komplexiert. Der Komplex wird dann mit ungehärtetem Copolymer, Niedrigtemperaturinitiator und einer Säure (pH 5,5 bis 6,8) vermischt. Die Mischung wird in eine Glas- oder Kunststoffpelletform platziert. Die Form wird in ein temperaturkontrolliertes Wasserbad bei 35°C für ungefähr 6 bis ungefähr 8 Stunden platziert. Dies bildet das benötigte Neurotoxin-Reservoir für eine verlängerte gesteuerte Freisetzung.
  • Um die Freisetzung des Neurotoxins zu verlängern, wird dann ein zweites Material um das anfängliche Pellet gehärtet. Das Pellet (oben) wird in eine Form (Insertionsformen) mit einem ungehärteten PMMA/Niedrigtemperaturinitiator platziert. Eine sekundäre Beschichtung des ungehärteten PMMAs kann notwendig sein, um eine einheitliche Beschichtung des Pellets sicherzustellen. Idealerweise liegt die PMMA-Dicke bei 0,5 mm. Um multiple Schichten zu bilden, wird dieselbe Insertionsformtechnik, wie oben beschrieben, angewandt.
  • Wenn die letzte Schicht des hochdichten Polymers aufgebracht werden soll, wird ein Titanpellet als Form verwendet. Das Pellet wird innerhalb des Titanpellets mit ungehärtetem PMMA platziert. Der Deckel des Pellets wird gesichert und das Pellet wird in einen forcierten Luftofen bei ungefähr 35°C für ungefähr 6 bis ungefähr 8 Stunden platziert. Dieses hatte eine 22 Gauge Öffnung, um eine Freisetzung des Neurotoxins zu ermöglichen. In diesem Beispiel kann die Pelletwirksamkeit ungefähr 10 Monate bis 24 Monate betragen.
  • Beispiel 5
  • Neurotoxin-Implantat mit einer beschichteten Säule
  • Um die Freisetzung über längere Zeitspannen aufrecht zu erhalten, ist ein alternativer Ansatz Schichten des – hochdichten Polymers/niedrigdichten Polymers w/Neurotoxin innerhalb des Titanpellets, wie oben beschrieben, zu platzieren. Das Aushärten kann in einem forcierten Luftofen bei ungefähr 35°C für 6 bis 8 Stunden für jede aufgebrachte Schicht geschehen. Der Durchmesser des Pellets würde ein Schlüsselbestimmungsmerkmal für die angewandte Neurotoxinmenge sein. Die Zahl der Schichten kann bestimmen, wie lange das Implantat die Wirksamkeit aufrecht erhalten wird. Für jede Schicht kann die Dicke der PMMA-Schicht bei ungefähr 0,5 mm liegen und das niedrigdichte Polymer w/Neurotoxin kann bei ungefähr 0,3 mm liegen. Für jede zugefügte Schicht wird ein ungefähr 3monatiger Anstieg der Wirksamkeit erhalten. Ein Implantat mit einer Lebenszeit von 2 Jahren kann hergestellt werden, indem die Länge des Implantats auf ungefähr 6,4 mm plus der Größe des Titanhüllenquerschnitts von ungefähr 1 mm auf eine Gesamtzahl von ungefähr 7,4 mm erhöht wird.
  • Zusammensetzungen und Verfahren gemäß der hier offenbarten Erfindung haben viele Vorteile, einschließlich den folgenden:
    • 1. Ein einzelnes Implantat kann verwendet werden, um eine therapeutisch effektive kontinuierliche oder gepulste Verabreichung eines Neurotoxins über eine Zeitspanne von einem Jahr oder mehr bereitzustellen.
    • 2. Das Neurotoxin wird einem lokalisierten Gewebebereich zugeführt, ohne dass eine signifikante Neurotoxinmenge systemisch auftritt.
    • 3. Ein reduzierter Bedarf des Patienten an Nachfolgeuntersuchungen.
    • 4. Ein reduzierter Bedarf an periodischen Injektionen eines Neurotoxins zur Behandlung eines Zustands, wie z.B. einer neuromuskulären Störung.
    • 5. Erhöhter Patientenkomfort aufgrund der reduzierten Zahl von benötigten Injektionen.
    • 6. Verbesserte Patienten-Compliance.
  • Ein Vorteil unserer gesteuerten Freisetzungsformulierungen für Neurotoxine beinhaltet die langzeitigen konsistenten therapeutischen Niveaus des Neurotoxins im Zielgewebe. Die Vorteile beinhalten auch eine erhöhte Patienten-Compliance und eine Akzeptanz durch Reduktion der benötigten Injektionszahlen.
  • Alle Referenzen, Artikel, Veröffentlichungen und Patente und Patentanmeldungen, die hier zitiert wurden, werden in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme inkorporiert.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Detail bestimmte bevorzugte Verfahren beschreibt, sind andere Ausführungsformen, Versionen und Modifikationen im Umfang der vorliegenden Erfindung möglich. Beispielsweise kann eine breite Vielzahl von Neurotoxinen effektiv in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zusätzlich beinhaltet die vorliegende Erfindung lokale (d.h. intramuskuläre, intraglanduläre, subkutane und intrakraniale) Verabreichungsverfahren, worin zwei oder mehr Neurotoxine, wie z.B. zwei oder mehr Botulinumtoxine, gleichzeitig oder konsekutiv über ein Implantat verabreicht werden. Beispielsweise kann Botulinumtoxin Typ A über ein Implantat verabreicht werden, bis sich ein Verlust der klinischen Reaktion oder neutralisierende Antikörper entwickeln, gefolgt von einer Verabreichung über ein Implantat eines Botulinumtoxin Typ B oder E. Alternativ kann eine Kombination von zwei oder mehr der Botulinum-Serotypen A–G lokal verabreicht werden, um den Ausbruch und die Dauer der gewünschten therapeutischen Ergebnisse zu steuern. Weiterhin können Nicht-Neurotoxinverbindungen vor, gleichzeitig mit oder folgend auf die Verabreichung des Neurotoxins über das Implantat verabreicht werden, um eine Hilfswirkung, wie z.B. einen verstärkten oder schnelleren Ausbruch der Denervierung bereitzustellen, bevor das Neurotoxin, wie z.B. das Botulinumtoxin, seine therapeutische Wirkung auszuüben beginnt.
  • Unsere Erfindung beinhaltet auch in ihrem Umfang die Verwendung eines Neurotoxins, wie z.B. eines Botulinumtoxins, bei der Herstellung eines Medikaments, wie z.B. eines gesteuerten Freisetzungsimplantats für die Behandlung einer Bewegungsstörung und/oder einer Störung, die durch eine cholinerge Innervierung beeinflusst wird, durch lokale Verabreichung des Neurotoxins über das Implantat.

Claims (15)

  1. System zur gesteuerten Freisetzung, das folgendes umfaßt: (a) eine Polymermatrix und (b) eine in der Polymermatrix lokalisierte Menge an Botulinumtoxin, wobei Bruchteilmengen des Botulinumtoxins aus der Polymermatrix über einen ausgedehnten Zeitraum freigesetzt werden können, ohne daß es zu einer signifikanten Immunsystemantwort kommt.
  2. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin in weitgehend kontinuierlicher oder einphasiger Weise aus der Polymermatrix freigesetzt wird.
  3. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin sich der ausgedehnte Zeitraum, während dessen das Botulinumtoxin aus der Polymermatrix freigesetzt wird, über 10 Tage bis 6 Jahre erstreckt.
  4. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin die Polymermatrix eine Substanz umfaßt, die im wesentlichen nicht biologisch abbaubar ist.
  5. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin ein Botulinumtoxin ist, das ausgewählt ist aus den Botulinumtoxin-Typen A, B, C1, D, E, F und G.
  6. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin ein Typ A Botulinumtoxin ist.
  7. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin das Polymer, das die Polymermatrix umfaßt, ausgewählt ist aus Methacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylalkohol, Acrylsäure, Polymethylmethacrylat, Siloxan, Vinylacetat, Milchsäure, Glycolsäure, Collagen und biokeramischen Polymeren und Copolymeren davon.
  8. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin die Menge an Botulinumtoxin zwischen 1 und 50.000 Einheiten eines Botulinumtoxins liegt.
  9. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin die Menge an Botulinumtoxin zwischen 10 und 2.000 Einheiten eines Typ A Botulinumtoxins ist.
  10. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin die Menge an Botulinumtoxin zwischen 100 und 30.000 Einheiten eines Typ B Botulinumtoxins ist.
  11. System zur gesteuerten Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin in einer Menge freigesetzt wird, die zur Bewirkung einer schlaffen Muskellähmung eines Muskels oder einer Muskelgruppe an oder in der Umgebung von dem implantierten System wirksam ist.
  12. System zur gesteuerten Freisetzung, das folgendes umfaßt: (a) eine Polymermatrix und (b) zwischen 10 und 20.000 Einheiten eines Botulinumtoxins innerhalb der Polymermatrix, wobei Bruchteilmengen des Botulinumtoxins aus der Polymermatrix über einen ausgedehnten Zeitraum, der sich über 2 Monate bis 5 Jahre erstreckt, aus der Polymermatrix freigesetzt werden können, ohne daß es zu einer signifikanten Immunsystemantwort kommt.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Systems zur gesteuerten Freisetzung, das die folgenden Schritte umfaßt: (a) Auflösen eines Polymers in einem Lösungsmittel unter Erzeugung einer Polymerlösung: (b) Vermischen oder Dispergieren eines Botulinumtoxins mit/in der Polymerlösung unter Erzeugung einer Polymer-Botulinumtoxin-Mischung, und (c) Abbinden- oder Aushärtenlassen der Polymer-Botulinumtoxin-Mischung, wodurch ein System zur gesteuerten Freisetzung hergestellt wird, aus dem Bruchteilmengen des Botulinumtoxins über einen ausgedehnten Zeitraum freigesetzt werden können, ohne daß es zu einer signifikanten Immunsystemantwort kommt.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, das ferner den Schritt des Verdampfens des Lösungsmittels nach dem Mischschritt umfaßt.
  15. Verwendung eines Systems zur kontinuierlichen Freisetzung, das eine Polymermatrix und ein Botulinumtoxin einschließt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bewegungsstörung ohne signifikante Immunsystemantwort.
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