DE60117801T2

DE60117801T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit gesteuerter freigabe und verzögerter absorption

Info

Publication number: DE60117801T2
Application number: DE60117801T
Authority: DE
Inventors: Catherine Castan; Valerie Legrand; Remi Meyrueix; Gerard Soula
Original assignee: Flamel Technologies SA
Current assignee: Flamel Technologies SA
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2021-07-11
Also published as: AU2001277570A1; US20070207214A1; EP1299090A1; DE60117801D1; WO2002003964A1; US7879362B2; FR2811571A1; US20040022849A1; BR0112532A; CA2415378C; EP1299090B1; JP2004502723A; ES2260253T3; FR2811571B1; CA2415378A1; IL153086A0; ZA200209525B; ATE319431T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet galenischer Systeme mit verlängerter und gesteuerter Freisetzung eines Wirkprinzips (WP) aus Medikamenten und/oder Nährstoffen zur Verabreichung auf oralem Weg.
Genauer gesagt, betrifft die Erfindung eine pharmazeutische pulvrige oral verabreichbare Zusammensetzung, die mindestens ein Wirkprinzip WP, das insbesondere in den oberen Teilen des Magen-Darm-Trakts absorbiert wird, und Exzipienten (Träger) umfasst, welche geeignet sind, entsprechende Eigenschaften einer verlängerten Absorption des WP zu übertragen.
Der orale Weg ist der bequemste und am allgemeinsten angewandte Verabreichungsweg für die medikamentösen und/oder diätetischen Wirkprinzipien. Die entsprechenden Systeme weisen offensichtliche Vorteile bezüglich der Leichtigkeit der Verabreichung und der Toleranz für die Patienten auf.
Es ist besonders interessant, nach Wegen zu suchen, galenische orale Formen zu entwickeln, mit denen die therapeutische Abdeckung des Patienten über einen Tages- und Nacht-Rhythmus (von 24 h) gewährleistet wird. Eine derartige Zielsetzung ist ehrgeizig. Tatsächlich wird der Großteil der oral verabreichten WP im hohen Teil des Magen-Darm-Trakts absorbiert, der ein "Absorptionsfenster" darstellt. Die Durchgangsdauer des WP vor diesem Fenster ist zeitlich begrenzt. Infolgedessen ist die Absorptionsdauer auch selbst begrenzt. So ist es allgemein anerkannt, dass die Verweilzeiten eingenommener oraler Formen in der Größenordnung von ca. 0,5 bis 3 h im Magen und von ca. 2 bis 4 h im Dünndarm liegen, und zwar in Abhängigkeit davon, ob die Person nüchtern ist oder die eingenommenen oralen Formen in einer anschließenden Nahrungsaufnahme enthalten sind. Die Dauer der Bioabsorption eines oral verabreichten WP und dessen Absorption ist auf die hohen Teile des Magen-Darm-Trakts (MDT) und somit auf lediglich einige Stunden eingeschränkt.
Zur Steigerung der Zeit der Bioabsorption, entsprechend der ersten Aufgabe des galenischen Systems der vorliegenden Erfindung, muss man die Bedingung zufügen, die Bioverfügbarkeit des WP auf einem genügend guten und hinreichenden Niveau zu halten.
Die Kombination einer Steigerung der Zeit der Bioabsorption und der Aufrechterhaltung der Bioverfügbarkeit auf einem genügend hohen und hinreichenden Niveau stellt ein nur schwierig zu erreichendes Ziel dar. Die einfache Verlängerung der Freisetzzeit des WP über die natürliche Durchgangsdauer im MDT führt im Allgemeinen nur dazu, dass ein Teil des WP nach dem Absorptionsfenster freigesetzt und daher die Bioverfügbarkeit des WP abgesenkt wird.
In der Praxis leitet sich die Zeit der Bioabsorption (Zabs) vom Plasma-Konzentrationsprofil (PCP) des WP ab: dies ist die Zeit, an derem Ende das PCP in ein reines Eliminationsregime eintritt.
Die Bioverfügbarkeit wird klassisch durch das Verhältnis der Fläche unter der Kurve des PCP zur Fläche unter der Kurve des PCP einer Bezugsform mit unmittelbarer Freisetzung bewertet.
Für Lösungsversuche der oben dargelegten Problematik sind zahlreiche technische Vorschläge unterbreitet worden.
Ganz überschlägig, wird im Stand der Technik vorgeschlagen, die Durchgangszeit des WP zu verlängern, und zwar mit drei Typen galenischer Systeme:

– flottierenden Systemen geringer Dichte, die über dem flüssigen Mageninhalt aufschwimmen, wodurch die Dauer des Vorliegens des WP in den hohen Partien des MDT verlängert wird;
– bioadhäsiven Systemen, die an den Magen- und/oder Darmschleimhäuten anhaften; und mit
– blähenden Systemen, deren Volumen sich vermehrt, sobald sie in Kontakt mit den Magenflüssigkeiten gelangen, bis sie solche Dimensionen erreichen, dass sie den Pförtner nicht passieren können und somit im Magen zurückgehalten werden.

Bestimmte bekannte Systeme können zwei oder drei dieser Funktionsweisen der Flotation, Bioadhäsion und Blähung vereinen.
In WO 99/47 128 ist eine Übersicht des Standes der Technik angegeben, der diese drei Typen von Lösungsversuchen galenischer gastroretentiver Formen betrifft, die Eigenschaften einer verlängerten und gesteuerten Freisetzung des WP aufweisen.
In dieser WO 99/47 128 wird eine galenische orale Form für Wirkprinzipien vorgeschlagen, die mit einer starken Löslichkeit in Wasser ausgestattet sind und ein Absorptionsfenster aufweisen, das auf die hohe Partie des Magen-Darm-Trakts eingegrenzt ist (Metformin). Für diese WP mit starker Löslichkeit gibt diese galenische Form vor, das Problem zu lösen, um gleichzeitig zu gewährleisten:

i) eine verlängerte Freisetzung ohne anfänglichen "burst" und
ii) eine verlängerte Verweilzeit im Magen.

Dieses galenische System mit gesteuerter WP-Freisetzung ist zweiphasig. Es umfasst:

– eine innere besonders gebildete Phase aus vereinzelten Körnern, die mit WP beaufschlagt sind. Die Besonderheit dieser Körner ist es, nicht umhüllt zu sein und einen oder mehrere Exzipienten zu enthalten, die sein können:
– ein hydrophobes Polymer: Copolymer von (Meth)acrylsäure (EUDRAGIT^®), Ethylcellulose,
– und/oder ein hydrophiles Polymer: Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumalginat,
– und/oder weitere hydrophobe Verbindungen: Wachse, Fettalkohole, Fettsäureester,
– und eine kontinuierliche feste äußere Phase, in die die Partikel der inneren Phase eingetaucht sind, wobei diese feste äußere kontinuierliche Phase enthält:
– ein oder mehrere hydrophile Polymere: [Hydroxypropylmethylcellulose – HPMC – (Viskosität von 5 cps und 1 × 10⁵ cps), mikrokristalline Cellulose],
– und/oder ein oder mehrere hydrophobe Polymere,
– und/oder eine oder mehrere weitere hydrophobe Verbindungen (Wachse, Fettalkohole, Fettsäureester).

Dieses galenische System liegt vorzugsweise in Form von Tabletten vor. Es wird dargereicht, als ob es eine verlängerte Verweilzeit im hohen Teil des Magen-Darm-Trakts (im Magen/Dünndarm) durch einen Vergrößerungseffekt aufwiese, ohne überhaupt eine Obergrenze zu erreichen, die zu einem Verschluss führen würde.
Ein Nachteil dieser galenischen Form beruht darauf, dass sie eine variable Verweilzeit im Magen aufweist, im Unterschied zu einer galenischen Mikroteilchenform, deren Verweilzeit durch die große Partikelzahl zu bedenken ist. Im Übrigen ist es wahrscheinlich, dass dieses galenische System gemäß WO 99/47 128 (vorzugsweise eine Tablette) eine nur geringe mechanische Festigkeit im gastrischen Milieu aufweist. Unter einer solchen Hypothese wäre die Freisetzung des WP nicht mehr gesteuert.
In WO 99/47 125 wird eine galenische Form vorgeschlagen, deren Anwendung auf Antihyper-Glycämie-Mittel hoher Löslichkeit und insbesondere auf Metformin eingeschränkt ist. Mit dieser Form wird eine therapeutische Abdeckung über 24 Stunden nach oraler Verabreichung im Zustand der Nahrungsaufnahme erhalten. Sie ist durch eine Tablette dargestellt, die makroskopisch von einer Membran umgeben ist, die für Wasser, aber nicht für das WP durchlässig ist. Der Kern der Erfindung betrifft die Herstellung einer Tablette, die das WP durch einen osmotischen Effekt freisetzt. Die Steuerung der Freisetzung des WP wird dadurch erhalten, dass man den osmotischen Druck durch Zugabe eines Polymer, das den Wasserzufluss vermehrt, und die Austragmenge des WP durch Einrichtung einer Öffnung in der semipermeablen Membran einstellt. Die Bioverfügbarkeit wird gehalten, indem man zur Tablette einen Absorptionspromotor wie ein Gallensalz gibt. Der hauptsächliche Nachteil beruht auf dem Vorliegen dieses Absorptionspromotors, der die Darmwand brüchig machen und bei verlängerter Verabreichung unerwünschte Sekundäreffekte ergeben kann.
Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass diese Form als "Tablette" eine variable Verweilzeit im Magen aufweist, im Unterschied zu einer galenischen Mikroteilchenform, deren Verweilzeit durch die große Partikelzahl zu bedenken ist.
In US 5,472,704 wird ein System zur gesteuerten Freisetzung vorgeschlagen, wobei die Bioverfügbar des WP durch Verlängerung der Verweilzeit der galenischen Form vor dem Absorptionsfenster des WP im (MDT) aufrecht gehalten wird. Dieses galenische bioadhäsive System ist aus einer Vielzahl vereinzelter Partikel zusammengesetzt, deren größte Abmessung maximal 2.500 μm und in der Praxis 300 bis 600 μm beträgt. Jedes Teilchen kann einen bioadhäsiven Teil aus einem Acrylatcopolymer und aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und einen diskontinuierlichen Teil aus umhüllten WP-Körnern (125 bis 600 μm) umfassen, in denen das WP zusammen mit einem Exzipient vorliegt, der bezüglich der verlängerten und gesteuerten Freisetzung des genannten WP wirksam ist, wobei dieser Exzipient keine bioadhäsiven Eigenschaften aufweist (Rizinusöl und/oder Lactose und/oder Polyvinylalkohol und/oder Pflanzenöl und/oder Calciumhydrogenphosphat ...).
Der bioadhäsive Teil umfasst z.B.:

– Cellulosederivate oder eine Mischung aus Acrylpolymer (CARBOPOL) und HPMC,
– hydrophobe Mittel wie Stearinsäuresalze, hydrierte Pflanzenöle, Polyethylenglykole, Talkum ...,
– sowie Mittel zur Förderung des Zerfalls vom Typ Polyvinylpyrrolidon, Stärke, funktionalisiert mit Methyl- und Natriumcarboxylat-Gruppierungen, Stärke, Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose, Guar-Gummi, Silika, Natriumalginat, Gelatine, Pektin ....

Die umhüllten WP-Körner mit ihrem Durchmesser von 125 bis 600 μm sind mit den Exzipienten vermischt, um den bioadhäsiven Teil zu bilden. Diese Mischung wird sodann in die Form von Tabletten gebracht, die anschließend verrieben und gesiebt werden, und zwar so, dass ein Pulver aus Körnern von 300 bis 600 μm erhalten wird.
Das Ziel, auf das das galenische System gemäß US 5,472,704 gerichtet ist, ist es, ein bioadhäsives System bereitzustellen. Folglich ist, wie in der oben diskutierten WO 99/47 128 gelehrt, mit den bioadhäsiven Systemen nicht belegt worden, dass sie sich dazu eignen, die Verweilzeit in den hohen Partien des MDT zu verlängern. Demnach wird in dieser US 5,472,704 durch nichts belegt, dass sich das galenische System dazu eignen könnte oder würde, die Zeit der Bioabsorption des WP zu verlängern.
Man kennt auch einen weiteren Typ eines galenischen Systems, das aus einer Vielzahl von Partikeln oder Mikrokapseln aufgebaut ist, die beide das WP aufweisen, das mit einer Filmschicht auf Basis von Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und von Rizinusöl beispielsweise umhüllt ist. Ein derartiges galenisches System ist in WO 96/11 675 offenbart. Dieses Mikrokapsel-Reservoir zieht aus seiner Vielseitigkeit den Vorteil einer regelmäßigeren und reproduzierbareren Entleerungszeit im Magen. Außerdem beträgt deren Größe 50 bis 1.000 μm, und die charakteristischen Eigenschaften von deren Umhüllung ermöglichen es, deren Durchgangszeit im Dünndarm zu verlängern (auf 8 bis 24 h) und anschließend die Absorption des WP während der gesamten Verweilzeit oder eines Teils davon im Dünndarm aufrechtzuhalten.
Wie dies noch klarer im Folgenden darzulegen sein wird, ist das galenische multipartikuläre System gemäß WO 96/11 675 noch bezüglich der Absorptionsdauer und der Bioverfügbarkeit der Wirkprinzipien mit hoher Löslichkeit in Wasser und Absorbierbarkeit in der hohen Partie des MDT, wie dies z.B. für das Metformin gilt, verbesserungsbedürftig.
Im Lichte dieses Standes der Technik ist es eine der wesentlichen Aufgaben der vorliegenden Erfindung, ein neues perfektioniertes galenisches System zur oralen Verabreichung von Wirkprinzipien WP, insbesondere eines WP mit hoher Löslichkeit in Wasser und guter Absorbierbarkeit in der hohen Partie des MDT, bereitzustellen, wobei dieses System es ermöglichen muss, eine therapeutische Abdeckung zu erhalten, die sich 24 h lang auswirkt.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung ist es, ein galenisches gastroretentives System zur oralen Verabreichung eines WP mit hoher Löslichkeit in Wasser und guter Absorbierbarkeit in der hohen Partie des MDT bereitzustellen, wobei dieses System eine verlängerte Dauer der Bioabsorption zeigt und ergibt, und dies bei vollständiger und anhaltender Aufrechterhaltung der Bioverfügbarkeit des WP auf genügend hohem und hinreichenden Niveau.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung ist es, eine galenische orale Zusammensetzung zur Verabreichung eines WP mit hoher Löslichkeit in Wasser bereitzustellen, deren in vitro-Freisetzungsprofil des WP eine sigmoidale Form (S-Form) aufweist.
Ein weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung ist es, eine galenische orale Zusammensetzung vom Typ einer Dosis pro 24 h anzugeben, die auf dem therapeutischen Plan wirkungsvoll, für den Patient verträglich sowie wirtschaftlich und leicht herzustellen ist, worin eine Kombination pharmazeutisch klassischer und unschädlicher Exzipienten (Träger) zur Anwendung gelangt.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung ist es, ein galenisches System des oben genannten Typs bereitzustellen, das in Form von Gelatinekapseln vorliegt.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung ist es, die Verwendung dieses Systems oder der oben genannten galenischen oralen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments und insbesondere eines Medikaments anzugeben, dessen Wirkprinzip in Wasser sehr gut löslich und ganz besonders ein Antidiabetikum wie Metformin ist.
Diese Aufgaben sind u.a. durch die vorliegende Erfindung gelöst worden, die zu allererst die pharmazeutische orale Zusammensetzung betrifft, die mindestens ein Wirkprinzip (WP) und Exzipienten umfasst, um dieser Zusammensetzung die Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung und verlängerten Absorption des WP im Magen-Darm-Trakt zu verleihen, wobei diese Zusammensetzung so beschaffen ist, dass sie umfasst:

– einerseits eine Vielzahl vereinzelter und umhüllter Partikel, die das WP und Exzipienten umfassen,
– andererseits eine äußere kontinuierliche Phase aus Exzipienten, in denen diese Vielzahl vereinzelter und umhüllter Partikel dispergiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass gilt:
(a) sie umfasst zwei Systeme zur gesteuerten Freisetzung des WP, die nach einander zusammengebracht sind, und zwar: die individualisierten und umhüllten Partikel, einerseits, und die äußere kontinuierliche Phase, andererseits;
(b) die individualisierten und umhüllten WP-Partikel sind Mikrokapseln mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften:
(i) deren Umhüllungsfilm weist die folgende Zusammensetzung auf:
1) mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Trakts unlöslich ist, mit 50 bis 90 und vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einem wasserlöslichen Cellulosederivat gebildet ist, wobei Ethylcellulose und/oder Celluloselactat besonders bevorzugt sind;
2) mindestens ein stickstoffhaltiges Polymer (P2), das mit 2 bis 25 und vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einem Polyacrylamid und/oder einem Poly-N-vinylamid und/oder einem Poly-N-vinyllactam gebildet ist, wobei Polyacrylamid und/oder Polyvinylpyrrolidon besonders bevorzugt sind;
3) mindestens ein Plastifiziermittel, das mit 2 bis 20 und vorzugsweise mit 4 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einer der folgenden Verbindungen gebildet ist: aus Glycerylestern, Phthalaten, Zitraten, Sebacaten, Estern von Cetylalkohol, Rizinusöl, Salicylsäure und aus Cutinsäuren, wobei das Rizinusöl besonders bevorzugt ist;
4) und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Mittel und/oder Gleitmittel, die mit 2 bis 20 und vorzugsweise 4 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus anionischen oberflächenaktiven Mitteln, vorzugsweise aus Alkali- oder Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wobei Stearin- und/oder Ölsäure bevorzugt sind, und/oder aus nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, vorzugsweise aus polyoxethylierten Sorbitanestern und/oder aus polyoxethylierten Rizinusölderivaten, und/oder aus Gleitmitteln wie Stearaten, vorzugsweise von Calcium, Magnesium, Aluminium oder Zink, oder wie Stearylfumarat, vorzugsweise von Natrium, und/oder aus Glycerylbehenat ausgewählt sind, wobei das genannte Mittel ein einzelnes oder eine Mischung der oben genannten Produkte umfassen kann;
ii) die Partikel besitzen eine Korngröße von 50 bis 1000 μm, vorzugsweise von 100 bis 750 μm und noch bevorzugter von 200 bis 500 μm;
(c) die kontinuierliche Phase aus funktionalen Exzipienten umfasst:
i) mindestens ein hydrophiles Polyelektrolyt-Polymer (PPE), das sich zur Gelierung und/oder Vernetzung eignet, vorzugsweise ein Acryl- oder Cellulose- oder Polysaccharidpolymer und noch bevorzugter ein Alginat;
ii) mindestens ein hydrophiles neutrales Polymer (PN), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cellulosen, und ganz besonders Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Hydroxypropylcellulose (HPC) und deren Derivate;
iii) und gegebenenfalls einen Hilfsstoff (AUX) zur Gelierung/Vernetzung des Polymer PPE, vorzugsweise eine Verbindung auf Basis eines Kations der Wertigkeit > 2, vorzugsweise eine Verbindung auf Basis von Calcium und noch bevorzugter Calciumacetat;
(d) die Mischung, die aus den individualisierten Partikeln gemäß (b) und aus der kontinuierlichen Phase gemäß obigem (c) gebildet ist, bildet spontan in der Gegenwart von Wasser in einem Auflösungstest D einen festen makroskopischen Komposit, der eine kontinuierliche äußere Phase in Form eines Gels umfasst, worin eine diskontinuierliche innere Phase eingeschlossen ist, die aus den individualisierten und umhüllten WP-Partikeln gebildet ist, wobei sich dieser feste makroskopische Komposit spontan in einer Zeit von weniger als 30 min und vorzugsweise von 1 bis 20 min bildet.

In ganz vorteilhafter Weise wird durch die Mikrokapseln, jenseits der Bewertung von deren Matrix, die gesteuerte Freisetzung des WP und seiner Absorption in den hohen Partien des Magen-Darm-Trakts ermöglicht.
Im Übrigen kann man, ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, davon ausgehen, dass mit diesem galenischen System, dank dessen anfänglicher mechanischer in situ-Festigkeit, eine fortschreitende Freisetzung der Mikropartikel (Mikrokapseln) aus der inneren Phase in den Magen ermöglicht wird, und zwar dadurch, dass die gelierte Matrix durch die Magenflüssigkeiten erodiert wird.
Gemäß einem weiteren charakteristischen Merkmal der Erfindung ergibt die vorliegende Zusammensetzung in einem Test D eine in vitro-Auflösungskurve mit einer S- (sigmoidalen) Form gemäß der folgenden Definition:

– es gibt einen Punkt T der Auflösungskurve, deren Tangente durch den Ursprung geht, ohne die Kurve zu durchschneiden, für deren Abszisse gilt: tT ≥ 1 h
– 20 % des WP werden in einer Zeit t ≥ 1,5 h freigesetzt.

Diese in vitro-Auflösungskurve wird mit einem Test D erstellt, der wie folgt definiert ist: eine Gelatinekapsel, die die galenische orale Zusammensetzung in Form eines Pulvers enthält, wird mit 100 Umdrehungen/min in einem simulierten gastrischen Milieu bei einer Temperatur von 37°C gerührt. Dieses simulierte gastrische Milieu, dessen eingesetztes Volumen 1 Liter beträgt, besitzt anfänglich einen pH-Wert = 1,2. Dieses Milieu umfasst NaCl mit 0,034 mol/L, HCl mit 0,063 mol/L und Pepsin mit 3,2 g/L. Der pH-Wert wird durch Zugabe von KH₂PO₄ (12 g) und von 35 %iger NaOH zum Milieu von pH = 1,2 fortschreitend auf 4,5 gestellt.
Erfindungsgemäße Beispiele von Auflösungskurven sind in den beigefügten 1 und 2 dargestellt.
Es ist festzustellen, dass die Auflösungskurven des WP-Gehalts in den galenischen Systemen gemäß der Erfindung einen Punkt T aufweisen, dessen Tangente durch den Ursprung geht und für dessen Abszisse gilt: t_T ≥ 1 h, vorzugsweise t_T ≥ 1,5 h und noch bevorzugter: 1 ≤ t_T ≤ 3 h.
In anderen Worten, bedeutet dies, dass die Auflösungskurven im Test D der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung einen ersten Teilabschnitt aufweisen, worin die Freisetzung des WP anfänglich langsam abläuft und für den die konkave Form nach oben ansteigt, worauf ein Teil folgt, für den die konkave Form nach unten abfällt.
Durch die galenische Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird es ermöglicht, die therapeutische Abdeckung des WP durch Steigerung der t_max zu steigern, wobei insgesamt die Bioverfügbarkeit auf einem genügend guten und hinreichenden Niveau gehalten wird. Die Kurven, die die WP-Plasma-Konzentrationen als Funktion der Zeit im Anschluss an die Einnahme bzw. für ein WP (Metformin) bei unmittelbarer Freisetzung und für dasselbe WP in einer galenischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung angeben, sind in 3 dargestellt. Die dank der Formulierung gemäß der Erfindung erhaltene Steigerung der t_max ist manifest.
Gemäß eines bevorzugten Merkmals der Erfindung ist die Zusammensetzung des Umhüllungsfilms der vereinzelten WP-Partikel die folgende:

– 1) 60 bis 80 Gew.-% P1 = Ethylcellulose
– 2) 5 bis 10 Gew.-% P2 = PVP
– 3) 5 bis 10 Gew.-% Weichmacher = Rizinusöl
– 4) 2 bis s8 Gew.-% Gleit/oberflächenaktives Mittel = Magnesiumstearat

Bezüglich der kontinuierlichen äußeren Phase oder der Matrix, ist es bevorzugt, dass deren Zusammensetzung die folgende sei:

– i) 60 bis 90 und vorzugsweise 70 bis 90 Gew.-% gelierendes/vernetzendes hydrophiles Polyelektrolyt-Polymer (PPE), vorzugsweise Alginat;
– ii) 5 bis 40 und vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% hydrophiles neutrales Cellulose-Polymer (PN), vorzugsweise HPMC;
– iii) 1 bis 5 und vorzugsweise 2 bis 4 Gew.-% Gelier/Vernetzungshilfsstoff (AUX), vorzugsweise Calciumacetat.

Die Viskosität η kann eventuell ein Auswahlkriterium für die PPE- und PN-Polymeren darstellen.
Diese Viskosität η ist gemäß Übereinkunft eine Viskosität, gemessen bei 25°C für eine Lösung des Polymer, dessen Gehalt z.B. variieren kann: 1,25 oder 2 %. Die angewandte Verfahrensweise ist die durch US-Pharmakopöe, und zwar USP 2208, festgelegte.
Somit handelt es sich, bezüglich der PPE-Polymeren und noch spezifischer bezüglich Natriumalginat, um Produkte, deren Viskosität η beträgt:

– 300 bis 1000 mPa × s,
– vorzugsweise für eine 1,25 %ige Lösung in Wasser: 600 bis 900 mPa × s.

Betreffend die hydrophilen neutralen PN-Polymeren, gilt für deren Viskosität η: ≥ 10.000 mPa × s,

– vorzugsweise: 50.000 mPa × s ≤ η ≤ 150.000 mPa × s,
– noch bevorzugter: für eine 2 %ige Lösung in Wasser: 80.000 mPa × s ≤ η ≤ 120.000 mPa × s.

Als weitere Beispiele der gelierenden Polymeren (PPE) können Polyacrylsäuren, Xanthan-Gummiprodukte und Carboxymethylcellulose genannt werden.
Die HPMC stellt nicht das einzige neutrale hydrophile Polymer (PN) im Rahmen der Erfindung dar. Alternativ könnte man auch Hydroxypropylcellulose (HPC) anwenden.
Die Gelierhilfsstoffe sind spezifisch für Polymere, auf die sie ihre Wirkung ausüben. Beispielsweise vernetzen die Salze von Barium, Strontium, Kupfer, Nickel, Zink oder von Mangan Alginat, was zur Bildung eines Gels führt.
Bezüglich der Gewichtsverhältnisse ist anzumerken, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung in vorteilhafter Weise umfasst

– 50 bis 80 und vorzugsweise 60 bis 70 Gew.-% kontinuierliche äußere Phase und
– 50 bis 20 und vorzugsweise 40 bis 30 Gew.-% WP-Partikel und vereinzelte und umhüllte Exzipienten.

Ohne darauf eingeschränkt zu sein, ist die orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorzugsweise pulvrig.
Die orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist eine pulvrige Form, enthalten in einer Gelatinekapsel, die in einem Test D der in vitro-Auflösung spontan in der Gegenwart von Wasser einen kohäsiven Feststoff bildet, der seinerseits wiederum aus einer gelierten Matrix auf Basis der äußeren kontinuierlichen Phase gebildet wird und die vereinzelten WP-Partikel einschließt, die von Exzipienten umhüllt sind. Dieser kohäsive Feststoff bildet sich in mindestens 30 min und vorzugsweise in 1 bis 20 min. Er behält seine Kohäsion im Test D mindestens 3 h lang bei, wodurch einerseits die Bildung einer solchen Größe sicher erstellt wird, dass sie während der Verdauungszeit, während der der Pförtner in geschlossener Position vorliegt, nicht aus dem Magen ausgetrieben wird. Indessen erfolgt während dieser Phase die Freisetzung des WP im System durch den auf das Wirkprinzip ausgeübten osmotischen Druck. Am Ende von einigen Stunden ist der Stoff aufgebraucht, und es werden somit die Mikrokapseln freigesetzt, die sodann zum Dünndarm wandern können, wo sie fortfahren, das WP freizusetzen, um dadurch die Absorptionszeit des WP im Organismus zu verlängern.
Gemäß einer Variante könnten die vorliegenden pulvrigen Mischungen auch in die Form von Tabletten gebracht werden, die sich dazu eignen, in den Magen-Darm-Trakt in einem System überführt zu werden, das eine gelierte Matrix auf Basis der äußeren kontinuierlichen Phase umfasst, die die WP-Partikel und Exzipienten einschließt, die alle vereinzelt und umhüllt vorliegen.
Wie bereits oben ersichtlich, stellen die ausgewählten Exzipienten sowie die Art und Weise, wie sie im galenischen System zur Anwendung gelangen und sich entsprechend auswirken, wesentliche kennzeichnende Merkmale der Erfindung dar. Die Funktionsweisen dieser Exzipienten kommen aber um so besser zur Geltung, als das WP zu mindestens einer der Familien der folgenden Wirksubstanzen gehört:
Antimagengeschwürmittel, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Antithrombose-Mittel, Hypolipidämie-Mittel, Antiarrhythmika, Vasodilatatoren, Antiangina-Mittel, Antihypertensiva, Vasoprotektoren, Fruchtbarkeitspromotoren, Induktoren und Inhibitoren der Gebärmutteraktivität, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antifungika, antivirale Mittel, Antikrebsmittel, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiepileptika, Antiparkinson-Mittel, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika (Mittel gegen Angstzustände), Psychostimulanzien, Antimigräne-Mittel, Antidepressiva, Mittel gegen Gewebeabstoßung, Antihistaminika oder Antiallergika; dieses WP wird bevorzugt unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:
Metformin, Pentoxyfyllin, Prazosin, Diltiazem, Ketoprofen, Metoprolol, Captopril, Atenolol, Salbutamol, Ranitidin, Chinidin, Perindopril, Morphin, Verapamil und aus deren Mischungen.
Die durch die Erfindung auch umfassten Wirkprinzipien könnten auch ebenso Ergänzungsmittel für Nahrungsmittel und/oder für Diätetika oder deren Mischungen, wie z.B. durch Vitamine, Aminosäuren, Antioxidanzien oder Oligoelemente oder durch deren Mischungen, dargestellt sein.
Gegebenenfalls könnten Impfstoffe weitere medikamentöse WP's darstellen.
Bezüglich des Mengenplans, ist das WP mit mindestens 10, vorzugsweise mit 15 bis 50 und noch bevorzugt mit 20 bis 40 Gew.-% vorhanden.
Gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung umfasst das entsprechende galenische System die oben definierte Zusammensetzung, welche – in bevorzugter Weise – in einer Kapsel, z.B. aus Gelatine, vorzugsweise in einer Menge von 300 bis 1.000 und noch bevorzugter von 400 bis 700 mg enthalten ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der oben definierten Zusammensetzung zur Zubereitung pharmazeutischer oder diätetischer, vorzugsweise pulvriger und in Gelatinekapseln enthaltener Formen.
Was die Zubereitung der galenischen oralen Zusammensetzung gemäß der Erfindung betrifft, setzt sie sich zusammen aus:

– einerseits aus der inneren diskontinuierlichen Phase vereinzelter und umhüllter WP-Partikel und
– andererseits aus einer pulvrigen Mischung von Exzipienten, die die äußere kontinuierliche Phase, nach Hydratation, bilden.

Die beiden äußeren und inneren Phasen werden sodann vermischt und gegebenenfalls in Tabletten überführt.
Natürlich könnte das galenische System gemäß der Erfindung weitere nicht-toxische Exzipienten enthalten, die von den Fachleuten in den Formen von Gelatinekapseln und Tabletten verwendet werden. Konservierungsstoffe, Stabilisiermittel, Antihaftmittel und Mittel zur Geschmacksmaskierung können ebenfalls zur Anwendung gelangen.
Was die Herstellung diskreter umhüllter Partikel, die die innere Phase bilden, betrifft, wird auf die WO 96/11 675 verwiesen, die hierin gänzlich durch Bezugnahme aufgenommen wird. Genauer gesagt, werden die WP-Partikel durch Pulverisierung der Umhüllungszusammensetzung auf den WP-Partikeln umhüllt, die vorzugsweise durch mechanisches Rühren oder durch Fluidisierung in Bewegung versetzt werden.
Betreffend die kontinuierliche äußere Phase, werden Pulver, und zwar eine Mischung aus Pulvern und Lösungen, vermischt und getrocknet, wie dies den Fachleuten zur Gänze bekannt ist.
Durch die nun folgenden Beispiele werden die Erfindung und alle ihre Vorteile sowie in Betracht zu ziehende Ausführungsvarianten noch besser verständlich, ohne vom Rahmen der Erfindung abzuweichen.
Beispiele
Beschreibung der Figuren
Die 1 und 2 stellen das Auflösungsprofil eines WP (von Metformin), ausgedrückt durch Gew.-% von WP, aufgelöst im Test D in vitro, als Funktion der Zeit in h für die Zusammensetzungen der Beispiele 2 bzw. 3 dar.
2a stellt das Auflösungsprofil eines WP (von Metformin), ausgedrückt durch Gew.-% von WP, aufgelöst im Test D in vitro, als Funktion der Zeit in h für die Mikrokapseln gemäß WO 96/11 675, für sich genommen und zubereitet gemäß der im Punkt 1.2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise, dar.
3 stellt Plasma-Konzentrationsprofile an Metformin nach Verabreichung durch den Mund in Einzeldosis bei der Person dar:

(a): 850 mg Metformin, enthalten in der Form Glucophage^® zur unmittelbaren Freisetzung und
(b): 1.000 mg Metformin, enthalten in der galenischen Form gemäß der vorliegenden Erfindung.

Verwiesen wird auf das Beispiel 5 bezüglich genauerer Details.
Beispiel 1
1.1. – Eingesetzte Produkte

a) Wirkprinzip WP: – Metformin/HCl, im Handel von INTERCHEMICAL
b) Umhüllungsexzipient der Partikel der inneren Phase: – Ethylcellulose, gekennzeichnet durch einen Ethoxyl-Gehalt von 48 bis 49,5 % und eine Viskosität von 6 bis 8 mPa × s (cP), hergestellt von Dow und im Handel unter der Bezeichnung ETHOCEL 7 – Magnesiumstearat, im Handel von Ackros – Polyvinylpyrrolidon, hergestellt und im Handel von ISP unter der Bezeichnung PLASDONE K29/32 – Rizinusöl, im Handel von Garbit Huileries
c) Exzipient in äußerer Phase: – Natriumalginat, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 600 bis 900o mPa × s (cP), im Handel von Monsanto unter der Bezeichnung KELTONE HVCR – Hydroxypropylmethylcellulose, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 80.000 bis 120.000 mPa × s (cP), im Handel von Colorcon unter der Bezeichnung METHOCEL K 100 M Premium EP – Calciumacetat, hergestellt von Dr. Paul Lohman, Pulverqualität USP23
d) Gelatinekapsel: Grüne opake Gelatinekapseln der Größe 00, hergestellt und im Handel von Capsugel

1.2 -Verfahrensweise
1 kg Metformin/HCl, gesiebt auf 200 bis 500 μm, wurden in einem Apparat mit Luft-Wirbelbett (Niro, Präzisionsüberziehgerät) mit einer Lösung aus Aceton/Isopropanol (60/40 (%) (m/m)) mit 8 % (m/m) einer Mischung aus Ethocel 7, Plasdone K29/32, Rizinusöl und aus Magnesiumstearat (Zusammensetzungsbeispiel und Umhüllungsmenge sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben) mit einem Film überzogen. Diese mit Film überzogenen Metformin-Partikel wurden sodann in der Trockene in einem kubischen Mischer mit einer Mischung aus Pulvern von Natriumalginat, Hydroxypropylcellulose und von Calciumacetat vermischt. Diese Mischung wurde schließlich in Gelatinekapseln der Größe 00 eingebracht.
Die Freisetzung des Metformin/HCl wurde in vitro mit dem Test D getestet.
Beispiel 2
Man stellt eine Gelatinekapsel her, dosiert mit 142,9 mg Metformin/HCl, der auf den Mikropartikeln von Metformin/HCl abgeschiedene Umhüllungsgehalt beträgt 26 %.
In der folgenden Tabelle 1 sind die Mengenangaben enthalten:
Tabelle 1: %-Zusammensetzung des Beispiels 2
1 zeigt das erhaltene Auflösungsprofil. Auf dieser 1 ist festzustellen, dass sie einen Punkt T aufweist, dessen Tangente durch den Ursprung geht und für dessen Abszisse gilt: T = 5 h 20. Ein derartiges Auflösungsprofil ist aufschlussreich für eine verlängerte und gesteuerte Freisetzung des WP. Dies zeigt auch, dass die galenische Form gemäß der Erfindung ihre mechanische Integrität (Masse – Abmessung – Kohäsion) während einer relativ langen Zeitdauer (mindestens 4 h lang) beibehält. Die konkave Form des ersten Teils der Kurve (0 bis 4 h) steigt nach oben an: die Kinetik der Freisetzung ist langsam und gesteuert.
In 1 ist auch das Auflösungsprofil des galenischen Systems gemäß WO 99/47 128 dargestellt.
Diesbezüglich ist es wichtig, auf den Unterschied des Verlaufs dieser beiden Kurven hinzuweisen, was den signifikativen Unterschieden auf dem Plan des in vivo-Verhaltens und somit der Absorption des WP entspricht.
Beispiel 3
Man stellt eine Gelatinekapsel her, dosiert mit 166,7 mg Metformin/HCl, der auf den Mikropartikeln von Metformin/HCl abgeschiedene Umhüllungsgehalt beträgt 12 %.
In der folgenden Tabelle 2 sind die Mengenangaben enthalten:
Tabelle 2: %-Zusammensetzung des Beispiels 3
Die beigefügte 2 zeigt das erhaltene Auflösungsprofil. Jeder Punkt dieser Kurve entspricht einem über 16 Gelatinekapseln erhaltenen Mittelwert.
Die Kurve der 2, entsprechend der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, weist einen Punkt T auf, deren Tangente durch den Ursprung geht und für deren Abszisse gilt: t_T = 4 h. Das Profil der 2 verläuft S-förmig.
Es unterscheidet sich deutlich vom Auflösungsprofil, das mit den umhüllten alleinigen Mikropartikeln erhalten wird (2a), wie sie gemäß der im obigen Punkt 1.2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden.
Der Vergleich der 2 und 2a zeigt auch, dass die galenische Form gemäß der Erfindung ihre mechanische Integrität (Masse – Abmessung – Kohäsion) über einen relativ langen Zeitraum (von mindestens 4 h) beibehält. Die konkave Form des ersten Teils der Kurve (0 bis 4 h) steigt nach oben an.
Beispiel 4
Mechanische Festigkeit in einem simulierten gastrischen Milieu der in Gelatinekapseln zubereiteten Zusammensetzung gemäß der Erfindung
Auflösungsbedingungen:
Auflösung bei 37°C, Rühren mit 100 Umdrehungen/min, Auflösungsvolumen = 1 Liter

– pH = 1,2: Dieses Milieu ist zusammengesetzt aus NaCl mit 0,034 mol/L, HCl mit 0,063 mol/L mit 3,2 g/L Pepsin
– pH = 4,5: Zugabe zum Milieu von pH = 1,2 von KH₂PO₄ (12 g) und von NaOH mit 35

Die getesteten Gelatinekapseln weisen die in Beispiel 2 beschriebene Zusammensetzung auf und sind gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
In der folgenden Tabelle 3 sind die quantitativen Daten enthalten: Tabelle 3: quantitative Daten der mechanischen Festigkeit
worin L die Zylinderlänge des Gels, 1 den Zylinderdurchmesser des Gels und m die Masse des Gels (Gel ± inneres Wasser) darstellen.
Es ist ersichtlich, dass am Ende von 4 h im Milieu des pH = 4,5 L und 1 nicht sehr empfindlich verändert wurden. Die auf Basis der galenischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung gebildeten Gele haben ihre Integrität und Abmessungen beibehalten.
Beispiel 5
1.000 mg Metformin, verteilt auf 7 Gelatinekapseln der Größe 00, enthaltend jeweils 561 mg der pharmazeutischen Form gemäß der vorliegenden Erfindung, wurden 6 gesunden Personen nach Aufnahme einer Mahlzeit verabreicht. Die Plasma-Konzentration an Metformin wurde als Funktion der Zeit von 0 bis 36 h nach Verabreichung aufgetragen.
In dieser pharmazeutischen Form gemäß der Erfindung stellen die Metformin-Körnchen einen Gewichtsanteil von 25,5 %, die Umhüllung der Körnchen einen Gewichtsanteil von 8,5 % und schließlich die kontinuierliche äußere Phase einen Gewichtsanteil von 65,6 % dar.
Die Zusammensetzungen sind die folgenden:
für das Metformin-Granulat:
für die Umhüllung:
für die kontinuierliche Phase:
Das über die 6 gesunden Personen gemittelte Plasma-Konzentrationsprofil ist in 3 dargestellt. Für Vergleichszwecke ist auch das gemittelte Plasma-Konzentrationsprofil aus der nach einer Mahlzeit an 24 gesunde Personen erfolgten Verabreichung einer Einzeldosis von 850 mg der Form Glucophage^® zur unmittelbaren Freisetzung von Metformin dargestellt. Diese Daten sind vom Dokument FDA (FOI): NDA 20-357, Metformin-Hydrochlorid, LIPHA PHARMACEUTICAL INC., herausgegeben.
Die pharmakokinetischen, aus diesen Profilen entnommenen Daten sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben:
Tabelle 4: Pharmakokinetische Daten
Es ist ganz klar ersichtlich, dass für die pharmazeutische Form gemäß der Erfindung gilt:
sie verlängert die Bioabsorptionsdauer in spektakulärer Weise, sie steigert auch den Tmax-wert und behält den AUC-Wert um mehr als 50 % des einer oralen Form zur unmittelbaren Freisetzung entsprechenden Wertes bei.

Claims

Orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Wirkprinzip (WP) und Exzipienten, die sich dazu eignen, auf diese Zusammensetzung Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung und verlängerten Absorption des WP im Magen-Darm-Trakt zu übertragen, wobei diese Zusammensetzung so beschaffen ist, dass sie umfasst: – einerseits, eine Vielzahl individualisierter Partikel, die das WP und Exzipienten umfassen; – andererseits, eine äußere kontinuierliche Phase aus Exzipienten, in denen diese Vielzahl individualisierter und umhüllter Partikel dispergiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass gilt: (a) sie umfasst zwei Systeme zur gesteuerten Freisetzung des WP, die nach einander zusammengebracht sind, und zwar: die individualisierten und umhüllten Partikel, einerseits, und die äußere kontinuierliche Phase, andererseits; (b) die individualisierten und umhüllten WP-Partikel sind Mikrokapseln mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften: (i) deren Umhüllungsfilm weist die folgende Zusammensetzung auf: 1) mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Trakts unlöslich ist, mit 50 bis 90 und vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einem wasserlöslichen Cellulosederivat gebildet ist, wobei Ethylcellulose und/oder Celluloselactat besonders bevorzugt sind; 2) mindestens ein stickstoffhaltiges Polymer (P2), das mit 2 bis 25 und vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einem Polyacrylamid und/oder einem Poly-N-vinylamid und/oder einem Poly-N-vinyllactam gebildet ist, wobei Polyacrylamid und/oder Polyvinylpyrrolidon besonders bevorzugt sind; 3) mindestens ein Plastifiziermittel, das mit 2 bis 20 und vorzugsweise mit 4 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus mindestens einer der folgenden Verbindungen gebildet ist: aus Glycerylestern, Phthalaten, Zitraten, Sebacaten, Estern von Cetylalkohol, Rizinusöl, Salicylsäure und aus Cutinsäuren, wobei das Rizinusöl besonders bevorzugt ist; 4) und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Mittel und/oder Gleitmittel, die mit 2 bis 20 und vorzugsweise 4 bis 15 Gew.-% auf Trockenbasis, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllungszusammensetzung, vorhanden und aus anionischen oberflächenaktiven Mitteln, vorzugsweise aus Alkali- oder Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wobei Stearin- und/oder Ölsäure bevorzugt sind, und/oder aus nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, vorzugsweise aus polyoxethylierten Sorbitanestern und/oder aus polyoxethylierten Rizinusölderivaten, und/oder aus Gleitmitteln wie Stearaten, vorzugsweise von Calcium, Magnesium, Aluminium oder Zink, oder wie Stearylfumarat, vorzugsweise von Natrium, und/oder aus Glycerylbehenat ausgewählt sind, wobei das genannte Mittel ein einzelnes oder eine Mischung der oben genannten Produkte umfassen kann; ii) die Partikel besitzen eine Korngröße von 50 bis 1000 μm, vorzugsweise von 100 bis 750 μm und noch bevorzugter von 200 bis 500 μm; (c) die kontinuierliche Phase aus funktionalen Exzipienten umfasst: i) mindestens ein hydrophiles Polyelektrolyt-Polymer (PPE), das sich zur Gelierung und/oder Vernetzung eignet, vorzugsweise ein Acryl- oder Cellulose- oder Polysaccharidpolymer und noch bevorzugter ein Alginat; ii) mindestens ein hydrophiles neutrales Polymer (PN), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cellulosen, und ganz besonders Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Hydroxypropylcellulose (HPC) und deren Derivate; iii) und gegebenenfalls einen Hilfsstoff (AUX) zur Gelierung/Vernetzung des Polymer PPE, vorzugsweise eine Verbindung auf Basis eines Kations der Wertigkeit ≥ 2, vorzugsweise eine Verbindung auf Basis von Calcium und noch bevorzugter Calciumacetat; (d) die Mischung, die aus den individualisierten Partikeln gemäß (b) und aus der kontinuierlichen Phase gemäß obigem (c) gebildet ist, bildet spontan in der Gegenwart von Wasser in einem Auflösungstest D einen festen makroskopischen Komposit, der eine kontinuierliche äußere Phase in Form eines Gels umfasst, worin eine diskontinuierliche innere Phase eingeschlossen ist, die aus den individualisierten und umhüllten WP-Partikeln gebildet ist, wobei sich dieser feste makroskopische Komposit spontan in einer Zeit von weniger als 30 min und vorzugsweise von 1 bis 20 min bildet.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kurve einer in vitro-Auflösung in einem Test D ergibt, welche eine S-Form gemäß folgender Definition aufweist: – es gibt einen Punkt T der Auflösungskurve, deren Tangente durch den Ursprung geht, ohne die Kurve zu schneiden, und für deren Abszisse t_T gilt: tT ≥ 1 h – 20 % des WP werden in einer Zeit t ≥ 1,5 h freigesetzt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer PN eine Viskosität bei 25°C > 10.000 mPa × s bei einer Konzentration von 2 % besitzt, gemäß den durch USP 2208 festgelegten Bedingungen.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung des Umhüllungsfilms der diskreten WP-Partikel die folgende ist. – 1) 60 bis 80 Gew.-% P1 = Ethylcellulose – 2) 5 bis 10 Gew.-% P2 = PVP – 3) 5 bis 10 Gew.-% Plastifiziermittel = Rizinusöl – 4) 2 bis 8 Gew.-% Gleitmittel//oberflächenaktives Mittel = Magnesiumstearat.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung der kontinuierlichen äußeren Phase die folgende ist: – i) 60 bis 90 und vorzugsweise 70 bis 90 Gew.-% hydrophiles Polyelektrolyt-Polymer PPE als Gelier/Vernetzungsmittel, vorteilhaft aus Alginat; – ii) 5 bis 40 und vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% hydrophiles neutrales Polymer PN, vorteilhaft HPMC; – iii) 1 bis 5 und vorzugsweise 2 bis 4 Gew.-% Gelier/Vernetzungshilfsstoff AUX, vorteilhaft aus Calciumacetat.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: – 50 bis 80 und vorzugsweise 60 bis 70 Gew.-% kontinuierliche äußere Phase und – 50 bis 20 und vorzugsweise 40 bis 30 Gew.-% Partikel aus dem WP und den individualisierten umhüllten Exzipienten.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Pulvermischung vorliegt, um im Magen-Darm-Trakt in ein System überführt zu werden, das eine gelierte Matrix auf Basis der äußeren kontinuierlichen Phase umfasst, die die Partikel aus dem WP und den individualisierten und umhüllten Exzipienten einschließt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Gelatinekapsel enthalten ist, die in einem Test D zur in vitro-Auflösung spontan ein festes Kohäsiv bildet, das seine Kohäsion im Test D während mindestens 3 h beibehält.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette vorliegt, um im Magen-Darm-Trakt in ein System überführt zu werden, das eine gelierte Matrix auf Basis der äußeren kontinuierlichen Phase umfasst, die die Partikel aus WP + individualisierten umhüllten Exzipienten einschließt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das WP zu mindestens einer der Familien folgender Wirksubstanzen gehört: Antimagengeschwürmittel, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Antithrombose-Mittel, Hypolipidämie-Mittel, Antiarrhythmika, Vasodilatatoren, Antianginamittel, Antihypertensiva, Vasoprotektoren, Fruchtbarkeitspromotoren, Induktoren und Inhibitoren der Gebärmutteraktivität, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antifungika, antivirale Mittel, Mittel gegen Krebs, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiepileptika, Antiparkinson-Mittel, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika, Psychostimulanzien, Antimigränemittel, Antidepressiva, Antigewebemittel, Antihistaminika oder Antiallergika; und vorzugsweise ist das WP aus den folgenden Verbindungen ausgewählt: Methformin, Pentoxyfyllin, Prazosin, Diltiazem, Ketoprofen, Metoprolol, Captopril, Atenolol, Salbutamol, Ranitidin, Chinidin, Perindopril, Morphin, Verapamil und deren Mischungen.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das WP mit mindestens 10, vorzugsweise mit 15 bis 50 und noch bevorzugter mit 20 bis 40 Gew.-% vorhanden ist und vorliegt.
Galenisches System, vorzugsweise in Form einer Gelatinekapsel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 vorzugsweise in einer Menge von 300 bis 1.000 und noch bevorzugter von 400 bis 700 mg umfasst.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung pharmazeutischer oder diätetischer Formen, die vorzugsweise pulverförmig vorliegen und in Gelatinekapseln enthalten sind.