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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung
einer oralen Arzneiform bzw. Zuführungsvorrichtung
für ein
pharmazeutisch aktives Mittel bzw. einen pharmazeutischen Wirkstoff.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer oralen Arzneiform mit einem Kern, der den Wirkstoff enthält, mit
einer Beschichtung mit einer oder mehreren Öffnungen, die zu diesem Kern
führen.
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In
der Fachwelt besteht die Forderung, orale Arzneiformen mit einem
Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, und mit einer Beschichtung mit
einer oder mehreren Öffnungen,
die zu diesem Kern führen,
herzustellen. Insbesondere besteht die Forderung, solche Arzneiformen
herzustellen, die verwendet werden können, um eine Medikamentensubstanz
mit einer gesteuerten Freisetzungsgeschwindigkeit an eine Nutzungsumgebung
abzugeben. Einige der Arzneiformen, die für diesen Zweck verwendet werden,
sind in US-A-5 004 614 beschrieben, die insbesondere eine Arzneiform
mit gesteuerter Freisetzung mit einer undurchlässigen Beschichtung mit einer Öffnung zur
Freisetzung des Medikaments betrifft, wenn die Arzneiform oral verabreicht worden
ist und in ein wäßriges Medium,
z. B. ein gastrointestinales Fluid, eintaucht. Die undurchlässige Beschichtung
einer solchen Arzneiform kann nach pharmazeutischen Standardformulierungen
(z. B. Tauchbeschichtung, Kompressionsbeschichtung usw.) auf einen
Tablettenkern aufgebracht werden, und die Öffnung kann ausgebildet werden,
indem Teile der ausgebildeten Beschichtung durch Laser- oder mechanisches
Bohren entfernt werden.
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Es
ist nunmehr festgestellt worden, daß eine oder mehrere Öffnungen
von verschiedener Größe und Form
in einer ora len Arzneiform schneller und genauer ausgebildet werden
können,
als es mit bekannten Bohrtechniken möglich ist. Es ist also eine Aufgabe
der Erfindung, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von oralen
Arzneiformen mit einer Beschichtung mit einer oder mehreren Öffnungen
bereitzustellen, die zu einem Tablettenkern führen. Es ist eine besondere
Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
der Arzneiformen des in US-A-5 004 614 offenbarten Typs bereitzustellen.
Es ist auch eine Aufgabe der Erfindung, neuartige Ausführungen
von Arzneiformen dieses allgemeinen Typs bereitzustellen. Weitere
Aufgaben und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachstehenden
Beschreibung hervor.
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Die
Erfindung stellt somit unter einem ersten Aspekt ein Verfahren zur
Herstellung einer oralen Arzneiform mit einem Kern bereit, der einen
pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, wobei der Kern mit einer äußeren Beschichtung überzogen
ist, die eine oder mehrere Öffnungen
aufweist, die von der Außenseite
der Arznei zum Kern eine kommunizierende Verbindung darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß die
eine oder die mehreren Öffnungen
durch Entfernung eines oder mehrerer Teile der äußeren Beschichtung durch Einwirkung
von Schwingungsenergie mit Ultraschallfrequenz auf die äußere Beschichtung
ausgebildet wird/werden.
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Ein
Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Arzneiform kann beispielsweise
Teil eines größeren Verfahrens
sein, das die folgenden Schritte aufweist:
Herstellen des Kerns
der Arzneiform mit einem pharmazeutischen Wirkstoff;
Beschichten
des Kerns der Arzneiform mit einer äußeren Beschichtung, um dadurch
eine beschichtete Arzneiform auszubilden;
Anordnen der beschichteten
Arzneiform in einer Position, die geeignet ist, ein Horn aufzunehmen,
mittels dessen Ultraschallenergie an eine Stelle nahe dem Horn übertragen
werden kann,;
Anlegen des Horns an eine oder mehrere Stellen
der beschichteten Arzneiform, um dadurch die äußere Beschichtung zu zerstören;
Entfernen
des zerstörten äußeren Beschichtungsmaterials,
um dadurch eine beschichtete Arzneiform mit einer oder mehreren Öffnungen
in der äußeren Beschichtung
bereitzustellen, die eine kommunizierende Verbindung von der Außenseite
zum Kern der Arzneiform darstellen.
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Der
Kern der Arzneiform kann durch Komprimierung geeigneter Bestandteile
für den
Kern, z. B. Pulver oder Granulate, hergestellt werden, so daß eine kompakte
Masse entsteht, die den Kern der Arzneiform (hierin auch als "Tablettenkern" bezeichnet) darstellt.
Dies kann unter Verwendung herkömmlicher
Arzneimittelträger
und auf Kompression beruhender Formulierungsverfahren hergestellt
werden. Somit würde
der Kern normalerweise den Wirkstoff oder die Wirkstoffe zusammen
mit Arzneimittelträgern
aufweisen, die eine zufriedenstellende Verarbeitungs- und Kompressionscharakteristik
haben, z. B. Streckmittel, Bindemittel und Schmiermittel. Zusätzliche
Arzneimittelträger,
die Teil des Kerns der Arznei sein können, sind Geschmacksstoffe,
Farbstoffe und freisetzungsmodifizierende Mittel. Normalerweise werden
der Wirkstoff und die Arzneimittelträger vor der Kompression zu
einem festen Kern gründlich
vermischt. Der Kern der Arznei kann beispielsweise durch Feuchtgranulationsverfahren,
Trockengranulationsverfahren, Direktkompression oder durch Schmelzextrusion
ausgebildet werden. Der Kern kann in einer beliebigen gewünschten,
vorher gewählten
Form, z. B. bikonvex, halbkugelförmig,
nahezu halbkugelförmig,
rund, oval, im allgemeinen ellipsenähnlich, länglich, im allgemeinen zylindrisch
oder vieleckig, z. B. in einer dreieckigen Prismenform, hergestellt
werden. Der Begriff "nahezu
halbkugelförmig" ist so zu verstehen,
wie in US-A-5 004
614 beschrieben. Vorzugsweise wird der Kern zu einer bikonvexen
Form formuliert, z. B. mit zwei gegenüberliegenden kuppelförmigen Flächen. Außerdem könnte der
Kern in einer mehrschichtigen (z. B. zwei- oder dreischichtigen)
Form hergestellt werden. Der Kern kann Wirkstoffe aufweisen, die
zur Verwendung bei einer großen
Auswahl von Therapien geeignet sind und die in US-A-5 004 614 aufgeführten aufweisen. Die
Menge des im Kern vorhandenen Wirkstoffs ist eine Frage, die auf
der Grundlage normaler pharmazeutischer Überlegungen, z. B. bekannter
Dosierungen für
enthaltene Wirkstoffe, bestimmt werden muß, und wird nicht durch das
erfindungsgemäße Verfahren
eingeschränkt.
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Die
kompakte Masse, die den Kern bildet, wird dann mit einem geeigneten äußeren Beschichtungsmaterial
beschichtet, das durch herkömmliche Verfahren
auf dem Kern aufgebracht werden kann. Beispielsweise kann die Beschichtung
durch eine Filmbildung aus einem Polymer in Lösung oder Suspension durch
Giesen oder Sprühen
auf einen vorgeformten Kern ausgebildet werden. Als Alternative kann
ein Kern tauchbeschichtet, schmelzbeschichtet oder unter Verwendung
bekannter Spritzgießverfahren
beschichtet werden. Die Dicke der äußeren Beschichtung kann beispielsweise
im Bereich von 1 bis 2000 μm
liegen, obwohl eine Beschichtungsdicke im Bereich von 10 bis 500 μm normalerweise
bevorzugt würde.
Wie es allgemein in der pharmazeutischen Industrie üblich ist,
kann die Beschichtungsmenge alternativ als relatives Gewicht des
Beschichtungsmaterials, das auf den Kern aufgebracht wird, ausgedrückt werden.
Im allgemeinen gilt als Daumenregel für Kerne mit einer Größe, die
für eine
orale pharmazeutische Tablette geeignet ist: jedes Prozent der Beschichtung
entspricht ca. 10 μm
Dicke einer Schicht. Normalerweise kann auf einer solchen Grundlage das
Gewicht der Beschichtung bis etwa 1 bis 20 % des Gesamtgewichts
des Kerns und der äußeren Beschichtung
betragen.
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Die äußere Beschichtung
kann eine wasserlösliche
Beschichtung aufweisen, die beispielsweise eine wäßrige Filmbeschichtung
sein kann. Solche Beschichtungsmaterialien sind dem Fachmann bekannt.
Besonders bevorzugte Beispiele dieser Materialien sind u. a. Hydroxylpropylcellulose
(HPC), Hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC) und dgl.
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Vorzugsweise
ist die äußere Beschichtung "undurchlässig", d. h. eine Beschichtung,
die Eigenschaften hat, die die Zufuhr von Umgebungsfluiden, z. B.
ein gastrointestinales Fluid, während
einer vorbestimmten Zeit verzögern,
behindern oder verhindern. Eine solche äußere Beschichtung kann also
die Einwirkung durch solche Fluide auf den Kern blockieren und wird
vorzugsweise nicht durch Auflösung
entfernt oder anderweitig zerstört,
bevor eine vorbestimmte Zeitdauer vergangen ist.
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Beispielsweise
kann sich eine solche Beschichtung vorzugsweise bei einem pH eines
bestimmten Teils des gastrointestinalen Systems, z. B. dem Darm,
lösen oder
zerstört
werden, so daß die Freisetzung
des Wirkstoffs in deutlicher Menge erst auftritt, wenn die beschichtete
Arzneiform diesen Teil erreicht hat. Der Begriff "undurchlässig" soll also ein Beschichtungsmaterial
bezeichnen, das, während
es für
Umgebungsfluide in einem bestimmten Grade durchlässig ist, geeignet ist, die
Einwirkung auf einen Kern außer
durch eine oder mehrere Öffnungen
ausreichend lange zu verhindern, um eine vorbestimmte Menge des
freizugebenden Medikaments zu ermöglichen. Der Fachmann wird
anerkennen, daß dort,
wo das verwendete äußere Beschichtungsmaterial
einen bestimmten Grad von Durchlässigkeit
von Umgebungsfluiden ausgesetzt ist, gilt folgendes: Eine dickere
Beschichtung kann notwendig sein, um den erwünschten Grad der Undurchlässigkeit
zu erreichen. Die äußere Beschichtung
kann aus jedem annehmbaren Material oder einem Gemisch daraus bestehen,
das bzw. die eine undurchlässige
Beschichtung bilden kann oder angepaßt werden kann, eine solche zu
bilden. Repräsentative
Beispiele für
solche Materialien sind u. a. in US-A-5 004 614 aufgeführt.
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Besonders
bevorzugte Beispiele von Materialien, die für solche Beschichtungen geeignet
sind, sind u. a. Ethylcellulose (z. B. solche, die unter dem Handelsnamen
SureleaseTM vertrieben werden), Polymethacrylatcopolymere
(z. B. solche, die unter dem Handelsnamen EudragitTM und
AcryleaseTM vertrieben werden) und Polyvinylacetatphthalat-Materialien (z.
B. solche, die unter dem Markennamen SuretericTM vertrieben
werden), biologisch abbaubare Materialien und hydrophobe Polymere
im allgemeinen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist als zweckmäßig festgestellt
worden, Öffnungen
in Beschichtungen bereitzustellen, die aus solchen Materialien bestehen.
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Die äußere Beschichtung
kann eine einzelne Schicht aufweisen, oder sie kann beispielsweise
eine mehrschichtige Beschichtung sein, beispielsweise getrennte
Schichten, die jeweils aus den oben erwähnten Materialien bestehen.
Eine mehrschichtige äußere Beschichtung
kann eine Haftschicht aufweisen, z. B. eine, die aus Shellack oder
Polyvinylacetatphthalat besteht, um das Haften einer Schicht auf
einer anderen darunter oder darüber
liegenden Schicht oder auf dem Kern vor dem Aufbringen einer äußeren Schicht
zu erleichtern. Als Alternative kann eine mehrschichtige äußere Beschichtung
eine ablösbare Schicht
aufweisen, die auf einer angrenzenden Schicht, insbesondere auf
einer außen
angrenzenden Beschichtung, relativ lose ist, um die Entfernung des
Materials der angrenzenden Schicht zu erleichtern, wenn diese durch
das erfindungsgemäße Verfahren
zerstört
wird. Eine mehrschichtige äußere Beschichtung
kann eine Schicht aufweisen, die eine erwünschte Textur oder Erscheinung
hat und dabei auf einer darunter liegenden Schicht oder auf dem
Kern selbst mit einer weniger attraktiven Textur oder Erscheinung
angeordnet ist. Beispielsweise kann der Kern, der normalerweise
durch Kompression von Granulat hergestellt wird, eine raube Oberfläche haben,
die von einigen für
weniger attraktiv gehalten wird, und eine Schicht kann auf diese
Weise verwendet werden. Eine mehrschichtige äußere Beschichtung kann beispielsweise
eine dichtende Schicht aufweisen, die den Kern schützt, bevor
er verwendet wird, wobei diese normalerweise in gastrointestinalen
Fluiden löslich
ist. Hydroxylpropylmethylcellulose ("HPMC")
ist ein Material, das als dichtende Schicht und/oder als Schicht
mit einer attraktiven glatten Oberfläche über der Oberfläche des
Kerns geeignet ist.
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Solche
Schichten einer mehrschichtigen äußeren Beschichtung
sind normalerweise sehr dünn, aber
es ist festgestellt worden, daß das
erfindungsgemäße Verfahren,
das Ultraschallzerstörung
des Beschichtungsmaterials verwendet, eine äußerst hohe Präzision in
der Tiefe des äußeren Beschichtungsmaterials
ermöglicht,
das zerstört
und entfernt wird, wodurch eine selektive Entfernung eines Teils oder
der gesamten Dicke einer oder mehrerer Schichten möglich ist.
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Die Öffnung(en)
in der Beschichtung der Arznei wird/werden durch Entfernung eines
oder mehrerer Teile der äußeren Beschichtung
ausgebildet. Zur Vermeidung von Zweifeln ist der Begriff "Öffnung" als Synonym mit Auslaßöffnung,
Loch, Durchgang, Apertur usw. zu verstehen.
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Die
eine oder mehreren Öffnungen
können ganz
durch die Beschichtung reichen, d. h. eine offene Verbindung von
der äußeren Umgebung
der Arzneiform bis zum Kern bereitstellen, und in einem solchen
Fall wird die äußere Beschichtung
bis zu einer Tiefe zerstört,
die ausreicht, um mit dem Kern der Arzneiform Verbindung herzustellen.
In einem solchen Betriebsmodus des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Horn
nur das äußere Beschichtungsmaterial
zerstören
(ganz gleich, ob eine einzelne Schicht oder mehrschichtig), ohne
den Kern zu zerstören,
oder das Horn kann als Alternative auch Kernmaterial zerstören, so
daß die Öffnung in
den Kern eindringt.
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Als
Alternative kann eine dünne
Schicht des Beschichtungsmaterials über dem Kern am Boden der Öffnung zurückbleiben,
nämlich
mittels des Horns, das nur das äußere Beschichtungsmaterial zerstört, aber
die äußeren Beschichtung
nicht vollständig
durchdringt. Wenn das Beschichtungsmaterial, das über dem
Kern am Boden der Öffnung
zurückbleibt,
vollkommen undurchlässig
ist, kann die Dicke eines solchen Restmaterials so beschaffen sein,
daß Umgebungsfluide
langsam die Schicht durchdringen und der Wirkstoffinhalt des Kerns
langsam herausgelöst
wird, und kann möglicherweise
verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs
zu steuern. Wenn beispielsweise die äußere Beschichtung eine mehrschichtige
Schicht ist, dann kann ein Teil oder die gesamte Dicke eines oder
einiger Schichten als Rest des Beschichtungsmaterials, der über dem
Kern am Boden der Öffnung
zurückbleibt, übrigbleiben,
beispielsweise als Haftschicht, ablösbare Schicht, Schicht einer
erwünschten
Textur oder Erscheinung oder eine dichtende Schicht, wie oben beschrieben.
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Die
Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann zu einem freiliegenden Tablettenkern führen, wobei ein bestimmtes
unbedeutendes Maß an
Zerstörung
der Tablettenkernoberfläche
aufgetreten ist. Aus ästhetischen
oder irgendwelchen anderen Gründen
kann es erwünscht
sein, eine zusätzliche
wäßrige Filmschicht
um die beschichtete Arzneiform aufzubringen, wobei im Endstadium
in einem größeren Verfahren,
z. B. dem oben beschriebenen, Öffnungen
darin ausgebildet werden.
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In
einer Form des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der die äußere Beschichtung
mehrschichtig ist, kann eine beständigere glatte Tablettenkernstruktur,
die zur Verwendung in einer gesteuerten Freisetzungsformulierung
geeignet ist, unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens
hergestellt werden, das die folgenden Schritte aufweist:
Herstellen
des Kerns der Arzneiform mit einem pharmazeutischen Wirkstoff;
Beschichten
des Kerns der Arzneiform mit einer äußeren Beschichtung, um dadurch
eine beschichtete Arzneiform auszubilden;
Anordnen der beschichteten
Arzneiform in einer Position, die geeignet ist, ein Horn aufzunehmen,
mittels dessen Ultraschallenergie an eine Stelle nahe des Horns übertragen
werden kann;
Anlegen des Horns an eine oder mehrere Stellen
der beschichteten Arzneiform, um dadurch die äußere Beschichtung zu zerstören;
Entfernen
von zerstörtem äußerem Beschichtungsmaterial,
um dadurch eine beschichtete Arzneiform mit einer oder mehreren Öffnungen
in der äußeren Beschichtung
bereitzustellen, die eine kommunizierende Verbindung von der Außenseite
zum Kern der Arzneiform darstellen.
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Bestimmte
Arzneiformen, wie oben beschrieben, scheinen neuartig zu sein, daher
stellt die Erfindung unter einem weiteren Aspekt bereit: eine orale Arzneiform
mit einem Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff aufweist, wobei
der Kern mit einer äußeren Beschichtung überzogen
ist, die eine oder mehrere Öffnungen
in einer äußeren Beschichtung aufweist,
die von der Außenseite
der Vorrichtung zum Kern reicht, mit einer dünnen Schicht des Beschichtungsmaterials über dem
Kern am Boden der Öffnung.
In einer Ausführungsform
dieser Arzneiform ist die äußere Beschichtung
mehrschichtig und weist mehrere Schichten auf, und ein Teil oder
die gesamte Dicke einer oder einiger der Schichten ist über dem Kern
am Boden der Öffnung
vorhanden.
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Anfänglich,
d. h. vor Verabreichung an einen Patienten, kann die eine oder die
mehreren Öffnungen
auch durch eine tem poräre
Schutzhülle
geschlossen werden, die sich zwischen dem Kern und der Außenseite
der Arzneiform befindet. Ein solcher temporärer Überzug kann aus einem wasserlöslichen
Material hergestellt sein, das sich ohne weiteres in gastrointestinalen
Fluiden löst
und dadurch vollständig
den Kern der Außenseite
der Arzneiform freigibt.
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Die
Anzahl, relative Position, Form und Größe der Öffnungen, die in der äußeren Beschichtung ausgebildet
sind, können
u. a. gewählt
werden, um die gewünschte
Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirksubstanz des Medikaments zu
erreichen. Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt diesen
Parametern keine Grenzen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also verwendet
werden, um eine oder mehrere Öffnungen
an einer Position an der Arzneiform herzustellen; einschließlich aller
Kanten oder Flächen,
die vorhanden sind. Zweckmäßig in der
Tiefenrichtung können
die Öffnungen
im wesentlichen parallele Seiten haben. Jede einzelne Öffnung kann
einen Durchmesser von nur 0,2 mm haben und so groß wie eine
Fläche
des Tablettenkerns sein, z. B. 15 mm Durchmesser, obwohl Öffnungen
im Bereich von 0,5 mm bis 6 mm Querschnitt typischer wären. Die Öffnungen
können
alle passende Formen haben, sind aber vorzugsweise gerundet, z.
B. kreisförmig
oder elliptisch. Die Öffnungen
können
derartig und in einer solchen Anzahl, relativen Position, Form und
Größe angeordnet
sein, daß sie ein
Muster, ein Warenzeichen oder ein anderes Symbol, z. B. ein Logo
oder eine Zahl, z. B. die Bezeichnung der Menge des Wirkstoffs usw.,
erzeugen. Daraus folgt, daß das
erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden kann, um ein kommerzielles Bild auf der Oberfläche der
beschichteten Tablettendosierungsformen, die für eine unmittelbare oder gesteuerte
Freisetzung benutzt werden sollen, herzustellen.
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Die Öffnung(en)
der Arzneiform wird/werden durch Zerstören und Entfernen eines Teils
bzw. von Teilen der äußeren Beschichtung
durch Einwirkung von Schwingungsenergie mit Ultraschallfrequenz
unter Verwendung eines Ultraschallsystems ausgebildet. Die Zerstörung kann
bedeuten, daß das äußere Beschichtungsmaterial
zerstört
wird, z. B. in feine Partikel pulverisiert wird, oder daß das äußere Beschichtungsmaterial als
im wesentlichen intakt entfernt wird, nämlich wenn beispielsweise eine
kreisförmige Öffnung im
Beschichtungsmaterial hergestellt wird, kann das Beschichtungsmaterial
als kleine Scheibe entfernt werden. Das Beschichtungsmaterial kann
zwischen diesen Extremen in jeder beliebigen zerstörten Form
entfernt werden.
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Die
Grundelemente eines Ultraschallsystems und ihre bekannten Anwendungen
sind in Rawson F.F. in "An
introduction to ultrasonic food cutting" (Ultrasound in Food Processing, Povey
M.J.W und Mason T.J. (Herausgeber), Kapitel 14, Thompson science,
1997, London, S. 255–269)
und "Ultrasonic Technology
in Today's Industry" (Physics Bulletin, Vol.
38, S. 255–257)
beschrieben. Eine Hauptkomponente eines solchen Systems ist das
geformte Horn, das durch einen Schaft an der Ultraschallquelle befestigt
ist und das die Schwingungsamplitude der Spitze bestimmt, die mit
dem zu beschallenden Material in Kontakt ist. Das Ultraschallhorn
benutzt ein Halbwellenresonanzteil mit beispielsweise 10 bis 100 kHz,
vorzugsweise 10 bis 60 kHz, besonders bevorzugt 18 bis 55 kHz, optimal
etwa 40 kHz, mit variabler Amplitude, und es sollte in einem festen
Rahmen angeordnet sein, so daß vertikale
Bewegungen nach oben und unten möglich
sind. Der Aufbau solcher Hörner
und die zugeordnete Stromversorgungs- und Steuerungstechnik sind
dem Fachmann bekannt, und geeignete Gerätetechnik ist handelsüblich verfügbar, z.
B. über
Rainbow Engineering Services, Letchworth, GB.
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Um
die Öffnung
entsprechend auszubilden, kann das Horn eine Spitze haben, die an
den Kern angelegt wird und die die Form einer scharfen Kante hat,
die den Umfang der Öffnung
bildet. Um beispielsweise eine runde Öffnung zu bilden, kann eine solche
Kante eine Ring- oder eine Kreisform haben.
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Ultraschallenergie
kann auf die Spitze des Horns entweder vor oder nach Kontaktnahme
mit der äußeren Beschichtung übertragen
werden. Vorzugsweise wird die Ultraschallenergie eingeschaltet,
bevor der Kontakt mit der äußeren Beschichtung
hergestellt wird.
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Die
Schneidwirkung wird durch eine Kombination aus dem Druck, der auf
die scharfe Schneidkantenfläche
ausgeübt
wird, und der mechanischen Längsschwingung
der Spitze bewirkt. Die Doppelamplitude der Längsschwingung ist von besonderer Wichtigkeit
und ist normalerweise im Bereich von 50 bis 100 μm. Die Betriebsleistung ist
so festgelegt, daß die
geforderte Amplitude erhalten bleibt. Der Fachmann für Ultraschallschneiden
wird anerkennen, daß,
um durch ein äußeres Beschichtungsmaterial
zu schneiden, eine andere Arbeitsspitzenamplitude erforderlich sein
könnte
im Vergleich zu der, die erforderlich ist, um durch ein äußeres Beschichtungsmaterial
plus Tablettenkernmaterial zu schneiden. Ultraschallschneidvorrichtungen,
die dem Fachmann bekannt sind, sind leicht zu programmieren, um
die erforderlichen Arbeitsamplituden zu erreichen. Daraus folgt,
daß es
eine Sache von routinemäßiger Versuchsdurchführung ist,
um die optimale Amplitude zu bestimmen, die notwendig ist, um die äußere Beschichtung
bis zu einer Tiefe, die ausreicht, um mit dem Kern der Arzneiform
eine Verbindung herzustellen, oder bis zu einer anderen gewünschten
Tiefe zu zerstören,
wie oben ausgeführt.
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Die
beschichtete Arzneiform befindet sich in einer Position, die für das Anlegen
eines Horns eines Ultraschallsystems an die Beschichtung geeignet
ist, und die Arzneiform und das Horn werden relativ zueinander bewegt,
um das Horn an die Arznei anzulegen. Um Zweifel auszuschließen, soll
dies entweder bedeuten, daß die
beschichtete Arzneiform relativ zum Ultraschallsystem bewegt wird
oder daß umgekehrt
das Ultraschallsystem relativ zur beschichteten Arznei bewegt wird.
Die letztere Anordnung kann beispielsweise verwendet werden, wenn
eine einzelne Arznei mit einem tragbaren Ultraschallsystem verwendet
wird. Vorzugsweise wird die beschichtete Arzneiform relativ zum
Ultraschallsystem durch eine herkömmliche oder nichtherkömmliche
Einrichtung bewegt. Geeignete Beispiele können manuelles Eindringen und
Entfernen sein, obwohl normalerweise automatisierte Systeme verwendet
würden.
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Beispielsweise
können
eine oder vorzugsweise mehrere beschichte Arzneien in einem Halter gehalten
werden, z. B. in einer Vertiefung mit einer entsprechenden Form
in einer Platte, und das Horn kann nach unten an die Arznei angelegt
werden. Die Platte kann in einer geeigneten Koordinatenverschie bungsmaschine
bewegt werden, um aufeinanderfolgende beschichtete Arzneien in eine
Position zu verschieben, die so eingerichtet ist, daß das Horn
an jede der nachfolgenden Arzneien angelegt werden kann.
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Die
beschichteten Arzneien können
gedreht, umgekehrt oder anderweitig manövriert werden, um die Erzeugung
von Öffnungen
an allen Seiten der beschichteten Arznei zu ermöglichen. Man wird anerkennen,
daß Öffnungen
in anderen Beschichtungen von mehr als einer Arznei gleichzeitig
unter Verwendung beispielsweise einer Vielzahl von beschichteten Arzneien,
die in einem Koordinatentisch angeordnet sind, und eine Vielzahl
von Hörnern,
die mit diesen zusammenwirken, hergestellt werden können.
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Vorzugsweise
ist das Horn mit einer Einrichtung zum Entfernen eines beliebigen
zerstörten äußeren Beschichtungsmaterials
ausgestattet, wenn die Öffnung
von der Außenseite
bis zum Kern der Arznei hergestellt wird, und eine solche Einrichtung kann
eine Vakuumleitung sein. Im Falle der oben erwähnten ringförmigen Kante kann beispielsweise
die Vakuumleitung mit dem Innenraum des Rings in Verbindung treten.
Beispielsweise kann das Horn ein röhrenförmiges Teil aufweisen, bei
dem der ringförmige
Rand sich am offenen Ende der Röhre
befindet, und die Bohrung der Röhre
kann mit der Vakuumleitung verbunden sein. Eine bevorzugte Form
des ringförmigen
Randes wird durch ein Ende des röhrendförmigen Teils
gebildet, das außen
zylindrisch ist, wobei das Ende der Bohrung, das unmittelbar an
das offene Ende angrenzt, sich nach innen kegelförmig verjüngt, um vom Ende weg schmaler
zu werden. Ein geeigneter Kegelwinkel ist ca. 5 bis 10°, z. B. ca.
7°. Praktischerweise
kann ein solches röhrenförmiges Teil
einen Seitenkanal haben, der von der Bohrung zur Außenfläche des
röhrenförmigen Teils
führt,
und die Bohrung kann mit der Vakuumleitung über diesen Seitenkanal verbunden
sein. Die Verbindung kann mittels einer Hülse mit einer Innenbohrung
erreicht werden, die auf dem röhrenförmigen Teil
sitzt und einen Kanal hat, der durch die Wand der Hülse zur
Außenseite
der Hülse
führt und
mit der Vakuumleitung verbindbar ist. Zweckmäßigerweise können Dichtungen,
z. B. Elastomerdichtscheiben, zwischen der Außenfläche des röhren förmigen Teils und der Innenfläche der
Bohrung der Hülse
vorgesehen sein.
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Ein
solcher Aufbau erleichtert die Verbindung des röhrenförmigen Teils mit der Vakuumleitung,
wenn dem Horn Ultraschallenergie zugeführt wird. Dieser Aufbau des
Horns gilt als neuartig.
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Es
ist festgestellt worden, daß unter
Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
eine oder mehrere Öffnungen
verschiedener Größe und Form schnell
und genau in einer oralen Arzneiform ausgebildet werden können. Der
primäre
Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
gegenüber
bekannten Laserbohrtechniken ist seine relative Geschwindigkeit.
Dies ist besonders der Fall, wenn eine große Öffnung (z. B. größer als
2 mm Durchmesser) in der äußeren Beschichtung
erforderlich ist. Es ist festgestellt worden, daß eine Öffnung mit einer solchen Größe unter
Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
in weniger als 0,2 s ausgebildet werden kann. Daraus folgt, daß das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung
von Pharmazeutika in großem Maßstab geeignet
ist, bei denen häufig
eine Ausbeute von 100 000 Einheiten pro Stunde erwünscht ist. Außerdem ermöglichen
die geringeren Schneidkräfte,
die bei einem Ultraschallsystem verwendet werden, einen geringeren
Grad der Zerstörung
des Tablettenkerns. Dies wiederum führt zu einem geringeren Produktverlust
(Gewichtsverlust), insbesondere im Vergleich zu bekannten mechanischen
Bohrtechniken. Ein solches Verfahren ist daher sehr kosteneffektiv
bei relativ niedrigen Betriebskosten.
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Die
Erfindung wird nachstehend lediglich anhand von Beispielen mit Bezug
auf die beigefügten Zeichnungen
beschrieben, die folgendes zeigen:
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1 zeigt
ein geeignetes Horn zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Arzneiform
im Längs- und
Querschnitt;
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2 zeigt
einen vollständig
beschichteten Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und Arzneimittelträgern;
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3, 4 und 5 zeigen
Arzneiformen, die erfindungsgemäß hergestellt
sind.
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Mit
Bezug auf 1 besteht das Horn 20 aus Titan
und weist ein im allgemeinen zylindrisch geformtes röhrenförmiges Teil
auf, das zu einer Spitze 21 an einem Ende schmaler wird.
Die Spitze 21 hat einen ringförmigen Querschnitt entsprechend
dem Querschnitt des Teils 20 und ist zu einem scharfen Rand 22 profiliert
(so scharf wie möglich
ausgeführt) mit
parallelen, d. h. zylindrische Außenseiten. In Längsrichtung
entlang der Mitte des Horns 20 ist eine Bohrung 23,
die mit einer Vakuumleitung (nicht dargestellt) verbunden werden
kann. Nahe ihrem offenen Ende 24 ist die Bohrung kegelförmig verjüngt mit einem
Kegelwinkel von etwa 7°,
wobei dieses Profil für
ein effektives Schneiden der Öffnung
als geeignet befunden worden ist. Ferner wird die Innenbohrung hinter
dem Ende 24 breiter, und von diesem breiteren Teil führt ein
Seitenkanal 25 weg. Um das röhrenförmige Teil herum, nahe dem
Seitenkanal 25, ist eine Hülse 26, wobei eine
Bohrung genau mit dem äußeren Profil
des röhrenförmigen Teils 20 übereinstimmt und
eine Bohrung 27 durch ihre Wand zu einer Vakuumverbindung 28 führt. Zwischen
der Hülse 26 und dem
röhrenförmigen Teil 20 sind
ringförmige
Elastomerscheibendichtungen 29. An seinem Ende 210 gegenüber der
Spitze 21 ist das Horn 20 durch eine normale Einrichtung
(nicht dargestellt) mit einem bekannten System (nicht dargestellt)
zur Zuführung
von Ultraschallenergie zum Horn verbunden. Das verwendete Ultraschallsystem
war ein Rainbow Ducane DPC Press System.
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Mit
Bezug auf 2 ist eine Arzneiform 10 insgesamt
dargestellt mit einem komprimierten Kern 11, der zur Verwendung
in einer gesteuerten Freisetzungsformulierung geeignet ist und der
aus 10 % pharmazeutischem Wirkstoff besteht, 40 % Hydroxylpropylmethylcellulose
(HPMC), 29 % Laktose, 20 % mikrokristalline Cellulose und 1 % Magnesiumstearat.
Der Kern 11 wird durch Vermischung der aufgeführten Bestandteile
und durch Komprimieren unter Verwendung eines herkömmlichen
Pulverkompressionsverfahrens hergestellt. Der Kern 11 ist
vollständig von
einer Beschichtung 12 umgeben, die 10 % (des Gesamtgewichts
von Kern und Beschichtung) Ethylcellulose ist und die unter Verwendung
eines normalen Tablettenbeschichtungsverfahrens aufgebracht wird.
Nach Aufbringung hat die Tablette eine bikonvexe Form mit einer
kuppelförmigen
oberen und unteren Seite und einem kreisförmigen horizontalen Querschnitt,
der senkrecht zur Ebene der Zeichnung liegt. Die Arzneiform hat
einen kreisförmigen
Querschnitt von annähernd
10 mm Durchmesser und ist etwa 4 mm dick, und die Beschichtungsschicht
ist annähernd
150 μm dick.
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Bei
Verwendung hat die Arznei 10 eine sichere Auflage, und
die Spitze 21 des Horns wird an die Beschichtung an einen
Punkt 13 in der Mitte einer der kuppelförmigen Flächen angelegt. Ultraschallenergie
wird dann auf das Horn übertragen,
und dann wird die Spitze 21 sanft gegen die Beschichtung 12 gedrückt. Das
Horn verwendet ein Halbwellenresonanzteil mit 18 bis 55 kHz, vorzugsweise
40 kHz und wird so eingestellt, daß es eine Doppelamplitude in einer
Längsrichtung
von 60 μm
hat, wobei eine Betriebsleistung von 50 bis 100 W erhalten bleibt.
Die Amplitude wird als Prozentsatz angegeben, wobei ein Wandler
im System elektrische Energie in mechanische Energie bis zu einer
Ausgangsleistung von 10 μm
umwandelt. Die mechanische Energie wird dann an einen Verstärker mit
einem bestimmten Verstäkungsfaktor
(z. B. 3:1) übertragen,
der die mechanische Energie verstärkt, diese Energie wird schließlich auf
das Horn übertragen,
das wiederum die mechanische Energie verstärkt. Die Amplitude ist der Prozentsatz
dieser mechanischen Energie und ist in der Fachwelt eine normale
Möglichkeit,
den Aufbau des Systems zu beschreiben. Solche Betriebsbedingungen
liegen ohne weiteres innerhalb der normalen Betriebsparameter des
Systems, die von der Betriebsleistung von 50 bis 100 W bestimmt
werden.
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Mit
Bezug auf 3 hat die Spitze 21 eine Öffnung 14 vollständig durch
die Beschichtung 12 geschnitten, so daß der Kern 11 durch
die einzelne Öffnung
zur äußeren Umgebung
der Arzneiform freiliegt. Die Öffnung 14 hat
ein im wesentlichen zylindrisches Profil. Während des Schneidvorgangs werden die
Partikel des Materials der Beschichtung 12, die entfernt
worden ist, um die Öffnung 14 auszubilden, über die
Bohrung 23, durch den Seitenkanal 25 und nach
außen
durch den Kanal 27 der Hülse 26 abgesaugt.
Es ist ratsam, ein in die Leitung eingebundenes Filter zwischen
dem Vakuumanschluß 28 und
der Vakuumleitung einzufügen.
Der Durchmesser der Öffnung 14 ist
annähernd
5,5 mm und wurde in einer Schneidzeit von weniger als 0,1 s hergestellt.
Der Gewichtsverlust am Kernmaterial wurde mit annähernd 2
% festgestellt.
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In
weiteren Versuchen wurden Kerne, die mit dem oben beschriebenen
identisch sind, mit 15 % Beschichtung beschichtet, bei dem es sich
um EudragitTM-, SureleaseTM-
und SureticTM-Material handelte, alle vertrieben
von Colorcon Ltd. (GB). Kreisförmige Öffnungen
mit Durchmessern von 5,0, 5,5 und 6,0 mm, mit Tiefen, die genau
bis zu vorbestimmten Distanzen, die von 0,25 bis 0,6 mm reichten,
eingeschnitten wurden, wurden so eingeschnitten, wie oben beschrieben,
unter Verwendung des gleichen Systems bei Energiewerten von 2,8
bis 10,0 J, einer Spitzenleistung von 50 bis 105 W und Betriebsamplituden
(Betriebseinstellung des Systems) von 70 bis 100. Das Schneiden
dieser Öffnungen
dauerte 0,06 bis 0,15 s. In weiteren Versuchen wurden erfolgreich und
genau Öffnungen
mit einem Durchmesser von 2,5 mm geschnitten.
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Alternative
Arzneiformen sind in 4 und 5 dargestellt.
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Mit
Bezug auf 4 hat die Spitze 21 eine Öffnung 15 teilweise
durch die Beschichtung 12 geschnitten, so daß der Kern 11 durch
eine dünne Schicht 16 des
Beschichtungsmaterials 12 am Boden der Öffnung 15 überzogen
ist, so daß der
Kern vor der äußeren Umgebung
der Arznei durch die Schicht 16 geschützt ist. Die Öffnung 15 hat
wiederum ein im wesentlichen zylindrisches Profil. Es ist festgestellt worden,
daß die
Genauigkeit der Tiefe des Schneidens mit dem oben erwähnten System
erreicht werden kann.
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Mit
Bezug auf 5 ist eine Arznei 10 mit
einer äußeren Beschichtung
dargestellt, die eine mehrschichtige Beschichtung ist. Die äußere Beschichtungsschicht
weist eine innere Schicht 17 aus HPMC und eine äußere Schicht 18 aus
einem EudragitTM-Material auf. Die Menge
des Materials jeder Schicht 17, 18 betrug jeweils
etwa 10 %. Die Spitze 21 hat eine Öffnung 19 vollständig durch
die Außenschicht 18,
aber nicht durch die Innenschicht 18 geschnitten, die vollständig oder
teilweise am Boden der Öffnung 19 intakt
bleibt, so daß der
Kern 11 durch die Schicht 18 am Boden der Öffnung 19 überzogen bleibt.
Der Kern 11 besteht aus granuliertem Material und hat dadurch
eine rauhe Oberflächentextur,
die HPMC-Schicht 18 hat eine glatte attraktive Erscheinung
und liegt durch die einzelne Öffnung
zur äußeren Umgebung
der Arznei frei. Die Öffnung 19 hat
ein im wesentlichen zylindrisches Profil. Es ist festgestellt worden,
daß die
Genauigkeit des Tiefenschnitts mit dem oben erwähnten System erreicht werden kann.