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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Entnehmen von Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper eines
Patienten für
die Verwendung in einem diagnostischen Test. Genauer betrifft diese
Erfindung eine Vorrichtung zum Entnehmen von Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper
eines Patienten in einer schnellen Sammelgeschwindigkeit.
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2. Besprechung des Fachgebiets
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Interstitialflüssigkeit
ist die im wesentlichen klare, im wesentlichen farblose Flüssigkeit,
die im menschlichen Körper
gefunden wird, die die Räume zwischen
den Zellen des menschlichen Körpers
belegt. Verschiedene Verfahren wurden verwendet, um Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper
eines Patienten für
diagnostische Tests zu erhalten. Diagnostische Tests, die mit Proben
von Interstitialflüssigkeit
durchgeführt
werden können,
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Glucose, Creatinin, BUN, Harnsäure, Magnesium, Chlorid, Kalium,
Lactat, Natrium, Sauerstoff, Kohlenstoffdioxid, Triglycerid und
Cholesterol.
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Es
ist viel schwieriger, eine Probe von Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper
eines Patienten zu erhalten als eine Probe von Blut aus dem Körper eines
Patienten zu erhalten. Blut wird durch das Herz unter Druck durch
Blutgefäße gepumpt.
Folglich wird ein Schnitt in ein Blutgefäß natürlicherweise dazu führen, daß Blut aus
dem Schnitt herausfließt,
weil das Blut unter Druck fließt.
Interstitialflüssigkeit,
welche nicht durch Gefäße im Körper gepumpt
wird, ist unter einem leicht negativen Druck. Desweiteren ist die
Menge an Interstitialflüssigkeit,
die aus einem Patienten entnommen werden kann, klein, weil diese Flüssigkeit
nur den Raum zwischen den Zellen des menschlichen Körpers belegt.
Derzeit verfügbare Verfahren
zum Erhalten von großen
Mengen an Interstitialflüssigkeit
sind unbefriedigend, weil diese Verfahren von unerwünschten
Nebenwirkungen begleitet sind.
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Verschiedene
Verfahren wurden verwendet, um für
die Überwachung
von Glucose einen Zugang zu Interstitialflüssigkeit zu erhalten. Diese
Verfahren schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Mikrodialyse, Hitzeporation, offener Fluß(open flow)-Mikroperfusion,
Ultrafiltration, subkutane Implantation eines Sensors, Nadel-Extraktion,
reverse Iontophorese, transkutane Saugtechnik (suction effusion)
und Ultraschall.
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Mikrodialyse
schließt
das Platzieren von Mikrodialyseschläuchen in den Körper ein,
wobei ein Fluid in die Schläuche
eingeführt
wird, was es dem Fluid erlaubt, entlang der Länge des Schlauches in den Körper zu
fließen,
und wobei das Fluid an einer Stelle außerhalb des Körpers abgezogen
wird. Wenn das Fluid durch den Mikrodialyseschlauch in dem Körper fließt, wird
Glucose aus dem Körper
mit dem Fluid innerhalb des Schlauches ausgetauscht, was primär in dem
Fluid innerhalb des Schlauches zu einer Änderung in der Glucosekonzentration
führt.
Die Änderung
in der Glucosekonzentration in dem Schlauch kann mit einem Sensor
gemessen werden, der außerhalb
von dem Körper
angebracht ist.
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Es
gibt verschiedene Nachteile bei der Verwendung einer Mikrodialysevorrichtung
zum Messen der Konzentration von Glucose. Mikrodialyseschläuche haben
Wände.
Die Wände
der Mikrodialyseschläuche
sind aus einem Material gebildet, das Dialysemembran genannt wird.
Diese Membran erlaubt es Molekülen
unterhalb einer bestimmten Größe hindurchzutreten,
verhindert aber die Bewegung von größeren Molekülen. Die Menge an Glucose,
die ausgetauscht wird, kann klein sein, was zu kleinen Änderungen
in der Konzentration von Glucose in dem Fluid innerhalb des Mikrodialyseschlauches
führt.
Diese kleinen Änderungen
in der Konzentration von Glucose können schwer genau zu detektieren
sein. Desweiteren kann die Menge an Zeit, die erforderlich ist, damit
das Fluid durch die Mikrodialyseschläuche zirkuliert, groß sein.
Dementsprechend kann die Konzentration von Glucose, die durch einen
Sensor gemessen wird, der sich außerhalb des Körpers befindet,
hinter der tatsächlichen
Glucosekonzentration innerhalb des Körpers um einige Minuten hinterherhinken.
Eine Verringerung der Länge
des Schlauches und eine Erhöhung
der Pumpgeschwindigkeit des Fluids kann die Dauer dieses Zeitunterschieds
vermindern, aber solche Aktionen vermindern ebenfalls die Menge
an Glucose, die an den Schlauch überführt wird.
Zusätzlich
ist es schwierig genaue Messungen der Glucosekonzentration aus Lösungen zu erhalten,
die eine geringe Konzentration an Glucose haben. Desweiteren kann
der Mikrodialyseschlauch während
der Verwendung oder beim Herausziehen aus dem Körper zerbrechen, was für den Nutzer
ein Risiko darstellt. Letztlich kann der Austausch von Glucose entlang
der Membran des Schlauches über die
Zeit variieren, was zu falschen Bestimmungen der Glucosekonzentration
führt.
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Hitze,
die durch ein Licht von einem Laser erzeugt wird, der auf einen
Farbstoff wirkt, oder Hitze, die durch einen erhitzten Draht erzeugt
wird, kann verwendet werden, um Öffnungen
in der äußersten Schicht
der Haut, dem Stratum Corneum zu bilden. Die Bildung von Öffnungen
in der Haut durch Hitze ist in WO 97/07734 beschrieben. Interstitialflüssigkeit kann
aus den Öffnungen
in der Haut durch ein Vakuum oder durch Anbringen von Druck um den
Rand der Öffnungen
extrahiert werden. Die Verwendung eines Lasers, um Öffnungen
in der Haut zu bilden, ist teuer, weil der Laser nicht nur stark
genug sein muß, um
die Bildung der Öffnungen
in der Haut zu bewirken, sondern auch genau fokussiert sein muß, um kleine Öffnungen
in der Haut zu erzeugen. Eine Vielzahl von Öffnungen muß in der Haut gebildet werden, um
eine ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit zu erhalten. Wenn
ein Laser verwendet wird, wird der Mechanismus, der den Laser beherbergt,
komplex und kostspielig sein, aufgrund der Notwendigkeit von zusätzlichen
Komponenten zum Bewegen des Lasers zu einer Vielzahl von Orten auf
dem Stratum Corneum. Alternativ könnte eine Vielzahl von Lasern in
ein Instrument integriert werden, um eine Vielzahl von Öffnungen
in dem Stratum Corneum zu bilden. Diese Vorgehensweise wäre wegen
der zusätzlichen Kosten
von extra Lasern kostspielig. Aufgrund der Einschränkungen
des Lasers und wegen der unansehnlichen Verfärbung, die durch die Bildung
von Öffnungen
in der Haut bewirkt wird, ist die Anzahl von Öffnungen für jede einzelne Interstitialflüssigkeits-Extraktionsoperation
typischerweise auf drei bis sechs begrenzt. Die Menge an extrahierter
Interstitialflüssigkeit
wird auf die Menge begrenzt sein, die durch diese Öffnungen
gezogen werden kann. Eine größere Anzahl
an Öffnungen
könnte
eine vergrößerte Geschwindigkeit
der Sammlung von Interstitialflüssigkeit
bereitstellen, aber eine größere Anzahl
von Öffnungen
wäre unpraktisch.
Die Öffnungen
müßten über ein
großes
Gebiet der Haut verteilt werden, was das Sammeln der Interstitialflüssigkeit
schwierig machen würde.
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Offener
Fluß(open
flow)-Mikroperfusion ist ähnlich
zur Mikrodialyse. Ein Fluid fließt durch einen Schlauch, der
in dem Körper
platziert ist, und das Fluid wird zwischen dem Körper und dem Schlauch ausgetauscht.
Die Konzentration von Glucose in dem Fluid, das aus dem Körper heraustritt,
ist proportional zu der Konzentration von Glucose in dem Körper. Typischerweise
wird, wenn die Konzentration von Glucose in dem Fluid innerhalb
des Schlauches anfangs null ist, zur Zeit, in der das Fluid den
Körper
verläßt, die
Konzentration von Glucose in dem heraustretenden Fluid ein Drittel
von der Konzentration von Glucose im Körper sein. Der Unterschied
zwischen offener Fluß-Mikroperfusion und
Mikrodialyse liegt im Typ des verwendeten Schlauches. Mikrodialyseschläuche haben
sehr kleine Poren, die ausgestaltet sind, um es nur kleinen Molekülen zu erlauben
durch die Wände
des Schlauches zu diffundieren. Porengrößen in Mikrodialyseschläuchen sind
typischerweise in der Größenordnung
von 1 bis 10 nm. Offener Fluß-Mikroperfusionssysteme
haben Poren typischerweise in der Größenordnung von 200 Mikrometern.
In dem Fall von offener Fluß-Mikroperfusion sollten
die Poren die Bewegung von irgendwelchen Molekülen in dem Interstitialraum
nicht behindern. Weder das Mikrodialyseverfahren noch das offener Fluß-Mikroperfusionverfahren
extrahiert eine reine Probe von Interstitialflüssigkeit; dementsprechend benötigen diese
Verfahren einen Kalibrierungsfaktor.
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Ultrafiltration
schließt
das Platzieren eines Mikrodialyseschlauches innerhalb des Körpers und das
Extrahieren von Interstitialflüssigkeit
von dem Körper
durch den Schlauch mit Hilfe von Vakuum ein. Ein kontinuierlicher
Strom von Flüssigkeit
kann nicht erhalten werden, weil die Anwendung von Vakuum zu der
Bildung von Bläschen
in der Flüssigkeit
führt.
Ein geringerer Vakuumspiegel würde
die Blasenbildung reduzieren, würde
aber die Menge an Zeit, die erforderlich ist, um die Probe von Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper
zu entfernen und sie zu einem Glucosedetektor zu überführen, erhöhen. Die
Poren des Mikrodialyseschlauches werden mit der Zeit verstopft, was
zu geringeren Fließgeschwindigkeiten
oder der Notwendigkeit, die Vakuumspiegel zu erhöhen, führt. Die Interstitialflüssigkeit,
die erhalten wird, hat Konzentrationen von Glucose ähnlich zu
denen, die im Blut gefunden werden, was die Bestimmung der Konzentration
von Glucose genauer macht als die der Mikrodialyse. Jedoch ist die
Länge des
Schlauches, der unter die Haut eingeführt werden muß, typischerweise
in der Größenordnung
von Zentimetern in der Länge.
Ein typischer Patient kann diese Länge an Schlauch nicht leicht
einführen.
Desweiteren, je größer die
Länge des
Schlauches ist, desto wahrscheinlicher ist es, daß er während der
Verwendung oder nach dem Herausziehen aus dem Körper zerbricht.
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Ein
Sensor, der unterhalb der Haut implantiert wird, kann verwendet
werden, um die Konzentration von Glucose kontinuierlich zu überwachen.
Dieser Typ von Sensor erfordert kein Entfernen von Flüssigkeit
aus dem Körper,
um die Konzentration von Glucose zu messen. Der Sensor ist schwierig
zu kalibrieren, weil er innerhalb des Körpers angeordnet ist. Der einzige
Weg, die Genauigkeit des Sensors zu bestätigen, ist, den Blutglucosespiegel
durch Fingerstreifenverfahren zu messen. Desweiteren ist der Sensor
der Bewegung des Körpers
unterworfen, ebenso wie Angriffen durch das körperliche Immunsystem. Die
Gesamtgenauigkeit dieser Vorrichtungen ist üblicherweise gering.
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Eine
hohle Nadel kann in der Dermis-Schicht der Haut platziert werden
und verwendet werden, um Interstitialflüssigkeit mit Hilfe von Vakuum
oder mit Hilfe von Druck, der an die Haut um den Rand der Nadel
herum abgebracht wird, zu extrahieren. Die Menge an Interstitialflüssigkeit,
die abgezogen wird, ist üblicherweise
sehr klein, typischerweise in der Größenordnung von einem Mikroliter
oder weniger. Interstitialflüssigkeit
kann nur durch das offene Ende in die Nadel eintreten. Wenn die
Nadel für
längere Zeiträume benutzt
wird, kann es für
den Verwender zu einer Reizung kommen. Der Vakuumspiegel, der erforderlich
ist, um einen stetigen Fluß von
Interstitialflüssigkeit
zu erhalten, kann hoch sein und Bläschenbildung kann auftreten, ähnlich zu
der, die im Fall der Ultrafiltration beobachtet wird. Wenn ein niedriger
Vakuumspiegel verwendet wird, kann der Fluß von Interstitialflüssigkeit
langsam sein und die signifikante Verzögerungszeit kann bewirken,
daß die
gemessene Konzentration an Glucose signifikant von der tatsächlichen
Konzentration von Glucose abweicht.
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Das
Hindurchleiten eines geringen Stroms durch die Haut wurde verwendet,
um Arzneistoffe mit niedrigem Molekulargewicht durch die Haut zu
befördern.
Dieses Verfahren ist als Iontophorese bekannt. Das Hindurchleiten
von Strom kann auch bewirken, daß ionisches Material von innerhalb
der Haut von dem Körper
extrahiert wird, in einem Verfahren, das reverse Iontophorese genannt
wird. Wenn die ionischen Materialien sich nach außen vom
Körper
bewegen, ziehen sie Wasser mit sich, ebenso wie irgendwelches nicht-ionisches
Material, das in Wasser gelöst
ist. Durch diese Technik kann Glucose aus dem Körper durch die Haut entfernt
werden. Jedoch ist das Verfahren langsam und die Konzentration der extrahierten
Glucose ist gering.
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Die
transkutane Saugtechnik verwendet zuerst Klebeband, um die äußere Schicht
der Haut zu entfernen. Das Band muß mehrere Male auf die Haut aufgebracht
werden, typischerweise 20 bis 100 mal, bis die äußere Schicht der Haut entfernt
ist. Wenn die äußere Schicht
der Haut entfernt ist, wird ein Vakuum angelegt, um Interstitialflüssigkeit
durch das Gebiet hindurchzusaugen, wo die äußere Schicht der Haut entfernt
wurde. Das Entfernen der äußeren Schicht der
Haut ist sehr zeitaufwendig und die Menge an Interstitialflüssigkeit,
die durch das Vakuum herausgesaugt werden kann, ist sehr klein.
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Von
Ultraschall wurde behauptet, daß es
bewirkt, daß die
Haut poröser
wird. Nachdem die Haut gegenüber
Ultraschallenergie ausgesetzt ist, kann Interstitialflüssigkeit,
welche Glucose enthält,
aus der poröseren
Haut durch ein Vakuum extrahiert werden. Es wurde auch vorgeschlagen,
daß Ultraschall
beim Transport der Flüssigkeit
durch die Haut hindurch helfen kann. Die Konzentration von Glucose
in dem extrahierten Fluid kann dann durch einen Glucosedetektor
gemessen werden. Experimentelle Beweise zeigen nicht schlüssig, daß Ultraschall
bewirkt, daß die
Haut poröser
wird. Die Techniken, die im Stand der Technik beschrieben sind,
erhalten sehr wenig Interstitialflüssigkeit aus dem Körper oder
sie erfordern extreme Bedingungen, zum Beispiel die Anwendung von
sehr hohen Vakuumspiegeln, um die Interstitialflüssigkeit zu extrahieren. Die
Techniken des Standes der Technik leiden auch an dem Nachteil, daß Flüssigkeiten
extrahiert werden, die geringe Konzentrationen an Glucose enthalten,
wobei die Konzentrationen schwer genau zu messen sind.
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Hinsichtlich
des Vorhergehenden wäre
es wünschenswert,
eine Technik für
das Erhalten von Interstitialflüssigkeit
aus dem Körper
eines Patienten bei einer schellen Sammelgeschwindigkeit zu entwickeln.
Es wird gewünscht,
daß die
Technik eine große
Menge an Interstitialflüssigkeit
bereitstellt, daß die Technik
für den
Patienten nicht schädlich
ist, daß die Technik
wenig kostet und daß die
Technik eine Probe bereitstellt, die genaue Ergebnisse erzeugt.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
wird eine Vorrichtung zum Erhalten einer Probe von Interstitialflüssigkeit
von einem Patienten für
die Verwendung bei der Überwachung
des Blutglucosespiegels in dem Patienten beschrieben. Die Vorrichtung
umfaßt
einen hohlen Schlauch mit einer Wand, worin die Wand des Schlauchs
eine Vielzahl von Poren enthält.
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Die
Form des Schlauchs entspricht vorzugsweise der Form der Vorrichtung,
die verwendet wird, um die Öffnung
in der Haut zu bilden, in welche der Schlauch eingeführt wird.
Zum Beispiel ist, wenn die Vorrichtung zum Bilden der Öffnung in
der Haut zylindrisch ist, wie zum Beispiel eine Nadel, der Schlauch vorzugsweise
zylindrisch in der Form. Die bevorzugte Form des Schlauchs ist zylindrisch.
Die Form des Schlauchs bestimmt die Formen der Öffnungen an jedem Ende des
Schlauchs. Der Schlauch sollte von ausreichender Länge sein,
so daß eine
ausreichende Anzahl von Poren in der Wand des Schlauchs gebildet
werden kann, so daß die
Fließgeschwindigkeit der
Interstitialflüssigkeit
gleich ist oder größer als
die Fließgeschwindigkeit,
die für
die Verwendung eines kommerziell durchführbaren Assays erforderlich
ist. Der Schlauch sollte nicht so lang sein, daß eine übermäßig lange Nadel erforderlich
wäre um
ihn einzuführen,
weil die Verwendung einer solchen langen Nadel schmerzhaft für den Patienten
wäre.
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Der
Schlauch sollte von ausreichendem Durchmesser sein, so daß die Fließgeschwindigkeit von
Interstitialflüssigkeit
für einen
kommerziell durchführbaren
Assay angemessen sein wird. Der Durchmesser sollte nicht so groß sein,
daß das
Einführen der
Nadel, das erforderlich ist, um die Öffnung in der Haut für den Schlauch
zu bilden, für
den Patienten übermäßig schmerzhaft
ist. Die kleinste praktische Nadel oder Lanzette zum Bilden einer Öffnung in
der Haut eines Patienten ist 31 Gauge. Der äußere Durchmesser einer Nadel
von 31 Gauge ist ungefähr 0,25
mm. Deshalb ist der innere Durchmesser des Schlauchs vorzugsweise
mindestens ungefähr
0,25 mm. Der innere Durchmesser des Schlauchs ist begrenzt durch
die Größe der größten Nadel
oder Lanzette, welche bequem verwendet werden könnte, um die Öffnung in
der Haut zu bilden, um den Schlauch einzuführen. Eine Nadel von 18 Gauge
(ungefähr 1,25
mm Durchmesser) ist wahrscheinlich die größte Nadel, welche in einen
Patienten eingeführt
werden würde.
Der innere Durchmesser des Schlauchs überschreitet vorzugsweise nicht
1,25 mm.
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Die
Dicke der Wand des Schlauchs sollte ausreichend sein, um mechanische
Stabilität
sicherzustellen. Typischerweise wird eine Wanddicke von ungefähr 0,2 mm
bis ungefähr
0,5 mm bevorzugt. Der äußere Durchmesser
des Schlauchs überschreitet vorzugsweise
nicht 2,25 mm. Der äußere Durchmesser
des Schlauchs ist vorzugsweise mindestens ungefähr 0,65 mm.
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Die
Größe der Poren
in der Wand des Schlauchs überschreitet
vorzugsweise den Durchmesser eines roten Blutkörperchens, so daß die Poren
nicht durch rote Blutkörperchen
verstopft werden. Die maximale Porengröße ist vorzugsweise geringer als
der innere Durchmesser des Schlauchs, um die mechanische Integrität des Schlauchs
aufrechtzuerhalten. Die Anzahl von Poren wird auf der gewünschten
Porosität
des Schlauchs und der Größe der Poren
basieren.
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Die
Erfindung stellt einen Zusammenbau bereit für das Einführen der Vorrichtung in die
Haut eines Patienten. Ein Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung
dieser Erfindung zum Erhalten von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines
Patienten ist auch beschrieben.
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Der
Zusammenbau dieser Erfindung kann Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines
Patienten bei einer schnellen Sammelgeschwindigkeit erhalten. Desweiteren
kann der Zusammenbau eine große Menge
an Interstitialflüssigkeit
bereitstellen. Zusätzlich
sind der Zusammenbau und das Verfahren für seine Verwendung für den Patienten
nicht schädlich. Die
Vorrichtung ist nicht teuer. Als wichtigsten Punkt, hilft die Vorrichtung
eine Probe bereitzustellen, die genaue Ergebnisse liefert.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1A ist
eine schematische Aufriß-Seitenansicht
eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In
dieser Ansicht sind der Nadelhalter und der Analytdetektor nicht
vorhanden.
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1B ist
eine schematische Aufriß-Seitenansicht
eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In
dieser Ansicht ist der Nadelhalter vorhanden.
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1C ist
eine schematische Aufriß-Seitenansicht
eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In
dieser Ansicht ist der Nadelhalter abwesend und ein Glucosedetektor
ist vorhanden.
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2 ist
ein Diagramm, das die Entnahmegeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit
mittels dieser Erfindung mit der Geschwindigkeit der Entnahme von
Interstitialflüssigkeit
mittels einer Vorrichtung des Standes der Technik vergleicht.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
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Wie
hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Durchmesser" die Länge des längsten geradlinigen Segments,
das durch den Mittelpunkt einer Figur, z.B. eines Kreises oder einer
Ellipse, paßt,
und das an dem Rand endet. Der Ausdruck "Vielzahl" bedeutet eine große Anzahl.
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Bezugnehmend
auf 1A und 1B umfaßt die Vorrichtung 10 dieser
Erfindung einen hohlen Schlauch 12, der eine Wand 14 umfaßt, die
einen Hohlraum 16 umgibt, ein erstes Ende 18,
welches eine Öffnung 19 hat,
und ein zweites Ende 20, welches eine Öffnung 21 hat. Eine
Vielzahl an Poren ist durch die Wand 14 des Schlauchs 12 gebildet.
Das zweite Ende 20 des Schlauchs 12 ist an ein
Pflaster 24 angeheftet. Das Pflaster 24 hat eine
Klebstoffschicht 26 auf einer Hauptoberfläche davon,
um das Pflaster 24 an die Oberfläche der Haut eines Patienten
anzuheften. Die Form des Schlauchs 12 ist nicht entscheidend
aber der Schlauch ist vorzugsweise zylindrisch in der Form. In dem
Fall eines zylindrischen Schlauchs ist der Durchmesser des Schlauchs 12 typisch
für diejenigen
Schlauche, die für
die Verabreichung von Insulin an einen Patienten mittels einer Insulinpumpe
verwendet werden. Eine Nadel 28 wird verwendet, um beim
Einführen
des zweiten Endes 20 des Schlauchs 12 unter die
Oberfläche
der Haut eines Patienten zu helfen. Die Nadel 28, welche
durch einen Nadelhalter 30 gehalten wird, kann in dem hohlen
Hohlraum 16 des Schlauchs 12 durch Einführen der
Spitze 32 der Nadel in die Öffnung 19 in das erste Ende 18 des Schlauchs 12 platziert
werden. Der Durchmesser der Nadel 28 welche zylindrisch
in der Form ist, ist typisch für
diejenigen Nadeln, die für
die Verabreichung von Insulin an einen Patienten mittels einer Insulinpumpe
verwendet werden. Die Spitze 32 der Nadel 28 sollte
leicht über
die Öffnung 21 in
dem zweiten Ende 20 des Schlauchs 12 herausragen,
um das Einführen
des Schlauchs 12 in die Haut eines Patienten zu erleichtern.
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Die Öffnungen 19, 21 an
den Enden 18, 20 des Schlauchs 12 sind
definiert durch die Form des Schlauchs 12. Ein zylindrischer
Schlauch hat vorzugsweise Öffnungen,
die die Form eines Kreises oder einer Ellipse haben.
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Die
Nadel 28 kann auch in der Form einer Klinge sein. Der Schlauch 12 würde dann
vorzugsweise die Form eines Parallelepipeds haben, um eng um die
Außenseite
der klingenförmigen
Nadel herumzupassen. Wenn die Nadel 28 irgendeine andere Form
hat, würde
der Hohlraum 16 des Schlauchs 12 vorzugsweise
eine Form haben, so daß die
innere Oberfläche
der Wand 14 des Schlauchs 12 eng um die Oberfläche(n) der
Nadel 28 herumpassen würde.
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Die
Länge des
Schlauchs 12 ist vorzugsweise geringer als die eines Schlauchs,
der typischerweise für
die Verabreichung von Insulin verwendet wird. Ein sehr langer Schlauch
wird nicht bevorzugt, weil es eine lange Nadel erfordern würde, um
ihn einzuführen.
Die Verwendung einer langen Nadel würde zu übermäßigem Schmerz für den Verwender
führen. Desweiteren
erhöht
ein langer Schlauch nicht gerade die Extraktionsgeschwindigkeit
von Interstitialflüssigkeit
aus der Haut. Ein sehr kurzer Schlauch würde es nicht erlauben, daß eine angemessene
Anzahl von Poren in die Wand des Schlauchs angebracht werden könnte, mit
dem Ergebnis, daß der
Anstieg der Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit aus
der Haut minimal wäre.
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Der
Schlauch 12 sollte von ausreichender Länge sein, um einen Zugang zu
einem großen
Volumen von Interstitialflüssigkeit
bereitzustellen. Wenn die Länge
des Schlauchs 12 ausreichend ist, kann eine ausreichende
Menge an Interstitialflüssigkeit von
dem Körper
bei einer ausreichenden Geschwindigkeit entnommen werden, um eine
Flüssigkeitsprobe
bereitzustellen, die eine Ablesung des Blutglucosespiegels liefern
wird, in einer für
den Patienten günstigen
Art und Weise. Wie zuvor bemerkt, sollte der Schlauch 12 nicht
zu lang sein, um ein Unbehagen für
den Patienten zu vermeiden. Zusätzlich
sollte der Schlauch 12 nicht zu lang sein, um zu verhindern, daß die Interstitialflüssigkeit,
die in die Öffnung 21 an dem
zweiten Ende 20 des Schlauchs 12 eintritt hinter der
Interstitialflüssigkeit,
die in die Poren 22 des Schlauchs 12 eintritt,
um mehrere Minuten herhinkt. Wenn die Verzögerungszeit zu lang wäre, würde die Interstitialflüssigkeit,
die den Glucosedetektor erreicht, kein geeignetes genaues Ablesen
des Blutglucosespiegels bereitstellen. Ein Glucosedetektor, der geeignet
ist für
die Verwendung mit der Vorrichtung dieser Erfindung, ist typischerweise
in der Form eines Sensors vom Typ wie in WO 94/13203 beschrieben. Während diese
Erfindung hinsichtlich der Überwachung
des Blutglucosespiegels eines Patienten mittels eines Glucosedetektors
beschrieben wurde, kann die Vorrichtung, der Zusammenbau und das Verfahren
dieser Erfindung verwendet werden, um die Konzentration von anderen
Analyten als Glucose zu messen. der Schlauch 12 darf nicht
so kurz sein, daß die
Wand 14 des Schlauchs 12 eine unzureichende Anzahl
von Poren hat, um einen Anstieg in der Geschwindigkeit des Flusses
von Interstitialflüssigkeit
von dem Patienten zu dem Detektor zu verursachen. Die Länge des
Schlauchs 12 reicht vorzugsweise von ungefähr 2 mm
bis ungefähr
10 mm, noch bevorzugter von ungefähr 5 mm bis ungefähr 10 mm.
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Wenn
die Nadel 28, die verwendet wird, um die Öffnung in
der Haut zu bilden, in welche der Schlauch 12 eingeführt wird,
zylindrisch in der Form ist, sollte der Hohlraum 16 des
Schlauchs 12 von ausreichendem Durchmesser sein, um die
Nadel 28 zu beherbergen. Die kleinste praktische Nadel
oder Lanzette ist 31 Gauge. Der äußere Durchmesser
einer Nadel von 31 Gauge ist ungefähr 0,25 mm. Deshalb ist der
innere Durchmesser des Schlauchs 12 vorzugsweise mindestens
ungefähr
0,25 mm. Der innere Durchmesser des Schlauchs ist begrenzt durch die
Größe der größsten Nadel,
die verwendet werden könnte,
um der Schlauch 12 bequem in dem Patienten einzuführen. Eine
Nadel von 18 Gauge (ungefähr 1,25
mm im Durchmesser) ist wahrscheinlich die größte Nadel, die ein Patient
einführen
würde.
Der innere Durchmesser des Schlauchs 12 würde vorzugsweise
ungefähr
1,25 mm nicht überschreiten.
Wenn die Nadel 28 eine andere als eine zylindrische Form hat,
sollten die Abmessungen des Hohlraums 16 des Schlauchs 12 von
ausreichender Größe sein,
um die Nadel 28 zu beherbergen.
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Die
minimale Dicke der Wand 14 des Schlauchs 12 ist
vorzugsweise ungefähr
0,1 mm. Diese minimale Dicke würde
zu einem minimalen Außendurchmesser
des Schlauchs 12 von ungefähr 0,45 mm führen. Dickere
Wände sind
zu bevorzugen, weil sie dazu führen,
daß ein
Schlauch 12 eine größere mechanische
Stabilität
hat. Die Dicke der Wand 14 liegt vorzugsweise im Bereich
von ungefähr
0,1 mm bis ungefähr
0,5 mm. Die maximale Dicke der Wand 12 würde zu einem
maximalen Außendurchmesser
des Schlauchs 12 von ungefähr 2,25 mm führen.
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Der
Schlauch 12 kann aus irgendeinem Material hergestellt sein,
daß geeignet
ist für
die Verwendung im menschlichen Körper.
Bevorzugte Materialien sind Polymere. Ein bevorzugtes polymeres Material
zur Herstellung des Schlauchs 12 ist Polytetrafluorethylen
(PTFE) aufgrund der Biokompatibilität und der Leichtigkeit des
Einführens.
Die Nadel 28 ist vorzugsweise aus Stahl gefertigt.
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Die
Poren 22 sollten genügend
groß sein, damit
sie nicht leicht verstopft werden. Es wird bevorzugt, daß die Poren 22 einen
größeren Durchmesser haben
als ungefähr
fünf (5)
Mikrometer, so daß jegliche
rote Blutkörperchen,
die während
des Einführens des
Schlauchs 12 freigesetzt werden, durch die Poren 22 in
der Wand 14 des Schlauchs 12 hindurchtreten können. Das
obere Limit des Porendurchmessers hängt ab von dem Durchmesser
des Schlauchs 12 und den Konstruktionsmaterialien des Schlauchs 12. Ein
typischer Schlauch, der für
die Insulinzuführung geeignet
ist, hat einen Durchmesser von 0,635 mm und einen Umfang von 2,0
mm. Die Durchmesser der Poren 22 sollten vorzugsweise kleiner
sein als ein Viertel des Umfangs des Schlauchs 12, so daß der Schlauch 12 eine
ausreichende physikalische Integrität zeigt, für die Zwecke dieser Erfindung. Ein Schlauch,
der 0,635 mm im Durchmesser ist, sollte Poren haben, die einen Durchmesser
von weniger als ungefähr
0,5 mm haben. Der Prozentsatz der Oberfläche des Schlauchs 12,
die Poren 22 enthält, kann
variieren. Der größte Innendurchmesser
des Schlauchs ist erwartungsgemäß 1,52 mm,
so daß der maximale
Porendurchmesser vorzugsweise 1 mm nicht überschreitet. Wie zuvor bemerkt,
ist das untere Limit des Porendurchmessers vorzugsweise nicht weniger
als 5 Mikrometer. Wenn der Prozentsatz der Oberfläche des
Schlauchs 12, die Poren 22 enthält, zu gering
ist, wird der Nutzen des Porenhabens nicht realisiert. Wenn der
Prozentsatz der Oberfläche
des Schlauchs 12, die Poren 22 enthält, zu hoch
ist, wird die physikalische Integrität des Schlauchs beeinträchtigt.
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Die
Porosität
der Wände 14 des
Schlauchs 12 variiert vorzugsweise zwischen 1% und 10%,
um die strukturelle Integrität
des Schlauchs 12 aufrecht zu erhalten. Die Porenanzahl
würde dann
von ungefähr
10 bis ungefähr
10,000 pro Millimeter Schlauchlänge
variieren.
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Die
Schläuche 12 selbst
können
durch ein Extrusionsverfahren hergestellt werden. Extrusionsverfahren
sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt und sind
zum Beispiel beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science and
engineering, Band 6, John Wiley & Sons,
Inc. (1986), Seiten 571–631.
Die Poren 20 in der Wand 14 des Schlauchs 12 können durch
Laserbohrung, Strahlungsätzung,
Formpressung oder irgendeine andere Technik gebildet werden, die
geeignet ist zum Bilden von Öffnungen
in den Wänden
von polymerem Material.
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Der
Schlauch 12 muß leicht
in einem Stück aus
dem Körper
entfernbar sein nachdem er für
mehrere Tage implantiert war. Überbleibsel
des Schlauchs 12 dürfen
aus dem Grund nicht innerhalb des Körpers bleiben, weil solche Überbleibsel
eine Infektion für
den Patienten herbeiführen
könnten.
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BETRIEB
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Der
Betrieb der Erfindung ist in 1A, 1B und 1C gezeigt.
Die Nadel 28, welche durch den Nadelhalter 30 gehalten
wird, wird in den Hohlraum 16 des Schlauchs 12 der
Vorrichtung 10 über
die Öffnung 19 in
dem ersten Ende 18 eingeführt. Die Nadel 28 und
der Schlauch 12, der die Nadel 28 umgibt, werden
in die Haut eingeführt.
Das Pflaster 24 wird fest an die Oberfläche der Haut angeheftet durch
den Klebstoff der Schicht 26. Die Nadel 28 wird
dann von dem Hohlraum 16 des Schlauchs 12 entfernt
durch Entfernen des Nadelhalters 30. Ein Detektorhalter
wird in der Position angebracht, wo der Nadelhalter zuvor angebracht
wurde. Führungsschienen 42 helfen
bei der geeigneten Ausrichtung des Detektorhalters 40.
Der Detektorhalter 40 wird an eine Vakuumquelle angeschlossen
durch ein röhrenförmiges Verbindungsstück 44.
Alternativ könnte
die Vakuumquelle verkleinert werden, so daß sie ein Teil des Detektorhalters 40 wird.
Die Anbringung von Vakuum bewirkt, daß Interstitialflüssigkeit aus
dem Körper
herausgezogen wird und in Kontakt mit einem Detektor 46 kommt
(z.B. einem Glucosedetektor), welcher Reagenzien enthält, die
mit dem Analyten (z.B. Glucose) in der Interstitialflüssigkeit reagieren.
Die Interstitialflüssigkeit
wird in einer Abfallkammer 48 gesammelt, nachdem der Detektor 46 eine
ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit erhalten hat, um einen
Assay durchzuführen.
Ein Verbindungsschlauch 50 verbindet den Glucosedetektor 46 mit
der Abfallkammer 48. Die Interstitialflüssigkeit fließt in dem
Schlauch 12 durch die Poren 20 in der Wand 14 des
Schlauchs 12 und durch die Öffnung 21 in dem Ende 20 des
Schlauchs 12.
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Die
Anwesenheit von Poren 22 in der Wand 14 des Schlauchs 12 bewirkt
einen großen
Anstieg in der Menge an Interstitialflüssigkeit, die bei einem gegebenen
Vakuumspiegel herausgezogen werden kann. Ein Vergleich der Menge
an Flüssigkeit,
die extrahiert werden kann, als eine Funktion des angebrachten Vakuumspiegels
ist in 2 gezeigt. Das Modell basiert auf veröffentlichten
Daten, die sich auf die Hautpermeabilität und die Viskosität von Interstitialflüssigkeit
beziehen. 2 zeigt, daß es einen beinahe zehnfachen
Anstieg in der Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit
gibt durch Verwenden des Schlauchs 12 dieser Erfindung,
verglichen mit einem Schlauch des Standes der Technik. Der Schlauch
des Standes der Technik hat keine Poren in seiner Wand. Die gesteigerten
Extraktionsgeschwindigkeiten von Interstitialflüssigkeit würden zu einer geringeren Verzögerungszeit
zwischen den Glucosekonzentrationswerten, die von Vollblutproben
erhalten werden und den Glucosekonzentrationswerten, die von Proben
von Interstitialflüssigkeit erhalten
werden, führen.
Die gesteigerte Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit
würde auch die
Verwendung von Glucosedetektoren erlauben, die ein größeres Volumen
von Interstitialflüssigkeit zur
Bestimmung der Glucosekonzentration erfordern. Solche Detektoren
sind leichter zu entwickeln und herzustellen als Detektoren, die
ein sehr kleines Volumen an Interstitialflüssigkeit verwenden müssen. Der
Vakuumspiegel könnte
gesenkt werden, wenn der Schlauch dieser Erfindung verwendet wird,
wodurch die Verwendung von kleineren Vakuumpumpen erlaubt wird.
Die Verwendung von kleineren Vakuumpumpen könnte es ermöglichen, daß die Größe einer Glucoseüberwachungsvorrichtung
auf die Größe einer
Armbanduhr reduziert wird.
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Hitzeporation,
reverse Iontophorese und Ultraschall erfordern alle komplexe und
teuere Instrumentierungen, um die Porosität der Haut zu erhöhen. Hitzeporation,
Ultrafiltration, transkutane Flüssigkeits-Saugtechnik,
und Ultraschallenergie erfordern ein starkes Vakuum, um Flüssigkeit
aus der Haut zu extrahieren.
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Mikrodialyse,
offener Fluß Mikroperfusion, reverse
Iontophorese und Ultraschall messen alle Flüssigkeitsproben, welche verdünnt wurden.
Solche verdünnten
Proben stellen für
die Durchführung
von genauen Messungen der Glucosekonzentration zwei Herausforderungen
dar. Zuerst ist die niedrige Konzentration von Glucose, die in der
extrahierten Probe vorhanden ist, schwieriger zu messen, weil Geräusche dazu
neigen, das Glucosesignal zu überlagern. Zweitens
wird die Menge an extrahierter Glucose über die Zeit variieren, mit
dem Ergebnis, daß die
Genauigkeit der Messung abnehmen wird oder die Frequenz der Kalibrierung
erhöht
werden müssen
wird, um die Abweichungen im Volumen der extrahierten Glucose zu
kompensieren.
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Mikrodialyse,
Hitzeporation, offener Fluß Mikroperfusion,
Ultrafiltration, reverse Iontophorese, transkutane Saugtechnik und
Ultraschallenergie erfordern eine signifikante Menge an Zeit, um
eine Probe von Interstitialflüssigkeit
herauszuziehen. Dementsprechend führen diese Verfahren zu einer
Zeitverzögerung
(Verspätung)
zwischen dem tatsächlichen
Blutglucosespiegel und dem Blutglucosespiegel, der durch Analyse
von Interstitialflüssigkeit
erhalten wird. Hitzeporation, Ultrafiltration, Nadelextraktion und
transkutane Saugtechnik entfernen alle sehr kleine Menge an Interstitialflüssigkeit.
Sie alle erfordern Glucosedetektoren, die sehr klein sind, welche nicht
kommerziell erhältlich
sind.
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Subkutan
implantierte Sensoren können nicht
kalibriert werden, wenn sie einmal im Körper platziert sind. Eine Pseudo-Kalibrierung kann
durchgeführt
werden mit einer Fingerstreifenglucosemessung, aber eine genaue
Kalibrierung kann nicht durchgeführt
werden, weil eine genaue Kalibrierung es erfordern würde, daß der Glucosedetektor
in eine Kalibrierungslösung
getaucht wird. Dieser Typ von Kalibrierung kann nicht ausgeführt werden,
weil der Glucosedetektor innerhalb des Körpers ist.
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Viele
Modifikationen und Abänderungen
dieser Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert
sind, ersichtlich werden, ohne vom Schutzumfang dieser Erfindung
abzuweichen, und es sollte verstanden werden, daß diese Erfindung durch die hierin
bekannt gemachten veranschaulichenden Ausführungsformen nicht übermäßig eingeschränkt werden
soll.