DE60116202T2

DE60116202T2 - Perkutan absorbierende Zubereitung

Info

Publication number: DE60116202T2
Application number: DE60116202T
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiko Ibaraki-shi Hori; Kensuke Ibaraki-shi Matsuoka; Kenjiro Ibaraki-shi Minomi; Yoshihisa Ibaraki-shi Nakano
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-09-06
Also published as: EP1188436A3; US7029693B2; CA2356743C; CA2356743A1; EP1188436A2; DE60116202D1; JP2002080349A; CN100418579C; JP4358978B2; CN1349794A; EP1188436B1; US20020106401A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein perkutan resorbierbares Präparat, das eine spezielle Menge eines Wirkstoffs mit Ausnahme von 1,2-Ethandiol-Derivaten enthält, das eine perkutane Langzeitaufnahme des Wirkstoffs in den Körper ermöglicht und eine durch den Wirkstoff verursachte Reizung der Haut unterdrückt.
Hintergrund der Erfindung
Zur Verabreichung von Wirkstoffen haben medizinische Präparate vom Klebeband-Typ, so genannte perkutan resorbierbare Präparate, in letzten Jahren die Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und zwar wegen der Durchführbarkeit der Arzneimittelanwendung, der Leichtigkeit der Steuerung der Arzneimittelanwendung und dergleichen, wobei das Präparat durch Wirkung eines Klebers auf die Haut aufgetragen wird.
Von sich aus fungiert die Haut jedoch als Sperrschichtsystem, um den Körper gegen die äußere Umgebung zu schützen, und sie verhindert auf wirkungsvolle Weise, dass fremde Substanzen in den Körper eindringen. Damit ein pharmakologischer Effekt eines Wirkstoffs für die perkutane Verabreichung vollständig ausgeübt werden kann, muss ein perkutan resorbierbares Präparat entwickelt werden, das eine Hautdurchlässigkeit aufweist und eine solche Sperrschichtfunktion aufhebt.
In einem Versuch zur Verbesserung der Hautdurchlässigkeit wird häufig ein perkutaner Resorptionsverstärker zu einem Kleber gegeben; es wird eine Iontophorese verwendet, wobei ein ionisierter Wirkstoff durch Leitfähigmachen der Haut perkutan resorbiert wird; ein Wirkstoff wird durch Phonophorese unter Verwendung von Ultraschall auf physikalische Weise perkutan resorbiert, und dergleichen.
Andererseits wurde berichtet, dass viele Verbindungen eine Reizung der Haut verursachen, wenn sie in Form einer perkutanen Resorption angewendet werden. Weil perkutan resorbierbare Präparate auf eine perkutane Aufnahme eines Wirkstoffs in den Körper abzielen, erfordert die perkutane Resorption eines Wirkstoffs, der eine Reizung der Haut verursachen kann, eine ausreichende perkutane Aufnahme des Wirkstoffs durch den Körper bei einer Konzentration, bei der keine Reizung der Haut erfolgt, was bedeutet, dass das Präparat einander widersprechende Wirkungen haben sollte.
U5-A-5,585,111 offenbart eine transdermale Zuführungsvorrichtung, umfassend einen Träger und eine Kleberschicht, wobei der Wirkstoff in der Kleberschicht vorliegt. Die Zuführungsvorrichtung kann weiterhin eine die Freisetzungsrate steuernde Membran umfassen, die u.a. aus Polyethylen, Polyethylen niedriger Dichte oder Polyethylen hoher Dichte besteht.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein perkutan resorbierbares Präparat bereitzustellen, das eine perkutane Langzeitaufnahme eines Wirkstoffs in den Körper ermöglicht, um in ausreichendem Maße einen erwünschten pharmakologischen Effekt auszuüben, und das befähigt ist, eine durch den Wirkstoff verursachte Reizung der Haut zu unterdrücken.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Kleberschicht, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, auf wenigstens einer Seite eines Trägers gebildet, und bei der es sich um eine poröse Kunststofffolie aus einem Polyethylen ultrahoher Molmasse handelt, um eine Steuerung der Freisetzungsmenge und der Freisetzungsrate eines Wirkstoffs zu ermöglichen, der in der Kleberschicht enthalten ist, wodurch eine perkutane Langzeitaufnahme eines Wirkstoffs in einer Menge verwirklicht wird, die ausreichend ist, um einen pharmakologischen Effekt auszudrücken, und um ein perkutan resorbierbares Präparat bereitzustellen, das mit einer geringeren Reizung der Haut aufgrund des Wirkstoffs verbunden ist.
Daher stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit.

(1) Ein perkutan resorbierbares Präparat, das einen Träger und eine Kleberschicht umfasst, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, die auf wenigstens einer Seite des Trägers gebildet ist und bei der es sich um eine poröse Kunststofffolie aus einem Polyethylen mit ultrahoher Molmasse handelt, wobei die Kleberschicht einen Kleber sowie 0,5 bis 60 Gew.-% eines Wirkstoffs enthält, mit Ausnahme von 1,2-Ethandiolderivaten der folgenden Formel (I):
wobei R¹ eine heterocyclische Gruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C₁_₆-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe sind; R⁶ eine Aminogruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder eine Tri-C_1-6-alkylammoniogruppe ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; wobei
– die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe eine heterocyclische Gruppe aus einem fünf- oder sechsgliedrigen kondensierten Ring oder verbrückten Ring ist, die als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Stickstoffatome sowie ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthält; und
– die heterocyclische Gruppe durch die oben genannte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder durch eine heterocyclische Gruppe aus einem fünf- oder sechsgliedrigen kondensierten Ring oder verbrückten Ring, der als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält,

Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei der Kleber wenigstens ein Vertreter ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Acrylatkleber, der als Hauptkomponente ein Polymer umfasst, das C_2-18-Alkyl(meth)acrylat in einem Anteil von nicht weniger als 40 Gew.-% als Polymerisationskomponente enthält, einem Kautschukkleber, der wenigstens einen Vertreter, der aus Polyisobutylen, Polyisopren und Styrol-Dien-Styrol-Copolymer ausgewählt ist, als Hauptkomponente umfasst, und einem Silikonkleber, der Polyorganosiloxan umfasst, das eine Dimethylsiloxaneinheit als Hauptkomponente enthält, besteht.
Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei die Kleberschicht wenigstens eine organische flüssige Komponente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Glycolen, Fetten und Ölen, Fettsäuren, Alkoholen- und Fettsäureestern besteht.
Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei der Kleber ein Kautschukkleber ist, der Polyisobutylen als Hauptkomponente umfasst, und die Kleberschicht weiterhin einen C_1-3-Niederalkylester einer höheren Fettsäure enthält.
Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei die poröse Kunststofffolie eine Porosität von 20 bis 60% hat.
Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei die Kleberschicht, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, eine Laminatstruktur hat, die aus Kleberschicht A/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B besteht, von der Trägerseite aus gesehen.
Das perkutan resorbierbare Präparat des obigen Punktes (1), wobei die Kleberschicht B einen Wirkstoffgehalt von nicht mehr als 200 μg/cm² hat.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse eines Unterwasser-Freisetzungstests im Testbeispiel 1 zeigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung enthält einen Träger und eine Kleberschicht, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, die auf wenigstens einer Seite des Trägers gebildet ist und bei der es sich um eine poröse Kunststofffolie aus einem Polyethylen mit ultrahoher Molmasse handelt, wobei die Kleberschicht einen Kleber sowie einen Wirkstoff enthält, mit Ausnahme von 1,2-Ethandiolderivaten.
Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Wirkstoff kann irgendein Wirkstoff mit Ausnahme von 1,2-Ethandiolderivaten sein, und er wird gemäß dem Zweck der Therapie ausgewählt. Beispiele desselben schließen die Folgenden ein: Corticoisteroide (z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Beclometasonpropio nat, Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Fluocinolonacetonidacetat, Clobetasolpropionat usw.), schmerzstillende, entzündungshemmende Mittel (z.B. Acetaminophen, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin, 1-Menthol, Campher, Sulindac, Fenbufen, Phenylbutazon, Ibuprofen, Tolmetinnatrium, Diclofenac, Diclofenac-Natrium, Alclofenac, Oxyphenbutazon, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Salicylsäure, Methylsalicylat usw.), Hypnosedativa (z.B. Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Lorazepam, Haloperidol usw.), Beruhigungsmittel (z.B. Fluphenazin, Thioridazin, Diazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin usw.), blutdrucksenkende Mittel (z.B. Clonidin, Clonidinhydrochlorid, Pindolol, Propranolol (hydrochlorid), Bupranolol, Indenolol, Bucumorol, Nifedipin usw.), hypotensive Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclopenthiazid usw.), Antibiotika (z.B. Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol usw.), Anästhetika (z.B. Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat usw.), antibakterielle Mittel (z.B. Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotrimazol usw.), Antimykotika (z.B. Pentimycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol usw.), Vitamine (z.B. Vitamin A, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Octotiamin, Riboflavinbutyrat usw.), koronale Vasodilatoren (z.B. Nitroglycerin, Nitroglycol, Isosorbidnitrat usw.), Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin (hydrochlorid), Chlorpheniramin usw.), hustenlösende Mittel (z.B. Dextromethorphan, Terbutalin, Ephedrin, Ephedrinhydrochlorid usw.), Geschlechtshormone (z.B. Progesteron, Estradiol usw.), Antidepressiva (z.B. Imipramin (hydrochlorid), Amitriptylinhydrochlorid usw.), Mittel zur Verbesserung der Hirndurchblutung, erbrechungshemmende Wirkstoffe (z.B. Metoclopramid, Domperidon usw.), Antitumormittel (z.B. 5-Fluorouracil usw.), Antiepileptika (z.B. Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, Natriumvalproat usw.), Mittel gegen Schwindel (z.B. Betahistin usw.) und dergleichen. Diese Wirkstoffe können allein oder in Kombination verwendet werden.
Die oben erwähnten 1,2-Ethandiolderivate, die nicht in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, haben die folgende Formel:
wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, R⁴ und R⁵ der Zahl n gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe sind, R⁶ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder eine Ammoniogruppe ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist.
In der oben erwähnten Formel (I) bedeutet jedes Symbol Folgendes, falls nichts Anderweitiges ausdrücklich angegeben ist.
Das Halogenatom bedeutet ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
Die Niederalkylgruppe bedeutet eine C_1-6-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Die Niederalkenylgruppe bedeutet eine C_2-6-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
Die Niederalkenyloxygruppe bedeutet eine C_2-6-Alkenyl-O-Gruppe.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet ein C_3-6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Niederalkoxygruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-O-Gruppe.
The Niederalkylthiogruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-S-Gruppe.
Die Arylgruppe bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Indenyl.
Die Aryloxygruppe bedeutet eine Aryl-O-Gruppe.
Die Ar(nieder)alkylgruppe bedeutet eine Ar(C_1-4)alkylgruppe, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl und Phenethyl.
Die Ar(nieder)alkenylgruppe bedeutet eine Ar(C_2-6)alkenylgruppe, wie Styryl, Cinnamyl und dergleichen.
Die Ar(nieder)alkoxygruppe bedeutet eine Ar(C_1-4)alkyl-O-Gruppe.
Die Ar(nieder)alkylthiogruppe bedeutet eine Ar(C_1-4)alkyl-S-Gruppe.
Die Niederalkendioxygruppe bedeutet eine C_1-4-Alkylendioxygruppe, wie Methylendioxy und Ethylendioxy.
Die Niederacylgruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-CO-Gruppe, wie Formyl, Acetyl und Butyryl.
Die Aroylgruppe bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe.
Die Niederalkylsulfonylgruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-SO₂-Gruppe.
Die Ar(nieder)alkylsulfonylgruppe bedeutet eine Ar(C_1-6)alkyl-SO₂-Gruppe.
Die Arylsulfonylgruppe bedeutet eine Aryl-SO₂-Gruppe.
Die Niederalkylsulfonyloxygruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-SO₂-O-Gruppe.
Die Arylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet eine Aryl-SO₂-O-Gruppe.
Die Arylsulfonylaminogruppe bedeutet eine Aryl-SO₂NH-Gruppe.
Die Niederalkylsulfonylaminogruppe bedeutet eine C_1-6-Alkyl-SO₂NH-Gruppe.
Die Di-niederalkylamino-Gruppe bedeutet eine Di-C₁_₆-alkylaminogruppe.
Die Ammoniogruppe bedeutet eine Tri-C_1-6-alkylammoniogruppe, wie Trimethylammonio und Triethylammonio.
Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet eine heterocyclische Gruppe eines fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen kondensierten Rings oder verbrückten Rings, die als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Stickstoffatome sowie ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthält, die durch Folgendes veranschaulicht wird: Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Chinolyl, Chinolizinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinuclidinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Purinyl und Indazolyl.
Die heterocyclische Gruppe bedeutet die oben erwähnte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe eines fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen kondensierten Rings oder verbrückten Rings, die als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält, die durch Folgendes veranschaulicht wird: Furyl, Thienyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Isobenzofuranyl, Pyranyl, Chromenyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Xanthinyl, Thiopyranyl, Thianthrenyl, Phenoxanthinyl und dergleichen.
Die heterocyclische Carbonylgruppe bedeutet eine Heterocyclus-CO-Gruppe.
Der Substituent der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" an R¹ der Formel (I) wird durch Folgendes veranschaulicht: ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Niederalkylgruppe, Arylgruppe, Ar(nieder)alkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Ar(nieder)alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Carbamoyloxygruppe, Niederalkylthiogruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkenyloxygruppe, Ar(nieder)alkylthiogruppe, Ar(nieder)alkylsulfonylgruppe, Arylsulfonylgruppe, Niederalkylsulfonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe und eine heterocyclische Gruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, Oxogruppe; und eine Niederalkylendioxygruppe, wobei die Substituenten einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Der Substituent der "gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe, Arylgruppe, Ar(nieder)alkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Ar(nieder)alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Carbamoyloxygruppe, Niederalkylthiogruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkenyloxygruppe, Ar(nieder)alkylthiogruppe, Ar(nieder)alkylsulfonylgruppe, Arylsulfonylgruppe, Niederalkylsulfonylamino-Gruppe, Arylsulfonylamino-Gruppe und heterocyclischen Gruppe" als Substituent der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" an R¹ der Formel (I) und der Substituent der "gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe" an R⁶ der Formel (I) werden durch Folgendes veranschaulicht: ein Halogenatom, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe substituiert ist, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, eine Niederalkoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Niederalkoxygruppe substituiert ist, eine Niederacylgruppe, Ar(nieder)alkylgruppe, Ar(nieder)alkenylgruppe, heterocyclische Gruppe, heterocyclische Carbonylgruppe, Oxogruppe, Niederalkylsulfonylgruppe und Arylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Die Substituent der "gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als Substituent der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" an R¹ der Formel (I) und der Substituent der "gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" an R⁶ der Formel (I) werden durch Folgendes veranschaulicht: eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe und/oder einer geschützten Carboxylgruppe substituiert ist, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Niederacylgruppe, Ar(nieder)alkylgruppe, heterocyclische Gruppe, heterocyclische Carbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist, Adamantylgruppe, Niederalkylsulfonylgruppe und Arylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Die Schutzgruppe der "gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe" an R² der Formel (I), der "geschützten Aminogruppe" und der "gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe" als Substituent der "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" an R¹ der Formel (I), und der "gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe", "geschützten Carboxylgruppe", "gegebenenfalls geschützten Aminogruppe", "gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe" der "Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe" substituiert ist, und der "geschützten Carboxylgruppe" der "Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer geschützten Carboxylgruppe" substituiert ist, alle als Substituent der "gegebenenfalls substituierten Aminogruppe oder der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe" an R⁶ der Formel (I) können typische Schutzgruppen der Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe und Aminogruppe sein, die in "Protective Groups in Organic synthesis" [Theodra W. Green (1991), John Wiley & Sons. Inc.] beschrieben werden. Insbesondere ist die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe z.B. eine Niederalkylgruppe, Niederacylgruppe, 2-Tetrahydropyranylgruppe oder Ar(nieder)alkylgruppe, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Wenn der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Wirkstoff ein Salz bilden kann, kann er eine freie Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz sein. Beispiele des pharmazeutisch annehmbaren Salzes schließen die Folgenden ein: Salze mit einer Säure, wie anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen), organische Säuren (z.B. Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure usw.), Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw. und dergleichen, und Basen salze, wie Natriumsalz, Ammoniumsalz und dergleichen.
In der vorliegenden Erfindung kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz in einer Kleberschicht freigesetzt werden, indem man ein Freisetzungsmittel des Salzes zufügt. Beispiele des Freisetzungsmittels schließen die Folgenden ein: eine Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Tetraethylammonium, Ammoniak, Natriumcaprylat und dergleichen, und Säuren, wie Salzsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und dergleichen. Für die perkutane Resorption liegt die perkutane Resorptionseigenschaft des Wirkstoffs, der in der Kleberschicht enthalten sein soll, in der Reihenfolge von freier Form des Wirkstoffs > in der Kleberschicht freigesetzter Wirkstoff > pharmazeutisch annehmbares Salz des Wirkstoffs.
Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Wirkstoff ist in der Kleberschicht in einem Anteil von 0,5 – 60 Gew.-%, vorzugsweise von 1 – 30 Gew.-%, enthalten. Wenn der Gehalt geringer als 0,5 Gew.-% ist, ist es schwierig, die Resorption einer ausreichenden Menge des Wirkstoffs zu erreichen, um einen pharmakologischen Effekt auszuüben. Wenn der Gehalt demgegenüber 60 Gew.-% übersteigt, haftet die Kleberschicht in geringerem Maße an der Haut und kann keine Haftung an der Haut oder einen Effekt aufgrund einer erhöhten Menge des Wirkstoffs zur Ausübung eines pharmakologischen Effekts gewährleisten, was wirtschaftlich von Nachteil ist.
Der Kleber, der in der vorliegenden Erfindung in der Kleberschicht enthalten sein soll, ist ein Klebepflaster, das an der Haut haftet, eine perkutane Verabreichung des in der Kleberschicht enthaltenen Wirkstoffs von der Hautoberfläche aus erlaubt und bei normaler Temperatur Klebefähigkeit aufweist.
Als derartigen Kleber werden vorzugsweise medizinische Kleber verwendet, die nach dem Auftragen auf die Haut keine Reizung der Haut und dergleichen verursachen, wie Acryl-Kleber, Kleber aus natürlichem Kautschuk, Kleber aus synthetischem Kautschuk (der als Hauptkomponente eine synthetische Kautschuk-Komponente enthält, wie synthetischen Isopren-Kautschuk, Polyisobuty len-Kautschuk, Styrol/Butadien-Kautschuk, Styrol/Isopren/Styrol-Kautschuk, Styrol/Butadien Styrol-Kautschuk und dergleichen), Silicon-Kleber, Vinylester-Kleber, Vinylether-Kleber und dergleichen.
Von den oben erwähnten Klebern werden vorzugsweise die Folgenden verwendet: wenigstens ein Kleber, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Acrylat-Kleber, der als Hauptkomponente ein Polymer umfasst, das C_2-18-Alkyl(meth)acrylat in einem Anteil von nicht weniger als 40 Gew.-% als Polymerisationskomponente enthält, einem Kautschukkleber, der als Hauptkomponente wenigstens ein Polyisobutylen, Polyisopren und Styrol-Dien-Styrol-Copolymer enthält, und einem Silikonkleber, der als Hauptkomponente Polyorganosiloxan mit einer Dimethylsiloxaneinheit enthält, und zwar im Hinblick auf die Qualitätsbeständigkeit und die Leichtigkeit der Steuerung der Klebeeigenschaft. Im Hinblick auf die Wirkstoffbeständigkeit wird insbesondere ein Kautschukkleber bevorzugt, der Polyisobutylen als Hauptkomponente enthält.
Der oben erwähnte Acrylatkleber unterliegt keiner bestimmten Einschränkung, so lange er die oben erwähnte Zusammensetzung aufweist. Wegen der leichten Steuerung der Klebeeigenschaft und dergleichen wird ein Copolymer bevorzugt, das durch Copolymerisation von 50 – 98 Gew.-% einer oder mehrerer Arten von C_2-18-Alkyl(meth)acrylat und 2 – 50 Gew.-% einer oder mehrerer Arten von copolymerisierbaren Monomeren erhalten wird.
Beispiele des oben erwähnten C_2-18-Alkyl(meth)acrylats schließen Ester ein, die aus primärem, sekundärem oder tertiärem Alkohol, der eine Alkylgruppe mit 2 bis 18, vorzugsweise 4 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält, und Acrylsäure oder Methacrylsäure erhalten werden.
Beispiele des oben erwähnten copolymerisierbaren Monomers schließen Monomere ein, die wenigstens eine ungesättigte Doppelbindung, die in die Polymerisationsreaktion verwickelt ist, und eine funktionelle Gruppe auf der Seitenkette aufweisen, wie eine Carboxylgruppe [z.B. (Meth)acrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid usw.], eine Hydroxylgruppe [z.B. Hydroxy ethyl(meth)acrylat, Hydroxypropyl(meth)acrylat usw.], eine Sulfogruppe [z.B. Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropyl(meth)acrylat, (Meth)acryloyloxynaphthalinsulfonsäure, Acrylamidmethylpropansulfonsäure usw.], eine Aminogruppe [z.B. Aminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, tert-Butylaminoethyl(meth)acrylat usw.], eine Amidgruppe [z.B. (Meth)acrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, N-Methylol(meth)acrylamid, N-Methylolpropan(meth)acrylamid usw.], eine Alkoxylgruppe [z.B. Methoxyethyl(meth)acrylat, Ethoxyethyl(meth)acrylat, Methoxyethylenglycol(meth)acrylat, Methoxydiethylenglycol(meth)acrylat, Methoxypolyethylenglycol(meth)acrylat, Tetrahydrofurfuryl(meth)acrylat usw.] und dergleichen.
Beispiele des copolymerisierbaren Monomers, das von den oben erwähnten verschieden ist, schließen die Folgenden ein: (Meth)acrylonitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, N-Vinyl-2-pyrrolidon, Methylvinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpiperidon, Vinylpyrimidin, Vinylpiperazin, Vinylpyrazin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolactam, Vinyloxazol, Vinylmorpholin und dergleichen.
Es ist möglich, eine oder mehrere Arten der oben erwähnten copolymerisierbaren Monomere zu verwenden. Im Hinblick auf die Klebefähigkeit und Kohäsion als Klebeeigenschaften, die Freisetzungseigenschaft des in der Kleberschicht enthaltenden Wirkstoffs und dergleichen wird wenigstens eine Art von Carboxylgruppe-enthaltendem Monomer und Hydroxylgruppe-enthaltendem Monomer in einem Anteil von 1 – 50 Gew.-%, insbesondere 3 – 20 Gew.-%, copolymerisiert, und falls es notwendig ist, werden andere copolymerisierbare Monomere, die oben beispielhaft aufgeführt sind, wie Vinylmonomer (z.B. Vinylacetat und N-Vinyl-2-pyrrolidon) vorzugsweise in einem Anteil von nicht mehr als 40 Gew.-%, insbesondere nicht mehr als 30 Gew.-%, copolymerisiert.
Beispiele des Acrylklebers schließen die Folgenden ein: ein Copolymer, das aus 2-Ethylhexylacrylat und Acrylsäure gebildet wird, ein Copolymer, das aus 2-Ethylhexylacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat gebildet wird, ein Copolymer, das aus 2-Ethylhexylacrylat und 2-Methoxyethylacrylat und Vinylacetat gebildet wird, ein Copolymer, das aus 2-Ethylhexylacrylat und Vinylpyrrolidon gebildet wird, ein Copolymer, das aus 2-Ethylhexylacrylat und Vinylpyrrolidon und Acrylsäure gebildet wird und dergleichen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Kleberschicht vorzugsweise wenigstens eine organische flüssige Komponente, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Glycolen, Fetten und Ölen, Fettsäuren, Alkoholen und Fettsäureestern. Wenn eine Kleberschicht die organische flüssige Komponente enthält, können weiterhin die Haftung an der Haut, die Hautdurchlässigkeit des Wirkstoffs und eine Reduktion der Hautreizung nach dem Abschälen und dergleichen weiterhin verbessert werden. Mit anderen Worten: Die Hautdurchlässigkeit des Wirkstoffs kann verbessert werden, das Kleberpräparat ergibt ein weiches Gefühl nach dem Kleben auf die Haut, weil die organische flüssige Komponente, die mit dem Kleber kompatibel ist, die Kleberschicht weichmacht, eine geeignete Kohäsivkraft kann durch Vernetzungsbehandlung verliehen werden und eine Hautreizung nach dem Abschälen nach dem Gebrauch kann reduziert werden.
Beispiele der oben erwähnten Glycole schließen die Folgenden ein: Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polypropylenglycol und dergleichen. Solche mit einer hohen Molmasse, wie Polyethylenglycol, Polypropylenglycol und dergleichen, haben vorzugsweise ein Massenmittel der Molmasse von 200 – 1000.
Beispiele der oben erwähnten Fette und Öle schließen Olivenöl, Ricinusöl, Squalen, Squalan, Orangenöl, Mineralöl und dergleichen ein.
Beispiele der oben erwähnten Fettsäuren schließen die Folgenden ein: Monocaprinsäure, Ölsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Undecylensäure, Isostearinsäure, Linolsäure und dergleichen ein, die eine Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen von 6 bis 20 aufweisen.
Beispiele der oben erwähnten Alkohole schließen Alkohole ein, die von den oben erwähnten Glycolen verschieden sind und 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Ethanol, Methanol, Octylalkohol, ethoxylierter Stearylalkohol, 1,3-Butandiol, Decylalkohol, Cineol, Oleylalkohol und dergleichen.
Beispiele der oben erwähnten Fettsäureester schließen Folgende ein: Isopropylmyristat, Diethylsebacat, Ethyloleat, Diethylphthalat, Diisopropyladipat, Propylenglycol-Fettäureester, Laurylnicotinat, Laurylpyrrolidoncarboxylat und dergleichen, die eine Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen von 6 bis 20 aufweisen.
Der Gehalt der oben erwähnten organischen flüssigen Komponente beträgt vorzugsweise 3 – 200 Gewichtsteile, mehr bevorzugt 10 – 180 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 20 – 100 Gewichtsteile, pro 100 Gewichtsteile des Klebers. Wenn der Gehalt der organischen flüssigen Komponente zu gering ist, kann der Effekt durch die Zugabe nicht erwartet werden. Wenn er zu hoch ist, wird die Kleberschicht zu sehr weichgemacht, was wiederum eine geringere Kohäsivkraft ergibt. Dies hat zur Folge, dass eine Vernetzungsbehandlung das Zurückbleiben von Klebstoff auf der Hautoberfläche nicht vermeiden kann und die Hautreizung nach dem Abschälen erhöht sein kann.
Wie oben erwähnt wurde, wird die Verwendung eines Kautschukklebers, der Polyisobutylen als Hauptkomponente enthält, wegen der Wirkstoffbeständigkeit in der vorliegenden Erfindung bevorzugt. In diesem Fall ist ein Niederalkylester einer höheren Fettsäure vorzugsweise als die oben erwähnte organische flüssige Komponente enthalten.
Insbesondere wird eine geeignete Kombination eines Polyisobutylen hoher Molmasse mit einem Viskositätsmittel der Molmasse (Mv) von 900 000 bis 2 100 000, eines Polyisobutylens mäßiger Molmasse mit einem Mv von 10 000 bis 200 000 und eines Polyisobutylens niedriger Molmasse mit einem Mv von 500 bis 4000 als Polyisobutylen bevorzugt, und zwar wegen des Gleichgewichts der Klebeeigenschaften (Klebekraft, Kohäsivkraft, Klebrigkeit und dergleichen) beim Auftragen auf die Haut.
Das Mischungsverhältnis der oben erwähnten entsprechenden Polyisobutylene ist vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, insbesondere 20 – 70 Gew.-% eines Poly isobutylens hoher Molmasse, 0 – 90 Gew.-%, insbesondere 10 – 80 Gew.-% eines Polyisobutylens mäßiger Molmasse und 0 – 80 Gew.-%, insbesondere 0 bis 60 Gew.-% eines Polyisobutylens niedriger Molmasse. Indem jedes Polyisobutylen in dem oben erwähnten Bereich enthalten ist, erreicht der erhaltene Polyisobutylen-Kleber ein überlegenes Gleichgewicht von Klebeeigenschaften, was eine wirksame Durchführung der perkutanen Resorption eines Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht.
Beispiele des Niederalkylesters einer höheren Fettsäure als organischer flüssiger Komponente schließen Folgendes ein: Veresterungsprodukte von höheren Fettsäuren mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Isopropylmyristat, Diethylsebacat und dergleichen, und Niederalkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Der Gehalt dieser organischen flüssigen Komponenten beträgt vorzugsweise 3 bis 80 Gew.-%, insbesondere 10 – 40 Gewichtsteile, pro 100 Gewichtsteile eines Kautschukklebers, der Polyisobutylen als Hauptkomponente enthält. Ein Gehalt in diesem Bereich reduziert die Hautreizung durch den Wirkstoff und verbessert die perkutane Resorption des Wirkstoffs.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann – falls es notwendig ist – darüber hinaus ein Klebrigmacher zusammen mit dem Kleber verwendet werden, um die Viskosität der Kleberschicht zu erhöhen. Beispiele des Klebrigmachers schließen die Folgenden ein: Kolophonium, Kolophonium-Derivat, Polyterpenharz, Chroman-Inden-Harz, Erdölharz, Terpen-Phenol-Harz und dergleichen.
In der vorliegenden Erfindung kann die Kleberschicht – falls es notwendig ist – ein Additiv enthalten, wie Antioxidationsmittel, Pigmente, Füllstoffe, Verstärker der perkutanen Resorption, Stabilisatoren des Wirkstoffs, Solubilisierungsmittel für den Wirkstoff, Mittel zum Unlöslichmachen des Wirkstoffs und dergleichen. Im Allgemeinen sind diese Additive in einem Anteil von im Allgemeinen etwa 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 1 – 10 Gew.-%, der Kleberschicht enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Kleberschicht eine freisetzungssteuernde Schicht. Die freisetzungssteuernde Schicht bezweckt eine Steuerung der Freisetzungsmenge und der Freisetzungsrate des in der Kleberschicht enthaltenen Wirkstoffs, wenn er aus der Oberfläche der Kleberschicht auf die Hautoberfläche, die mit der Schicht im Kontakt steht, aufgrund der Ausbreitungsdiffusion übertragen wird, zudem wirkt sie als Sperrschicht gegenüber einer freien Diffusion.
Die Kleberschicht, die eine freisetzungssteuernde Schicht in der vorliegenden Erfindung enthält, hat eine Laminatstruktur aus z.B. Kleberschicht A/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B, wobei die Reihenfolge von der Trägerseite aus zu sehen ist. In dieser Struktur können die Zusammensetzungen von Kleberschicht A und Kleberschicht B gleich oder verschieden sein, wobei die Art und die Menge des Klebers, der organischen flüssigen Komponente und dergleichen, die enthalten sein sollen, und die zuzufügende Menge des Wirkstoffs variieren können.
Die poröse Kunststofffolie hat vorzugsweise eine Porosität von etwa 20 – 60 %, insbesondere von 25 – 55 %, für die Freisetzungssteuerung des Wirkstoffs. Sie hat vorzugsweise eine Porengröße von nicht mehr als 50 μm, insbesondere von 20 – 35 μm.
Gemäß der vorliegenden Erfindung weist die Kleberschicht eine freisetzungssteuernde Schicht auf. Aufgrund dieser Struktur können die Freisetzungsmenge und Freisetzungsrate gesteuert werden, wie es in der vorliegenden Erfindung bezweckt wird, wodurch eine perkutane Langzeitaufnahme des Wirkstoffs in den Körper erreicht wird und eine Hautreizung aufgrund des Wirkstoffs unterdrückt wird. Insbesondere wird der Wirkstoffgehalt der Kleberschicht B (Hautkontaktseite) vorzugsweise so gesteuert, dass er vorzugsweise nicht mehr als 200 μg/cm², insbesondere 75 – 150 μg/cm², beträgt, und die Wirkstoffwanderungsrate von der Kleberschicht A (Trägerseite) zur Kleberschicht B wird vorzugsweise so gesteuert, dass sie nicht mehr als 120 μg/cm² pro t^1/2, insbesondere 70 – 120 μg/cm² pro t^1/2, beträgt.
Da die Kleberschicht B auf der Hautkontaktseite lokalisiert ist, wird der Wirkstoff, der in der Kleberschicht B enthalten ist, nach dem Auftragen sofort auf die Haut übertragen. Wenn der Wirkstoffgehalt der Kleberschicht B zu hoch ist, wird daher eine Steuerung der auf die Haut übertragenen Menge schwierig. Daher wird der Wirkstoffgehalt der Kleberschicht B vorzugsweise auf nicht mehr als 200 μg/cm² eingestellt. Zusätzlich dazu wird die Wirkstoff-Freisetzungsrate von der Kleberschicht B vorzugsweise so gesteuert, dass sie nicht mehr als 180 μg/cm² pro t^1/2, insbesondere nicht mehr als 10 – 150 μg/cm² pro t^1/2, beträgt. Die Freisetzungsrate kann durch Einstellen der Dicke und der Zusammensetzung der Kleberschicht, des Gesamtgehalts und der Konzentration des Wirkstoffs und des Gehalts an organischer flüssiger Komponente gesteuert werden.
Der Wirkstoff, der in der Kleberschicht A enthalten ist, muss die freisetzungssteuernde Schicht passieren, bevor er auf die Haut übertragen wird, was mit der Langzeitfreisetzung in Beziehung steht. Wenn die Permeationsrate der freisetzungssteuernden Schicht zu hoch ist, wird eine große Menge an Wirkstoff innerhalb einer kurzen Zeitspanne auf die Haut übertragen, und es kann keine Langzeitfreisetzung erreicht werden. Es wird daher bevorzugt, die Wirkstoffwanderungsrate von der Kleberschicht A zur Kleberschicht B so zu steuern, dass sie nicht mehr als 120 μg/cm² pro t^1/2, insbesondere 70 – 120 μg/cm² pro t^1/2, beträgt. Die Wanderungsrate kann durch Einstellen der Zusammensetzung der Kleberschicht und des Materials und der Dicke der freisetzungssteuernden Schicht gesteuert werden.
Der Träger, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, unterliegt keiner speziellen Einschränkung, solange er die Kleberschicht halten kann und die Klebfähigkeit verbessern kann. Beispiele desselben schließen Folgendes ein: Kunststofffolien, die aus Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Poly(vinylchlorid), Poly(vinylidenchlorid), Ethylen/Vinylacetat-Copolymer, Celluloseacetat, Ethylcellulose, Vinylacetate/Vinylchlorid-Copolymer, Polyurethan und dergleichen hergestellt werden, Papier, gewebtes Textilerzeugnis, Faservlies und Laminate derselben und Metallfolie und dergleichen.
Der oben erwähnte Träger hat eine Dicke, die keine Unbehaglichkeit verursacht, wenn das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung auf die Hautoberfläche geklebt wird, und die eine mechanische Festigkeit gewährt, die ausreichend ist, um das Präparat nach dem Abschälen von der Hautoberfläche vollständig festzuhalten. Sie beträgt im Allgemeinen 1 – 50 μm, vorzugsweise 1 bis 30 μm.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Kleberschicht, die die oben erwähnte freisetzungssteuernde Schicht enthält, vorzugsweise direkt oder indirekt über einen Primer und dergleichen, der zum Zwecke eines verbesserten Verankerungseffekts gebildet wird, auf wenigstens einer Seite des Trägers gebildet, um die Handhabungseigenschaft, die Klebefähigkeit an der Haut, die perkutane Resorption durch die verschließende Verbandstoff-Technik und dergleichen zu verbessern.
Das perkutan resorbierbare Präparat der vorliegenden Erfindung kann wie folgt erhalten werden. Eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht wird auf eine Trennschichtfolie (z.B. eine Folie usw. nach der Freisetzungsbehandlung) aufgetragen und getrocknet (Bildung der Kleberschicht B). Separat dazu wird eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht auf einen Träger aufgetragen und getrocknet (Bildung der Kleberschicht A). Die Kleberschicht B auf der Trennschichtfolie und die Kleberschicht A auf dem Träger werden jeweils an beide Seiten einer freisetzungssteuernden Schicht geklebt, und die Trennschichtfolie wird entfernt, um ein perkutan resorbierbares Präparat zu ergeben, das eine Struktur von Träger/KleberschichtA/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B aufweist.
Obwohl die Form des perkutan resorbierbaren Präparats der vorliegenden Erfindung nicht speziell eingeschränkt ist, ist sie vorzugsweise ein Band für eine hervorragende Funktionsfähigkeit.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf Beispiele ausführlich erklärt. Die vorliegende Erfindung ist in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt, sondern kann verschiedenartig modifiziert werden, solange dieselben nicht von dem technischen Konzept der vorliegenden Erfindung abweichen. In der folgenden Beschreibung bedeuten "Teile" "Gewichtsteile" und "%" "Gew.-%"
Referenzbeispiel 1
Acrylkleber (75 Teile, 2-Ethylhexylacrylat/Acrylsäure-Copolymer, 2-Ethylhexylacrylat/Acrylsäure = 95/5 (Gewichtsverhältnis) wurde in Ethylacetat gelöst. Dazu wurde Diethylsebacat (20 Teile) und β-Histin in freier Form (5 Teile) gegeben, um eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht zu ergeben. Die oben erwähnte Beschichtungslösung wurde nach der Freisetzungsbehandlung so auf eine Polyesterfolie aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 30 μm betrug, und getrocknet (Bildung der Kleberschicht B). Separat dazu wurde die oben erwähnte Beschichtungslösung so auf ein Träger-Faservlies (Laminat einer 6 μm dicken Polyesterfolie und eines Polyester-Faservlieses mit einem Grundgewicht von 8 g/m²) aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 60 μm betrug, und getrocknet (Bildung der Kleberschicht A).
Als freisetzungssteuernde Schicht wurde eine 50 μm dicke poröse Folie aus Polyethylen hoher Molmasse (Porosität: 45 %, Polyethylenfolie, hergestellt von NITTO DENKO CORRORATION, Warenzeichen BREATHRON) verwendet. Auf beide Seiten der Folie wurden Klebeschicht B auf der Polyesterfolie nach der Freisetzungsbehandlung und Kleberschicht A auf den Träger geklebt, und die Polyesterfolie wurde nach der Freisetzungsbehandlung abgeschält, um ein perkutan resorbierbares Präparat einer Struktur von Träger/Kleberschicht A/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B zu ergeben.
Beispiel 2
Ein Polyisobutylen-Kleber (60 Teile, eine Mischung aus Polyisobutylen (100 Teile) mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 1 400 000 und Polyisobutylen (100 Teile) mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 60 000) wurde in Hexan gelöst. Isopropylmyristat (30 Teile und β-Histin in einer freien Form (10 Teile) wurden zugegeben, um eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht zu ergeben. Die oben erwähnte Beschichtungslösung wurde so auf eine Polyesterfolie nach der Freisetzungsbehandlung aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 20 μm betrug, und getrocknet (Bildung der Kleberschicht B). Separat dazu wurde die oben erwähnte Beschichtungslösung so auf ein Träger-Faservlies (Laminat einer 6 μm dicken Polyesterfolie und eines Polyester-Faservlieses mit einem Grundgewicht von 8 g/m²) aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 30 μm betrug, und getrocknet (Bildung der Kleberschicht A).
Als freisetzungssteuernde Schicht wurde eine 50 μm dicke poröse Folie aus Polyethylen ultrahoher Molmasse (Porosität: 30 %, Folie aus Polyethylen ultrahoher Molmasse, hergestellt von NITTO DENKO CORPORATION, Warenzeichen SUNMAP) verwendet. Auf beide Seiten der Folie wurden Kleberschicht B auf der Polyesterfolie nach der Freisetzungsbehandlung und Kleberschicht A auf den Träger geklebt, und die Polyesterfolie wurde nach der Freisetzungsbehandlung abgeschält, um ein perkutan resorbierbares Präparat einer Struktur von Träger/Kleberschicht A/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 1
Eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht wie im Referenzbeispiel 1 wurde hergestellt, und die oben erwähnte Beschichtungslösung wurde so auf ein Träger-Faservlies wie im Referenzbeispiel 1 aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 90 μm betrug, und getrocknet, um ein perkutan resorbierbares Präparat der Struktur Träger/Kleberschicht zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 2
Ein Acrylkleber (95 Teile, 2-Ethylhexylacrylat/Acrylsäure-Copolymer, 2-Ethylhexylacrylat/Acrylsäure = 95/5 (Gewichtsverhältnis)) wurde in Ethylacetat gelöst, und β-Histin (5 Teile) in freier Form (5 Teile) wurde zugegeben, um eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht zu ergeben. Die Lösung wurde so auf ein Träger-Faservlies wie im Beispiel 1 aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 90 μm betrug, und getrocknet, um ein perkutan resorbierbares Präparat der Struktur Träger/Kleberschicht zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 3
Eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht wie im Beispiel 2 wurde hergestellt, und die oben erwähnte Beschichtungslösung wurde so auf ein Träger-Faservlies wie im Beispiel 2 aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 50 μm betrug, und getrocknet, um ein perkutan resorbierbares Präparat der Struktur Träger/Kleberschicht zu ergeben.
Veraleichsbeispiel 4
Ein Polyisobutylen-Kleber (90 Teile, eine Mischung aus Polyisobutylen (100 Teile) mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 1 400 000 und Polyisobutylen (100 Teile) mit einem Viskositätsmittel der Molmasse von 60 000) wurde in Hexan gelöst. β-Histin in einer freien Form (10 Teile) wurde zugegeben, um eine Beschichtungslösung für eine Kleberschicht zu ergeben. Die oben erwähnte Beschichtungslösung wurde so auf ein Träger-Faservlies aufgetragen, dass die Dicke nach dem Trocknen 50 μm betrug, und getrocknet, um ein perkutan resorbierbares Präparat der Struktur Träger/Kleberschicht zu ergeben.
Die perkutan resorbierbaren Präparate, die in dem Referenzbeispiel 1 und im Beispiel 2 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 erhalten wurden, wurden den folgenden Tests unterzogen.
Testbeispiel 1 (Test der Freisetzungsfähigkeit)
Die perkutan resorbierbaren Präparate, die in dem oben erwähnten Beispiel und in den Vergleichsbeispielen erhalten wurden, wurden zu Kreisen von 10 cm² ausgestanzt und einem Unterwasser-Freisetzungstest gemäß Japan Pharmacopoeia, Dissolution Test Method 2 (Puddel-Methode) unterzogen. Die Ergebnisse sind in 1 aufgeführt. Die Ergebnisse in 1 zeigen klar, dass das Vorliegen einer freisetzungssteuernder Schicht in der Kleberschicht eine erwünschte Steuerung des Wirkstoff-Freisetzungsmusters ergibt.
Testbeispiel 2 (Test der Hautreizung)
Die perkutan resorbierbaren Präparate, die in dem oben erwähnten Beispiel und in den Vergleichsbeispielen erhalten wurden, wurden zu Kreisen von 10 cm² ausgestanzt und auf den Rücken einer Wistar-Ratte (8 Wochen alt) geklebt, deren Hautoberfläche einem Haarschnitt, Rasieren und Reinigen unterzogen wurde. 18 Stunden nach dem Ankleben wurde das Präparat abgeschält, und das eventuelle Vorliegen einer Reizung aufgrund des Wirkstoffs an dem Teil, wo der Klebstoff aufgetragen wurde, wurde gemäß den Kriterien von Draize et al. bewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Die Bewertungskriterien waren wie folgt.
<Reizung der Haut>
O: keine Hautreizung
Δ: schwache Hautreizung
X: Hautreizung eines mäßigen oder höheren Grades
Testbeispiel 3 (Permeabilität durch Schlangenhaut)
Die perkutan resorbierbaren Präparate, die in dem oben erwähnten Beispiel bzw. in den Vergleichsbeispielen erhalten wurden, wurden zu Kreisen eines Durchmessers von 6 cm gestanzt und auf die Hautoberfläche einer Netzpython geklebt. Die Seite der Haut der Netzpython ohne das perkutan resorbierbare Präparat wurde auf eine Diffusionszelle eines Durchmessers von E mm gelegt, und die Menge des Wirkstoffs, die in die Diffusionszelle permeierte, wurde gemessen, um die Permeabilität zu bestimmen. Die Menge des permeierten Wirkstoffs wurde durch HPLC gemessen, und die Permeierungsmenge pro Flächeneinheit (24 Stunden Akkumulierung) und die maximale Wirkstoff-Permeierungsrate pro Flächeneinheit wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Wie aus den Ergebnissen der oben aufgeführten Tabelle 1 ersichtlich ist, zeigt das Präparat des Beispiels 2 kaum eine Hautreizung aufgrund des Wirkstoffs, und es wies keine praktischen Probleme hinsichtlich der Wirkstoff-Permeabilität auf. Demgegenüber waren die Präparate ohne freisetzungssteuernde Schicht der Vergleichsbeispiele 1 bis 4 im Hinblick auf die Hautreizung aufgrund des Wirkstoffs und die Permeabilität in der Praxis unbefriedigend. Die Präparate der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 enthielten eine organische flüssige Komponente, jedoch keine freisetzungssteuernde Schicht. Als Ergebnis wies der Wirkstoff eine größere maximale Permeationsrate auf, was eine Hautreizung aufgrund des Wirkstoffs verursachte. Die Präparate der Vergleichsbeispiele 2 und 4 hatten keine freisetzungssteuernde Schicht, die Größe der Wirkstoff-Permeation war jedoch aufgrund des Fehlens einer organischen flüssigen Komponente gering.
Wie aus der obigen Erklärung ersichtlich ist, kann die vorliegende Erfindung ein perkutan resorbierbares Präparat bereitstellen, das eine perkutane Langzeitaufnahme eines Wirkstoffs gewährt, um einen erwünschten pharmakologischen Effekt während einer langen Zeitspanne auszuüben. Zusätzlich dazu kann das Präparat der vorliegenden Erfindung eine perkutane Resorbierbarkeit und eine geringe Hautreizung bereitstellen, wobei die Hautreizung aufgrund des Wirkstoffs unterdrückt wird.

Claims

Perkutan resorbierbares Präparat, das einen Träger und eine Kleberschicht umfasst, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, die auf wenigstens einer Seite des Trägers gebildet ist und bei der es sich um eine poröse Kunststofffolie aus einem Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht handelt, wobei die Kleberschicht einen Kleber sowie 0,5 bis 60 Gew.-% eines Wirkstoffs enthält, mit Ausnahme von 1,2-Ethandiolderivaten mit der folgenden Formel (I):
wobei R¹ eine heterocyclische Gruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C₁_₆-Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe sind; R⁶ eine Aminogruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder eine Tri-C_1-6-alkylammoniogruppe ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; wobei – die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe eine heterocyclische Gruppe aus einem fünf- oder sechsgliedrigen kondensierten Ring oder verbrückten Ring ist, die als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Stickstoffatome sowie ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthält; und – die heterocyclische Gruppe durch die oben genannte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe oder durch eine heterocyclische Gruppe aus einem fünf- oder sechsgliedrigen kondensierten Ring oder verbrückten Ring, der als Heteroatom, das einen Ring bildet, ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält, repräsentiert wird.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei der Kleber wenigstens ein Vei-treter ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Acrylatkleber, der als Hauptkomponente ein Polymer umfasst, das C_2-18-Alkyl(meth)acrylat in einem Anteil von nicht weniger als 40 Gew.-% als Polymerisationskomponente enthält, einem Kautschukkleber, der wenigstens einen Vertreter, der aus Polyisobutylen, Polyisopren und Styrol-Dien-Styrol-Copolymer ausgewählt ist, als Hauptkomponente umfasst, und einem. Silikonkleber, der Polyorganosiloxan umfasst, das eine Dimethylsiloxaneinheit als Hauptkomponente enthält, besteht.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei die Kleberschicht wenigstens eine organische flüssige Komponente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Glycolen, Fetten und Ölen, Fettsäuren, Alkoholen und Fettsäureestern besteht.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei der Kleber ein Kautschukkleber ist, der Polyisobutylen als Hauptkomponente umfasst, und die Kleberschicht weiterhin einen C_1-3-Niederalkylester einer höheren C_10-14-Fettsäure enthält.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei die poröse Kunststofffolie eine Porosität von 20 bis 60% hat.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 1, wobei die Kleberschicht, die eine freisetzungssteuernde Schicht aufweist, eine Laminatstruktur hat, die aus Kleberschicht A/freisetzungssteuernder Schicht/Kleberschicht B besteht, von der Trägerseite aus gesehen.
Perkutan resorbierbares Präparat gemäß Anspruch 6, wobei die Kleberschicht B einen Wirkstoffgehalt von nicht mehr als 200 μg/cm² hat.