DE60116052T2 - Polymermischungen als bioabbaubare matrizen zur herstellung von biokompositen - Google Patents

Polymermischungen als bioabbaubare matrizen zur herstellung von biokompositen Download PDF

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Description

  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft polymere Matrizen hergestellt zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen wie z.B. therapeutische Bakteriophagen, welche Krankheiten verursachende Bakterien abtöten.
  • Überblick über Verwandte Technik
  • Bioaktive Zusammensetzungen basierend auf biologisch abbaubaren (oder genauer bioerodierbaren) Polymeren als Matrizen, imprägniert mit bakteriziden Substanzen sind vielversprechend für die Behandlung von oberflächeninfizierten Wunden. Einerseits reinigen bakteriziden Substanzen die Wunde von Bakterien und schaffen günstige Bedingungen für die Wundheilung, und verhindern das Eindringen von Bakterien durch die Löcher, welche für die Exsudatdrainage in die Wundabdeckungen gemacht werden, und andererseits kann das biologisch abbaubare Polymer, welches in der Lage ist, zeitgerecht genügend Abbauprodukte (polymerer Trümmer) freizusetzen, Makrophagen zu aktivieren, um die erforderlichen Wachstumsfaktoren acrd zu erzeugen und so die Wundheilung zu beschleunigen (Pratt, et al., (1994, „Dimethyltitanocene-Induced Surface Chemical Degradation of Synthetic Bioabsorbable Polyesters", J. Polym. Sci. Part 4: Polym. Chem., 32 (5): 949; Greisler, (1988), „Small Diameter Vascular Prostheses: Macrophage-Biomaterial Interactions with Bioresorbable Vascular Prostheses". Transactions of ASAIO, 34: 1051).
  • Mori, et al., US-Patentschrift Nr. 3,867,520, offenbart ein Abgabesystem für therapeutische Wirkstoffe unter Verwendung von Filmen hergestellt aus Polyaminosäure-Polymeren mit Öl-ähnlichen oder Wachs-ähnlichen Substanzen, die in dem Film dispergiert sind. Die therapeutischen Wirkstoffe sind im Träger gelöst, und wenn der Film auf eine interne oder externe Oberfläche des Körpers aufgebracht wird, migriert der Träger zur Oberfläche des Films, wo der Wirkstoff dann freigesetzt wird. Diese Filme sind jedoch während der Verwendung nicht biologisch abbaubar.
  • Sidman, US-Patentschrift Nr. 4,351,337, offenbart ein implantierbares Abgabemittel, welches eine Matrix, geformt aus einer Poly-Alpha-Aminosäurekomponente, aufweist, welche ein oder mehrere Arzneimittel und/oder diagnostische Wirkstoffe physisch darin enthält. Das Arzneimittel oder der diagnostische Wirkstoff werden durch Diffusion und/oder den biologischen Abbau freigesetzt, welche durch die Wirkung von Enzymen, welche in dem Wirt, in den das Implantat plaziert wird, vorhanden sind, auf die polymere Matrix entsteht.
  • Taniharak, et al., US-Patentschrift Nr. 5,770,229, offenbart ein medizinisches Polymergel bestehend aus einem vernetzten Polysaccharid mit einem Arzneimittel, welches über eine Bindung an das Polysaccharid gebunden ist, welche wiederum durch ein endogenes Enzym spaltbar ist. Dieses System bietet die verzögerte Freisetzung des angehefteten Arzneimittels von dem Polymer, jedoch unterliegt die Freisetzungsrate der individuellen Variation in der Menge des endogenen Enzyms, und das Polymer ist, obwohl es biokompatibel ist, nicht biologisch abbaubar.
  • Kuroyangi und Mitarbeiter (1992, J. Appl. Biomater., 3: 153–161) haben einen Wundverband für Verbrennungen entwickelt, bei welchem es sich um eine hydrophobe Poly-L-Leucin-Schwammmatrix imprägniert mit antibakteriellem Silbersulfadiazin und gestützt durch ein feines Nylonnetz handelt. Dieser Wundverband unterdrückt das Bakterienwachstum, während gleichzeitig der Flüssigkeitsverlust kontrolliert wird. Jedoch wird der Verband nicht abgebaut, sondern er haftet eher auf der Wunde bis er sich spontan von der geheilten Haut ablöst.
  • Georgianisches Patent Nr. 1090, beschreibt einen Wundverband, welcher 45–50 Gew.-% biologisch abbaubares Poly(esteramid) basierend auf natürlichen Alpha-Aminosäuren imprägniert mit 50–55 Gew.-% getrocknetem Bakteriophagen enthält. Das Poly(esteramid) wird nicht näher charakterisiert, jedoch weist der Verband außerdem 0,05–0,15 Gew.-% oberflächen-immobilisiertes Alpha-Chymotrypsin auf. Das imprägnierte Poly(esteramid) ist in einen Film geformt, und der Film wird verwendet, um die Heilung oberflächlicher Wunden, einschließlich Verbrennungen zu beschleunigen.
  • Tsitlanadze, et al., in einem Abstrakt aus Int. Symp. Biodegrad. Matter, Oktober 7–9, 1996, Hamburg, Deutschland, beschreiben die Alpha-Chymotrypsin-katalysierte Hydrolyse regulärer Poly(esteramide) (PEAs) der allgemeinen Formel I:
    Figure 00020001
    wobei k = 2, 3, 4 oder 6
    m = 4 oder 8, und
    R = CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, (CH2)3CH3, CH2C6H5 oder (CH2)3SCH3 ist.
  • Es wird berichtet, dass Alpha-Chymotrypsin auf der Oberfläche der PEAs aus wässriger Lösung spontan immobilisiert wird und die Polymeroberfläche unter physiologischen Bedingungen erodiert, mit zunehmender Lysis bei mehr hydrophoben R-Gruppen und mehr hydrophoben Polymerhauptkette. Ein Biokompositmaterial basierend auf einem PEA-Polymer, welches Bakteriophagen, ein Antibiotikum oder Anästhetikum enthält, wurde für die Untersuchung als künstliche Haut zum Heilen von Verbrennungen und eiternden Wunden hergestellt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt bioerodierbare Konstrukte für die kontrollierte Freisetzung bioaktiver Materialien bereit. In einer bevorzugten Wirkungsweise können die Konstrukte anliegend an eine biologische Oberfläche verwendet werden. Die Konstrukte basieren auf einer Mischung aus zwei oder mehr Poly(esteramid)-Polymeren (PEA). Solche Polymere können durch Polymerisation eines Diols (D), einer Dicarbonsäure (C) und einer Alpha-Aminosäure (A) über Ester- und Amid-Bindungen in der Form (DACA)n hergestellt werden. Ein Beispiel eines (DACA)n-Polymers ist unten in Formel II dargestellt. Zu geeigneten Aminosäuren zählen sämtliche natürliche oder synthetische Alpha-Aminosäuren, bevorzugt neutrale Aminosäuren.
  • Diole können jedes aliphatische Diol, einschließlich Alkylendiole wie HO-(CH2)k-OH (d.h. unverzweigt), verzweigte Diole (z.B. Propylenglykol), zyklische Diole (z.B. Dianhydrohexitole und Cyclohexandiol) oder oligomere Diole basierend auf Ethylenglykol (z.B. Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol oder Poly(ethylenglykol)e) sein. Aromatische Diole (z.B. Bisphenole) sind für diese Zwecke weniger geeignet, da sie toxischer sind, und auf ihnen basierende Polymere besitzen starre Ketten, welche weniger wahrscheinlich biologisch abbaubar sind.
  • Dicarbonsäuren können sämtliche aliphatische Dicarbonsäuren wie α,ω-Dicarbonsäuren (d.h. unverzweigt), verzweigte Dicarbonsäuren, zyklische Dicarbonsäuren (z.B. CyclohexanDicarbonsäure) sein. Aromatische zweibasige Säuren (wie Phthalsäuren, usw.) sind für diese Zwecke weniger geeignet, da sie toxischer sind, und auf ihnen basierende Polymere besitzen eine starre Kettenstruktur, zeigen schlechtere Blatt-bildende Eigenschaften und besitzen eine viel geringere Tendenz, sich biologisch abzubauen.
  • Bevorzugte PEA-Polymere haben die Formel II:
    Figure 00040001
    wobei k = 2–12, insbesondere 2, 3, 4 oder 6
    m = 2–12, insbesondere 4 oder 8, und
    R = CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, (CH2)3CH3, CH2C6H5 oder (CH2)3SCH3 ist.
  • Die Konstrukte enthalten gegebenenfalls bioaktive Einschlüsse, welche beim biologischen Abbau (Bioerosion) des Konstruktes freigesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt diese Erfindung biologisch abbaubare Konstrukte bereit, welche ein erstes PEA-Polymer aufweisen, in dem A L-Phenylalanin (Phe-PEA) ist, sowie ein zweites PEA-Polymer, in dem A L-Leucin (Leu-PEA) ist. Das Verhältnis von Phe-PEA zu Leu-PEA beträgt bevorzugt von 10:1 bis 1:1; bevorzugter beträgt das Verhältnis von Phe-PEA zu Leu-PEA von 5:1 bis 2,5:1. Das Konstrukt kann als ein formbares Blatt geformt sein, welches entsprechend einer biologischen Oberfläche anpassbar ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung bioerodierbare Konstrukte bereit, welche PEA-Polymere und weiters einen bioaktiven Wirkstoff aufweisen, welcher aus der Gruppe ausgewählt sein kann, welche aus Antiseptika, Antiinfectiva, wie z.B. Bakteriophagen, Antibiotika, antibakterielle Mittel, Mittel gegen Protozoen und antivirale Mittel, Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich steroiden und nicht steroiden entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich COX-2 Inhibitoren, anti-neoplastischen Mitteln, Kontrazeptiva, ZNS-aktiven Arzneimitteln, Hormonen und Impfstoffen besteht.
  • In wieder einer anderen Ausführungsform weist das bioerodierbare Konstrukt dieser Erfindung ein für die hydrolytische Spaltung des PEA-Polymers geeignetes Enzym, wie z.B. α-Chymotrypsin auf. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Enzym an der Oberfläche des Konstruktes absorbiert. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Konstrukt Bakteriophagen, die durch die Wirkung des Enzyms freigesetzt werden.
  • Diese Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer ulzerösen Wunde bereit, welches das Einbringen eines bioerodierbaren Konstruktes gemäß Anspruch 1 in die Wunde oder das Abdecken der Wunde damit aufweist, wobei das bioerodierbare Konstrukt einen bioaktiven Wirkstoff enthält, welcher ein Bakteriophagen, ein Antibiotikum, ein Antiseptikum oder ein Analgetikum sein kann. Die durch diese Erfindung behandelte Wunde kann offen oder infiziert sein, und das Konstrukt kann die Form eines formbaren Blattes haben. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das bei der Behandlung der Wunde verwendete Konstrukt Bakteriophagen, welche für die in der Wunde gefundenen Bakterien spezifisch sind. Das Konstrukt kann außerdem ein für die hydrolytische Spaltung des PEA-Polymers geeignetes Enzym enthalten.
  • Es gibt kein derzeit erhältliches biologisch abbaubares Polymer oder eine Polymermischung, welche/s komplett aus natürlich vorkommenden und nichttoxischen Bausteinen zusammengesetzt ist, welche hohe Plastizität (z.B. Geschmeidigkeit bei Hydrierung) zusammen mit hohen Enzym-katalysierten biologischen Abbauraten, Löslichkeit in üblichen organischen Lösungsmitteln wie Chloroform und Eignung entweder für die Imprägnierung oder die spontane Oberflächen-Immobilisierung (Adsorption) der Enzyme wie Trypsin, a-Chymotrypsin und Lipase zeigen. Die polymeren Mischungen dieser Erfindung bieten alle diese Eigenschaften, was ihren Einsatz als Matrizen für Wundverbände/Heilmittel zulässt, welche plastisch sind und so wirken, dass sie bioaktive Substanzen auf eine verzögerte/kontrollierte Art und Weise freisetzen.
  • KURZBESCHREIBUNG DER FIGUR
  • Die Figur zeigt den Lipase-katalysierten biologischen Abbau von Polymeren in vivo über einen Sechsmonatszeitraum.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Verwendung eines Bakteriophagenlysates bei der Behandlung suppurativer Läsionen, welche entzündet oder infiziert sind, erfordert multiple und häufige Anwendungen (z.B. 3–5 Mal pro Tag), was sowohl den Verbrauch der Bakteriophagenzubereitung als auch der Wundverbände erhöht. So gesehen ist die Anwendung eines Bakteriophagenspeichers, welcher eine kontrollierte Freisetzung und verlängerte Wirkung gewährt, besser.
  • Bioresorbierbare (oder bioerodierbare) Polymere sind die geeignetsten Matrizen zur Herstellung von Speichern von Bakteriophagen und/oder bioaktiven Verbindungen. Bioaktive Zusammensetzungen auf der Basis bioerodierbarer Polymere sind für die kontrollierte Freisetzung von Arzneimitteln bekannt, um gewünschte Konzentrationen bioaktiver Substanzen in umgebende Gewebe bereitzustellen.
  • Zusammensetzungen aus bioerodierbaren Polymeren verschwinden mit der Zeit in einer biologischen Umgebung, da die Substanz der Zusammensetzung durch die Wirkung des umgebenden biologischen Milieus abgebaut oder auflöst wird. Dieser Abbau kann durch Enzyme erleichtert werden, welche die Spaltung kovalenter Bindungen im Polymer katalysieren. (Solche Enzyme können im biologischen Milieu vorliegen oder können exogen hinzugefügt werden, entweder als Teil des Konstruktes oder anderweitig.) Die kontrollierte oder verzögerte Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz aus einem bioerodierbaren Konstrukt bezieht sich auf eine Verzögerung in der Dispersion der biologisch aktiven Substanz im Vergleich zur einfachen Diffusion von ihrem Einführungspunkt aus in die biologische Umgebung. Die kontrollierte Freisetzung erfolgt im Allgemeinen aufgrund irgendeines Faktors, welcher mit der normalen Diffusion der Substanz interferiert, wie z.B. eine Diffusionsbarriere oder eingeschränkte Löslichkeit der Diffusionssubstanz. Die bioerodierbaren Konstrukte dieser Erfindung stellen eine Diffusionsbarriere dar, welche mit dem Abbau des Polymers progressiv entfernt wird.
  • Erst kürzlich wurde auch festgestellt, dass die schnelle Freisetzung von Polymerabbauprodukten in einer ausreichenden Menge in das umgebende Gewebe Makrophagen für die Herstellung von Wachstumsfaktoren aktiviert, welche die Wundheilung beschleunigen können. Es ist von Vorteil für polymere Abbauprodukte, dass es sich entweder um normale metabolische Komponenten handelt oder durch Zellen leicht verdaubar sind. Als Matrizen verwendete Polymere sollten plastisch genug sein, um Wunden dicht abzudecken. Es ist außerdem sehr wünschenswert, dass die Polymermatrix entweder in der Lage ist, Enzyme (z.B. Trypsin, Alpha-Chymotrypsin, Lipase, usw.) durch ein einfaches Verfahren auf der Oberfläche zu immobilisieren oder sie in die Grundmatrix zu integrieren. Diese Enzyme können am Wundheilungsprozess beteiligt sein und können außerdem Polymere (z.B. durch das Katalysieren der Hydrolyse von Esterbindungen in der Polymerhauptkette) mit einer konstanten und gewünschten Rate erodieren, um die Freisetzung bakterizider Verbindungen sowie ausreichender Matrixabbauprodukte in das umgebende Gewebe zu gewährleisten, um so Makrophagen zu stimulieren. Der Erfinder hat neue biologisch abbaubare Poly(esteramid)e (PEAs), zusammengesetzt aus natürlich vorkommenden Alpha-Aminosäuren, einschließlich essentieller Aminosäuren wie L-Phenylalanin und L-Leucin, und nichttoxische Verbindungen wie aliphatische und Dicarbonsäuren, synthetisiert.
  • Geeignete synthetische Verfahren sind in Arabuli, et al., (1994), „Heterochain Polymers based on Natural Amino Acids. Synthesis and enzymatic hydrolysis of regular poly(esteramide)s based on bis-(L-phenylalanine) alpha,omega-alkylene diesters and adipic acid." Macromol. Chem. Phys., 195 (6): 2279 und Katsarava, et al. (1999) „Amino Acids Based Bioanalogous Polymers. Synthesis and study of regular poly(ester-amide)s based on bis-(α-amino acid) α,ω-alkylene diesters and aliphatic dicarboxylic acids", J. Polym. Sci.: Part A: Chemistry, 37: 391–407 beschrieben. Diese schnell bioresorbierbaren, biokompatiblen Poly(esteramid)e können zur Bildung einer bioerodierbaren Polymermatrix verwendet werden.
  • Die Poly(esteramide) dieser Erfindung enthalten keine toxischen Komponenten. Alpha-Aminosäuren wie die essentiellen Aminosäuren L-Phenylalanin und L-Leucin sind natürlich vorkommende Produkte. Diese normalen Stoffwechselkomponenten werden bei der Freisetzung durch den biologischen Abbau durch Zellen verdaut. Fettsäuren und Diole sind gut bekannte nichttoxische Produkte, welche gewöhnlich in der Nahrungsmittelindustrie eingesetzt werden. Sie kommen außerdem als Bausteine für andere Klassen biologisch abbaubarer Polymere wie Polyanhydride und Poly-(orthoester), zugelassen durch die US Food and Drug Administration (FDA) für klinische Studien und weitere praktische Anwendungen zum Einsatz.
  • Es ist sehr wichtig, dass die in dieser Erfindung verwendeten Poly(esteramid)e in organischen Lösungsmitteln löslich sind, welche bioaktive Verbindungen wie Bakteriophagen nicht deaktivieren. Diese Polymere sind löslich in Chloroform, in welchem die Enzyme wie Trypsin, α-Chymotrypsin, Lipase ausreichend stabil für die Enzymaktivität sind, um das Verfahren der Herstellung Enzym-enthaltender Polymerkonstrukte zu überstehen.
  • Den Polymerlösungen in Chloroform können Enzyme hinzugefügt werden, damit Enzym-enthaltende Polymermatrizen gebildet werden, wenn die Lösung auf Glassplatten gegossen und das Lösungsmittel evaporiert wird. Bei polymeren Filmen, imprägniert durch Enzyme gemäß diesem Verfahren, katalysieren die Enzyme die Hydrolyse (Erosion) der PEAs, was für die Freisetzung bioaktiver Substanzen in die umgebenden Gewebe wichtig ist. Die biologischen Abbauraten der PEAs können über einen großen Bereich hinweg variieren, welche z.B. von 101–103 mg/cm2h, aufweisen. Die Abbaurate ist eine Funktion der Enzymaktivität in der Zusammensetzng. Diese Polymere können so hergestellt werden, dass sie im Zeitablauf ausreichend viele Matrixabbauprodukte (polymere Trümmer) freisetzen, um Makrophagen zu aktivieren.
  • Enzyme können durch einfaches, unterschiedlich langes Eintauchen des Polymerfilms in wässrige Enzymlösung spontan auf die Oberfläche von PEAs basierend auf L-Phenylalanin immobilisiert werden. (Eintauchen z.B. für 15–20 min. ist typisch.) PEAs auf der Basis von L- Leucin absorbieren die Enzyme mittels dieses einfachen Verfahrens nicht so leicht, und somit sind PEAs auf der Basis von L-Phenylalanin geeigneter für die Erzeugung biologisch abbaubarer Matrizen mit Oberflächen-immobilisierten Enzymen. Jedoch besitzen PEAs auf der Basis von L-Phenylalanin keine ausreichende Plastizität für den Einsatz als Wundabdeckungen. Aus L-Leucin zusammengesetzte PEAs sind in hydrierter Form biegsam (d.h. Wasser agiert als Weichmacher) und so geeigneter für biologische Anwendungen wie Wundabdeckungen (Verbände); jedoch sind die aus L-Leucin PEAs hergestellten Filme sehr klebrig, haften an sich selbst und unbequem damit zu arbeiten. Außerdem immobilisieren L-Leucin-basierte PEAs Enzyme nur schlecht.
  • Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat herausgefunden, dass die nachteiligen Eigenschaften, die jede der PEA-Klassen aufweist, überwunden werden können, indem man sie mischt. Polymermischungen hergestellt aus etwa 70% L-Phenylalanin-basierten PEAs und 30 L-Leucin-basierten PEAs haben Folgendes gezeigt:
    • • gute Plastizität (notwendig, um Wunden dicht abzudecken),
    • • fehlen einer Selbstadhäsion, und
    • • die Fähigkeit, Enzyme zu immobilisieren.
  • Wie durch die vorliegende Erfindung beabsichtigt, besitzt die Polymermischung, welche die Grundlage der Erfindung bildet, genügend Plastizität, damit mit der Polymermischung ein Film hergestellt werden kann, der manuell formbar ist, damit er eng an der unregelmäßigen biologischen Oberfläche anliegt (z.B. eine konkave Wundoberfläche). Außerdem sind aus der Polymermischung hergestellte Filme leicht durch sanfte manuelle Kraft zu trennen, wobei bei der Trennung jede Schicht des Films intakt bleibt. Und schließlich absorbiert die Oberfläche eines Objektes hergestellt aus der Polymermischung dieser Erfindung Proteine, so dass nach dem Eintauchen in eine Lösung des Enzyms auf der Oberfläche des Objektes messbare Enzymaktivität erkennbar ist.
  • Diese Erfindung bietet Polymermischungen, welche zumindest zwei PEAs der Formel II aufweisen. Bevorzugt enthält die Mischung eine PEA, in der R der Seitenkette von Phenylalanin (Phe-PEA) entspricht, und eine PEA, in der R der Seitenkette von Leucin (Leu-PEA) entspricht. Das Verhältnis von Phe-PEA zu Leu-PEA kann von 10:1 bis 1:1 variieren, ist jedoch bevorzugt von 5:1 bis 2,5:1. Es können weitere PEAs (und natürlich auch weitere Polymere) in die Mischung eingefügt werden, solange die entstehende Mischung noch die oben beschriebenen gewünschten Eigenschaften zeigt. Die weiteren Polymere in der Mischung sind natürlich löslich in dem Lösungsmittel, in dem die Mischung für die Herstellung der Konstrukte gemäß dieser Erfindung dispergiert wird. Leu-PEA und Phe-PEA sind löslich in polaren organischen Lösungsmitteln, einschließlich Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid (DMSO, Trifluorethanol, Hexafluorisopropanol und ähnlichen, oder neutralen organischen Lösungsmitteln, einschließlich Chloroform und ähnlichen. Chloroform und ähnliche Lösungsmittel werden für die Herstellung bioerodierbarer Filme, die bioaktive Komponenten enthalten, und zwar aufgrund der höheren Flüchtigkeit (wichtig bei der Herstellung von Filmen) und der geringeren Tendenz, Enzyme (wie Chymotrypsin oder Lipase), Bakteriophagen oder andere bioaktive Komponenten zu deaktivieren.
  • In einer bevorzugten Ausführung wird die Polymermischung dieser Erfindung in einen bioerodierbaren Film geformt. Die Filme dieser Erfindung können eine einzelne Schicht oder multiple Schichten sein, wie z.B. ein zweischichtiger Film mit einer Schicht aus einer PEA-Mischung und einer anliegenden Schicht aus Poly(siloxanelastomer). Jedoch sind alternative bioerodierbare Konstrukte mit Hilfe der Polymermischung in der Technik und innerhalb der Betrachtung dieser Erfindung leicht herzustellen. Zum Beispiel kann die Polymermischung verwendet werden, um eine bioerodierbare Beschichtung auf einem Trägermaterial, welches biologisch abbaubar oder nicht biologisch abbaubar sein kann, wie z.B. ein fasriges oder nicht-fasriges, dreidimensionales Konstrukt oder einen Gewebeträger, bereitzustellen. Geeignete Formen für das dreidimensionale Konstrukt dieser Erfindung sind Schäume, welche mit konventionellen Mitteln hergestellt werden können. Zum Beispiel können Phe-PEA/Leu-PEA-Mischungen wie folgt als Schäume hergestellt werden: eine Suspension aus Bakteriophagen und anderen bioaktiven Substanzen (etwa 1 g) in der Lösung der Phe-PEA/Leu-PEA-Mischung (1 g) in Chloroform (10 ml) kann auf eine hydrophobe Oberfläche gegossen werden, und 90–99% des Chloroforms evaporieren bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck. Anschließend kann bei Raumtemperatur ein verringerter Druck angewandt werden, um das restliche Chloroform zu entfernen, und der so entstehende geschäumte Film wird für 12 h bei verringertem Druck getrocknet. Gemäß einem anderen Verfahren können der obigen Suspension 1–10% (des Chloroformvolumens) n-Pentan hinzugefügt werden. Die Mischung kann auf eine hydrophobe Oberfläche gegossen werden und wird für 24 h bei Raumtemperatur trocknen lassen; und der geschäumte Film kann für 12 h bei verringertem Druck einer abschließenden Trocknung unterzogen werden. Geschäumte Filme erhält man auch durch Verwendung von Ultraschall-Desintegrationstechniken.
  • Mit den Polymeren dieser Erfindung hergestellte Konstrukte können Teil von Anordungen, einschließlich eines Trägermaterials, sein, zum Beispiel zur Verwendung als Bandagen für Wunden oder Verbrennungsverbände. Natürlich behalten die Mischungen, welche eine Beschichtung auf einem Gewebeträger bilden, bevorzugt die Flexibilität und/oder Elastizität der Mischungen, welche für die Filmbildung verwendet werden, jedoch kann eine Mischung zur Beschichtung eines starren, dreidimensionalen Konstruktes möglicherweise weniger elastisch sein. Solche Mischungen können einen höheren Phe-PEA-Gehalt aufweisen, und Beschichtungen, in denen Phe-PEA das einzige PEA-Polymer ist, liegen für solche Anwendungen innerhalb der Betrachtung dieser Erfindung.
  • In einer anderen Ausführung betrachtet diese Erfindung Konstrukte, welche insgesamt oder teilweise aus einer Mischung gemäß dieser Erfindung bestehen, welche chirurgisch implantiert werden können. Konstrukte gemäß dieser Erfindung können auch in Anordnungen für Wundwickel wie Gelschäume geformt werden, oder können als Komponenten in chirurgischen Vorrichtungen wie Penrose-Drains, Dauerkathetern, Kathetern für die peritoneale Dialyse und sämtlichen anderen Vorrichtungen verwendet werden, welche in Kontakt mit Körperhöhlen, dem Blutkreislauf oder dem lymphatischen Kreislauf stehen, und werden entweder verwendet, um potentielle Infektionen zu behandeln oder gefährdet sind, infiziert zu werden. Diese Erfindung betrachtet außerdem Vorrichtungen zur Oralhygiene, einschließlich Zahnfleischimplantate (z.B. bei parodontalen Krankheiten oder Zahnkaries). Solche Konstrukte enthalten bevorzugt bioaktives Material, welches bei Erosion des Konstruktes in einer kontrollierten Art und Weise freigesetzt wird. Eine geeignete Auswahl bestimmter bioaktiver Inklusionen ist für den Fachmann angesichts der beabsichtigten Implantationsstelle offensichtlich. Zum Beispiel können Zusammensetzungen, welche bakterizide Wirkstoffe wie Bakteriophagen enthalten, in den Körper implantiert werden, um Osteomyelitis, usw. zu behandeln. Alternativ dazu könnten bioerodierbare Zusammensetzungen dieser Erfindung für die verzögerte/kontrollierte Freisetzung von Antikrebs- und/oder anderen Arzneimitteln am Zielort verwendet werden. Bioaktive Materialien können auf kontrollierte Art und Weise durch Diffusion von innerhalb des Konstruktes freigesetzt werden, oder durch den Abbau des Konstruktes, oder durch eine Kombination dieser Vorgänge.
  • Bioaktive und/oder inaktive biokompatible Materialien können in Mengen von bis zu 60 Gew.-% oder mehr in das erodierbare Konstrukt eingeschlossen werden, solange ihre Inklusion die gewünschten Eigenschaften der Filme dieser Erfidung nicht zerstört. Zu bioaktiven Materialien, welche für die Inklusion in die bioerodierbare Konstrukte dieser Erfindung betrachtet werden, zählen, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, Antiseptika, Antiinfektiva, wie z.B. Bakteriophagen, Antibiotika, antibakterielle Mittel, Mittel gegen Protozoen und antivirale Wirkstoffe, Analgetika, entzündungshemmende Wirkstoffe, einschließlich steroider und nicht steroider entzündungshemmender Wirkstoffe, einschließlich COX-2 Inhibitoren, anti-neoplastische Wirkstoffe, Kontrazeptiva, ZNS-aktive Arzneimittel, Hormone und Impfstoffe.
  • Insbesondere können Konstrukte einen oder mehrere der Folgenden enthalten: Calciumgluconat oder andere Phagen-stabilisierende Zusatzstoffe, Hyaluronidase, Fibrinolysin und andere fibrinolytische Enzyme, Methyluracyl und andere Stoffwechselprozess-stimulierende Wirkstoffe, Natriumhydrocarbonat, L-Arginin und andere Vasodilatatoren, Benzocain und andere Schmerzmittel, Mono- und Disaccharide, Polysaccharide und Mucopolysaccharide, Metronidazol und andere Antiprotozoen-Arzneimittel, Clotrimazolum und andere antifungale Arzneimittel, Thrombin und andere Hämostatika, Vitamine, Prednisolon und andere entzündungshemmende Steroide, und Voltaren (Natrium-Diclofenac) und andere entzündungshemmende nicht steroide Arzneimittel. Natürlich wird der Fachmann in jedem Fall bestätigen, das bestimmte Konstruktformulierungen die gewünschten Eigenschaften wie hierin besprochen beibehalten, und Konstrukte, die keine dieser Eigenschaften zeigen, außerhalb der Betrachtung dieser Erfindung liegen.
  • In einer bevorzugten Ausführung bietet diese Erfindung einen neuartigen Ansatz zur Behandlung schlecht heilender und schlecht vaskularisierter Wunden, zu denen diabetische Fußgeschwüre, Druckgeschwüre bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität sowie weitere Geschwüre und offene Hautläsionen zählen können. In der Medizin stellen schlecht heilende Wunden wie die bei Diabetes-Patienten auftretenden Fußgeschwüre oder die bei bettlägerigen Patienten auftretenden Druckgeschwüre ein großes und sehr teures Managementproblem dar. Der Einsatz von Antibiotika in diesem Rahmen ist im Allgemeinen nicht wirksam. Aufgrund schlechter Vaskularisierung erreichen Antibiotika selten therapeutische Konzentrationen in betroffenen Bereichen, die ausreichend wären, um die Infektion zu beseitigen. Des Weiteren sind, aufgrund der häufig wiederholten Verabreichung von Antibiotika an solche Patienten, die bakteriellen Krankheitserreger, welche die Infektionen verursachen, häufig antibiotikaresistent. Bei dieser Ausführung, sowie bei anderen Wundbehandlungsausführungsformen, vermeidet die Eigenschaft der kontrollierten Freisetzung der Polymerkonstrukte gemäß dieser Erfindung die Notwendigkeit einer permanenten Re-Applikation von bakterizidem Material, sowie die Notwendigkeit für damit verbundene Verbandswechsel.
  • Biozusammensetzungen, welche eine verzögerte/kontrollierte Freisetzung angemessener therapeutischer Wirkstoffe mediieren, sind nachweislich besonders wirksam für die Heilung infizierter Wunden und Körperhöhlen. Filmmaterialien, sogenannte „künstliche Haut", hergestellt aus diesen Biozusammensetzungen, haben wichtige therapeutische Wirkungen:
    • • Polymermaterial agiert beim Auftragen auf die Oberfläche solcher Wunden als Schutz gegen externe mechanische Einwirkungen und das Eindringen von Bakterien, und ferner verhindert es den Verlust von Wärme und Feuchtigkeit, welcher als Ergebnis unkontrollierter Wasserverdunstung von der verletzten Oberfläche auftritt; und
    • • Die Eigenschaften der langsamen Freisetzung der biologisch aktiven Verbindung können ausgenutzt werden, um eine angemessene, beständige Freisetzung von antibakteriellen Wirkstoffen an der Infektionsstelle zu fördern.
  • Die Verwendung von bio-zusammengesetzter „künstlicher Haut" erfordert keine Immobilisierung des Patienten und vereinfacht so die Rückkehr zu Aktivitäten des täglichen Lebens, einer wichtigen Überlegung bei dieser Patientenklasse.
  • Ein Schlüsselelement in dem Management chronisch infizierter Wunden ist die Unterdrückung der pathogenen Bakterienflora. Bei bio-zusammengesetzten Materialien kann dies durch das Einbringen bakterizider Substanzen in die Biozusammensetzungsstruktur erreicht werden. In diesem Rahmen können Antibiotika verwendet werden, jedoch ist deren Wirksamkeit zunehmend durch die Entwicklung von Antibiotikaresistenz eingeschränkt. Erst vor kurzem bestand Interesse daran, solche bakteriziden Substanzen wie Silbersulfadiazin (und verwandte Diazin-Derivate von Sulfanilamid), Furagin (und pharmazeutisch akzeptable Salze davon) und Chlorhexydin (und pharmazeutisch akzeptable Salze davon) in Biozusammensetzungen einzufügen. Jedoch könnte der Einsatz solcher Zusammensetzungen durch deren inhärente Toxizität insbesondere bei Patienten mit einer grundlegenden Nieren- oder Leberkrankheit eingeschränkt sein.
  • Das Einfügen von Bakteriophagen in solche bio-zusammengesetzten Materialien bietet einen alternativen Ansatz. Bakteriophagen sind Viren, welche spezifische Bakterien abtöten. Die Lysis von Mikroorganismen durch Viren wurde zu Beginn des 20. Jahrhunderts entdeckt. Jeder einzelne Phage tendiert dazu, hochspezifisch für ein bestimmtes Bakterium zu sein, was es erforderlich macht, dass die Therapie sorgfältig ausgerichtet wird (d.h. es gibt keine Analogie zu den Breitbandantibiotika, welche „alles töten" können). Dies bedeutet allerdings auch, dass die Phagentherapie eingesetzt werden kann, um spezifische Pathogene abzutöten, ohne die normale Bakterienflora zu stören.
  • Es wurde berichtet, dass Phagen effektiv bei der Behandlung von Hautinfektionen verursacht durch Pseudomonas, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, E. coli und andere pathogene Spezies sind; die Erfolgsraten in diesen Studien reichten, abhängig vom Pathogen, von 75 bis 100%. Jedoch wurden für diese Studien Bakteriophagen in eine Vielzahl von Vehikeln eingeführt: wässrige Flüssigzubereitungen, Aerosole und Cremes.
  • Die Polymermischung, die L-Phenylalanin, L-Leucin, Adipinsäure und Butan-Diol-1,4 zusammengesetzt ist, wurde erfolgreich zur Herstellung bioaktiver Zusammensetzungen, welche bakterizide Substanzen enthalten, eingesetzt. Die Wundverbände auf der Basis dieses biozusammengesetzten Materials zeigten hohe Wundheilungseigenschaften.
  • Beginnend mit den oben genannten Materialien scheint es, dass bioaktive Zusammensetzungen auf der Basis des bioresorbierbaren (bioerodierbaren) Polymers, welches einen Komplex aus Bakteriophagen als eine bakterizide Substanz enthält, ein effektives Verbandsmaterial mit beschleunigter Wundheilungsfähigkeit sind. Die Auswahl geeigneter Bakteriophagen ist in der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/175,415 mit dem Titel „Bacteriophage Specific for Vancomycin Resistant Enterococci (VRE)", eingereicht am 11. Januar 2000 und der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/175,416, eingereicht am 11. Januar 2000 und 60/205,240, eingereicht am 19. Mai 2000, beide mit dem Titel „Method And Device For Sanitation Using A Bacteriophage", beschrieben.
  • BEISPIEL
  • Es wurde ein Komplex polyvalenter Bakteriophagen gerichtet gegen Staphylococcus-Spezies, Streptococcus-Spezies, E. coli, Proteus-Spezies und Pseudomonas aeruginosa mit einem Titer von 2 × 106–2 × 107 Plaque-bildenden Einheiten hergestellt und als bioaktive Substanz für diese Studie verwendet. Die Bakteriophagen wurden wie folgt als ein gefriergetrocknetes Pulver hergestellt: Bakteriophagen suspendiert in einer wässrigen Saccharose-Gelatine-Mischung wurden gefriergetrocknet, woraus eine trockene Masse resultierte, welche zu einem feinen Puder gemahlen wurde. Bei diesem Verfahren entsprechen 50 mg der trockenen Zubereitung 1 ml des flüssigen Bakteriophagen mit einem Titer von 2 × 106–2 × 107. Keine der einzelnen Komponenten bioaktiver Zusammensetzungen (Polymer, organisches Lösungsmittel, Alpha-Chymotrypsin, Lipase) beeinträchtigte die Bakteriophagenaktivität – in allen Fällen wurden 100% der ursprünglichen Aktivität beibehalten.
  • Ein bioaktiver Film wurde wie folgt hergestellt: eine feine Suspension von trockenem Bakteriophagen in einer Polymerlösung mit einem geeigneten Lösungsmittel wurde auf eine Glasoberfläche gegossen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Man erhielt eine Zusammensetzung in der Form eines Films mit den folgenden Eigenschaften: Masse 1 g, Filmfläche – 60–65 cm2, Dicke – 0,2–0,3 mm. Danach wurde Alpha-Chymotrypsin auf der Oberfläche des Films immobilisiert. Gegebenenfalls wurde der Film perforiert. Für bestimmte Anwendungen wurden der Zusammensetzung außerdem Analgetika und/oder Antibiotika hinzugefügt.
  • Die Aktivität des so entstandenen Films wurde in in vitro-Experimenten mittels eines Bakterienrasens auf solidem Medium bestimmt. Die Aktivität wurde durch Messung der Breite der Lysiszone bewertet. Die Aktivität des Films stimmt mit der Aktivität der verwendeten trockenen Bakteriophagen überein; reiner Polymerfilm zeigte keinerlei bakterizide Aktivität.
  • Die Kinetiken der Bakteriophagenfreisetzung von 9 cm Scheiben des Films wurde unter physiologischen Bedingungen (siehe Tabelle 1) in Phosphatpuffer untersucht. Man sieht, dass die Freisetzung von Bakteriophagen während der ersten 24 h sowohl von α-Chymotrypsin-immobilisierten als auch α-Chymotrypsin-freien Filmen vergleichbar war: beim Enzym-immobilisierten Film war sie lediglich 1,5–2 Mal höher. Dies lässt sich durch die extensive Desorption von Bakteriophagen von der Oberflächenzone des Enzym-freien Films erklären. Wurden die Filme jedoch nach 24 Stunden und 120 Stunden in frischen Puffer übertragen, gewann der Enzym-katalysierte Erosionsmechanismus in späteren Stadien zur Freisetzung von Bakteriophagen von der Masse des Films an Bedeutung, und der Unterschied in der Freisetzungsrate erreichte mehr als eine Größenordnung. Alpha-Chymotrypsin unterstützt klar die Freisetzung von Bakteriophagen aus bioaktiven Zusammensetzungen.
  • Tabelle Verzögerte Freisetzung von Bakteriophagen und Antibiotika aus medizinischem Wundabdeckungsfilm Freisetzung von Bakteriophagen von Phe-PEA-Film-Scheiben mit 9 cm Durchmesser in 10 ml Phosphatpuffer 0,2 M, pH 7,4, T = 37°C. Eine Phe-PEA/Bakteriophagen-Film-Scheibe mit 9 cm Durchmesser enthält etwa 1800 × 104 Bakteriophagen.
    Figure 00150001
  • 24 h später, nach der Übertragung in einen neuen 10 ml Anteil des Puffers
    Figure 00150002
  • 120 h später, nach der Übertragung in einen neuen 10 ml Anteil des Puffers
    Figure 00150003
  • Es ist festzustellen, dass Oberflächen-immobilisiertes α-Chymotrypsin eine zusätzliche Rolle spielen kann, es kann nämlich sowohl Peptide als auch denaturierte Proteine abbauen. Diese enzymatische Wundausscheidung, wie es aus der Literatur bekannt ist, führt zur Wundsanierung und beschleunigt die Heilung.
  • Die Aktivität der Filme gemäß dieser Erfindung wurde für 1,5 Jahre periodisch sowohl mit zuvor vorhandenen Laborstämmen als auch mit neu erhaltenen Bakterienstämmen überprüft, und der Film behielt über diesen Zeitraum seine Aktivität bei. Auch das Oberflächen-immobilisierte Enzym blieb für diesen Zeitraum aktiv. Die Figur zeigt den Lipase-katalysierten biologischen Abbau von Polymeren in vivo über einen Zeitraum von sechs Monaten. Die in vivo-Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Figure 00160001

Claims (15)

  1. Bioerodierbares Konstrukt zur kontrollierten Freisetzung von bioaktiven Materialien, wobei das Konstrukt eine Mischung aus zwei oder mehr Poly(ester-amid) Polymeren (PEA) aufweist, die durch Polymerisation eines Diols (D), einer Dicarboxylsäure (C) und einer Alpha-Aminosäure (A) durch Ester- und Aminobindungen in Form (DACA)n hergestellt ist, wobei das PEA-Polymer folgende Formel hat:
    Figure 00170001
    worin k = 2–12, insbesondere 2, 3, 4, oder 6, m = 2–12, insbesondere 4 oder 8 und R = CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, (CH2)3CH3, CH2C6H5, oder (CH2)3SCH3.
  2. Konstrukt nach Anspruch 1, bei welchem k = 2,3,4, oder 6 und m = 4 oder 8.
  3. Konstrukt nach Anspruch 1, bei welchem die Mischung ein erstes PEA Polymer, in dem A L-Phenylalanin (Phe-PEA) und ein zweites PEA Polymer aufweist, in welchem A L-Leucin (Leu-PEA) ist.
  4. Konstrukt nach Anspruch 3, bei welchem das Verhältnis von Phe-PEA zu Leu-PEA von 10:1 bis 1:1 beträgt.
  5. Konstrukt nach Anspruch 3, bei welchem das Verhältnis von Phe-PEA zu Leu-PEA von 5:1 bis 2,5:1 beträgt.
  6. Konstrukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem das Konstrukt ein formbares Blatt ist, welches einer biologischen Oberfläche anpassbar ist.
  7. Konstrukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das weiters einen bioaktiven Wirkstoff aufweist.
  8. Konstrukt nach Anspruch 7, bei welchem der bioaktive Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antiseptika, infektionsverhindernden Mitteln, wie z.B. Bakteriophagen, Antibiotika, antibakterielle Mittel, Mittel gegen Protozoen, und antiviralen Mitteln, Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich steroiden und nicht steroiden entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich COX-2 Inhibitoren, antineoplastischer Mittel, CNS aktiven Arzneimitteln Hormonen und Impfstoffen besteht.
  9. Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem das Konstrukt ein für eine hydrolytische Spaltung des PEA Polymers geeignetes Enzym enthält.
  10. Konstrukt nach Anspruch 9, bei welchem das Enzym α-Chymotrypsin ist.
  11. Konstrukt nach Anspruch 9, bei welchem das Enzym an der Oberfläche des Konstrukts absorbiert ist.
  12. Konstrukt nach Anspruch 9, bei welchem das Konstrukt Bakteriophagen enthält, die durch die Wirkung des Enzyms freigesetzt werden.
  13. Bioerodierbares Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zum Gebrauch in der Medizin.
  14. Konstrukt nach Anspruch 13, zur Behandlung einer offenen oder infizierten Wunde.
  15. Konstrukt nach Anspruch 14, bei welchem das Konstrukt Bakteriophagen enthält, die für die in der Wunde gefundenen Bakterien spezifisch sind.
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