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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen
in der Form von wässrigen Lösungen,
die für
die orale, parenterale oder topische Anwendung bei einem Patienten
zur Behandlung oder Prävention
von Infektionserkrankungen verwendbar ist. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung eine derartige Zusammensetzung, die als
Wirkstoff ein antibiotisches Oxazolidinon-Arzneimittel enthält. Das
Gebiet der vorliegenden Erfindung schließt auch die therapeutische
oder präventive
Anwendung einer derartigen Zusammensetzung sowie die Verwendung
einer derartigen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels
ein.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Es
ist bereits darüber
berichtet worden, dass zahlreiche Oxazolidinonverbindungen einen
verwertbaren therapeutischen und/oder präventiven antibiotischen oder
antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen Effekt haben. Unter
diesen Verbindungen finden sich solche, die illustrativ in den folgenden
Patentschriften beschrieben werden.
- US-PS Nr. 5 164 510
von Brickner.
- US-PS Nr. 5 231 188 von Brickner.
- US-PS Nr. 5 565 571 von Barbachyn & Brickner.
- US-PS Nr. 5 627 181 von Riedl et al.
- US-PS Nr. 5 652 238 von Barbachyn et al.
- US-PS Nr. 5 688 792 von Barbachyn et al.
- US-PS Nr. 5 698 574 von Riedl et al.
- US-PS Nr. 6 069 145 von Betts.
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Die
in der oben zitierten US-PS Nr. 5 688 792 beschriebenen Verbindungen
schließen
z.B. die Verbindung (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
die hierin auch als Linezolid bezeichnet wird, ein. Linezolid hat
die in der Formel (I) angegebene Struktur:
und diese Verbindung wird
in der Praxis als Arzneimittel mit dem Warenzeichen Zyvox
® der
Firma Pharmacia Corporation verwendet. Das Linezolid zeigt eine
starke antibakterielle Aktivität
gegen Gram-positive Organismen, mit Einschluss von denjenigen der
folgenden Arten: Staphylococcus (z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermidis), Streptococcus (z.B. Streptococcus viridans, Streptococcus
pneumoniae), Enterococcus (z.B. Enterococcus fecalis, Enterococcus
faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia und Neisseria.
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Viele
derartige Gram-positive Organismen haben eine signifikante Resistenz
gegenüber
anderen Antibiotika entwickelt. Die Oxazolidinon-Antibiotika sind
auch im Allgemeinen gegen anaerobe Organismen, beispielsweise der
Arten Bacteroides und Clostridia, wirksam, und sie sind gegen säurebeständige Organismen, wie
solche der Art Mycobacterium, wirksam.
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Die
oben referierte US-PS Nr. 5 688 792 beschreibt, dass diese antibiotischen
Oxazolidinonverbindungen, mit Einschluss von Linezolid, als flüssige Zusammensetzungsformen
mit Einschluss von Lösungen
formuliert werden können.
Es heißt
darin beispielsweise, dass eine Lösung dieser Oxazolidinonverbindung
in Wasser oder in einem Wasser-Propylenglykol- oder Wasser-Polyethylenglykol-System,
das gegebenenfalls herkömmliche
Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel
enthält,
erhalten werden kann. In der oben angegebenen US-PS Nr. 5 688 792
heißt
es weiterhin, dass diese Oxazolidinonverbindungen oral, parenteral
und/oder topisch verabreicht werden können und dass die parenterale
Verabreichung durch intravenöse
Injektion oder auf einem anderen parenteralen Weg erfolgen kann.
Für die
parenterale Verabreichung wird dort beschrieben, dass eine geeignete
Zusammensetzung im Allgemeinen eine pharmazeutisch annehmbare Menge
einer solchen Oxazolidinonverbindung in Form eines löslichen
Salzes, gelöst
in einem flüssigen
Träger,
wie Wasser zur Injektion, enthält,
um eine in geeigneter Weise gepufferte isotonische Lösung zu
bilden. Es heißt
darin, dass eine derartige Lösung
im Allgemeinen diese Oxazolidinonverbindung, gelöst in dem Träger, in
einer genügenden
Menge enthält,
dass eine injizierbare Konzentration von etwa 1 bis etwa 400 mg/ml
der Lösung
erhalten wird.
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Viele
Oxazolidinonverbindungen, die als Antibiotika geeignet sind, bilden
keine Salze oder sie bilden solche Salze nicht ohne weiteres. Bei
diesen Verbindungen ist es, wenn es aus irgendeinem Grund bevorzugt wird,
das Antibiotikum nicht in Salzform zu verwenden, im Allgemeinen
schwierig, das Antibiotikum als Lösung in einem pharmazeutisch
annehmbaren, flüssigen
Träger,
insbesondere in einem wässrigen
Träger,
zu formulieren. Die meisten dieser Verbindungen haben eine relativ
niedrige Löslichkeit
in Wasser, und im Falle von beispielsweise dem Linezolid beträgt die Löslichkeit
bei Umgebungstemperatur weniger als 3 mg/ml, und die praktische
Konzentrationsgrenze in der wässrigen
Lösung
beträgt
etwa 2 mg/ml.
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Insbesondere
dann, wenn die parenterale oder orale Verabreichung eines antibiotischen
Oxazolidinon-Arzneimittels in Betracht gezogen wird, dann wird es
gewünscht,
systemische Konzentrationen des Wirkstoffs im Blutstrom oberhalb
der minimalen Hemmkonzentration für 90% der Zielorganismen (MIC90) zu erreichen. Es ist leicht einzusehen,
dass es schwierig ist, solche Konzentrationen durch Verabreichung
eines relativ kleinen Volumens einer Zusammensetzung zu erreichen,
in der das Arzneimittel in aufgelöster Form vorhanden ist, es
sei denn, dass die Zusammensetzung eine relativ hohe Wirkstoffbeladung,
und insbesondere eine Wirk stoffbeladung, die erheblich oberhalb
der Löslichkeitsgrenze
in Wasser der meisten Oxazolidinon-Antibiotika, die nicht in Form
eines Salzes vorliegen, hat.
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Es
besteht daher ein Bedarf für
eine lösliche
Zusammensetzung eines antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoffs mit
einer Wirkstoffbeladung, die erheblich oberhalb der praktischen
Löslichkeitsgrenze
des Wirkstoffs in Wasser liegt. Ein besonderer Bedarf besteht für eine parenteral
verabreichbare Lösungszusammensetzung
eines antibiotischen Oxazolidinon-Arzneimittels, das eine relativ
hohe Wirkstoffkonzentration hat.
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Es
wird ersichtlich werden, dass diese und andere Bedürfnisse
durch die nunmehr beschriebene Erfindung erfüllt werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die für
die therapeutische oder präventive
Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, der eine Infektionskrankheit
hat oder der in Gefahr einer Infektionskrankheit ist, wobei die
Zusammensetzung einen wässrigen
Träger,
der darin in Lösung
(a) einen antimikrobiellen Oxazolidinon-Wirkstoff in einer therapeutisch
oder präventiv
wirksamen Wirkstoffkonzentration enthält, die oberhalb der praktischen
Löslichkeitsgrenze
des Wirkstoffs in einer im Wesentlichen isotonischen wässrigen
Lösung
bei einem physiologisch kompatiblen pH, z.B. einem pH von 4,8, liegt,
und (b) eine pharmazeutisch annehmbare Cyclodextrinverbindung in
einer ausreichenden Konzentration, dass bei einer derartigen Wirkstoffkonzentration
der Wirkstoff in Lösung
gehalten wird, umfasst. Vorzugsweise liegt die Wirkstoffkonzentration
in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 100 mg/ml.
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Der
hierin gebrauchte Ausdruck "für die therapeutische
oder präventive
Verabreichung geeignet" umfasst
Zusammensetzungen, die für
die direkte Verabreichung, wie formuliert, geeignet sind, sowie
Zusammensetzungen, die zur Verabreichung nach Verdünnung in
einer geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verwendbar sind. Wenn
die Zusammensetzungen für
die direkte Verabreichung, wie formuliert, vorgesehen sind, dann
beträgt
die Wirkstoffkonzentration mehr bevorzugt etwa 4 bis etwa 40 mg/ml
und am meisten bevorzugt etwa 5 bis etwa 10 mg/ml. Wenn die Zusammensetzung
für eine
Verdünnung
vor der Verabreichung bestimmt ist, dann beträgt die Wirkstoffkonzentration
mehr bevorzugt etwa 10 bis etwa 100 mg/ml und am meisten bevorzugt
etwa 30 bis etwa 100 mg/ml.
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Obgleich
keine Bindung an eine Theorie erfolgen soll, kann doch angenommen
werden, dass die gesteigerte Löslichkeit
des Wirkstoffs in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf eine
Assoziierung mindestens eines Teils des Wirkstoffs mit dem Cyclodextrin
zurückzuführen ist.
Es wird weiterhin angenommen, dass mindestens ein Mechanismus, durch
den das Arzneimittel sich mit der Cyclodextrinverbindung unter Erhöhung der
Löslichkeit
des Wirkstoffs in dem wässrigen
Medium assoziiert, durch Bildung eines Einschlusskomplexes erfolgt.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass derartige Komplexe oder
Konjugate mit einer Vielzahl von Arzneimitteln gebildet werden,
und für
die Verwendung von Cyclodextrin- Wirkstoffkomplexen
in der Pharmazie ist schon eine Anzahl von Vorteilen postuliert
worden. Vergleiche z.B. die Übersichtsartikel
von Bekers et al. (1991) in Drug Development and Industrial Pharmacy,
17, 1503–1549;
Szejtli (1994) in Medical Research Reviews, 14, 353–386; und
Zhang & Rees
(1999) in Expert Opinion on Therapeutic Patents, 9, 1697–1717.
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Zubereitungen
von verschiedenen Wirkstoffen mit verschiedenen Cyclodextrinen sind
schon in der Patentliteratur, mit Einschluss der unten angegebenen
Patente und Publikationen, vorgeschlagen worden.
- Die US-PS
Nr. 5 670 530 von Chen & Shishido
beschreibt Zusammensetzungen, umfassend ein Rhodacyanin-Antikrebsmittel
und ein Cyclodextrin.
- Die US-PS Nr. 5 756 546 von Pirotte et al. beschreibt Zusammensetzungen,
umfassend Nimesulid und ein Cyclodextrin.
- Die US-PS Nr. 5 807 895 von Stratton et al. beschreibt Zusammensetzungen,
umfassend ein Prostaglandin und ein Cyclodextrin.
- Die US-PS Nr. 5 824 668 von Rubinfeld et al. beschreibt Zusammensetzungen,
umfassend einen 5β-Steroid-Wirkstoff
und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 96/32135 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend Propofol und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 96/38175 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend eine anti-ulzerative Benzimidazolverbindung
und eine verzweigte Cyclodextrincarbonsäure.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 97/39770 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend einen Thrombin-Inhibitor und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/37884 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend eine 3,4-Diarylchromanverbindung und
ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/55148 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend ein wenig wasserlösliches Arzneimittel, ein Cyclodextrin,
eine wasserlösliche
Säure und
ein wasserlösliches
organisches Polymeres.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/58677 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend Voriconazol und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/24073 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend ein Taxoid, wie ein Paclitaxel oder
Docetaxel, und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/27932 beschreibt
Zusammensetzungen, umfassend eine antifungizide Verbindung mit definierter
Formel und ein Cyclodextrin.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 00/18387 beschreibt
eine antibiotische Zusammensetzung für die Behandlung von Augen-,
Ohren- und Naseninfektionen, umfassend ein Oxazolidinon und Cyclodextrin
als Co-Lösungsmittel.
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Jedoch
ist der Grad der Verstärkung
der Löslichkeit,
der durch Komplexbildung eines bestimmten Wirkstoffs oder einer
Wirkstoffklasse mit Cyclodextrinen erhältlich ist, im Allge meinen
nicht voraussagbar. Die Cyclodextrine sind teure Exzipientien, und
in manchen Fällen
rechtfertigt das Ausmaß der
Erhöhung
der Löslichkeit
oder ein anderer, hierdurch erhaltener Vorteil in wirtschaftlicher
Hinsicht die erhöhten
Kosten der Zubereitung, die von der Zugabe eines Cyclodextrins herrühren, nicht.
Die vorliegende Erfindung ist zum Teil auf der Entdeckung aufgebaut,
dass die Zugabe einer relativ mäßigen Menge
einer Cyclodextrinverbindung die Löslichkeit eines antibiotischen
Oxazolidinon-Wirkstoffs in einem überraschenden Ausmaß erhöht. Diese
Erhöhung
der Löslichkeit
macht es zusammen mit anderen Vorteilen zum ersten Mal möglich, eine
therapeutisch oder präventiv
wirksame Dosis eines Oxazolidinons in einem Volumen intravenös zu verabreichen,
dass genügend
klein ist und trotzdem klinisch annehmbar und geeignet ist und sogar
im Falle von Patienten, die ein großes Volumen einer intravenösen Infusion
wegen Bluthochdruck-, Herz-, Nieren- und/oder anderen Problemen
nicht vertragen. Beispielsweise kann eine 600 mg-Dosis von Linezolid
durch Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
intravenös
in einem Volumen von 100 ml oder weniger verabreicht werden.
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Die
im Zusammenhang mit Cyclodextrin oder einem anderen Exzipiens hierin
gebrauchte Bezeichnung "pharmazeutisch
annehmbar" bzw. "pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass diese
Substanz keinen andauernden schädlichen
Effekt auf die Gesundheit des behandelten Patienten ausübt. Die
pharmazeutische Annehmbarkeit eines Cyclodextrins hängt unter
anderen Faktoren von der fraglichen, jeweils verwendeten Cyclodextrinverbindung,
von ihrer Konzentration in der verabreichten Zusammensetzung und
von dem Verabreichungsweg ab. So wird beispielsweise die Verwendung
von β-Cyclodextrin
als ein Exzipiens in intravenösen Zusammensetzungen
durch hämolytische
und nephrotoxische Effekte eingeschränkt, jedoch ist diese Verbindung
im Allgemeinen bei oraler Verabreichung nicht toxisch.
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Der
hierin im Zusammenhang mit dem Wirkstoff gebrauchte Ausdruck "praktische Löslichkeitsgrenze" bedeutet die höchste Konzentration,
mit der der Wirkstoff in Lösung
formuliert werden kann, ohne dass das Risiko einer Ausfällung oder
Kristallisation des Wirkstoffs während
des normalen Bereichs der Herstellung, der Verpackung, der Lagerung,
der Handhabung und der Gebrauchsbedingungen besteht. Typischerweise
ist die praktische Löslichkeitsgrenze
erheblich niedriger als die echte Löslichkeitsgrenze in einem gegebenen
wässrigen
Medium, und sie beträgt
z.B. etwa 70% der echten Löslichkeitsgrenze.
D.h., illustrativ, im Falle eines Wirkstoffs mit einer echten Löslichkeitsgrenze
in einem gegebenen wässrigen
Medium von 2,9 mg/ml ist es wahrscheinlich, dass die praktische
Löslichkeitsgrenze
etwa 2 mg/ml beträgt.
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Außer wenn
der Kontext etwas anderes angibt, ist die Angabe der Verwendung
des Singulars hierin dahingehend zu verstehen, dass hierdurch auch
der Plural umfasst wird. Wenn beispielsweise oben angegeben worden
ist, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung "einen antibiotischen
Oxazolidinon-Wirkstoff' und "eine pharmazeutisch
annehmbare Cyclodextrinverbindung" umfasst, dann ist darin zu verstehen,
dass die Zusammensetzung ein oder mehrere solche Wirkstoffe und
ein oder mehrere solche Cyclodextrinverbindungen enthalten kann.
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Die
Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung oder Prävention
einer Infektionskrankheit unter Verwendung einer Zusammensetzung,
wie sie oben beschrieben ist, bereit.
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Von
der vorliegenden Erfindung mit umfasst wird auch ein Verfahren zur
Behandlung oder Prävention einer
Infektionskrankheit bei einem Patienten, wobei das Verfahren eine
Verabreichung einer Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben wurde,
in einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis an den
Patienten umfasst. Eine solche Verabreichung kann oral, parenteral
oder topisch sein, ist aber vorzugsweise parenteral und erfolgt
bevorzugter durch intrvenöse
Injektion oder Infusion.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
ist besonders dann geeignet, wenn die Infektionskrankheit durch
Infektion durch ein Gram-positives oder mehrere Gram-positive Bakterien,
wie z.B. solche der Arten Staphylococcus (z.B. Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (z.B. Streptococcus viridans,
Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (z.B. Enterococcus fecalis,
Enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia und
Neisseria, anaerobe Organismen, z.B. solche der Arten Bacteroides
und Clostridia, und säurebeständige Organismen,
z.B. solche der Art Mycobacterium, hervorgerufen worden ist. Das
Verfahren gemäß der Erfindung
ist besonders gut geeignet, wenn die Infektion durch einen Stamm
von Gram-positiven Bakterien hervorgerufen worden ist, der gegenüber einem
oder mehreren Nicht-Oxazolidinon-Antibiotika resistent ist.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
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Die 1 stellt
eine graphische Darstellung von Daten aus einer im Beispiel 6 beschriebenen
Studie dar. Sie zeigt eine erhöhte
Sättigungslöslichkeit
von Oxazolidinonverbindungen in wässrigen Lösungen, die Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
(HP-β-CD)
enthalten.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Ein
antimikrobieller Oxazolidinon-Wirkstoff kann mit einer Cyclodextrinverbindung
gemäß der Erfindung
formuliert werden.
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Bevorzugte
Oxazolidinone sind Verbindungen, ausgewählt aus Linezolid, N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid,
(S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiophen)-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
(S)-N-[[3-[5-(4-Pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidhydrochlorid
und N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
ist das Oxazolidinon die Verbindung Linezolid. Gemäß einer
weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Oxazolidinon
N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
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Die
Erfindung wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf die Verbindung
Linezolid erläutert.
Es wird darauf hingewiesen, dass gewünschtenfalls jeder beliebige
andere antimikrobielle Oxazolidinon-Wirkstoff anstelle des gesamten
Linezolids oder eines Teils davon unter geeigneter Einstellung der
Konzentration und der Dosierungsbereiche bei den hierin beschriebenen
Zusammensetzungen und Verfahren eingesetzt werden kann.
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Die
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendeten Oxazolidinonverbindungen können durch ein an sich bekanntes
Verfahren hergestellt werden, beispielsweise im Falle der Verbindung
Linezolid durch Verfahren, die in den folgenden Patentschriften
beschrieben werden.
- Die oben zitierte US-PS Nr. 5 688 792.
- Die US-PS Nr. 5 837 870 von Barbachyn et al.
- Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/24393.
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Andere
Oxazolidinonverbindungen können
durch Verfahren, die an sich bekannt sind, hergestellt werden, mit
Einschluss von Verfahren, die in Patentpublikationen beschrieben
werden, die solche Wirkstoffe beschreiben.
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Das
Linezolid liegt gewöhnlich
in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
in einer Konzentration von etwa 3 mg/ml bis zu einer derart hohen
Konzentration, wie es in der Praxis durch das darin vorhandene Cyclodextrin
ermöglicht
wird, beispielsweise etwa 100 mg/ml, vor. Vorzugsweise beträgt in einer
Zusammensetzung, die für
die direkte Verabreichung, wie formuliert, bestimmt ist, die Konzentration
des Linezolids etwa 4 bis etwa 40 mg/ml, mehr bevorzugt etwa 5 bis
etwa 10 mg/ml, z.B. etwa 6 mg/ml. Vorzugsweise beträgt in einer
Zusammensetzung, die für
die Verdünnung
mit einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit vor der Verabreichung
bestimmt ist, die Konzentration des Linezolids etwa 10 bis etwa
100 mg/ml, mehr bevorzugt etwa 30 bis etwa 100 mg/ml, z.B. etwa
60 mg/ml. Geeignete Konzentrationen anderer Oxazolidinon-Wirkstoffe sind
solche, die den oben angegebenen Linezolid-Konzentrationsbereichen
therapeutisch äquivalent
sind.
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Die
Cyclodextrinverbindung, mit der der antibiotische Oxazolidinon-Wirkstoff
gemäß der vorliegenden Erfindung
formuliert wird, wird vorzugsweise aus Hydroxyalkylcyclodextrinen
(z.B. Hydroxyethyl-β-cyclodextrin,
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)
und Sulfoalkylethercyclodextrinen (z.B. Sulfobutylether-β-cyclodextrin)
ausgewählt.
Mehr bevorzugt werden Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Sulfobutylether-β-cyclodextrin,
wobei derzeit das Sulfobutylether-β-cyclodextrin am meisten bevorzugt
wird.
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Gewünschtenfalls
kann die Komplexbildung des antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoffs
mit dem Cyclodextrin durch Zugabe eines wasserlöslichen Polymeren, wie Carboxymethylcellulose
oder eine Salzes davon, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose
oder eines Salzes davon, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon
erhöht
werden, wie von Loftsson (1998), Pharmazie, 53, 733–740, beschrieben
wird.
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Das
Cyclodextrin liegt in einer Konzentration vor, die dazu wirksam
ist, die Löslichkeit
des Oxazolidinons zu steigern, beispielsweise in einer Konzentration
von etwa 1 bis etwa 500 mg/ml. In der Praxis und im Hinblick auf
die hohen Kosten der Cyclodextrine ist die Menge des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
vorhandenen Cyclodextrins vorzugsweise nur geringfügig gößer, z.B.
nicht mehr als etwa 50% größer, als
die minimale Menge, die erforderlich ist, um die Oxazolidinon-Lösung bei
der gewünschten
Oxazolidinon-Konzentration zu halten.
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Typischerweise
werden, wenn die Zusammensetzung für die direkte Verabreichung,
wie formuliert, vorgesehen ist, geeignete Konzentrationen von Cyclodextrin
in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 200 mg/ml, üblicher etwa von etwa 10 bis
etwa 100 mg/ml, und am üblichsten
von etwa 20 bis etwa 80 mg/ml, gefunden. Wenn die Zusammensetzung
für die
Verdünnung
vor der Verabreichung vorgesehen ist, dann können die Konzentrationen von
Cyclodextrin signifikant höher,
z.B. etwa 100 bis etwa 500 mg/ml, sein.
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Ein
oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Mittel zur Einstellung des
pH-Werts und/oder Puffermittel können
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zugesetzt werden, mit Einschluss von Säuren, wie Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure und
Salzsäure,
von Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumborat, Natriumcitrat,
Natriumacetat, Natriumlactat und Tris-Hydroxymethylaminomethan;
und von Puffern, wie Citrat/Dextrose, Citrat/Phosphat, Natriumbicarbonat
und Ammoniumchlorid. Solche Säuren,
Basen und Puffer werden in erforderlichen Mengen zugesetzt, um den
pH-Wert der Zusammensetzung in einem physiologisch annehmbaren Bereich
zu halten, und zwar insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung
für die
parenterale Verabreichung vorgesehen ist.
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Ein
oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze oder andere gelöste Stoffe
können
in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten sein, die erforderlich
ist, um die Osmolalität
der Zusammensetzung in einen physiologisch annehmbaren Bereich zu
bringen, und insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung für die parenterale
Verabreichung vorgesehen ist. Solche Salze schließen solche
ein, die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkationen und Chlorid-Citrat-, Ascorbat-,
Borat-, Phosphat-, Bicarbonat-, Sulfat-, Thiosulfat- oder Bisulfitanionen
haben. Bevorzugte Salze schließen
Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumthiosulfat, Natriumbisulfit
und Ammoniumsulfat ein, wobei das Natriumchlorid besonders bevorzugt
wird. Andere gelöste Stoffe,
die für
die Einstellung der Osmolalität
geeignet sind, schließen
Zucker, z.B. Dextrose, ein.
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Demgemäß ist eine
besondere Ausführungsform
der Erfindung eine Zusammensetzung, wie oben beschrieben, die weiterhin
ein Puffermittel und/oder ein Mittel zur Einstellung der Osmolalität in Mengen
enthält, dass
die Lösung
im Wesentlichen isotonisch wird, und einen physiologisch annehmbaren
pH-Wert hat.
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Andere
pharmazeutisch annehmbare Exzipientien können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
wie gewünscht
enthalten sein, die die herkömmlichen
Funktio nen gemäß dem Stand
der Technik haben und in Mengen vorhanden sind, die mit diesen Funktionen
im Einklang stehen. So kann beispielsweise gewünschtenfalls ein wasserlösliches
organisches Lösungsmittel
enthalten sein, wie es in der US-PS Nr. 5 486 508 von Nishida et
al. beschrieben wird. Diese Patentschrift betrifft eine Zusammensetzung, geeignet
für die
Injektion, umfassend einen in Wasser geringfügig löslichen Wirkstoff, ein Cyclodextrin
und ein wasserlösliches
organisches Lösungsmittel.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt
sind, mit Einschluss eines einfachen Vermischens, erforderlichenfalls
unter Verrühren,
der Bestandteile. Vorzugsweise wird zuerst eine wässrige Lösung der
Cyclodextrinverbindung hergestellt, und das Oxazolidinon wird in
fein verteilter, fester, teilchenförmiger Form zu der Lösung unter
Rühren
gegeben, bis es vollständig
aufgelöst
ist. Wenn es gewünscht
wird, eine gepufferte isotonische Lösung herzustellen, z.B. eine
für die
intravenöse
Infusion bestimmte Lösung,
dann können
Puffermittel und Mittel zur Einstellung der Osmolalität in jeder
beliebigen Stufe zugesetzt werden. Sie liegen jedoch vorzugsweise
schon in Lösung
mit der Cyclodextrinverbindung vor, bevor die Zugabe des Oxazolidins
erfolgt. Die Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung,
und insbesondere einer solchen, die für die parenterale Verabreichung
vorgesehen ist, werden vorzugsweise so durchgeführt, dass ein steriles Produkt
erhalten wird.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
für die
parenterale Verabreichung sind im Allgemeinen für die Verpackung und Abgabe
in herkömmlichen
Beuteln und Vorrichtungen für
die intravenöse
Verabreichung geeignet. Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung
kann getrocknet werden, beispielsweise durch Sprühtrocknen, um ein rekonstituierbares
Pulver zu bilden. Das Pulver kann in sterilem Wasser aufgelöst werden,
um die hierin beschriebene parenteral verabreichbare Zusammensetzung
zu rekonstituieren.
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Gemäß einem
Verfahren zur Behandlung oder Prävention
von Infektionserkrankungen wird eine wie oben beschriebene Zusammensetzung
in einer therpeutisch oder präventiv
wirksamen täglichen
Dosis einem Patienten verabreicht, bei dem eine Notwendigkeit hierfür besteht.
Eine derartige Verabreichung kann oral, parenteral oder topisch
sein, ist jedoch vorzugsweise parenteral, wobei die intravenöse Injektion
oder die Infusion mehr bevorzugt wird.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention
von Infektionserkrankungen (a) die Verdünnung einer Zusammensetzung,
wie hierin beschrieben, in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit,
um eine verdünnte
Lösung
zu bilden, die für
die direkte Verabreichung geeignet ist, und (b) die Verabreichung
der verdünnten
Zusammensetzung in einer therapeutisch oder präventiv wirksamen täglichen
Dosis einem Patienten, bei dem hierfür eine Notwendigkeit besteht.
Vorzugsweise erfolgt eine derartige Verabreichung parenteral, und
die Flüssigkeit,
mit der die Zusammensetzung verdünnt
wird, ist ein parenteral annehmbarer, wässriger Träger, z.B. Kochsalzlösung, oder
eine im Wesentlichen isotonische, gepufferte, wässrige Lösung, die einen physiologisch
verträglichen
pH-Wert hat.
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Wie
oben bereits zum Ausdruck gebracht wurde, ist das Verfahren gemäß der Erfindung
besonders gut geeignet, wenn die Infektionskrankheit durch Infektion
durch ein oder mehrere Gram-positive Bakterien hervorgerufen worden
ist. Wenn eine antibakterielle Aktivität mit breiterem Spektrum, die
sich auch auf Gram-negative Bakterien ausdehnt, erforderlich ist,
dann kann ein zweiter antimikrobieller Wirkstoff in einer Co-Therapie
verabreicht werden, mit Einschluss beispielsweise einer Co-Zubereitung
mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Der zweite antimikrobielle Wirkstoff wird so ausgewählt, dass
er gegen die Gram-negativen Zielbakterien wirksam ist. Eine derartige
Co-Therapie und eine derartige Co-Zubereitung stellen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung dar.
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Der
zweite antimikrobielle Wirkstoff kann illustrativ aus Aminoglycosiden,
Cephalosporinen, Diaminopyridinen, Fluorchinolonen, Sulfonamiden
und Tetracyclinen ausgewählt
werden. Unter bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen dieser und
anderer Klassen können
illustrativ die folgenden Wirkstoffe als zweiter antimikrobieller
Wirkstoff gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung geeignet sein:
Amikacin, Cefixim,
Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Chloramphenicol,
Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Domeclocyclin, Doxycyclin,
Gentamicin, Mafenid, Methacyclin, Minocyclin, Neomycin, Norfloxacin,
Ofloxacin, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Pyrimethamin, Silbersulfadiazin,
Sulfacetamid, Sulfisoxazol, Tetracyclin, Tobramycin und Trimethoprim.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch therapeutische und präventive
Verfahren, beinhaltend die Verabreichung einer wie hierin beschriebenen
antibakteriellen Zusammensetzung bei der Co-Therapie, mit Einschluss
beispielsweise einer Co-Zubereitung mit einem oder mehreren anderen
Wirkstoffen als antibakteriellen Wirkstoffen.
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Die
therapeutischen und präventiven
Verfahren gemäß der Erfindung
sind für
alle beliebigen Patienten geeignet, die einen dahingehenden Bedarf
haben. Der Patient ist vorzugsweise ein Warmblütler, mehr bevorzugt ein Säugetier,
und am meisten bevorzugt ein Mensch. Jedoch stellt eine besondere
Ausführungsform
der Erfindung ein tierärztliches
Verfahren zur Behandlung von nicht-menschlichen Patienten mit einer
erfindungsgemäßen Verbindung,
z.B. von Haustieren, Nutztieren oder Zootieren, bei denen ein Risiko
von Infektionserkrankungen besteht, dar.
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Die
geeignete Dosierung, die Frequenz und die Dauer der Verabreichung,
d.h., das Behandlungsdosisschema, das in jeder speziellen Situation
anzuwenden ist, kann vom Fachmann leicht ohne unziemliche Versuche
festgelegt werden, und es hängt
unter anderen Faktoren von der (den) jeweiligen in der Zusammensetzung
vorhandenen Oxazolidinonverbindung(en), von der jeweils zu behandelnden
oder zu verhindernden Infektionserkrankung, vom Alter, vom Gewicht
und vom allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie von anderen
Medikationen des Patienten ab. Es wird bevorzugt, dass die Reaktion
auf die erfindungsgemäße Behandlung überwacht
wird und dass das Behandlungsschema erforderlichenfalls anhand der
Ergebnisse von solchen Überwachungen
eingestellt wird.
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Wenn
das Oxazolidinon Linezolid ist, dann beträgt eine tägliche Dosis für den Menschen
typischerweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, mehr typisch etwa 250
mg bis etwa 750 mg, z.B. etwa 600 mg, Linezolid, verabreicht in
einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
Im Falle von anderen Oxazolidinonen kann eine tägliche Dosis, die den obigen
Dosierungsbereichen für
Linezolid therapeutisch äquivalent
ist, verabreicht werden.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele illustrieren Aspekte gemäß der vorliegenden Erfindung,
sollen jedoch nicht als Einschränkungen
angesehen werden.
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Beispiel 1
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Es
wurde eine Studie durchgeführt,
um die Löslichkeit
von Linezolid in wässrigen
Systemen zu bestimmen, die Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SB-β-CD) enthalten.
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Es
wurden wässrige
Lösungen
von SB-β-CD
mit Konzentrationen von 10, 50, 100, 150, 250 und 500 mg/ml hergestellt.
Zu jeder Lösung
wurde ein Überschuss
von Linezolid gegeben. Die Lösungen
wurden 24 h lang bei 25°C
gerührt
und dann unter Verwendung von Acrodisc-Filtereinheiten mit 0,2 μm der Firma
Gelman filtriert und durch HPLC auf den Gehalt von Linezolid untersucht.
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Die
Sättigungslöslichkeit
von Linezolid in reinem Wasser bei pH 7 wurde gesondert zu 2,9 ± 0,1 mg/ml bestimmt.
Die Sättigungslöslichkeit
von Linezolid in wässrigen
SB-β-CD-Lösungen wurden bestimmt, und
sie sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Tabelle
1. Sättigungslöslichkeit
von Linezolid in SB-β-CD-Lösungen
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Beispiel 2
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Es
wurde eine gepufferte isotonische Lösung mit einem pH-Wert von
4,5 und mit 283 mOsm/kg unter Verwendung von 10 mM Citratpufferlösung (0,851
mg/ml Citronensäure,
1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 23 mg/ml Dextrose und
50 mg/ml SB-β-CD
enthielt. Zu 20 ml dieser Lösung
wurden 100 mg Linezolid unter Erhitzen und Rühren zugegeben, bis das Linezolid
vollständig
aufgelöst
war. Die resultierende Lösung enthielt
ungefähr
5 mg/ml Linezolid.
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Beispiel 3
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Ein
gepufferte isotonische Lösung
wurde mit einem pH-Wert von 4,5 und mit 285 mOsm/kg unter Verwendung
einer 10 mM Citratpufferlösung
(0,851 mg/ml Citronensäure,
1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 100 mg/ml SB-β-CD enthielt.
Zu 20 ml dieser Lösung
wurden 200 mg Linezolid unter Erhitzen und Rühren gegeben, bis das Linezolid
vollständig
aufgelöst
war. Die resultierende Lösung
enthielt ungefähr
10 mg/ml Linezolid.
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Beispiel 4
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Ein
gepufferte isotonische Lösung
wurde mit einem pH-Wert von 4,5 und mit 289 mOsm/kg unter Verwendung
einer 10 mM Citratpufferlösung
(0,851 mg/ml Citronensäure,
1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 100 mg/ml SB-β-CD enthielt.
Zu 100 ml dieser Lösung
wurden 800 mg Linezolid unter Erhitzen auf etwa 60°C und Rühren gegeben,
bis das Linezolid vollständig
aufgelöst
war. Die resultierende Lösung
enthielt ungefähr
8 mg/ml Linezolid.
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Die
Lösung
wurde durch einen Nalgene-Filter mit 0,2 μm filtriert. 10 ml der gefilterten
Lösung
wurden in zehn Glasfläschchen
vom Kimble-Warsaw-Typ I, zugestopft mit Daikyo 777-Stöpseln, eingefüllt. Acht
der Fläschchen
wurden in einen Raum mit einer konstanten Temperatur von 25°C eingegeben,
und zwei der Fläschchen
wurden in einen Laboratoriumskühlschrank
mit 4–6°C eingegeben.
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Nach
zweimonatiger Lagerung bei diesen Bedingungen waren keine Niederschläge oder
Farbveränderungen
erkennbar.
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Beispiel 5
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Vier
Zubereitungen X, A, B und C, geeignet für die direkte intravenöse (IV)
Infusion, und eine Zubereitung D, geeignet für die Verdünnung mit einem Standard-IV-Verdünnungsmittel
(z.B. Kochsalzlösung
oder 5%ige Dextroselösung)
wurden hergestellt. Jede Zubereitung enthielt eine 600 mg-Dosis
von Linezolid. Die Zubereitung X, die kein Cyclodextrin enthält, ist
zu Vergleichszwecken angegeben. Die Zusammensetzungen der Zubereitung
X und der Zubereitungen A–D
sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle
2. Zusammensetzungen der Zubereitungen X und A–D (mg/ml)
- * Konzentration, die zum Erhalt einer isotonischen
Lösung
in Abwesenheit von Cyclodextrin erforderlich ist
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- q.s.
- = Genügende Menge,
um das angegebene Gesamtvolumen zu erhalten
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Die
sehr erhebliche Verringerung des Volumens der IV-Lösung, die
eine 600 mg-Dosis von Linezolid liefert, was durch die Zugabe von
SB-β-CD
ermöglicht
wird, wird eindeutig aus der obigen Tabelle 2 ersichtlich.
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Beispiel 6
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Es
wurde eine Studie durchgeführt,
um die Löslichkeit
von drei Oxazolidinonverbindungen, die hierin als Verbindung 1,
Verbindung 2 und Verbindung 3 bezeichnet werden, in einem wässrigen
System, enthaltend Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
(HP-β-CD),
zu ermitteln.
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Die
Verbindung 1 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-hydroxyacetyl)-1-piperazinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
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Verbindung
2 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(Linezolid).
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Verbindung
3 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
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Wässrige Lösungen von
HP-β-CD
mit Konzentrationen von 0, 60, 100, 200, 300 und 400 mg/ml wurden
hergestellt. Die Verbindung 1, 2 oder 3 in einer überschüssigen Menge
wurde zu jeder Lösung
gegeben. Die Lösungen
wurden 48 h lang bei 37°C
gerührt
und dann filtriert und durch HPLC analysiert, um die Sättigungslöslichkeit
der Verbindungen 1, 2 und 3 in jeder HP-β-CD-Lösung zu ermitteln.
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Die
Sättigungslöslichkeiten
sind in 1 in graphischer Form dargestellt.
Es wurde gefunden, dass die Sättigungslöslichkeit
jeder Oxazolidinonverbindung in linearem Zusammenhang mit der HP-β-CD-Konzentration
stand.