DE60109164T2

DE60109164T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur schmerzbehandlung der schleimhaut

Info

Publication number: DE60109164T2
Application number: DE60109164T
Authority: DE
Inventors: Robert O. Williams; Feng Zhang; J. John KOLENG; Gavril W. Pasternak; A. Yuri KOLESNIKOV
Original assignee: Epicept Corp
Current assignee: Immune Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2021-06-27
Also published as: JP2004501181A; PT1296650E; IL153656A; WO2002000195A2; ATE289802T1; AU2001270177A1; ES2239144T3; US20030124190A1; JP2009001574A; DE60109164D1; WO2002000195A3; US20020192288A1; US20020013331A1; CA2413545A1; EP1296650B1; US6509028B2; EP1296650A2; IL153656A0

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen für die Behandlung von Schmerzen, die mit einer Schädigung der Schleimhaut, wie Entzündungen, Abschürfungen, Ulzerationen, Schäden, Schnitten und Traumata, verbunden sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Begriff Schleimhaut bezieht sich auf die feuchten Auskleidungen der Mundhöhle, der Nasenhöhle, des Magen-Darm-Trakts, des Atemtrakts, der Konjunktiven, der Vagina, des Dickdarms, der Harnblase und der Harnröhre (Forstner et al., 1973, J. Cell. Sci. 12: 585, Peppas et al., 1985, J. Control. Release 2: 257, Lehr et al., 1992, J. Control. Release 18: 249, Spiro, 1970, Ann. Rev. Biochem. 39: 599, Lebat-Robert et al., 1979, Path. Biol. 24: 241). Die normalerweise glatte, feuchte und pinkfarbene Mundschleimhaut ist sehr empfindlich, und eine Entzündung oder Ulzeration (Mundschleimhautentzündung) verursacht starke Schmerzen. Zahnärztliche Eingriffe, wie eine Wurzelkanalbehandlung und das Ziehen eines Zahns, können die Mundschleimhaut ebenfalls stark schädigen und zu erheblichen Schmerzen führen. Außerdem können eine Mundschleimhautentzündung und zahnärztliche Eingriffe zu Sekundärfolgen, wie einem Gewichtsverlust und einer Dehydrierung aus einer Abneigung gegen Essen und Trinken, zu Infektionen (durch Bakterien, Pilze und Viren), zu Fieber, Übelkeit und Durchfall, führen.
Eine Mundschleimhautentzündung kann verschiedene Ursachen haben, zum Beispiel bakterielle Infektionen, wie durch Streptokokken, virale Infektionen, wie durch das Herpes-Simplex-Virus, Pilzinfektionen, Nebenwirkungen systemischer Erkrankungen, Vitaminmangel, Eisenmangel, ein Beißen in die Wangen, ein Atmen durch den Mund, schartige Zähne, kieferorthopädische Vorrichtungen, schlecht sitzende Zahnprothesen, einen übermäßigen Genuss von Alkohol oder Tabak, heiße Speisen, scharfe Speisen und Nebenwirkungen einer medikamentösen Behandlung. Eine sehr schmerzhafte Mundschleimhautentzündung ist ein Symptom, das bei fast allen Chemotherapiepatienten auftritt. Die Symptome der Schleimhautentzündung sind 7 bis 10 Tage nach einer Chemotherapie am stärksten und gehen während der folgenden zwei Wochen allmählich zurück. Bezüglich einer Diskussion der Ursachen und Symptome der Schleimhautentzündung siehe The Merck Manual, fünfzehnte Auflage, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, New Jersey (1987), S. 2322–2320.
Eine topische Applikation von Lokalanästhetika kann eine gewisse Linderung der Schmerzen durch eine Mundschleimhautentzündung und zahnärztliche Eingriffe bewirken, aber die Absorption durch die Schleimhäute erfolgt schnell, und Arzneimittel, die wegen ihrer lokalen Wirkung auf die Schleimhaut aufgetragen werden, führen manchmal zu systemischer Toxizität (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Hrsg. J. G. Harman und L. E. Limird, McGraw-Hill, New York, 1996, S. 8), insbesondere bei den höheren Dosen, die für eine adäquate Schmerzlinderung benötigt werden. Eine systemische Aufnahme ist sogar noch wahrscheinlicher, wenn die Schleimhaut ulzeriert oder entzündet ist. Somit limitiert bei herkömmlichen anästhetischen Zusammensetzungen für eine Schleimhautentzündung, z.B. eine Mundspülung mit 2 Prozent Lidocain oder eine Salbe mit 5 Prozent Lidocain, die systemische Toxizität die Dosierung, und deshalb ist eine adäquate Schmerzlinderung schwierig zu erreichen. Andere, weniger toxische schmerzlindernde Zusammensetzungen, wie Spülungen, die Wasserstoffperoxid und Natriumbicarbonat enthalten, sind bezüglich der Verminderung der Schmerzen weniger wirkungsvoll. Ein zusätzliches Problem besteht bei Mundspülungen darin, dass nach der Anwendung die Auswirkungen des Schluckens und des Speichels die Konzentration des aktiven Mittels auf dem betroffenen Gebiet verringern, weshalb Mundspülungen, die Lokalanästhetika enthalten, nur eine kurze Wirkung haben.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine langwirkende, nicht-toxische anästhetische Zusammensetzung, die bezüglich der Linderung starker Schmerzen wirksam ist, die durch eine Schleimhautschädigung, wie z.B. als Folge einer Schleimhautentzündung und eines zahnärztlichen Eingriffs, hervorgerufen wurden, benötigt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt stellt die Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren bereit, die eine lang anhaltende Lokalanästhesie und eine wirkungsvolle Schmerzlinderung bereit stellen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können topisch auf den betroffenen Bereich aufgetragen werden, zum Beispiel mittels eines Applikators, der definierte Mengen abgibt und an ein Sprühen oder eine Verwendung mit einer Kanüle adaptiert ist. Bei einer topischen Applikation stellen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine starke lokalanästhesierende Wirkung bereit, und zwar trotz einer niedrigen Konzentration des Anästhetikums. Somit stellen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine signifikante Schmerzlinderung bei geringer systemischer Aufnahme und, somit, geringer systemischer Toxizität bereit. Zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, über längere Zeiträume auf dem betroffenen Bereich zu verbleiben, haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine hydrierende und schmerzlindernde Wirkung.
Bei einer Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen topisch direkt auf den betroffenen Bereich aufgetragen werden, um die Schmerzen eines Subjekts in jedem beliebigen Bereich des Körpers eines Subjekts zu lindern.
Bei einer weiteren Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlich für die topische Applikation auf die Schleimhaut eines Subjekts, um eine lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung hervorzurufen und dadurch die durch eine Mucositis, wie eine Schleimhautentzündung, Abschürfungen, Ulzerationen und Schäden, hervorgerufenen Schmerzen ohne eine signifikante systemische Aufnahme zu lindern.
Bei noch einer anderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nützlich für die topische Applikation auf die Stelle eines zahnärztlichen Eingriffs, wie einer Wurzelkanalbehandlung und das Ziehen eines Zahns, um eine lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung hervorzurufen und dadurch die durch den Eingriff hervorgerufenen Schmerzen ohne eine signifikante systemische Aufnahme zu lindern.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die ein Schleimhauthaftmittel, ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opioid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon aufweisen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen Wasser und sind steril. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ferner einen Chelatbildner und ein Konservierungsmittel auf.
Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung einen Behälter, der an eine topische Applikation adaptiert ist und eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung enthält, die ein Schleimhauthaftmittel, ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opioid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon aufweist. Vorzugsweise ist der Behälter an die Applikation einer definierten Dosis adaptiert, wie mittels einer Dosierpumpe für den Einsatz mit einem Sprühapplikator oder einer Kanüle.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herbeiführung einer Lokalanästhesie in der Schleimhaut eines Subjekts über das topische Auftragen einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung, die ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opioid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon aufweist, auf die Schleimhaut des Subjekts. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung auf einen Bereich in der Mund- oder Nasenhöhle des Subjekts appliziert. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung ferner ein Schleimhauthaftmittel.
Bei noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herbeiführung einer Lokalanästhesie bei einem Subjekt über das topische Applizieren einer Zusammensetzung, die ein Schleimhauthaftmittel, ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opioid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon aufweist, an ein Subjekt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung auf eine Schleimhautoberfläche des Subjekt appliziert, zum Beispiel auf einen Bereich in der Mund- oder Nasenhöhle des Subjekts.
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der Erfindung werden durch die Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung, die Beispiele und die beigefügten Ansprüche besser verständlich werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare(s) Salz(e)," wie er hier verwendet wird, schließt, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Salze saurer oder basischer Gruppen ein, die in Verbindungen vorliegen können, die in den vorliegenden Zusammensetzungen eingesetzt werden. Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen enthalten sind und die von Haus aus basisch sind, sind imstande, eine große Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die dafür eingesetzt werden können, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger basischer Verbindungen zu bilden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, einschließlich von, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, Schwefelsäure-, Zitronensäure-, Maleinsäure-, Essigsäure-, Oxasäure-, Salzsäure-, Bromwasserstoffsäure-, Iodwasserstoffsäure-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Oleat-, Tannat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))salzen.
Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen enthalten sind, und die eine Aminogruppe enthalten, können pharmazeutisch annehmbare Salze mit verschiedenen Aminosäuren bilden, zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren. Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen enthalten sind, und die von Haus aus sauer sind, können Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und, insbesondere, Calcium-, Magnesium-, Natrium-, Lithium-, Zink-, Kalium- und Eisensalze. Bezüglich einer Übersichtsarbeit über pharmazeutisch annehmbare Salze siehe Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1, wobei diese Literaturstelle hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen wird.
So, wie der Begriff „Opioid" hier verwendet wird, bedeutet er alle Agonisten und Antagonisten von Opiatrezeptoren, wie von My- (μ), Kappa- (κ), und Delta- (δ) Opiatrezeptoren und Subtypen von diesen. Bezüglich einer Diskussion von Opiatrezeptoren und Subtypen siehe Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, Hrsg. J. G. Harman und L. E. Limird, McGraw-Hill, New York, 1996, S. 521–555, wobei diese Literaturstelle hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen wird. Das Opioid kann jeder beliebige Opiatrezeptoragonist oder -antagonist sein, der bekannt ist oder noch entwickelt wird. Bevorzugte Opioide treten mit dem μ-Opiatrezeptor, dem κ-Opiatrezeptor oder beiden in Wechselwirkung. Vorzugsweise ist das Opioid ein Opiatrezeptoragonist.
Beispiele für geeignete Opioide für den Einsatz in der Erfindung sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Amieridin, Benzylmorphin, Benzitramid, Norbinaltorphimin, Bremazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, CTOP, DAMGO, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Dihydrocodein, Dihydrocodeinenolacetat, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiamaberen, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprenorphin, DPDPE, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylketocyclazocin, Ethylmethylthiamaberen, Etonitazen, Etorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Lofentanil, Loperamid, Meperidin, Meptazinol, Metazocain, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Naltrindol, Benzoylhydrazon, Naltrexon, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normemadon, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Papaverin, Pentazocin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Pirtramid, Proheptazin, Promedol, Propiram, Propoxyphen, Remifentanil, Spiradolin, Sufentanil, Tilidin, U50488 und U69593, Amiphenazol, Cyclazocin, Levallorphan, Nalmefen, Nalorphin, Naloxon, und Naltrexon oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder Mischungen davon.
Beispiele für Peptid-Opioide sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ([Leu⁵]Enkephalin), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ([Met⁵]Enkephalin), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (Dynorphin A), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr (Dynorphin B), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys (α-Neoendorphin), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro (β-Neoendorphin), Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (β_h-Endorphin), [D-Ala²,MePhe⁴Gly(ol)⁵]Enkephalin (DAMGO), [D-Pen²,D-Pen⁵]Enkephalin (DPDPE), [D-Ser⁵,Leu⁵]Enkephalin-Thr⁶ (DSLET), [D-Ala²,D-Leu⁵]Enkephalin (DADL), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH₂ (CTOP), [D-Ala²,N-MePhe⁴,Met(O)⁵- ol]Enkephalin (FK-33824), Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH₂ ([D-Ala₂]Deltorphin 1), Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH₂ ([D-Ala²Glu⁴]Deltorphin (Deltorphin II)), Tyr-Pro-Phe-Pro-NH₂ (Morphiceptin), Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH₂ (PL-017), [D-Ala²,Leu⁵,Cys⁶]Enkephalin (DALCE) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder Mischungen davon. Zu bevorzugten Opioiden gehören Morphin, Loperamid und Loperamidderivate wie diejenigen, die offenbart wurden in den US-Patenten Nr. 5 763 445, 5 981 513, 5 869 521, 5 744 458, 5 760 023, 5 798 093, 5 849 762, 5 811 078, 6 004 964, 5 962 477, 5 688 955, 5 888 494, 5 646 151 und 5 667 773 (wobei alle diese Patente hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen werden), oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder Mischungen davon. Das bevorzugteste Opioid ist Morphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
So wie der Begriff „Lokalanästhetikum" hier verwendet wird, bedeutet er jedes beliebige Medikament, das eine lokale Taubheit oder Analgesie bereit stellt, oder jedes beliebige Medikament, das eine regionale Blockade nozizeptiver Wege (afferenter und/oder efferenter) bereit stellt und das kein Agonist oder Antagonist eines Opiatrezeptors ist. Das Lokalanästhetikum kann jedes beliebige Lokalanästhetikum sein, das bereits bekannt ist oder noch entwickelt wird. Beispiele für Lokalanästhetika, die für den Einsatz in der Erfindung geeignet sind, sind Ambucain, Amolanon, Amylcain, Benoxinat, Benzocain, Betoxycain, Biphenamin, Bupivacain, Butacain, Butamben, Butanilicain, Butethamin, Butoxycain, Carticain, Chlorprocain, Cocaethylen, Cocain, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethisochin, Dimethocain, Diperodon, Dyclonin, Ecogonidin, Ecogonin, Euprocin, Fenalcomin, Formocain, Hexylcain, Hydroxyteteracain, Isobutylaminobenzoat, Leucinocain, Levoxadrol, Lidocain, Mepivacain, Meprylcain, Metabutoxycain, Methylchlorid, Myrtecain, Naepain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Parenthoxycain, Phenacain, Phenol, Piperocain, Piridocain, Polidocanol, Pramoxin, Prilocain, Procain, Propanocain, Proparacain, Propipocain, Propoxycain, Pseudococain, Pyrrocain, Ropivacain, Salicylalkohol, Tetracain, Tolycain, Trimecain, Zolamin oder pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen oder Mischungen von diesen.
Die Lokalanästhetika vom Amid- und Estertyp werden bevorzugt. Lokalanästhetika vom Amidtyp sind durch eine Amidfunktionalität gekennzeichnet, während Lokalanästhetika vom Estertyp eine Esterfunktionalität enthalten. Zu bevorzugten Lokalanästhetika vom Amidtyp gehören Lidocain, Bupivacain, Prilocain, Mepivacain, Etidocain, Ropivacain, Dibucain und pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen und Mischungen von diesen. Zu bevorzugten Lokalanästhetika vom Estertyp gehören Tetracain, Procain, Benzocain, Chlorprocain und pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen und Mischungen von diesen. Das am stärksten bevorzugte Lokalanästhetikum ist Lidocain. Die Bedeutung von „Lokalanästhetikum" umfasst auch Medikamente, die herkömmlicherweise nicht mit lokalanästhetischen Eigenschaften in Verbindung gebracht werden, die aber eine lokalanästhetische Wirkung haben, zum Beispiel nicht-narkotische Analgetika wie Acetylsalicylsäure, Ketoprofen, Piroxicam, Diclofenac, Indomethacin, Ketorolac, Vioxx^® und Celebrex^®. Weiterhin können zur Verbesserung der Wirksamkeit und Toleranz der vorliegenden topisch wirksamen Therapie Lokalanästhetika mit unterschiedlicher Pharmakodynamik und Pharmakokinetik in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kombiniert werden. Eine bevorzugte Kombination von Lokalanästhetika ist Lidocain und Prilocain, und eine weitere bevorzugte Kombination ist Lidocain und Tetracain.
So wie der Begriff „lokale Zufuhr" eines Therapeutikums hier verwendet wird, bedeutet er die topische Applikation des Therapeutikums auf ein Subjekt, wobei daraufhin eine therapeutisch wirksame Menge des Therapeutikums am unmittelbaren Applikationsort resorbiert wird, vorzugsweise ohne eine signifikante Aufnahme in den Blutstrom.
So wie der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hier verwendet wird, bedeutet er diejenige Menge, die erforderlich ist, um eine lokalanästhetische Wirkung oder Taubheit hervorzurufen, die ausreicht, die Schmerzen zu lindern, die durch eine Ulzeration, Entzündung oder Schäden der Mund- oder Nasenschleimhaut oder anderer Schleimhäute hervorgerufen werden, oder die Schmerzen, die mit einer Schleimhautverletzung, wie durch einen zahnärztlicher Eingriff, verbunden sind. Vorzugsweise werden die aktiven Mittel der Zusammensetzung nicht systemisch resorbiert.
So wie der Begriff „Subjekt" hier verwendet wird, bedeutet er ein beliebiges Tier, vorzugsweise ein Säugetier, bevorzugter einen Menschen.
So wie der Begriff „Schleimhauthaftmittel" hier verwendet wird, bedeutet er eine natürliche oder synthetische Substanz, z.B. Gele, Pasten, Makromoleküle, Polymere und Oligomere oder Mischungen davon, die an der Schleimhaut eines Subjekts für einen Zeitraum haften können, der ausreicht, einem Subjekt lokal eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zuführen. Die Adhäsion der Schleimhauthaftmittel an die Schleimhaut erfolgt in erster Linie über sekundäre chemische Bindungen, wie Wasserstoffbrückenbindungen und Van-der-Waals-Kräfte (Tabor et al., 1977, J. Colloid Interface Sci. 58: 2, und Good, 1977, J. Colloid Interface Sci. 59: 398). Mukoadhäsive Substanzen bilden häufig visköse wässrige Lösungen. Die Zusammensetzung selbst braucht nicht mukoadhäsiv zu sein, solange sie beim Kontakt mit der Schleimhaut ein mukoadhäsives Gel bilden kann. Zum Beispiel ist Gellangummi selbst ein sehr schwaches Schleimhauthaftmittel. Beim Kontakt mit der Mundschleimhaut kann Gellangummi mit den Ionen in der Schleimhaut in Wechselwirkung treten und eine adhäsive Gelschicht bilden. Gemäß der Erfindung besitzen Schleimhauthaftmittel Bindungseigenschaften, die man von Substanzen, die keine Schleimhauthaftmittel sind, unterscheiden kann, indem man das Ausmaß der Adhäsion an einer Schleimhautoberfläche vergleicht, zum Beispiel durch den Vergleich eines potentiellen Schleimhauthaftmittels mit einer Kontrollemulsion von vergleichbarer Viskosität, die ohne mukoadhäsive Eigenschaften hergestellt wurde, z.B. einer Stärkelösung. Bei ähnlichen Viskositäten bindet die Emulsion, die mit dem Schleimhauthaftmittel hergestellt wurde, fester an die Schleimhautoberfläche als es die Kontrollemulsion tut, wobei die Bindung an die Schleimhautoberfläche vorzugsweise wenigstens 25% stärker als die der Kontrollemulsion ist, bevorzugter wenigstens 50% stärker, und noch bevorzugter wenigstens 100% stärker. Es kann sowohl die mechanische Bindung an die Schleimhaut per se oder das Ausmaß der biologischen Wirkung eines zugeführten Medikaments als Messparameter für die Schleimhautadhäsion verwendet werden. Dieser Test kann dafür eingesetzt werden, bevorzugte Schleimhauthaftmittel zu bestimmen. Substanzen können bezüglich ihrer Fähigkeit, als Schleimhauthaftmittel für die lokale Zufuhr von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden zu können, mittels der Methoden gescreent werden, die bei Smart et al., 1982, J. Pharm. Pharmacol. 34: 70P, und bei Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol. 36: 295, beschrieben werden, wobei diese Methodik das Bestimmen von Werten für die Stärke der Adhäsion zwischen der Substanz und der Schleimhaut umfasst. Vorzugsweise ist das Schleimhauthaftmittel so wasserlöslich, dass wenigstens 1 Gew.-% des Schleimhauthaftmittels bei 25°C in Wasser löslich ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Schleimhauthaftmittel die Eigenschaften einer Flüssigkeit auf, die keine Newton-Flüssigkeit ist, d.h. die Viskosität nimmt bei ansteigenden Scherkräften ab. Dementsprechend kann die Viskosität der Zusammensetzung durch das Verändern der Scherkräfte, die vorliegen, wenn die Zusammensetzung auf eine Oberfläche appliziert wird, moduliert werden. Eine Zusammensetzung mit den Eigenschaften einer Flüssigkeit, die keine Newton-Flüssigkeit ist, wird weniger viskös, wenn sie geschüttelt oder versprüht wird, und beim Stehen nimmt sie dann ihre ursprüngliche Viskosität wieder an.
Beispiele für Schleimhauthaftmittel für den Einsatz in erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Pektin, Alginsäure, Chitosan, Hyaluronsäure, Polysorbate, wie Polysorbat-20, -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85, Poly(ethylenglycole), wie PEG-7, -14, -16, -18, -55, -90, -100, -135, -180, -4, -240, -6, -8, -9, -10, -12, -20, oder -32, Oligosaccharide und Polysaccharide, wie Gellan, Carrageenan, Xanthangummi, Gummi arabicum und Dextran, Celluloseester und Celluloseether, modifizierte Cellulosepolymere, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Polyetherpolymere und -oligomere, wie Polyoxyethylen, Kondensationsprodukte von Poly(ethylenoxid) mit verschiedenen, reaktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, die lange hydrophobe Ketten aufweisen (z.B. aliphatische Ketten von ungefähr 12 bis 20 Kohlenstoffatomen), zum Beispiel Kondensationsprodukte von Poly(ethylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden und mehrwertigen Alkoholen, Polyetherverbindungen, wie Poly(methylvinylether), Polyoxypropylen aus weniger als 10 sich wiederholenden Einheiten, Polyetherverbindungen, wie Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, Mischungen von Blockcopolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid mit anderen Hilfsstoffen, zum Beispiel Pluroniclethicin-Organogel (siehe 1997, International Journal of Pharmaceutical Compounding 1: 71), Poly(vinylalkohol), Polyacrylamid, hydrolysiertes Polyacrylamid, Poly(vinylpyrrolidon), Poly(methacrylsäure), Poly(acrylsäure) oder vernetzte Polyacrylsäure, wie Carbomer, d.h. ein Homopolymer von Acrylsäure, die mit entweder einem Allylether von Pentaerythrit, einem Allylether von Saccharose oder einem Allylether von Propylen vernetzt ist (z.B. Acrisint^® 400, 410 oder 430, die kommerziell bei 3 V Inc., Weehawkin, New Jersey, erhältlich sind), Orabase^® (d.h. eine Mischung aus Gelatine, Pectin und Natriumcarboxymethylcellulose in einem weichen Kohlenwasserstoffgel, kommerziell erhältlich bei Hoyt Laboratories, Needham, Massachusetts), Carafate^® (sulfatierte Saccharose und Aluminumhydroxid, kommerziell erhältlich bei Marion Laboratories Inc., Kansas City, Missouri). Die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid werden besonders bevorzugt. Bevorzugte Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid werden durch die folgende Formel I dargestellt:
wobei x eine ganze Zahl ist, die einen Mittelwert im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 128 hat, y eine ganze Zahl ist, die einen Mittelwert im Bereich von ungefähr 14 bis ungefähr 80 hat, und z eine ganze Zahl ist, die einen Mittelwert im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 128 hat. Vorzugsweise sind x und y ungefähr gleich. Bevorzugtere Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, die zu dem durch die Formel I repräsentierten Fall gehören, sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
Das bevorzugteste Schleimhauthaftmittel für den Einsatz in der Erfindung ist Poloxamer 407. Die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, die unter dem Handelsnamen Pluronic verkauft werden, sind kommerziell erhältlich, z.B. bei BASF (Washington, New Jersey). Die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, die unter dem Handelsnamen Calgene verkauft werden, sind kommerziell erhältlich, z.B. bei Calgene Chemical Inc., Skokie, Illinois.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen steril, wenn sie einem Subjekt verabreicht werden.
Zu geeigneten Konservierungsmitteln gehören, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, quartäre Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, Benzthoniumchlorid, Cetrimid, Dequaliniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, quecksilberhaltige Mittel, wie Phenylquecksilbernitrat, Phenylquecksilberacetat und Thimerosal, alkoholische Mittel, zum Beispiel Chlorbutanol, Phenylethylalkohol und Benzylalkohol, antibakterielle Ester, zum Beispiel Ester von Parahydroxybenzoesäure, sowie andere antimikrobielle Mittel, wie Chlorhexidin, Chlorkresol und Polymyxin.
Zu geeigneten Chelatbildnern gehören, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Desferrioxamin, Natriumdithiocarb, Calciumdinatriumedetat, Dinatriumedetat, Natriumedetat, Trinatriumedetat, Penicillamin, Calciumtrinatriumpentetat, Pentetsäure, Succimer und Trientin.
Vorzugsweise liegt der pH der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 9, bevorzugter von ungefähr 3 bis ungefähr 7, noch bevorzugter von ungefähr 4 bis ungefähr 5 und optimalerweise bei ungefähr 4,5. Unter sauren Bedingungen ermöglicht eine Protonierung die Ausbildung von H-Brücken zwischen dem Polymer und dem Mucinnetzwerk, was beim Kontakt mit einer Schleimhautoberfläche zu einer verbesserten Zurückhaltung des Polymers führt. Der pH kann eingestellt werden, indem eine wässrige Säure oder Base tropfenweise zur Zusammensetzung gegeben wird, bis der gewünschte pH erhalten worden ist. Es sind beliebige physiologisch annehmbare Säuren, Basen oder Puffer für die Einstellung des pH annehmbar, z.B. Säuren wie Essigsäure, Borsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure und Salzsäure, Basen wie Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumborat, Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumlactat, TRIS (Trishydroxymethylaminomethan), und Puffer wie Citrat/Dextrose, Natriumbicarbonat, Ammoniumchlorid und Mischungen davon, vorzugsweise 0,1 N Salzsäure für einen pH von unter 7 und 0,1 N wässriges Natriumhydroxid für einen pH von über 7.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch NMDA-Rezeptor-Antagonisten aufweisen, zu denen Dextromethorphan, Dextrorphan, Ketamin, Pyrolochinolinchinon, cis-4-(Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure, MK801, Memantin, D-Methadon oder pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen gehören, ohne aber auf sie beschränkt zu sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere Hilfsstoffe und Arzneimittel enthalten. Beispiele für Hilfsstoffe, die in den topischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Antibiotika, Analgetika, Mittel gegen Pilze, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Hustenmittel, Schleimlöser, Glucocorticoide, Vitamine, Antioxidanzien, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, isoosmotische Mittel, Feuchthaltemittel, Weichmacher, Puffer, Lösungsvermittler, Penetriermittel, Schutzstoffe, Tenside und Treibmittel sowie andere herkömmliche Therapeutika zur systemischen oder topischen Schmerzlinderung, Analgetika und Arzneimittel.
Beispiele für geeignete Antibiotika sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Aminoglycosid-Antibiotika, wie Apramycin, Arbekacin, Bambermycin, Butirosin, Dibekacin, Neomycin, Neomycinundecylenat, Netilmicin, Paromomycin, Ribostamycin, Sisomicin und Spectinomycin, Amphenicol-Antibiotika, wie Azidamfenicol, Chloramphenicol, Florfenicol und Thiamphenicol, Ansamycin-Antibiotika, wie Rifamid und Rifampin, Carbacepherne, wie Loracarbef, Carbapeneme, wie Biapenem und Imipenem, Cephalosporine, wie Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizin, Cefazedon, Cefozopran, Cefpimizol, Cefpiramid und Cefpirom, Cephamycine, wie Cefbuperazon, Cefmetazol, Cefminox, Monobactame, wie Aztreonam, Carumonam und Tigemonam, Oxacepheme, wie Flomoxef und Moxalactam, Penicilline, wie Amdinocillin, Amdinocillinpivoxil, Amoxicillin, Bacampicillin, Benzylpenicillinsäure, Natriumbenzylpenicillin, Epicilin, Fenbenicillin, Floxacillin, Penamccillin, Penethamathydriodid, Penicillin-o-benethamin, Penicillin O, Penicillin V, Penicillin-V-benzathin, Penicillin-V-hydrabamin, Penimepicyclin und Kaliumphencihicillin, Lincosamide, wie Clindamycin und Lincomycin, Macrolide, wie Azithromycin, Carbomycin, Clarithomycin, Dirithromycin, Erythromycin, Erythromycinacistrat, Polypeptide, wie Amphomycin, Bacitracin, Capreomycin, Colistin, Enduracidin und Enviomycin, Tetracycline, wie Apicyclin, Chlortetracyclin, Clomocyclin und Demeclocyclin, 2,4-Diaminopyrimidine, wie Brodimoprim, Nitrofurane, wie Furaltadon und Furazoliumchlorid, Chinolone und Analoge, wie Cinoxacin, Ciprofloxacin, Clinafloxacin, Flumequin und Grepagloxacin, Sulfonamide, wie Acetylsulfamethoxypyrazin, Benzylsulfamid, Noprylsulfamid, Phthalylsulfacetamid, Sulfachrysoidin und Sulfacytin, Sulfone, wie Diathymosulfon, Natriumglucosulfon und Solasulfon, und andere, wie Cycloserin, Mupirocin und Tuberin.
Beispiele für geeignete Analgetika sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Aceclofenac, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsalicylsäure, Alclofenac, Alminoprofen, Aloxiprin, Aluminumbis(acetylsalicylat), Aminochlorthenoxazin, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Ammoniumsalicylat, Amtolmetinguacil, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon, Aspirin, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Bermoprofen, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bucetin, Bufexamac, Bumadizon, Butacetin, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carsalam, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Ciramadol, Clometacin, Clonixin, Cropropamid, Crotethamid, Dexoxadrol, Difenamizol, Difiunisal, Dihydroxyaluminumacetylsalicylat, Dipyrocetyl, Dipyron, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Etersalat, Ethenzamid, Ethoxazen, Etodolac, Felbinac, Fenoprofen, Floctafenin, Flufenaminsäure, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Ibufenac, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isonixin, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Methotrimeprazin, Metofolin, Mofezolac, Morazon, Morpholinsalicylat, Naproxen, Nefopam, Nifenazon, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Parsalmid, Perisoxal, Phenacetin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Pipebuzon, Piperylon, Propacetamol, Propyphenazon, Ramifenazon, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Suprofen, Talniflumat, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Tinoridin, Tolfenamsäure, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin und Zomepirac.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Pilze sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Polyene, wie Amphotericin b, Candicidin, Mepartricin, Natamycin und Nystatin, Allylamine, wie Butenafin und Naftifin, Imidazole, wie Bifonazol, Butoconazol, Chlordantoin, Flutrimazol, Isoconazol, Ketoconazol und Lanoconazol, Thiocarbamate, wie Tolciclat, Tolindat und Tolnaftat, Triazole, wie Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol und Terconazol, und andere, wie Bromsalicylchloranilid, Buclosamid, Calciumpropionat, Chlorphenesin und Ciclopirox, und andere, wie Azaserin, Griseofulvin, Oligomycine, Neomycinundecylenat, Pyrrolnitrin, Siccanin, Tubercidin und Viridin.
Beispiele für geeignete nichtsteroidale Entzündungshemmer sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Aminoarylcarbonsäurederivate, wie Enfenaminsäure, Etofenamat, Flufenaminsäure, Isonixin, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Talniflumat, Terofenamat und Tolfenamsäure, Arylessigsäurederivate, wie Aceclofenac, Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetinguacil, Bromfenac, Bufexamac, Cinmetacin, Clopirac, Natriumdiclofenac, Etodolac, Felbinac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Glucametacin, Ibufenac, Indomethacin, Isofezolac, Isoxepac, Lonazolac, Metiazinsäure, Mofezolac, Oxametacin, Pirazolac, Proglumetacin, Sulindac, Tiaramid, Tolmetin, Tropesin und Zomepirac, Arylbuttersäurederivate, wie Bumadizon, Butibufen, Fenbufen, Xenbucin, Arylcarbonsäuren, wie Clidanac, Ketorolac, Tinoridin, Arylpropionsäurederivate, wie Alminoprofen, Benoxaprofin, Bermoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ibuproxam, Indoprofen, Ketoprofen, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Piketoprofin, Pirprofen, Pranoprofen, Protizinsäure, Suprofen, Tiaprofensäure, Ximoprofen und Zaltoprofen, Pyrazole, wie Difenamizol und Epirozol, Pyrazolone, wie Apazon, Benzpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Morazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Pipebuzon, Propyphenazon, Ramifenazon, Suxibuzon und Thiazolinbutazon, Salicylsäurederivate, wie Acetaminosalol, Aspirin, Benorylat, Bromsaligenin, Calciumacetylsalicylat, Diflunisal, Etersalat, Fendosal, Gentisinsäure, Glycolsalicylat, Imidazolsalicylat, Lysinacetylsalicylat, Mesalamin, Morpholinsalicylat, 1-Naphtylsalicylat, Olsalazin, Parsalmid, Phenylacetylsalicylat, Phenylsalicylat, Salacetamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Sulfasalazin, Thiazincarboxamide, wie Ampiroxicam, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam und Tenoxicam sowie andere, wie ε-Acetamidocapronsäure, S-Adenosylmethionin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, Amixetrin, Bendazac, Benzydamin, α-Bisabolol, Bucololom, Difenpiramid, Ditazol, Emorfazon, Fepradinol, Guaiazulen, Nabumeton, Nimesulid, Oxaceprol, Paranylin, Perisoxal, Proquazon, Superoxiddismutase, Tenidap und Zilenton.
Beispiele für geeignete Hustenmittel sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Alloclamid, Amicibon, Benproperin, Benzonatat, Bibenzoniumbromid, Bromoform, Butamirat, Butethamat, Caramiphenethandisulfonat, Carbetapentan, Chlophedianol, Clobutinol, Cloperastin, Codein, Codeinmethylbromid, Codein-n-oxid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cyclexanon, Dimethoxanat, Dropropizin, Drotebanol, Eprazinon, Ethyldibunat, Ethylmorphin, Fominoben, Guaiapat, Hydrocodon, Isoaminil, Levopropoxyphen, Morclofon, Narcein, Mormethadon, Noscapin, Oxeladin, Oxolamin, Pholcodin, Picoperin, Pipazethat, Piperidion, Prenoxdiazinhydrochlorid, Racemethorphan, Natriumdibunat, Tipepidin und Zipeprol.
Beispiele für geeignete Schleimlöser sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Ambroxol, Ammoniumbicarabonat, Ammoniumcarbonat, Bromhexin, Calciumiodid, Carbocystein, Guaiacol, Guaiacolbenzoat, Guaiacolcarbonat, Guaiacolphosphat, Guaifenesin, Guaithyllin, Iodwasserstoffsäure, iodiertes Glycerol, Kaliumguaiacolsulfonat, Kaliumiodid, Natriumcitrat, Natriumiodid, Storax, Tereben, Terpin und Trifolium.
Zu geeigneten Glucocorticoiden gehören, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, 21-Acetoxypregnenolon, Alclometason, Algeston, Amcinonid, Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Chlorprednison, Clobetasol, Clobetason, Clocortolon, Cloprednol, Corticosteron, Cortison, Cortivazol, Deflazacort, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Diflorason, Diflucortolon, Difluprednat, Enoxolon, Fluazacort, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Butylflucortin, Fluocortolon, Fluormetholon, Fluperolonacetat, Fluprednidenacetat, Fluprednisolon, Flurandrenolid, Fluticasonpropionat, Formocortal, Halcinonid, Halobetasolpropionat, Halometason, Halopredonacetat, Hydrocortamat, Hydrocortison, Loteprednoletabonat, Mazipredon, Medryson, Meprednison, Methylprednisolon, Mometasonfuroat, Paramethason, Prednicarbat, Prednisolon, Prednisolon-25- diethylaminoacetat, Prednisolonnatriumphosphat, Prednison, Prednival, Prednyliden, Rimexolon, Tixocortol, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonbenetonid und Triamcinolonhexacetonid.
Zu geeigneten Vitaminen gehören, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Calcipotrien, Calcitriol, Ergosterol, 1α-Hydroxycholecalciferol, Vitamin D₂₊, Vitamin D₃₊, Ascorbinsäure, Calciumascorbat, Nicotinamidascorbat, Natriumascorbat, α-Carotin, β-Carotin, δ-Carotin, Vitamin A, Cobamamid, Folsäure, Hydroxocobalamin, Natriumfolat, Vitamin B₁₂, Menadiol, Menadion, Menadoxim, Menachinone, Phyllochinon, Vitamin K₅₊, Inositol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, Vitamin E, Vitamin-E-acetat und Vitamin U.
Beispiele für geeignete Antioxidanzien sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat, 8-Hydroxychinolin und N-Acetylcystein.
Beispiele für geeignete Geschmacksstoffe sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, das Öl der grünen Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafrasöl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitronen- und Orangenöl sowie Methylsalicylat.
Beispiele für geeignete Süßungsmittel sind, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, AMP (Aspartylphenylalaninmethylester) und Saccharin.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein isoosmotisches Mittel enthalten, das dazu dient, eine Reizung der Schleimhaut durch die Zusammensetzung zu verhindern. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare isoosmotische Mittel, die verwendet werden können, sind Natriumchlorid, Dextrose und Calciumchlorid.
Vorzugsweise liegt die Menge des Lokalanästhetikums in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 0,005 Prozent bis ungefähr 2 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter von ungefähr 0,01 Prozent bis ungefähr 0,5 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Zur Behandlung der Mundschleimhautentzündung liegt eine bevorzugte Konzentration des Lokalanästhetikums bei ungefähr 0,02 Prozent bis ungefähr 0,1 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter bei ungefähr 0,04 Prozent bis ungefähr 0,08 Prozent. Zur Behandlung schmerzhafterer Zustände, wie nach einem zahnärztlichen Eingriff (z.B. eine Zahnextraktion oder Wurzelkanalbehandlung), liegt eine bevorzugte Konzentration des Lokalanästhetikums bei ungefähr 0,1 Prozent bis ungefähr 0,4 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter bei ungefähr 0,2 Prozent bis ungefähr 0,3 Prozent.
Vorzugsweise liegt die Menge eines Opioids in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 0,005 Prozent bis ungefähr 3 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter von ungefähr 0,01 Prozent bis ungefähr 2 Prozent, noch bevorzugter von ungefähr 0,05 Prozent bis ungefähr 1 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Zur Behandlung der Mundschleimhautentzündung liegt eine bevorzugte Konzentration des Opioids bei ungefähr 0,1 Prozent bis ungefähr 0,3 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Zur Behandlung schmerzhafterer Zustände, wie nach einem zahnärztlichen Eingriff, liegt eine bevorzugte Konzentration des Opioids bei ungefähr 0,3 Prozent bis ungefähr 0,8 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter bei ungefähr 0,4 Prozent bis ungefähr 0,5 Prozent.
Vorzugsweise liegt die Menge des Schleimhauthaftmittels in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 0,1 Prozent bis ungefähr 40 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter von ungefähr 10 Prozent bis ungefähr 30 Prozent und optimalerweise von ungefähr 15 Prozent bis ungefähr 25 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Vorzugsweise liegt die Menge des Wassers in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 95 Prozent bis ungefähr 10 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, bevorzugter von ungefähr 90 Prozent bis ungefähr 50 Prozent, und optimalerweise von ungefähr 85 Prozent bis ungefähr 75 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Wenn ein Chelatbildner verwendet wird, dann liegt er vorzugsweise in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,005 Prozent bis ungefähr 1 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor, bevorzugter von ungefähr 0,01 Prozent bis ungefähr 0,5 Prozent und noch bevorzugter von ungefähr 0,05 Prozent bis ungefähr 0,2 Prozent der Zusammensetzung.
Wenn ein Konservierungsmittel verwendet wird, dann liegt es vorzugsweise in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,0001 Prozent bis ungefähr 0,2 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor, bevorzugter von ungefähr 0,0005 Prozent bis ungefähr 0,1 Prozent, und optimalerweise von ungefähr 0,001 Prozent bis ungefähr 0,05 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Zur Linderung der Schmerzen durch eine Schleimhautentzündung werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen topisch direkt auf den betroffenen Bereich appliziert. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mittels eines beliebigen der herkömmlichen Verfahren, die in diesem Gebiet gut bekannt sind, auf den betroffenen Bereich der Schleimhaut appliziert werden, zum Beispiel als ein Nebel mittels eines Aerosolapplikators, mittels einer Kanüle, mittels eines Pflasters, mittels eines Tropfers oder mittels eines Applikationsstäbchens, vorzugsweise als ein Nebel, bevorzugter als eine definierte Menge eines Nebels. Ein Nebel kann auf den Bereich, der behandelt werden soll, mittels eines Aerosolbehälters gesprüht werden, der unter Druck stehen kann oder auch nicht, vorzugsweise mittels einer Pumpe ohne Druck. Für spezifischere Applikationen kann eine Kanüle verwendet werden. Die Kanüle kann an einer unter Druck stehenden oder einer nicht unter Druck stehenden Pumpe angebracht sein, vorzugsweise an einer nicht unter Druck stehenden Pumpe.
Eine geeignete, nicht unter Druck stehende Pumpe für die Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann einen Behälter, ein Ventil, eine Betätigungseinheit und gegebenenfalls ein Tauchröhrchen umfassen. Der Behälter der nicht unter Druck stehenden Pumpe kann aus Metall bestehen, wie aus verzinntem Stahl oder Aluminum, aus Glas oder aus Kunststoff. Der primäre Zweck des Ventils besteht darin, den Fluss des Produkts aus dem Behälter zu regulieren. Es stellt ein Mittel für die Abgabe der gewünschten Menge bereit. Geeignete Sprühventile werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Hrsg. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1990, S. 1703–1704 beschrieben, wobei diese Literaturstelle hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen wird. Die Betätigungseinheit stellt ein Mittel für die Freisetzung des Inhalts eines unter Druck stehenden Behälters bereit. Geeignete Betätigungseinheiten werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Hrsg. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1990, S. 1704–1705 beschrieben, wobei diese Literaturstelle hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen wird.
Vorzugsweise ist die Dosierpumpe eine aufschraubbare VP-7-Pumpe (90 μl, 18/415), die kommerziell bei Valois of America Inc. (Greenwich, Connecticut) erhältlich ist. Die aufschraubbare VP-7-Pumpe besteht aus Polyethylen und Polypropylen. Sie ist so konstruiert, dass der sich hydraulisch öffnende Klöppel den Einsatz irgendwelcher dehnbarer Dichtungen, die sich in Kontakt mit dem Produkt befinden, unnötig macht. Die Pumpe hat eine ringförmige Dosierkammer, die sich nur bei der vollständigen Rückstellung der Betätigungseinheit füllt, damit eine vollständige und genaue Dosierung sicher gestellt wird.
Die bevorzugte Betätigungseinheit ist die Langhals-Betätigungseinheit 132C-BL GP4 BL, die kommerziell bei Valois Pharmaceuticals Inc. erhältlich ist. Vorzugsweise besteht die Betätigungseinheit aus Polyethylen und Polypropylen, und vorzugsweise enthält sie einen unverlierbaren Einsatz, um ein gut atomisiertes Sprühmuster zu liefern. Der unverlierbare Einsatz verkleinert auch das Totvolumen in der Betätigungseinheit.
Wenn eine Kanüle für die Applikation auf einen spezifischen Bereich verwendet wird und nicht ein Spray, dann ist die bevorzugte Betätigungseinheit eine Kanüle von ungefähr 73 mm Länge, zum Beispiel die Kanüle 215 aus rostfreiem Stahl, die kommerziell bei Valois Pharmaceuticals Inc. erhältlich ist. Kanülen aus Polyethylen oder Polypropylen können auch verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können der Mund- oder Nasenhöhle auch über ein Pflaster zugeführt werden, das angrenzend an den Bereich der Haut, der behandelt werden soll, appliziert wird. So wie der Begriff hier verwendet wird, umfasst ein „Pflaster" wenigstens eine erfindungsgemäße Zusammensetzung und eine Abdeckschicht, so dass das Pflaster auf den Bereich, der behandelt werden soll, aufgebracht werden kann. Vorzugsweise ist das Pflaster so konstruiert, dass die lokale Zufuhr maximiert wird und die Aufnahme in den Kreislauf minimiert wird, dass die Verzögerungszeit verkürzt wird, eine gleichmäßige Aufnahme gefördert wird und ein mechanisches Abreiben reduziert wird. Geeignete Pflaster werden in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press Inc., S. 249–297, beschrieben, wobei diese Literaturstelle hier mit der entsprechenden Quellenangabe aufgenommen wird. Geeignete Pflaster für die Zufuhr erfindungsgemäßer Zusammensetzungen in den Mund werden in den US-Patenten Nr. 5 713 852 und 4 900 552 offenbart, die beide mit der entsprechenden Quellenangabe hier aufgenommen werden.
Die Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die in die Mundhöhle oder die Nasenwege appliziert wird, hängt vom jeweils eingesetzten Schleimhauthaftmittel, Lokalanästhetikum und Opioid, von der Art und Schwere der Schädigung oder Entzündung der Schleimhaut, die behandelt werden soll, und vom Subjekt ab. Die Zusammensetzung sollte auf den betroffenen Bereich appliziert werden, wie es von einem Arzt empfohlen wird, vorzugsweise wie es vom Patienten zur Schmerzlinderung benötigt wird. Zum Beispiel kann eine Dosis von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 4 mg Morphinsulfat und 0,02 mg bis ungefähr 3 mg Lidocainhydrochlorid in ungefähr 0,5 g bis ungefähr 3 g der Zusammensetzung dem betroffenen Bereich zugeführt werden. Bei einer Applikation als Spray kann eine Dosis von ungefähr 2 mg Morphinsulfat und ungefähr 1 mg Lidocainhydrochlorid in ungefähr 1,5 g der Zusammensetzung dem betroffenen Bereich zugeführt werden. Für präzisere Applikationen mittels einer Kanüle kann eine Dosis von ungefähr 2 mg Morphinsulfat und ungefähr 1 mg Lidocainhydrochlorid in ungefähr 0,4 g der Zusammensetzung dem betroffenen Bereich zugeführt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Verabreichung wird die Dosis mit einer Sprühbetätigungseinheit in Form von ungefähr 8 bis ungefähr 20 einzelnen Dosierstößen zugeführt, bevorzugter von ungefähr 16 Dosierstößen, wobei jeder Dosierstoß ungefähr 50 mg bis ungefähr 150 mg wiegt, bevorzugter ungefähr 100 mg. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verabreichung wird die Dosis mit einer Kanüle in Form von ungefähr 4 Dosierstößen zugeführt, wobei jeder Dosierstoß ungefähr 100 mg wiegt.
Die vorliegende Erfindung wurde zwar recht detailliert unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben, aber andere Ausführungsformen sind ebenfalls möglich. Somit sollten der Geist und der Umfang der beigefügten Ansprüche nicht durch die Beschreibung der hierin enthaltenen bevorzugten Ausführungsformen eingeschränkt werden.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden nur zum Zwecke der Veranschaulichung gebracht, und sie sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise einschränken.
BEISPIEL 1
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle 1 beschrieben.
Morphinsulfatpentahydrat (122,6 mg), Lidocainhydrochloridmonohydrat (65,4 mg) und Dinatriumedetatdihydrat (100 mg) wurden in 80 g sterilem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad auf 10°C abgekühlt, und Poloxamer 407 (20 g) wurde langsam unter Mischen zugegeben, bis das Poloxamer 407 vollständig gelöst war. Die Lösung wurde bei ungefähr 10°C gehalten, bis der Schaum zusammenfiel. Ungefähr 4 g der Lösung wurden in ein Gefäß von 5 ml gegeben, und eine Valois-VP7/90-18/415-Pumpe wurde auf das Gefäß geschraubt und 30 Minuten auf 4°C gekühlt. Das Gefäß wurde aus dem Kühlschrank genommen, und die Dosierpumpe wurde mittels der Valois-165-Betätigungseinheit startklar gemacht. Die Valois-165-Betätigungseinheit wurde entfernt, und das gefüllte Gefäß wurde bei 4°C aufbewahrt, bis der Schaum zusammenfiel. Das Gefäß wurde aus dem Kühlschrank genommen und bei Raumtemperatur (25°C) gehalten, bis der Inhalt gelierte.
Die Viskosität des oben hergestellten Mundsprays wurde mittels eines Brookfield-RVT-Viscometers gemessen. Bei 30°C lag die Viskosität bei 82 666 cps (Mittelwert aus drei Bestimmungen), und bei 40°C lag die Viskosität bei 95 666 cps (Mittelwert aus drei Bestimmungen).
Die Zusammensetzung kann wie folgt appliziert werden. Befestige die Langhals-Betätigungseinheit an der Dosierpumpe und bewahre die Einheit wenigstens 30 Minuten bei 4°C auf. Um die Pumpe startklar (7–8 Dosierstöße) zu machen, mit der Betätigungseinheit in der oberen Position, drücke die Betätigungseinheit fest und schnell, um in einen Abfallbehälter zu sprühen, halte die Betätigungseinheit für ungefähr eine Sekunde nach jedem Dosierstoß, wenn sie sich in der niedergedrückten Position befindet. Drücke, mit der Betätigungseinheit in der oberen Position, die Betätigungseinheit fest und schnell, um die Oberfläche des Subjekts, das behandelt werden soll, zu besprühen. Halte die Betätigungseinheit für zwei bis drei Sekunden nach jedem Dosierstoß, wenn sie sich in der niedergedrückten Position befindet. Appliziere insgesamt 16 Dosierstöße für eine Applikation von insgesamt ungefähr 2 mg Morphinsulfat und ungefähr 1 mg Lidocainhydrochlorid in ungefähr 1,5 g der Zusammensetzung. Sobald der Spray in Kontakt mit der Schleimhaut von Körpertemperatur kommt, bildet die Flüssigkeit ein visköses mukoadhäsives Gel. Wenn das Applizieren der 16 Dosierstöße länger als 90 Sekunden dauert, lagere die Einheit vor der weiteren Verwendung zur Abkühlung des Inhalts 10 Minuten bei 4°C.
BEISPIEL 2
Eine zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle 2 beschrieben.
Morphinsulfatpentahydrat (490,48 mg), Lidocainhydrochloridmonohydrat (261,6 mg) und Dinatriumedetatdihydrat (100 mg) wurden in 80 g sterilem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad auf 10°C abgekühlt, und Poloxamer 407 (20 g) wurde langsam unter Mischen zugegeben, bis das Poloxamer 407 vollständig gelöst war. Die Lösung wurde bei ungefähr 10°C gehalten, bis der Schaum zusammenfiel. Ungefähr 4 g der Lösung wurden in ein Gefäß von 5 ml gegeben, und eine Valois-VP7/90-18/415-Pumpe wurde auf das Gefäß geschraubt und 30 Minuten auf 4°C gekühlt. Das Gefäß wurde aus dem Kühlschrank genommen, und die Dosierpumpe wurde mittels der Valois-165-Betätigungseinheit startklar gemacht. Die Valois-165-Betätigungseinheit wurde entfernt, und das gefüllte Gefäß wurde bei 4°C aufbewahrt, bis der Schaum zusammenfiel. Das Gefäß wurde aus dem Kühlschrank genommen und bei Raumtemperatur (25°C) gehalten, bis der Inhalt gelierte.
Die Viskosität des oben hergestellten Mundsprays wurde mittels eines Brookfield-RVT-Viscometers gemessen. Bei 30°C lag die Viskosität bei 81 000 cps (Mittelwert aus drei Bestimmungen), und bei 40°C lag die Viskosität bei 94 333 cps (Mittelwert aus drei Bestimmungen).
Die Zusammensetzung kann mittels einer Langhals-Betätigungseinheit wie oben beschrieben appliziert werden (für eine Sprühapplikation) oder mittels einer Kanüle (für eine Applikation auf einen spezifischen Bereich). Insgesamt 4 Dosierstöße werden empfohlen. Für eine Applikation auf einen spezifischen Bereich mittels Kanüle anstelle eines Sprays ist die bevorzugte Betätigungseinheit eine Kanüle aus rostfreiem Stahl von ungefähr 73 mm Länge, zum Beispiel die Kanüle 215 aus rostfreiem Stahl, die kommerziell bei Valois Pharmaceuticals Inc. erhältlich ist.
Das Vorangehende hat ziemlich breit die sachbezogeneren und wichtigeren Merkmale der vorliegenden Erfindung umrissen. Es ist zwar offensichtlich, dass die hier offenbarte Erfindung gut kalkuliert wurde, um die oben angegebenen Ziele zu erfüllen, aber es dürfte klar sein, dass von Fachleuten auf diesem Gebiet zahlreiche Modifikationen und Ausführungsformen entwickelt werden können. Es ist deshalb beabsichtigt, dass die beigefügten Ansprüche alle diese Modifikationen mit abdecken.

Claims

Zusammensetzung, die ein Schleimhauthaftmittel, ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opoid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei eine Menge des Lokalanästhetikums innerhalb eines Bereichs von etwa 0,01 bis etwa 0,5% eines Gesamtgewichts der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei eine Menge des Opioids innerhalb eines Bereichs von etwa 0,05% bis etwa 1% eines Gesamtgewichts der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Menge des Schleimhauthaftmittels innerhalb eines Bereichs von etwa 0,1% bis etwa 40% eines Gesamtgewichts der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei eine Menge des Schleimhauthaftmittels innerhalb eines Bereichs von etwa 15 bis etwa 25% eines Gesamtgewichts der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Schleimhauthaftmittel ein Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Schleimhauthaftmittel ein Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid einer Formel I ist:
worin x eine ganze Zahl mit einem Durchschnittswert im Bereich von etwa 2 bis etwa 128 ist; y eine ganze Zahl mit einem Durchschnittswert im Bereich von etwa 14 bis etwa 80 ist; und z eine ganze Zahl mit einem Durchschnittswert im Bereich von 2 bis etwa 128 ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Schleimhauthaftmittel Poloxamer 407 ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lokalanästhetikum aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Lidocain, Tetracain, Bupivacain, Prilocain, Mepivacain, Procain, Chloroprocain, Ropivacain, Dibucain, Etidocain, Benzocain, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer Mischung daraus besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Lokalanästhetikum Lidocain oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Opioid Morphin oder Loperamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Opioid Morphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Behälter, der für die topische Anwendung geeignet ist, der eine Zusammensetzung enthält, die ein Schleimhauthaftmittel, ein Lokalanästhetikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Opioid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
Behälter nach Anspruch 13, der in Verbindung mit Anweisungen gepackt ist, wobei die Anweisungen umfassen: das topische Aufbringen der Zusammensetzung auf eine Schleimhautmembran eines Individiums.
Behälter nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung durch irgendeines oder mehrere der Merkmale gekennzeichnet ist, wie sie in den Ansprüchen 2 bis 12 definiert werden.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 oder Behälter nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines Behälters nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Auslösung einer örtlichen Betäubung.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Arzneimittel eines für eine topische Anwendung ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Arzneimittel eines für eine topische Anwendung auf einer Schleimhautmembran ist.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Schleimhautmembran eine Mundschleimhautmembran ist.