DE60101468T2

DE60101468T2 - Direktkomprimierte partikel für feste darreichungsformen

Info

Publication number: DE60101468T2
Application number: DE60101468T
Authority: DE
Inventors: R. William WILBER; Jian-Hwa Guo; S. Edward GREENBERG
Original assignee: Noveon IP Holdings Corp
Current assignee: Lubrizol Advanced Materials Inc
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2004-10-28
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: WO2001082894A3; CN1426297A; CN1195498C; MXPA02010437A; EP1276466A2; ES2211796T3; BR0110287A; CA2407140A1; EP1276466B1; ZA200208571B; IL152461A; WO2001082894A2; US6623756B1; ATE255886T1; JP2003531848A; DE60101468D1; IL152461A0

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf leicht vernetzte Polymere und Copolymere, die allgemein von einer oder mehreren ungesättigten Carbonsäuren abgeleitet sind und die mit einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren Arzneimittelhilfsstoffen gemischt werden, wobei das Gemisch wünschenswerte Eigenschaften, wie gute Rieselgeschwindigkeiten und eine geeignete Verpressbarkeit, hat, so dass es ohne weitere Verarbeitung durch eine Form rieseln und direkt zu einer Tablette oder anderen festen Darreichungsform verpresst werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Bisher waren Rheologiemodifikatoren für die Verwendung bei der Bildung von direkt verpressten Tabletten im Allgemeinen ungeeignet, im Allgemeinen aufgrund ihrer feinen Teilchengröße, ihrer statische Aufladung erzeugenden Natur und der schlechten Rieseleigenschaften, die sie Pulvergemischen, wie pharmazeutischen Gemischen, verliehen. Um solche Pulvergemische zu bilden, wurde ein Rheologiemodifikator in Form eines nichtgranulierten Pulvers mit einem Wirkstoff und einem Arzneimittelhilfsstoff gemischt und granuliert. Anschließend wurde das granulierte Gemisch zu einer Tablette verpresst. Zu den verwendeten Rheologiemodifikatoren gehörten Verbindungen wie Carbopol^® 934 PNF, 971 PNF, 974 PNF, 940, 941 und 934, die von der B. F. Goodrich Company hergestellt werden. Zu den weiteren ähnlichen Rheologiemodifikatoren gehören Synthalen K, L und M, die von 3V/Sigma hergestellt werden, Hivis Wako, das von Wako Pure Chemicals Co. hergestellt wird, und Aqupec, das von Sumitomo Seika hergestellt wird.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Feste Darreichungsformen, wie Tabletten, für die pharmazeutische Verwendung werden aus einem Gemisch von granulären rheologiemodifizierenden Polymeren oder Copolymeren, Wirkstoffen und Arzneimittelhilfsstoffen direkt verpresst. Der Rheologiemodifikator ist ein Homopolymer oder Copolymer, das von einer oder mehreren ungesättigten Carbonsäuren abgeleitet und leicht vernetzt ist. Das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer wird zu einer wünschenswerten Korngröße, wie etwa durch Kompaktierung zu großen Agglomeraten oder Aggregaten, verarbeitet und anschließend zu kleineren Körnern aufgebrochen und im Allgemeinen gesiebt, um geeignete Teilchengrößen zu erhalten, die geringe Mengen an Staub aufweisen. Das Polymer oder Copolymer quillt in einem wässrigen Medium stark auf und ist für die Verwendung in Mensch oder Tier geeignet. Das Polymer oder Copolymer kann für eine oder mehrere spezielle Endverwendungen mit zahlreichen anderen Typen von Wirkstoffen kombiniert werden. Außerdem können zahlreiche verschiedene Typen von Arzneimittelhilfsstoffen verwendet werden. Die Kombination aus dem einen oder den mehreren Arzneimittelhilfsstoffen, Wirkstoffen und dem rheologiemodifizierenden Polymer oder Copolymer bildet wegen ihrer guten Rieseleigenschaften und Verpressbarkeit beim Mischen im Allgemeinen für direkt verpressbare Tabletten geeignete Gemische.
S. I. Ofoelule, A. Chukwu, "Use of acryli", Bolletino Chimico Farmaceutico, Vol. 138, Nr. 10, 1999, Seite 526–530, offenbart die Verwendung von Acryl- und Methacrylsäurederivaten als Retardmatrices für Theophyllinhydrat-Tabletten.
N. Çelebi et al., "Development and evaluation of a buccoadhesive propanolol tablet formulation", Pharmazie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, DD, Vol. 50, Nr. 7, 1. Juli 1995 (1995-07-01), Seite 470–472, ISSN: 0031-7144, offenbart buccoadhäsive Tabletten, die durch direktes Verpressen hergestellt werden.
M. M. Meshali et al., "Preparation and evaluation of theophylline sustained-release tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 22, 1996, Seite 373–376, offenbart Theophyllin-Retardtabletten, die Carbopol 974P umfassen.
Beschreibung der Zeichnungen
Die Figur zeigt schematisch eine Kompaktier/Granulier-Apparatur.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Der polymere Rheologiemodifikator sorgt für eine gezielte Freisetzung von biologischen Wirkstoffen, die in einer Tablette enthalten sind, so dass der Modifikator der Erfindung, wenn man ihn in Wasser bringt, aufquillt, wobei ein viskoses Gel entsteht, das die Diffusion des Wirkstoffs verzögert. Die rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere sind von einem oder mehreren ungesättigten Carbonsäuremonomeren abgeleitet, die im Allgemeinen eine oder zwei Carbonsäuregruppen und vorzugsweise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen und im Allgemeinen insgesamt 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie α,β-ungesättigte Monocarbonsäuren, zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylsäure und Krotonsäure und dergleichen, oder Dicarbonsäuren, wie Itaconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aconitsäure und dergleichen. Außerdem können auch Halbestermonomere solcher Disäuren mit Alkanolen, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden. Zu den bevorzugten Säuren gehören Acrylsäure oder Maleinsäure.
Gegebenenfalls können auch ein oder mehrere sauerstoffhaltige ungesättigte Comonomere mit insgesamt 3 bis etwa 40 Kohlenstoffatomen, wie Ester der obigen ungesättigten (Di)carbonsäuren, d. h. Mono- oder Diester, insbesondere Alkylester, die insgesamt 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten, als Comonomere zur Bildung des Copolymers verwendet werden. Beispiele für solche Ester sind Ethylacrylat, Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Dodecylacrylat, Hexadecylacrylat und Octadecylacrylat und dergleichen, wobei die C₁₀- bis C₃₀-Acrylate bevorzugt sind.
Eine weitere wahlfreie Klasse von Comonomeren sind die verschiedenen Anhydride der oben genannten Carbonsäuren, wie Maleinsäureanhydrid und dergleichen. Eine weitere wahlfreie Klasse von geeigneten Comonomeren sind die verschiedenen Alkylvinylether, bei denen die Alkylgruppe 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele dafür sind Ethylvinylether, Methylvinylether und dergleichen.
Die Menge des einen oder der mehreren sauerstoffhaltigen Säurecomonomere, wenn welche verwendet werden, ist im Allgemeinen eine kleinere Menge, wie etwa 0,01 bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 35 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere und Comonomere, die das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer bilden. Die Menge des einen oder der mehreren ungesättigten Carbonsäuremonomere, von deren Halbester oder Kombinationen davon, beträgt also im Allgemeinen etwa 60 bis 99,99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 65 bis etwa 99,5 Gew.-% und vorzugsweise etwa 75 bis etwa 99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Monomere oder Comanomere, die das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer bilden.
Die verschiedenen rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere der vorliegenden Erfindung sind im Allgemeinen wasserfrei. Das heißt, sie enthalten im Allgemeinen 5 Gewichtsteile oder weniger, vorzugsweise 3 Gewichtsteile oder 2 Gewichtsteile oder weniger und vorzugsweise 1 Gewichtsteil oder weniger oder sogar null, d. h. überhaupt keine, Gewichtsteile Wasser pro 100 Gewichtsteile des einen oder der mehreren rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere.
Das eine oder die mehreren rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere enthalten außerdem im Allgemeinen geringe Gewichtsmengen an mehrwertigen Metallkationen, wie Eisen, zum Beispiel 1 Gewichtsteil oder weniger, vorzugsweise 0,1 Gewichtsteil oder weniger und vorzugsweise 0,01 Gewichtsteil oder weniger, pro 100 Gewichtsteile aller rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere. Die rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere können bis zu fünf Gewichtsteilen einwertiger Metallkationen, wie Natrium, Kalium und dergleichen, enthalten.
Es ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer mit einem oder mehreren mehrfach ungesättig ten Monomeren oder Comonomeren leicht vernetzt ist. Zu den geeigneten Vernetzungsmitteln gehören im Allgemeinen die verschiedenen Allylether von Saccharose oder Pentaerythrit oder Derivate davon oder verschiedene Polyalkohole. Spezielle Beispiele dafür sind Diallylphthalat, Divinylbenzol, Allyl(meth)acrylat, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Divinylglycolmethylenbisacrylamid, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Diallylitaconat, Diallylfumarat oder Diallylmaleat. Derivate von Ricinusölen oder Polyolen, etwa mit einer ethylenisch ungesättigten Carbonsäure veresterte und dergleichen, können ebenfalls verwendet werden. Zu den bevorzugten Vernetzungsmitteln gehören Allylether von Saccharose, Allylether von Pentaerythrit, Diallylphthalat und Kombinationen davon.
Die Menge des Vernetzungsmittels beträgt etwa 0,01 bis etwa 2 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 0,02 bis etwa 1,5 Gewichtsteile und vorzugsweise etwa 0,03 bis etwa 1 Gewichtsteil pro 100 Gesamtgewichtsteile des einen oder der mehreren Monomere oder Comonomere. Leicht vernetzte rheologiemodifizierende Polymere oder Copolymere werden verwendet, solange sie sich unter leichtem Druck, wie in einer Kompaktierapparatur und in einer Mühle, unter Bildung von granulären, leicht rieselfähigen Gemischen anpassen können. Hochgradig vernetzte rheologiemodifizierende Polymere oder Copolymere passen sich häufig unter leichtem Druck nicht an und zerbrechen folglich in einer Mühle und bilden dadurch feine Teilchen, die nicht leicht rieselfähig sind und daher zur Bildung einer direkt verpressten festen Darreichungsform ungeeignet sind. Solche mäßig bis hochgradig vernetzten Polymere oder Copolymere erzeugen auch leicht Fischaugen. Das heißt, wenn man sie in Wasser gibt, weisen sie unvollständig aufgequollene Teilchen auf, die in dem transparenten Gel leicht sichtbar sind.
Beispiele für geeignete leicht vernetzte kommerziell erhältliche rheologiemodifizierende Polymere oder Copolymere sind Carbopol^® 941, 971 PNF und 981, die von B. F. Goodrich hergestellt werden, sowie Synthalen L, das von 3V/Sigma hergestellt wird, Aqupec HV-501 und HV 501E, die von Sumitomo Seika hergestellt werden.
Die Polymere oder Copolymere der vorliegenden Erfindung werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, die in der Technik und in der Literatur bekannt sind, wie etwa durch Dispersions- oder Fällungspolymerisation unter Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel, wie verschiedener Kohlenwasserstoffe, Ester, halogenierter Kohlenwasserstoffverbindungen und dergleichen; spezielle Beispiele dafür sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, verschiedene cycloaliphatische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, verschiedene Ester, wie Ethylacetat und Methylformiat, Ethylformiat, verschiedene chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, und Kombinationen davon. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören im Allgemeinen Benzol, Methylenchlorid, Gemische von Ethylacetat und Cyclohexan oder Ethylacetat und dergleichen.
Das eine oder die mehreren Monomere oder Comonomere werden in einer in der Technik und Literatur bekannten Weise polymerisiert, wie es in den US-Patenten Nr. 2,798,053, 3,915,921, 4,267,103, 5,288,814 und 5,349,030 beschrieben ist, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Vorzugsweise haben die rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere in Wasser einen sauren pH-Wert von etwa 2,0 bis etwa 4,0, vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 3,5.
Es ist auch ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung, die leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere zu granulieren. Dies kann mit in der Technik und Literatur bekannten Verfahren erreicht werden, wie zum Beispiel durch Walzenkompaktierung, durch Schroten oder durch Verwendung von Nassverfahren, wie einer Wirbelschicht.
Ein gewünschtes Verfahren zur Granulierung ist in der Zeichnung dargelegt. Ein Granulator, der allgemein durch die Zahl 1 bezeichnet ist, enthält eine Eintragvorrichtung 10, die das leicht vernetzte rheologiemodifizierende Polymer und Copolymer zum Boden des Trichters 12 zuführt. Dann wird das Polymer oder Copolymer durch den Zufuhrkanal 14 dem oberen Trichter 16 zugeführt. Der Trichter 16 enthält zusätzlich granulierte Überkorn- und/oder Feinkorn-Polymere oder -Copolymere, die keine geeignete Größe haben, wie im folgenden dargelegt wird. Das leicht vernetzte Polymer oder Copolymer im Trichter 16 wird dann zusammen mit den granulierten Überkorn- und/oder Feinkorn-Polymeren oder -Copolymeren über die horizontale Speiseschnecke 18 dem Granulator zugeführt. Die Rotationsgeschwindigkeit der horizontalen Speiseschnecke 18 kann so eingestellt werden, dass ein kontinuierliches Rieseln der Polymere oder Copolymere verschiedener Größe in den Granulator ohne Verstopfen möglich ist. Dann komprimiert und entlüftet die vertikale Schnecke 20 die ihr zugeführten Polymere oder Copolymere verschiedener Größe und führt dieselben den Kompaktierwalzen 22 zu. Ein hydraulisches Betätigungselement 24 übt einen geeigneten Druck auf die Kompaktierwalzen aus.
Über das hydraulische Betätigungselement oder eine andere Kompaktierungsvorrichtung wird Druck auf die Kompaktierwalzen ausgeübt, so dass ein kompaktiertes Material mit einer Dichte von etwa 0,3 g/cm³ bis etwa 1,5 g/cm³ entsteht. Vorzugsweise beträgt die Dichte des kompaktierten Materials etwa 0,38 g/cm³ bis etwa 0,5 g/cm³. Diese Dichten bilden ausreichend feste Aggregate und/oder Agglomerate, so dass die Menge der Unterkornteilchen reduziert werden kann, ohne so viel von den Hohlräumen, Rissen und Spalten (Hohlraumvolumen) innerhalb der Aggregate und Agglomerate zu entfernen, dass verhindert wird, dass sie in Wasser oder Elektrolytlösungen gleichmäßig aufquellen. Die Kompaktierwalzen können Umfangsriffelungen, Lochvertiefungen oder Riffelungen in der axialen Richtung über die Breite der Walze aufweisen.
Vorzugsweise rotieren die Kompaktierwalzen gegensinnig, so dass die ihnen zugeführten Rheologiemodifikatoren verschiedener Größe zwischen die Walzen gezogen und komprimiert werden und anschließend nach unten in den Vorbrechmechanismus 26 fallen. Der Vorbrechmechanismus 26 bricht die komprimierten rheologiemodifizierten Chips verschiedener Größe zu Flocken auf, die dann in die Reibemühle 28 fallen. Die Reibemühle bricht die Chips anschließend weiter zu Flocken auf, die durch das Sieb 30 fallen. Dann fallen die granulierten Teilchen in die Siebapparatur 32, die im Allgemeinen eine Menge von Sieben enthält, die Überkorn- sowie Unterkornteilchen (d. h. Feingut) aussondern. Die Teilchen mit der gewünschten Größe werden dem Produktbehälter 36 zugeführt. Die Über- und Unterkornteilchen 38 werden durch den Zufuhrmechanismus 40, der sie in den Zufuhrkanal 14 leitet, in den Kreislauf zurückgeführt, wodurch die Überkorn- und Unterkornteilchen in den oberen Trichter 16 zurückgeführt werden. Das obige Granulierungsverfahren ist in der US-Patentanmeldung Serial No. 09/329,471 dargelegt, die am 10. Juni 1999 für "Controlled Release Polyacrylic Acid Granules and a Process for Preparing the Same" eingereicht wurde und auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die granulierten rheologiemodifizierenden Polymere und Copolymere haben vorzugsweise einen speziellen Teilchengrößebereich, so dass ein rieselfähiges Gemisch entsteht, wenn sie mit dem einen oder den mehreren Wirkstoffen und dem einen oder den mehreren Arzneimittelhilfsstoffen gemischt wird. Vorzugsweise kann die Teilchen- oder Korngröße des einen oder der mehreren Polymere oder Copolymere so klassiert werden, dass sie in die Größenbereiche fällt, wie sie durch Siebe des Typs U.S. Standard Mesh definiert sind. Zum Beispiel ist die Teilchengröße der granulierten rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere im Allgemeinen so groß, dass sie durch 40 mesh fallen, aber auf 200 mesh zurückgehalten werden, und vorzugsweise so groß, dass sie durch 45 mesh fallen, aber auf 150 mesh zurückgehalten werden, und vorzugsweise so groß, dass sie durch 50 mesh fallen, aber auf einem 100-mesh-Sieb zurückgehalten werden. Die Menge des Überkorn- oder Unterkornmaterials, das in solchen Bereichen enthalten ist, ist auch allgemein eingeschränkt. Zum Beispiel kann das Überkornmaterial innerhalb eines gewünschten Teilchengrößenbereichs enthalten sein, wenn die Teilchen etwa länglich sind. Unterkornteilchen oder Feingut kann ebenfalls innerhalb des gewünschten Teilchengrößenbereichs zu finden sein, wenn dieselben etwa an Produkten mit gewünschter Teilchengröße kleben oder dazwischen eingeschlossen sind. Die Menge des Überkornmaterials, das innerhalb der granulären Teilchen der obigen gewünschten Bereiche enthalten ist, beträgt im Allgemeinen etwa 5 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise etwa 3 Gew.-% oder weniger und vorzugsweise etwa 1 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, die durch das Sieb mit der größeren Maschenweite fallen, aber auf dem Sieb mit der kleineren Maschenweite zurückgehalten werden. Ähnlich beträgt die Menge des Feinguts, das innerhalb der Kornteilchen der obigen gewünschten Bereiche enthalten ist, im Allgemeinen etwa 25 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise etwa 20 Gew.-% oder weniger und vorzugsweise etwa 15 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die gesamten Teilchen, die durch das Sieb mit der größeren Maschenweite fallen, aber auf dem Sieb mit der kleineren Maschenweite zurückgehalten werden. Unter dem Strich resultiert, dass Körner geeigneter Größe verwendet werden, die frei durch eine Form rieseln, so dass sie direkt verpresst werden können. Wie oben erwähnt, gilt dies nicht für granuläre rheologiemodifizierte Teilchen, die aus mäßig bis hochgradig vernetzten Polymeren oder Copolymeren hergestellt werden, da dieselben leicht zerbrechen und übermäßige Mengen an feinen Teilchen bilden, die die Form mit dem gewünschten Durchmesser oder eine andere schmale Verengung verstopfen. Wenn man sie verpresst, um die Bildung übermäßiger Mengen an feinen Teilchen zu vermeiden, bilden die rheologiemodifizierten Teilchen häufig Fischaugen, wie es oben beschrieben ist, und das Quellen wird behindert, so dass die gewünschten Eigenschaften für die gesteuerte Freisetzung beeinträchtigt werden.
Die granulierten leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere der vorliegenden Erfindung haben mehrere günstige Eigenschaften, wie Verdickungseffizienz, Schüttdichte und Klopfdichte. Wenn sie in einer Konzentration von 10 Gramm pro Liter in Wasser dispergiert und auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert werden, behalten die granulierten Polymere oder Copolymere im Allgemeinen wenigstens 70, 80 und sogar 90 Prozent der Verdickungskapazität des ursprünglichen Pulvers bei. Die Viskosität einer solchen Lösung beträgt vorzugsweise wenigstens 350, 400 oder 450 und vorzugsweise wenigstens 1400, 1600 oder 1800 Centipoise bis etwa 16 000 Centipoise.
Die Schüttdichte des Granulats wird nach einem typischen Schüttdichteverfahren für Pulver gemessen. Ein 30- bis 100-ml-Becher wird verwendet, der nach dem Befüllen einmal leicht angeklopft werden kann. Das Pulver wird aus einem Pulvertrichter eingefüllt, der sich etwa 4 bis 8 cm oberhalb des Randes des Bechers entleert. Das überschüssige Material, das sich oberhalb des Randes des Bechers ansammelt, kann durch Kratzen mit einem Spatel entfernt und das Gewicht des Inhalts bestimmt werden. Die Schüttdichte ist das Gewicht des Inhalts, dividiert durch sein Volumen. Geeignete Schüttdichten liegen im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,35 bis etwa 0,60 und vorzugsweise etwa 0,38 bis etwa 0,55 Gramm pro Kubikzentimeter. Die Klopfdichte kann ebenfalls bestimmt werden, indem man einen 100-ml-Messzylinder anstelle eines Bechers verwendet. Das Pulver wird aus der Unterseite eines Pulvertrichters eingefüllt, wie es oben dargelegt ist. Eine Klopfdichteapparatur, wie eine J. Englesmann A-G Tap Density Apparatus, wird verwendet, um den Zylinder und den Inhalt 1000mal anzuklopfen. Das Volumen und das Gewicht des Pulvers nach dem Klopfen werden aufgezeichnet, und die Dichte wird als Gewicht dividiert durch Volumen berechnet. Geeignete Klopfdichten liegen im Bereich von etwa 0,40 bis etwa 0,70, vorzugsweise etwa 0,42 bis etwa 0,60 und vorzugsweise etwa 0,45 bis etwa 0,58 Gramm pro Kubikzentimeter.
Eine wichtige Komponente der direkt verpressten festen Darreichungsform, wie einer Tablette, ist die Verwendung eines Wirkstoffs. Solche Wirkstoffe werden im Allgemeinen als biologische Wirkstoffe, wie pharmazeutische, medizinische, Nährstoffe und dergleichen, klassifiziert.
Beispiele für biologische Wirkstoffe sind Tretinoin, Progesteron, Methylsalicylat, Capsaicin, Lidocain, Prilocain, Methylnicotinat, Crotamiton, Avobenzon, Oxybenzon, Kaolin, Pectin, Sulfamethoxazol, Fentoin, Albendazol, Pilocarpin-HCl, Phenylpropanolamin-HCl, Fluocinonid, zubereitete Wirkstoffe im 1998 Physicians Desk Reference^® und dergleichen.
Zu den verschiedenen Klassen von Arzneimitteln, die verwendet werden können, gehören die folgenden: Androgenotherapeutika, Anästhetika, Anorektika, Antiallergiemittel, Antiasthmamittel, antibakterielle Mittel, Antibiotika, Antidepressiva, Antidermatosemittel, Antidiarrhoe-Mittel, Antiemetika, Fungizide, entzündungshemmende Mittel, entzündungshemmende Analgetika, entzündungshemmende Antipruritika, entzündungshemmende gefäßverengende Mittel, Antimalariamittel, antiparasitische Mittel, Antiseptika, antivirale Mittel, Antibrechmittel, Mittel gegen Bronchitis, Verbrennungen, Bindehautentzündung, für die Hornhauttherapie, gegen Husten, Estrogen, für die Magen-Darm-Behandlung, gegen Glaucome, für die Hämorrhoidenbehandlung, gegen Haarausfall, Herzkrankheiten, Herzrhythmusstörungen, Impotenz, Abführmittel, Progestogen, blutableitendes Mittel, Abmagerungsmittel, gegen Spasmophilie, für die Zahngesundheit, Urologie, Venentherapie, Wundbehandlung und dergleichen.
Verschiedene andere medizinische Wirkstoffe, die verwendet werden können, sind Acetazolamid, Aescin, Aesculi hippocastan, Allantoin, Amfepramon, Aminopropylon, Amorolfin, Androstanolon, Arnica, Bamethansulfat, Benproperinembonat, Benzalkoniumchlorid, Benzocain, Benzoylperoxid, Benzylnicotinat, Betamethason, Betaxolol-Hydrochlorid, Buphenin-Hydrochlorid, Coffein, Calendula, Campher, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorochinphosphat, Clarithromycin, Clemastinhydrogenfumarat, Clindamycin-2-dihydrogenphosphat, Clobetasolpropionat, Clotrimazol, Codeinphosphat, Croconazol, Crotamiton, Dexamethasonacetat, Dexpanthenol, Diclofenac, Diethylaminsalicylat, Diflucortolon, Diflucortolonvalerat, Diflucortolon, Chlorchinaldol, Difluorprednat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon-350-Siliciumdioxid, Dimetinden, Dimetindenmaleat, Disopyramid, Domperidon, Ergotoxin, Estradiol, Estriol, Etofenamat, Felbinac, Flubendazol, Flufenaminsäure, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Fluocortolon, Fusidinsäure, Gelacturoglycani, Heparin, Hydrocortison, Hydroxyethylsalicylat, Ibuprofen, Idoxuridin, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Isoprenalinsulfat, Ketoprofen, Levomenthol, Lidocain-Hydrochlorid, Lindan, Menthol, Mepyramin, Mesalazin, Methylnicotinat, Methylsalicylat, Metronidazol, Miconazol, Minoxidil, Naftifin, Nalixidinsäure, Naproxen, Niflumsäure, Nifuratel, Nifuratelnystatin, Nifuroxazid, Nitroglycerin, Nonivamid, Nystatinnifuratel, Omoconazolnitrat, o-Rutosid, Oxatomid, Oxerutin, Oxyphenbutazon, Pancreatin, Pentosanpolysulfat, Phenolphthalein, Phenylbutazonpiperazin, Phenylephrin, Pilocarpin, Piroxicam, Pflanzenextrakte, Polidocanol, Polycarbophil, Polysaccharid, Kaliumphosphat, Prednisolon, Prilocain, Primycinsulfatlidocain, Progesteron, Proteine, racemischer Campher, Verapamil, Viloxazin, Vitamin B6, Xylit, Xylometazolin, Zincum hyaluronicum und dergleichen.
Weitere aktive Verbindungen sind Retacnyltritinoin, Retinolpalmitat, Salicylamid, Salicylsäure, Sobrerol, Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumfluorid, Natriumpentosanpolysulfat, Natriumphosphat, Tenpin, Theophyllin, Throm boplastin, Thymol, Tocopherolacetat, Tolmetin, Tretinoin, Troxerutin und dergleichen.
Verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe, die verwendet werden können, sind Ascorbinsäure, Guaifenesin, Chinidingluconat, Aspirin, Isosorbiddinitrat, Chinidinsulfate, Atenolol, Isoniazid, Natriumvalproat, Caramiphen-HCl, Lithiumcarbonat, Sulfamethizol, Chlorpheniraminmaleat, Mepyraminmaleat, Theophyllin, Dexchlorpheniramin, Methadon-HCl, Thiamin, Diethylpropion-HCl, Metoclopramid, Tridecamin, Diphenhydramin, Nitrofurantoin, Verapamil-HCl, Ephedrin-HCl, Phenylpropanolamin-HCl, Viloxazin, Furosemid, Pseudoephedrin, 2-Ethylhexylsalicylat, Clocortolonpivalat, Kaolin, Permethrin, Adapalen, Crotamiton, Lidocain, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Albendazol, Desoximetason, Menthol, Phenylpropanolamin, Avobenzon, Dimethicon, Mesalamin, Pilocarpin-HCl, Benzalkoniumchlorid, Methylnicotinat, Piperonylbutoxid, Benzocain, Erythromycin, Methylsalicylat, Prilocain, Benzoylperoxid, Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, Metronidazol, Progesteron, Betamethasondipropionat, Fenytoin, Naftifin-HCl, Pyrethrum-Extrakt, Betaxolol-HCl, Fluocinonid, Nalidixinsäure, Rimexolon, Campher, Guaifenesin, Nitrofurantoin-Monohydrat, Simethicon, Capsaicine, Homosalat, Octylmethoxycinnamat, Sulfamethoxazol, Clarithromycin, Hydrocortison, Oxybenzon, Tretinoin, Clindamycinphosphat, Hydrocortisonvalerat, Padimat, Zinkchlorid, Clobetasolpropionat, Hydrochinon, Pectin, 2-Ethylhexylsalicylat, Clocortolonpivalat, Kaolin, Permethrin, Adapalen, Crotamiton, Lidocain, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Albendazol, Desoximetason, Menthol, Phenylpropanolamin, Avobenzon, Dimethicon und Mesalamin.
Wie dem Fachmann und in der Literatur bekannt ist, kann die Menge der verschiedenen Wirkstoffe stark variieren und hängt zum Beispiel von der Art der Endverwendung, der biologischen oder pharmazeutischen Aktivität des Inhaltsstoffs, der gewünschten biologischen pharmazeutischen Dosis und dergleichen ab. So kann der Wirkstoff zum Beispiel in einer Menge von wenigen ppm bis zu ungefähr 80 Gew.-% der direkt verpressten Tablette verwendet werden.
Die Arzneimittelhilfsstoffe werden im Allgemeinen so verwendet, dass man ein wünschenswertes langsames Freisetzungsprofil sowie weitere wünschenswerte Attribute einer verpressten Tablette, wie Färbe, Härte, Bruchfestigkeit und geringe Sprödigkeit usw., erhält. Entsprechend kann es sich bei diesen Arzneimittelhilfsstoffen um einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Färbemittel, Beschichtungsmittel, Retardierungsverbindungen und dergleichen handeln.
Um ein rieselfähiges Gemisch herzustellen, das die leicht vernetzten rheologiemodifizierten Polymere oder Copolymere der vorliegenden Erfindung sowie die Wirkstoffe enthält, werden vorzugsweise nur direkt verpressbare Arzneimittelhilfsstoffe verwendet. Einige Beispiele für geeignete Arzneimittelhilfsstoffe sind mikrokristalline Cellulose, wie Avicel^® PH101, Avicel^® PH102, Avicel^® PH200, Avicel^® PH301 und Avicel^® PH302, die von der FMC Corporation erhältlich sind, Vivapur 101 und Vivapur 102, die von der Rettenmaier und Söhne GmbH erhältlich sind, Emcocel 50 M und Emcocel 90 M, die von der Penwest Company erhältlich sind, Dicalciumphosphat, wie Elcema^®, das von Degussa erhältlich ist, A-Tab^®, DiTab^®, das von Rhodia erhältlich ist, Lactosemonohydrat, wie Flow-Lac^® 100, Pharmatose^® DCL11, Pharmatose^® DCL15, Pharmatose^® DCL21, die von DMV International erhältlich sind, Tablettose^® 80, das von Meggle erhältlich ist, und Tricalciumphosphat, wie Tri-Tab^®, Fast-Flo-Lactose von Foremost und Prosolve^® (Silicified MCC) von Penwest.
Die Menge des einen oder der mehreren Arzneimittelhilfsstoffe, die in der direkt verpressbaren festen Darreichungsform verwendet wird, ist einfach der Rest des Materials, das erforderlich ist, um eine geeignete feste Darreichungsform, zum Beispiel eine verpresste Tablette, mit einer gewünschten Menge an Wirkstoff sowie einer gewünschten Menge an granuliertem leicht vernetztem rheologiemodifizierendem Polymer herzustellen. Die Mengen des Arzneimittelhilfsstoffs können also stark variieren.
Das eine oder die mehreren leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymere oder Copolymere, der eine oder die mehreren Wirkstoffe sowie der eine oder die mehreren Arzneimittelhilfsstoffe werden in irgendeiner herkömmlichen Weise miteinander gemischt, so dass ein Gemisch entsteht. Zum Beispiel kann es in einem Schalenmischer, einem V-Mischer, einem Doppelkegelmischer, einem Bandmischer und dergleichen gemischt werden. Das Gemisch, das das granulierte leicht vernetzte Polymer oder Copolymer enthält, wird dann direkt einer im Allgemeinen beliebigen herkömmlichen Tablettiermaschine zugeführt, wobei eine gewünschte Menge des Gemischs durch eine Öffnung einer Tablettierform zugeführt wird. Die Form wird geschlossen und verpresst das Gemisch unter Bildung einer festen Darreichungsform geeigneter Größe und Form, wie einer Tablette. Unerwarteterweise brauchen das verwendete granulierte leicht vernetzte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer in dem Gemisch des gewünschten direkt verpressbaren Arzneimittelhilfsstoffs und der Wirkstoff nicht granuliert zu werden, sondern wie oben erwähnt, können sie direkt einer direkt verpressenden Tablettiermaschine zugeführt werden, um eine feste Darreichungsform und dergleichen zu bilden. Das heißt, die vorliegende Erfindung ist im Allgemeinen frei von irgendwelchen weiteren Verarbeitungs- oder Compoundierschritten zwischen der Bildung des Gemischs, das die drei oben genannten Komponenten umfasst, und der Bildung einer festen Darreichungsform aus diesen.
Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die granulären Tablettiergemische geeignete Rieseleigenschaften oder Rieselindices haben, und dieselben können in einer in der Technik und Literatur bekannten Weise leicht bestimmt werden. Zum Beispiel kann der Rieselindex mit einem Flodex^TM-Gerät gemessen werden, das ein ungefähr 8–10 cm langes Rohr mit einem Durchmesser von 35–45 mm umfasst. Bodenverschlüsse mit Öffnungen mit stufenweise größerem Durchmesser werden in der Apparatur verwendet, bis sich erweist, dass die Öffnung einen ausreichend großen Durchmesser hat, so dass der Inhalt des Rohrs im Wesentlichen aus dem Rohr entleert werden kann, wenn die Öffnung von der Bedienperson freigegeben wird. Es wird ein Rieselindexwert zugeordnet, der gleich dem Durchmesser der Öffnung, durch die das Material leicht rieselt, in mm ist. Wenn die Öffnung zu klein ist, erfolgt eine Überbrückung, wobei eine wesentliche Menge des Inhalts des Rohrs im Rohr zurückgehalten wird. Die granulären Tablettiergemische der vorliegenden Erfindung haben Flodex^TM-Werte von im Allgemeinen 25 oder 20 oder weniger, vorzugsweise 15 oder 10 oder weniger und vorzugsweise 8, 6, 5, 4 oder weniger und sogar 3 oder weniger.
Vorzugsweise sind die Rieseleigenschaften des verpressbaren granulären Gemischs der vorliegenden Erfindung so, dass es wenigstens durch ein Loch mit derselben Größe als der Durchmesser der Form, in der die Tablette hergestellt werden soll, oder durch ein kleineres Loch rieseln kann. Mit anderen Worten, wenn der Tablettendurchmesser 16 mm beträgt, sollte das verpressbare Gemisch in der Lage sein, wenigstens durch ein 16-mm-Loch, vorzugsweise wenigstens einen um 1 mm kleineren Durchmesser, d. h. 15 mm, vorzugsweise einen um wenigstens 2 mm kleineren Durchmesser, d. h. 14 mm oder weniger, zu rieseln.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, aber nicht einzuschränken, besser zu verstehen sein.
In den folgenden Beispielen ist R ein rheologiemodifizierendes Polymer oder Copolymer, E ist der Arzneimittelhilfsstoff, und AI ist der Wirkstoff. Beispiel 1

2.) Die obige Zubereitung wurde 15 Minuten lang in einem Patterson-Kelly-Doppelschalenmischer (Seriennummer B10497) gemischt.
3.) In 8-oz-Flasche gegeben und getestet.

Flodex-Rieselindex:	4 mm
Rieselgeschwindigkeit:	9,46 g/s
Schüttdichte:	0,655 g/cm³
Klopfdichte:	0,790 g/cm³
Hausner-Verhältnis:	1,206
Verpressbarkeit:	17,09
% Feuchtigkeit:	14

* EX 507 ist Carbopol^® 971 PNF, das von B. F. Goodrich hergestellt und vertrieben wird; es handelt sich im Wesentlichen um ein Homopolymer von Acrylsäure, das leicht mit Allyletherpentaerythrit vernetzt ist und in einer Weise, wie sie oben dargelegt ist, granuliert wurde. Beispiel 2

Flodex-Rieselindex:	4 mm
Rieselgeschwindigkeit:	11,84 g/s
Schüttdichte:	0,668 g/cm³
Klopfdichte:	0,821 g/cm³
Hausner-Verhältnis:	1,229
Verpressbarkeit:	18,64
% Feuchtigkeit:	20

2.) Die obige Zubereitung wurde 25 Minuten lang in einem Patterson-Kelly-Doppelschalenmischer (Seriennummer B10497) gemischt.
3.) In 8-oz-Flasche gegeben und getestet.

Flodex-Rieselindex:	4 mm
Rieselgeschwindigkeit:	7,19 g/s
Schüttdichte:	0,599 g/cm³
Klopfdichte:	0,731 g/cm³
Hausner-Verhältnis:	1,220
Verpressbarkeit:	18,06
% Feuchtigkeit:	8

Wie aus dem obigen hervorgeht, war der Rieselindex des verpressbaren Gemischs der Beispiele 1, 2 und 3, das ein granuläres rheologiemodifizierendes Polymer enthielt, ausgezeichnet, d. h., es kann leicht durch eine Öffnung mit einem Durchmesser von 4 mm rieseln.
Dagegen ergaben die im folgenden dargelegten Beispiele 4 und 5, bei denen dasselbe granuläre rheologiemodifizierende Polymer verwendet wurde, keine für die Herstellung von direkt verpressbaren Gemischen geeigneten Rieselindices, da kein direkt verpressbarer Arzneimittelhilfsstoff verwendet wurde. Beispiel 4

Flodex-Rieselindex:	18 mm
Rieselgeschwindigkeit:	0 g/s
Schüttdichte:	0,525 g/cm³
Klopfdichte:	0,708 g/cm³
Hausner-Verhältnis:	1,349
Verpressbarkeit:	25,85
% Feuchtigkeit:	18

1.) In einem Mörser mit Pistill miteinander gemischt:
3.) Die obige experimentelle Zubereitung wurde 25 Minuten lang in einem Patterson-Kelly-Doppelschalenmischer (Seriennummer B10497) gemischt.
4.) 3,0 g Magnesiumstearat wurden zu der Zubereitung gegeben, und es wurde 2 Minuten lang gemischt.
5.) In 100-Gramm-Proben aufgeteilt und in drei 8-oz-Flaschen gegeben und getestet.

Flodex-Rieselindex:	16 mm
Rieselgeschwindigkeit:	3,35 g/s
Schüttdichte:	0,495 g/cm³
Klopfdichte:	0,634 g/cm³
Hausner-Verhältnis:	1,281
Verpressbarkeit:	21,92
% Feuchtigkeit:	9

Beispiel 6 wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 5 hergestellt, d. h. Cab-O-Sil und Theophyllin wurden zunächst in einem Mörser mit Pistill miteinander gemischt und dann zusammen mit herkömmlichem kristallinem Theophyllin, der kristallinen wasserfreien Lactose und dem gepulverten Carbopol in einen V-Mischer gegeben und 25 Minuten lang in einem Doppelschalenmischer gemischt und dergleichen. Die folgenden physikalischen Eigenschaften wurden erhalten: Physikalische Eigenschaften der Zubereitung

Flodex-Rieselindex: 26 mm

Rieselgeschwindigkeit: kein Rieseln, g/s

Schüttdichte: 0,550 g/cm³

Klopfdichte: 0,753 g/cm³

Hausner-Verhältnis: 1,369

Verpressbarkeit: 26,96
Dieses Beispiel zeigt, dass die Verwendung eines nichtgranulierten rheologiemodifizierenden Polymers die Rieselgeschwindigkeit drastisch reduzierte, was sie für die Bildung eines direkt verpressten festen Artikels, wie einer Tablette, völlig unannehmbar machte.
Die granulären Gemische der Beispiele 1 bis 3 wurden in einer Tablettiermaschine getestet und ergaben geeignete direkt verpresste Tabletten. Das heißt, das granuläres Polymer enthaltende Gemisch an sich wurde verpresst und ohne irgendwelche vermittelnden, Zwischen- oder andere Schritte zu einer Tablette geformt. Das Verfahren zur Herstellung der verpressten Tabletten beinhaltet also einfach das Rieselnlassen der geeigneten Menge des Gemischs aus granulärem rheologiemodifizierendem Polymer oder Copolymer, Wirkstoff und Arzneimittelhilfsstoff in eine Form und Verpressen desselben. Das Verfahren ist also frei von irgendwelchen anderen Schritten. Die durch die Beispiele 1, 2 und 3 hergestellten Tabletten hatten gute Eigenschaften der gesteuerten Freisetzung. Das heißt, die Freisetzungszeit des Acetaminophens betrug 260 Minuten, wenn sie unter Verwendung von synthetischer Darmflüssigkeit in einer Paddelapparatur des USP-Typs II getestet wurde.
Im Einklang mit den Patentstatuten wurden zwar der beste Modus und die bevorzugten Ausführungsformen dargelegt, doch ist der Umfang der Erfindung nicht auf diese, sondern nur durch den Umfang der beigefügten Ansprüche beschränkt.

Claims

Feste Darreichungsform, umfassend: ein direkt gepresstes Gemisch von a) einem granulierten, leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymer oder Copolymer, das von wenigstens einem ungesättigten (Di)Carbonsäure-Monomer mit insgesamt 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen oder wenigstens einem Halbestermonomer der ungesättigten Dicarbonsäure mit einem Alkanol mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder Kombinationen davon und gegebenenfalls einem oder mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomeren mit 3 bis etwa 40 Kohlenstoffatomen und einem Vernetzungsmittel abgeleitet ist; b) einem oder mehreren Wirkstoffen; und c) einem oder mehreren Arzneimittelhilfsstoffen.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei das eine oder die mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomere ein Anhydrid der ungesättigten Carbonsäure oder einen Alkylester der ungesättigten Carbonsäure, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkylvinylether, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweist, oder Kombinationen davon umfassen, wobei das leicht vernetzte granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copoly mer eine Teilchengröße von etwa 40 bis etwa 200 U.S.-Standard-Mesh hat und wobei der Arzneimittelhilfsstoff ein direkt verpressbarer Arzneimittelhilfsstoff ist.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 2, wobei die ungesättigte Carbonsäure 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatome hat, wobei die Menge des einen oder der mehreren sauerstoffhaltigen Comonomere, wenn welche verwendet werden, etwa 0,01 bis etwa 40 Gew.-% beträgt, wobei die Menge des ungesättigten Carbonsäuremonomers oder des Halbestermonomers oder der Kombination davon etwa 60 bis etwa 99,99 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere und Comonomere, und wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Monomere und Comonomere beträgt.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 3, wobei das leicht vernetzte granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 45 bis etwa 150 U.S.-Standard-Mesh hat und wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose oder Pentaerythrit oder ein Derivat davon, einen Polyalkohol, Diallylphthalat, Divinylbenzol, Allyl(meth)acrylat, Ethylenglycoldi(meth)aerylat, Methylenbisacrylamid, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Diallylitaconat, Diallylfumarat, Diallylmaleat, Ricinusöl oder ein mit einer ethylenisch ungesättigten Carbonsäure verestertes Polyol oder Kombinationen davon handelt.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 4, wobei das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer von Acrylsäure oder Maleinsäure oder Kombinationen davon abgeleitet ist, wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose, einen Allylether von Pentaerythrit oder um Diallylphthalat oder Kombinationen davon handelt und wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,03 bis etwa 1,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Monomere und Comonomere beträgt.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 5 Gewichtsteile Wasser pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers enthält und wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 1 Gewichtsteil eines mehrwertigen Metallkations pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers und Copolymers enthält.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 3, wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 5 Gewichtsteile Wasser pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers enthält und wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 1 Gewichtsteil eines mehrwertigen Metallkations pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers und Copolymers enthält.
Feste Darreichungsform gemäß Anspruch 5, wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 2 Gewichtsteile Wasser pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers enthält und wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer weniger als etwa 0,1 Gewichtsteile eines mehrwertigen Metallkations pro 100 Gewichtsteile des granulierten rheologiemodifizierenden Polymers und Copolymers enthält.
Artikel mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung, der die direkt gepresste feste Darreichungsform von Anspruch 1 umfasst.
Artikel mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung, der die direkt gepresste feste Darreichungsform von Anspruch 3 umfasst.
Artikel mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung, der die direkt gepresste feste Darreichungsform von Anspruch 5 umfasst.
Direkt gepresste feste Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei die Darreichungsform eine Tablette ist.
Direkt gepresste feste Darreichungsform gemäß Anspruch 3, wobei die Darreichungsform eine Tablette ist.
Direkt gepresste feste Darreichungsform gemäß Anspruch 5, wobei die Darreichungsform eine Tablette ist.
Verfahren zum direkten Pressen von festen Darreichungsformen, das die folgenden Schritte umfasst: Mischen eines granulierten, leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers mit einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren Arzneimittelhilfsstoffen, wobei das leicht vernetzte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer von wenigstens einem ungesättigten (Di)Carbonsäure-Monomer mit insgesamt 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen oder wenigstens einem Halbestermonomer der ungesättigten Dicarbonsäure mit einem Alkanol mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder Kombinationen davon und gegebenenfalls einem oder mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomeren mit 3 bis etwa 40 Kohlenstoffatomen und einem Vernetzungsmittel abgeleitet ist, wobei das leicht vernetzte granulierte Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 40 bis etwa 200 U.S.-Standard-Mesh hat; Bilden eines rieselfähigen Gemischs; und direktes Pressen des Gemischs unter Bildung einer festen Darreichungsform.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das eine oder die mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomere ein Anhydrid der ungesättigten Carbonsäure oder einen Alkylester der ungesättigten Carbonsäure, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Al kylvinylether, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweist, oder Kombinationen davon umfassen und wobei der Arzneimittelhilfsstoff ein direkt verpressbarer Arzneimittelhilfsstoff ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die ungesättigte Carbonsäure 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatome hat, wobei die Menge des einen oder der mehreren sauerstoffhaltigen Comonomere, wenn welche verwendet werden, etwa 0,01 bis etwa 40 Gew.-% beträgt, wobei die Menge des ungesättigten Carbonsäuremonomers oder des Halbestermonomers oder der Kombination davon etwa 60 bis etwa 99,99 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere und Comonomere, wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Monomere und Comonomere beträgt, wobei das leicht vernetzte granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 45 bis etwa 150 U.S.-Standard-Mesh hat und wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose oder Pentaerythrit oder ein Derivat davon, einen Polyalkohol, Diallylphthalat, Divinylbenzol, Allyl(meth)acrylat, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Methylenbisacrylamid, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Diallylitaconat, Diallylfumarat, Diallylmaleat, Ricinusöl oder ein mit einer ethylenisch ungesättigten Carbonsäure verestertes Polyol oder Kombinationen davon handelt.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,02 bis etwa 1,5 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Monomere und Comonomere beträgt und wobei die Teilchengröße etwa 50 bis etwa 100 U.S.-Standard-Mesh beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Polymer oder Copolymer von Acrylsäure, Maleinsäure oder Kombinationen davon abgeleitet ist und wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose, einen Allylether von Pentaerythrit oder um Diallylphthalat oder Kombinationen davon handelt.
Direkt verpressbares Gemisch, umfassend: ein granuliertes, leicht vernetztes rheologiemodifizierendes Polymer oder Copolymer, das von wenigstens einem ungesättigten (Di)Carbonsäure-Monomer mit insgesamt 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen oder wenigstens einem Halbestermonomer der ungesättigten Dicarbonsäure mit einem Alkanol mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder Kombinationen davon und gegebenenfalls einem oder mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomeren mit 3 bis etwa 40 Kohlenstoffatomen und einem Vernetzungsmittel abgeleitet ist; ein oder mehrere Arzneimittelhilfsstoffe; und ein oder mehrere Wirkstoffe.
Direkt verpressbares Gemisch gemäß Anspruch 20, wobei das eine oder die mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomere ein Anhydrid der ungesättigten Carbonsäure oder einen Alkylester der ungesättigten Carbonsäure, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkylvinylether, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweist, oder Kombinationen davon umfassen, wobei Menge des einen oder der mehreren sauerstoffhaltigen Comonomere, wenn welche verwendet werden, etwa 0,01 bis etwa 40 Gew.-% beträgt, wobei die Menge des ungesättigten Carbonsäuremonomers oder des Halbestermonomers oder der Kombination davon etwa 60 bis etwa 99,99 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere und Comonomere, wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 40 bis etwa 200 U.S.-Standard-Mesh hat und wobei der Arzneimittelhilfsstoff ein direkt verpressbarer Arzneimittelhilfsstoff ist.
Direkt verpressbares Gemisch gemäß Anspruch 21, wobei die ungesättigte Carbonsäure 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatome hat und wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der rheologiemodifizierenden Monomere und Comonomere beträgt.
Direkt verpressbares Gemisch gemäß Anspruch 22, wobei das granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer ein Polymer ist, das von einem Monomer abgeleitet ist, das Acrylsäure umfasst, wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose, einen Allylether von Pentaerythrit oder um Diallylphthalat oder Kombinationen davon handelt, wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,03 bis etwa 1,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der rheologiemodifizierenden Monomere und Comonomere beträgt und wobei das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 45 U.S.-Mesh bis etwa 150 U.S.-Mesh hat.
Direkt verpressbares Gemisch gemäß Anspruch 20, das eine Flodex-Rieselfähigkeit von etwa 25 oder weniger aufweist.
Direkt verpressbares Gemisch gemäß Anspruch 23, das eine Flodex-Rieselfähigkeit von etwa 5 oder weniger aufweist.
Verfahren zur Bildung eines direkt verpressbaren Gemischs, das die folgenden Schritte umfasst: Mischen eines granulierten, leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers mit einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren Arzneimittelhilfsstoffen, wobei das leicht vernetzte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer von wenigstens einer ungesättigten (Di)Carbonsäure mit insgesamt 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen oder wenigstens einem Halbestermonomer der ungesättigten Dicarbonsäure mit einem Alkanol mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder Kombinationen davon und gegebenenfalls einem oder mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomeren mit 3 bis etwa 40 Kohlenstoff atomen und einem Vernetzungsmittel abgeleitet ist, wobei das granulierte leicht vernetzte Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 40 bis etwa 200 U.S.-Standard-Mesh hat; und Bilden eines rieselfähigen Gemischs.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei die ungesättigte Carbonsäure 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das eine oder die mehreren sauerstoffhaltigen ungesättigten Comonomere ein Anhydrid der ungesättigten Carbonsäure oder einen Alkylester der ungesättigten Carbonsäure, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 30 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkylvinylether, wobei die Alkylgruppe 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome aufweist, oder Kombinationen davon umfassen, wobei die Menge des einen oder der mehreren sauerstoffhaltigen Comonomere, wenn welche verwendet werden, etwa 0,01 bis etwa 40 Gew.-% beträgt, wobei die Menge des ungesättigten Carbonsäuremonomers oder des Halbestermonomers oder der Kombination davon etwa 60 bis etwa 99,99 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere und Comonomere, und wobei die Teilchengröße des granulierten, leicht vernetzten rheologiemodifizierenden Polymers oder Copolymers etwa 45 bis etwa 150 U.S.-Standard-Mesh beträgt und wobei das direkt verpressbare Gemisch eine Flodex-Rieselfähigkeit von etwa 25 oder weniger aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei das leicht vernetzte granulierte rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer eine Teilchengröße von etwa 45 bis etwa 150 U.S.-Standard-Mesh hat, wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose oder Pentaerythrit oder ein Derivat davon, einen Polyalkohol, Diallylphthalat, Divinylbenzol, Allyl(meth)acrylat, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Methylenbisacrylamid, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Diallylitaconat, Diallylfumarat, Diallylmaleat, Ricinusöl oder ein mit einer ethylenisch ungesättigten Carbonsäure verestertes Polyol oder Kombinationen davon handelt und wobei das verpressbare Gemisch eine Flodex-Rieselfähigkeit von etwa 20 oder weniger aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das rheologiemodifizierende Polymer oder Copolymer von Acrylsäure oder Maleinsäure oder Kombinationen davon abgeleitet ist, wobei es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Allylether von Saccharose, einen Allylether von Pentaerythrit oder um Diallylphthalat oder Kombinationen davon handelt, wobei die Menge des Vernetzungsmittels etwa 0,03 bis etwa 1,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Monomere und Comonomere beträgt und wobei das direkt verpressbare Gemisch eine Flodex-Rieselfähigkeit von etwa 6 oder weniger aufweist.