DE60038536T2 - Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe - Google Patents

Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Vorteile von Produkten zur kontrollierten Freisetzung sind im pharmazeutischen Fachbereich wohlbekannt und schließen die Fähigkeit ein, einen gewünschten Blutspiegel eines Medikaments über einen vergleichsweise längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, unter gleichzeitiger Erhöhung der Patienten-Komplianz durch Verringern der Zahl der Verabreichungen, die zur Erzielung selbiger notwendig sind. Diese Vorteile wurden durch eine umfangreiche Auswahl an Methoden erreicht. Zum Beispiel sind unterschiedliche Hydrogele für die Verwendung in Medikamenten zur kontrollierten Freisetzung beschrieben worden, von denen einige synthetisch sind, von denen aber die meisten halbsynthetisch oder natürlichen Ursprungs sind. Einige enthalten sowohl synthetisches als auch nicht-synthetisches Material. Jedoch erfordern einige der Systeme spezielle Verfahrens- und Produktionsgerätschaft, und außerdem sind einige dieser Systeme für eine variable Arzneistoff-Freisetzung empfänglich.
  • Orale Verabreichungssysteme zur kontrollierten Freisetzung sollten idealerweise so anpassbar sein, dass die Freisetzungsraten und -profile an physiologische und chronotherapeutische Anforderungen angepasst werden können.
  • Größtenteils ist die Freisetzungsrate von oralen Verabreichungssystemen entsprechend dem Freisetzungsmechanismus, wie der nullten Ordnung, ersten Ordnung, zweiten Ordnung, pseudo-ersten Ordnung und dergleichen, klassifiziert worden, obwohl zahlreiche pharmazeutische Verbindungen ein Medikament mittels anderer komplizierter Mechanismen freisetzen.
  • Mechanismen der ersten Ordnung beziehen sich auf Situationen, in denen die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentration der reagierenden Substanz abhängt (und damit von der ersten Potenz des Recktanten abhängt). Bei solchen Mechanismen wird die Substanz direkt zu einem oder mehreren Produkten abgebaut.
  • Mechanismen der zweiten Ordnung treten auf, wenn die experimentell festgestellte Reaktionsgeschwindigkeit proportional zu der Konzentration von jedem von zwei Recktanten ist oder zu der zweiten Potenz der Konzentration von einem Recktanten.
  • Pseudoreaktionen der ersten Ordnung sind allgemein definiert als Reaktionen der zweiten Ordnung, die sich so verhalten, als ob sie von einem Mechanismus der ersten Ordnung bestimmt werden, und treten zum Beispiel auf, wenn die Menge von einem reagierenden Material manipuliert wird, indem es in hohem Überschuss vorliegt oder auf einer konstanten Konzentration im Vergleich mit der anderen Substanz gehalten wird. Unter solchen Umständen wird die Reaktionsgeschwindigkeit durch die manipulierte Substanz bestimmt.
  • Mechanismen der nullten Ordnung beziehen sich auf Situationen, in denen die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentration der reagierenden Substanz unabhängig ist (und damit von der nullten Potenz des Recktanten abhängt), wobei der beschränkende Faktor etwas anderes ist als die Konzentration der reagierenden Substanz (z. B. des Medikaments). Der beschränkende Faktor in einem Mechanismus der nullten Ordnung kann zum Beispiel die Löslichkeit der reagierenden Substanz oder die Lichtintensität bei photochemischen Reaktionen sein.
  • Wie zuvor jedoch erwähnt, sind zahlreiche chemische Reaktionen nicht einfache Reaktionen der nullten, ersten oder zweiten Ordnung und dergleichen und umfas sen stattdessen eine Kombination von zwei oder mehr Reaktionen.
  • Darüber hinaus können andere Faktoren die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen, darin eingeschlossen die Temperatur, der pH-Wert, die Lebensmittelwirkungsvariabilität, Ionen- und Ionenstärkeabhängigkeit, Viskositätsabhängigkeit, Korrosions-/Erosionsvariabilität, Gehaltseinheitlichkeitsprobleme, Fließ- und Gewichtsgleichmäßigkeitsprobleme, Probleme mit der Tragfähigkeit und der mechanischen Festigkeit, Hydrolyse, photochemischer Abbau, Wechselwirkung zwischen Komponenten (wie Wechselwirkungen zwischen dem Arzneistoff und anderen Bestandteilen in der Formulierung, wie Puffer, Konservierungsmittel und dergleichen), die Konzentration von Lösungsmitteln mit einer niedrigen Dielektrizitätskonstante (wenn die Reaktion entgegengesetzt geladene Ionen beinhaltet) etc.
  • Während zahlreiche Formulierungen zur kontrollierten und anhaltenden Freisetzung bereits bekannt sind, schaffen bestimmte lösliche bis hochlösliche Arzneistoffe Formulierungsschwierigkeiten, wenn sie in solchen Formulierungen eingeschlossen werden. Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung mit löslichen Arzneistoffen sind für ein "Dosis-Dumping" anfällig. Dieses tritt auf, wenn die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert wird, doch wenn die Freisetzung initiiert wird, ist die Rate extrem hoch. Diese erhöhte Freisetzungsrate ist mit Blutplasmaschwankungen verbunden, die möglicherweise zu einer herabgesetzten therapeutischen Wirkung oder einer erhöhten Toxizität führen können. Dieses sind die gleichen Probleme, die Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung lösen sollen.
  • Weiterhin ist es häufig nicht möglich, ohne Weiteres vorauszusagen, ob eine bestimmte Formulierung zur anhaltenden Freisetzung die gewünschte anhaltende Freisetzung für einen löslichen bis hoch löslichen Arzneistoff verfügbar macht. Es wurde allgemein herausgefunden, dass es notwendig ist, erhebliche Experimente durchzuführen, um Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung zu erhalten, welche die gewünschte Bioverfügbarkeit solcher Arzneistoffe, wenn sie verdaut sind, liefern.
  • Um die Unvorhersagbarkeit in Verbindung mit einer Formulierung zur kontrollierten Freisetzung, die die gewünschte anhaltende Freisetzung für einen löslichen bis hochlöslichen Arzneistoff verfügbar macht, zu kompensieren, gilt es bisweilen als wünschenswert, eine Formulierung mit bimodaler oder Mulitphasenkinetik verfügbar zu machen. Die bimodale oder Multiphasenfreisetzung kann durch eine anfängliche hohe Rate, gefolgt von einer langsameren Rate, wenn die Dosierform den oberen Teil des Dünndarms passiert, wo die Absorption maximal ist, und schließlich einer weiteren höheren Rate, wenn die Dosierform in das weiter hinten befindliche Ende des Darms gelangt, wo die Absorption geringer als zuvor ist, charakterisiert sein.
  • Die bimodale Freisetzung gilt als vorteilhaft aus einer Reihe von Gründen, darin eingeschlossen, aber nicht beschränkt auf die Tatsache, dass die bimodale Freisetzung dem Formulator die Möglichkeit gibt, sich verändernde Absorptionsraten des Medikaments im Magen-Darm-Trakt auszugleichen, indem für ein rasches Einsetzen der Wirkung gesorgt wird (wenn die Formulierung sich im Magen befindet), und eine relativ langsame Absorption auszugleichen, indem für eine relativ schnelle Freisetzungsrate gesorgt wird (z. B. wenn die Formulierung sich im Dickdarm befindet).
  • Formulierungen zur bimodalen Freisetzung sind bis heute in einer Reihe unterschiedlicher Arten verfügbar gemacht worden.
  • Zum Beispiel beschreibt die Internationale Veröffentlichung Nr. WO/87/00044 therapeutische Formulierungen, die bimodale Freisetzungscharakteristika besitzen sollen. Die WO 87/00044 beschreibt ein Trägerbasismaterial für therapeutisch wirksame Medikamente in einer festen Dosierformulierung, die ein bimodales Profil zur kontrollierten Freisetzung liefern sollen, gekennzeichnet durch eine rasche anfängliche Freisetzung von Medikament, gefolgt von einer im Wesentlichen konstanten Freisetzungsrate für einen bestimmten Zeitraum, nach welchem die Freisetzungsrate höher ist als die zuvor beobachtete konstante Rate. Das trägerbasierte Material umfasst bimodale Hydroxypropylmethylcelluloseether mit einem Methoxygehalt von 19–30%, einem Hydroxypropoxygehalt von 4–12%, einer Viskosität von 40–19 000 cps, einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 20 000–140 000 und welches ein bimodales Freisetzungsprofil gemäß einem darin beschriebenen Assayverfahren zeigt. Die bimodalen Hydroxypropylmethylcellulosen umfassen 5–99 Gew.-% der Gesamtformulierung, je nach dem Wirkstoff und der gewünschten Länge der Arzneistofffreisetzung.
  • A. C. Shah et al., "Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal Controlled Release For Oral Drug Delivery" (Gel-Matrix-Systeme, welche eine bimodale kontrollierte Freisetzung für die orale Arzneistoffverabreichung zeigen), Journal of Controlled Release, 9(1989), S. 169–175, berichteten weiter, dass bestimmte "Typen" von Hydroxypropylmethylcelluloseethern, wie sich herausstellt, ein bimodales Arzneistofffreisetzungsprofil zeigen. Allerdings stellte sich in dieser Studie heraus, dass eine Reihe von Hydroxypropylmethylcelluloseetherpolymeren bimodale und nicht-bimodale Freisetzungsprofile von Polymer-Arzneistoff-Matrix-Tabletten verfügbar machen, wobei diese Ergebnisse vom Lieferanten des Polymers (und damit z. B. dem Herstellungsverfahren, der Ionenzusammensetzung, Variationen in der Verteilung von Substituentengruppen oder der Verteilung von Molekulargewichtsfraktionen) abzuhängen schienen.
  • P. Giunchedi et al., "Ketoprofen Pulsatile Absorption From 'Multiple Unit' Hydrophilic Matrices", International Journal of Pharmaceutics, 77 (1991), S. 177–181, beschrieben eine orale Formulierung zur verlängerten Freisetzung von Ketoprofen, welche eine Multi-Einheit-Formulierung, die aus vier hydrophilen Matrices von identischer Zusammensetzung aufgebaut ist, die jeweils 50 mg Arzneistoff enthalten und mit Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt werden (Methocel RTM) und in eine Gelatinekapsel gegeben werden, umfasst. Pulsatile Plasmaspiegel (2 Peaks 2 und 8 Stunden nach der Dosierung) sollen erhalten worden sein, wohingegen in-vitro-Tests zu einer ziemlich konstanten Arzneistofffreisetzung führten.
  • U. Conte et al., "A New Ibuprofen Pulsed Release Oral Dosage Form" (Eine neue orale Ibuprofen-Dosierform zur pulsierten Freisetzung), Drug Development And Industrial Pharmacy, 15(14–16), S. 2583–2596 (1989) berichteten, dass ein gepulstes Freisetzungsmuster von einer 3-schichtigen Tablette erhalten wurde, bei der zwei Schichten eine Dosis eines Arzneistoffs enthielten und eine Zwischenschicht als Kontroll- bzw. Regulierelement diente, welches die Arzneistoffschichten trennte. Das Kontrollelement war eine Mischung aus wasserquellfähigen Polymeren (Hydroxypropylmethylcellulosen). Ein Außenfilm aus einem undurchlässigen Polymer überzog die Tablette. Ein Superabbaumittel (Natriumstärkeglycolat und querverbundenes Polyvinylpyrrolidon) wurde in den Arzneistoffschichten eingeschlossen.
  • K. A. Kahn et al., "Pharmaceutical Aspects And In-Vivo Performance Of Brufen Retard – An Ibuprofen SR Matrix Tablet (Pharmazeutische Aspekte und in-vivo-Leistung von Brufen Retard – Eine Ibuprofen SR-Matrix-Tablette), Proced. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18(1991), Controlled Release Society, Inc., beschreiben eine Formulierung, die 800 mg Ibuprofen enthält, das ein bimodales Freisetzungsmuster verfügbar machen soll. Das die Freisetzung verzögernde Mittel, das darin Anwendung findet, war Xanthangummi. Die Bestandteile wurden auf den angemessenen Xanthangummi-Gehalt vermischt und anschließend zu Tabletten gepresst und mit einem Film überzogen. Die Menge an Xanthangummi, die eingeschlossen war, beeinflusste in umgekehrter Weise die Arzneistofffreisetzungsrate. Eine Zunahme der Arzneistoffteilchengröße oder -menge des Filmüberzugs je Tablette wirkte sich nicht wesentlich auf die Arzneistofffreisetzungsrate aus. Obwohl eine Zunahme der Teilchengröße des Xanthangummis eine deutlichere Berstwirkung verursachte, überwand die Aufbringung des Filmüberzugs diese Berstwirkung. Die rasche anfängliche Freisetzung des Medikaments hing, wie gemutmaßt wurde, mit Veränderungen bei der Bildung der Gelschicht zusammen, wobei größere Teilchen langsamer gelieren und sich schälen, bevor sich eine zusammenhängende Matrix bilden kann.
  • In unseren US-Patenten Nr. 4 994 276 , 5 128 143 und 5 135 757 berichteten wir, dass ein Arzneimittelträger mit kontrollierter Freisetzung, welcher aus synergistischen heterodispersen Polysacchariden aufgebaut ist (z. B. einem Heteropolysaccharid, wie Xanthangummi in Kombination mit einem Polysaccharid-Gummi, das fähig ist, mit dem Heteropolysaccharid Querverbindungen einzugehen, wie Johannisbrotkernmehl-Gummi), zu oralen festen Dosierformen entweder mit Hilfe einer direkten Kompression, gefolgt von der Zugabe von Arzneistoff und Gleitmittelpulver, einer herkömmlichen Nassgranulation oder einer Kombination der beiden verarbeitet werden kann. Die Freisetzung des Medikaments von den Formulierungen darin lief nach Mechanismen der nullten Ordnung oder ersten Ordnung ab.
  • In unserem eigenen US-Patent Nr. 5 472 711 und 5 478 574 berichten wir von einer Formulierung, die in der Lage ist, eine mehrphasige oder zweiphasige kontrollierte Freisetzung eines therapeutisch wirksamen Medikaments in vitro durch Einbringung einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittels mit dem oben genannten Arzneimittelträger verfügbar zu machen.
  • Ein Beispiel eines hochlöslichen Arzneistoffs, der in der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommt, ist Diltiazem, bei dem es sich um ein Benzothiazinderivat handelt, das Calciumantagonistaktivität besitzt. Diltiazem wird in breitem Umfang bei der Behandlung von Hypertension und Angina eingesetzt. Demzufolge wurde der Zubereitung von Diltiazem zur anhaltenden Freisetzung viel Aufmerksamkeit geschenkt, welches ein annehmbares Freisetzungsprofil zur Verfügung stellt. Zum Beispiel beschreiben die US-Patente Nr. 4 894 240 und 5 364 620 (Geoghegan et al.) eine Diltiazem-Pelletformulierung, die für die einmalige tägliche Verabreichung geeignet ist. Diese Formulierung umfasst einen Diltiazem-Kern in Verbindung mit einer organischen Säure, umgeben von einer unlöslichen mehrschichtigen Membran. Die Membran ermöglicht die Freisetzung von Diltiazem von dem Pellet in einer Rate, die eine kontrollierte Absorption über einen Zeitraum von 24 Stunden im Anschluss an die Verabreichung ermöglicht.
  • Andere Techniken sind im Stand der Technik für die Herstellung von Diltiazem-Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung beschrieben worden. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 5 419 917 (Chen et al.) eine Zusammensetzung, welche die Freisetzungsrate von Diltiazem von einem Hydrogel unter Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen ionisierbaren Verbindung beschreibt.
  • Ein weiteres Beispiel eines hochlöslichen Arzneistoffs, der in der vorliegenden Erfindung Anwendung findet, ist Oxybutynin. Oxybutynin wird in breitem Umfang bei der Behandlung von urologischen Erkrankungen, z. B. einer hyperaktiven Blase, eingesetzt. Unser eigenes US-Patent Nr. 5 399 359 offenbart eine Oxybutynin-Formulierung zur anhaltenden Freisetzung, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge an Oxybutynin umfasst, die innerhalb einer Matrix mit anhaltender Freisetzung dispergiert ist, welche ein Geliermittel, eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen kationischen querverbindenden Mittels, welches mit dem Geliermittel Querverbindungen eingeht, wenn die Formulierung einem umgebenden Fluid, z. B. gastrointestinalen Fluid und einem inerten Verdünnungsmittel ausgesetzt wird, umfasst.
  • Die JP 10-236983 A offenbart eine gelatineartige Zusammensetzung zur anhaltenden Freisetzung, die durch Mischen von (A) einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Komponente, (B) von einer oder zwei Substanzen, die aus der Gruppe bestehend aus einem Karragheen- und Gellan-Gummi, (C) einem Geliermittel, das aus Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl-Gummi besteht, und (D) einem Calciumsalz einer organischen Säure gewählt wird, erhalten wird.
  • ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine bioverfügbare Formulierung zur anhaltenden Freisetzung für lösliche bis hochlösliche therapeutisch wirksame Medikamente verfügbar zu machen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, welche eine mehrphasige oder zweiphasige kontrollierte Freisetzung für lösliche bis hochlösliche Medikamente verfügbar machen kann.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung einer bioverfügbaren Formulierung zur anhaltenden Freisetzung für lösliche bis hochlösliche therapeutisch wirksame Medikamente verfügbar zu machen.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Matrix zur anhaltenden Freisetzung verfügbar zu machen, welche bei der Herstellung einer oralen festen Dosierform zur anhaltenden Freisetzung von löslichen bis hochlöslichen therapeutisch wirksamen Medikamenten verwendet werden kann.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Matrix zur anhaltenden Freisetzung verfügbar zu machen, welche in Kombination mit einem Medikament dafür geeignet ist, eine Formulierung zur anhaltenden Freisetzung verfügbar zu machen, welche therapeutisch wirksame Blutspiegel des Medikaments z. B. für 12 oder 24 Stunden verfügbar macht.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Diltiazem-Matrixformulierung zur anhaltenden Freisetzung verfügbar zu machen, welche ein ähnliches Plasmaprofil wie bei kommerziell verfügbaren Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung, z. B. Cardizem CD, verfügbar macht.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Oxybutynin-Matrixformulierung zur anhaltenden Freisetzung verfügbar zu machen, welche ein ähnliches Plasmaprofil wie bei kommerziell verfügbaren Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung, z. B. Ditropan XL, verfügbar macht.
  • Die oben genannten Ziele und andere werden mittels der vorliegenden Erfindung erreicht, welche zum Teil die überraschende Erkenntnis betrifft, dass die Einbringung eines den pH-Wert modifizierenden Mittels in eine Dosierform, welche ein Geliermittel umfasst, die Freisetzung des Arzneistoffs von der Dosierform erleichtert und eine hohe Bioverfügbarkeit bereitstellt.
  • Die orale feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung umfasst eine Mischung aus:
    einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments mit einer Löslichkeit in Wasser von mehr als etwa 10 g/l;
    einem den pH-Wert modifizierenden Mittel, welches eine organische Säure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Milchsäure und Kombinationen daraus besteht; und
    einer Matrix zu anhaltenden Freisetzung, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung ein Geliermittel umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi, welches in der Lage ist, das Heteropolysaccharid-Gummi querzuverbinden, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird, umfasst, wobei die Dosierform eine anhaltende Freisetzung des Medikaments nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel die Freisetzung des Medikaments aus der Dosierform erleichtert.
  • Vorzugsweise macht die Dosierform eine anhaltende Freisetzung des Medikaments für mindestens etwa 12 Stunden, vorzugsweise mindestens etwa 24 Stunden verfügbar.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierform weiter a) ein pharmazeutisch annehmbares oberflächenaktives Mittel, welches eine mehrphasige Freisetzung des Arzneistoffs verfügbar machen kann; b) ein inertes Verdünnungsmittel, das z. B. aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem mehrwertigen Alkohol oder Mischungen davon gewählt ist; c) ein hydrophobes Material, um die Hydratisierung des Geliermittels zu verlangsamen; und/oder d) eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren, ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittels, das für die Modifizierung der Freisetzungsrate von dem Gel geeignet ist, welches gebildet wird, wenn die Formulierung zur kontrollierten Freisetzung einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung eine Tablette.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verhältnis von Medikament zu Geliermittel vorzugsweise etwa 10:1 bis etwa 1:10, stärker bevorzugt etwa 5:1 bis etwa 1:5, und am meisten bevorzugt etwa 1,25:1 bis etwa 2:1.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bereitstellung einer Formulierung zur anhaltenden Freisetzung eines Medikaments mit einer hohen Löslichkeit in Wasser, welches das Herstellen einer Matrix, die ein Geliermittel umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi umfasst, das in der Lage ist, mit dem Heteropolysaccharid-Gummi querzuverbinden, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird; ein optionales ionisierbares, die Gelfestigkeit verstärkendes Mittel, ein optional inertes pharmazeutisches Verdünnungsmittel; und ein optionales hydrophobes Material, und die anschließende Zugabe des löslichen bis hochlöslichen Medikaments, des den pH-Wert modifizierenden Mittels und eines optionalen, pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittels umfasst. Im Anschluss wird die resultierende Mischung tablettiert, sodass ein Produkt mit einem Verhältnis von Medikament zu Geliermittel von etwa 10:1 bis etwa 1:10, stärker bevorzugt von etwa 5:1 bis etwa 1:5, und am meisten bevorzugt von etwa 1,25:1 bis etwa 2:1 erhalten wird, sodass eine Gelmatrix erzeugt wird, wenn die Tablette an ein umgebendes Fluid ausgesetzt wird, und die Tabletten jeweils eine therapeutisch wirksame Menge des Medikaments enthalten. Die resultierende Tablette macht therapeutisch wirksame Blutspiegel des Medikaments für mindestens etwa 12 Stunden, und vorzugsweise etwa 24 Stunden verfügbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten durch orale Verabreichung einer oralen festen Dosierform wie weiter oben ausgeführt.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann die Matrix aus einem vorgranulierten Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung hergestellt werden, welcher z. B. etwa 10 bis etwa 99 Gew.-% Geliermittel, etwa 0 bis etwa 20 Gew.-% eines ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittels, etwa 1 bis etwa 89 Gew.-% eines inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittels und etwa 1 bis etwa 20% eines hydrophoben Materials umfasst.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen wird die Mischung der Matrix und des inerten Verdünnungsmittels vor der Zugabe des Medikaments granuliert, mit einer Dispersion oder Lösung des hydrophoben Materials in einer Menge, die ausreichend ist, um die Hydratisierung der Matrix zu verlangsamen, ohne selbige zu zerstören.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird ein erster Teil des Medikaments während der Granulierung des Arzneimittelträgers eingeführt, und ein zweiter Teil des Arzneistoffs wird extragranulär oder nach dem Granulierungsschritt eingeführt. Eine solche Ausführungsform macht eine anfänglich schnelle Freisetzung des Medikaments verfügbar.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament hochlöslich, d. h. es besitzt eine Löslichkeit von mehr als 100 g/l.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Medikament einen Calciumkanalblocker, vorzugsweise ein Benzothiazin, am meisten bevorzugt Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Medikament ein antispastisches Mittel, vorzugsweise Oxybutynin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Mit "anhaltende Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gemeint, dass das therapeutisch wirksame Medikament von der Formulierung mit einer kontrollierten Rate freigesetzt wird, sodass therapeutisch günstige Blutspiegel (allerdings unterhalb der toxischen Spiegel liegend) des Medikaments über einen längeren Zeitraum, z. B. mindestens etwa 12 Stunden oder mindestens etwa 24 Stunden, beibehalten werden.
  • Mit "bioverfügbar" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gemeint, dass das therapeutisch wirksame Medikament von der Formulierung zur anhaltenden Freisetzung absorbiert wird und im Körper an der gewünschten Stelle der Arzneistoffwirkung verfügbar wird, vorzugsweise innerhalb von 80% eines Referenzstandards (auf Basis eines Vergleichs des AUC).
  • Mit löslich ist gemeint, dass das therapeutisch wirksame Medikament eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 10 Gramm pro Liter (g/l) aufweist.
  • Mit hochlöslich ist gemeint, dass das therapeutisch wirksame Medikament eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 100 Gramm pro Liter (g/l) aufweist.
  • Der Ausdruck "umgebendes Fluid" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, dass dieses z. B. eine wässrige Lösung oder ein gastrointestinales Fluid umfasst.
  • Der Ausdruck "den pH-Wert modifizierendes Mittel" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung jegliche Substanz, welche die Ionisierung des Medikaments verringert, wodurch die Freisetzung des Arzneistoffs von der Hydrogelmatrix und in Lösung erleichtert wird.
  • Der Ausdruck "Cmax" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung dann die maximale Plasmakonzentration eines Medikaments, die nach der Verabreichung einer Dosierform gemäß der Erfindung erreicht wird.
  • Der Ausdruck "Tmax" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die verstrichene Zeit ab der Verabreichung einer Dosierform bis zu dem Zeitpunkt, da der Cmax des Medikaments erreicht wird.
  • Der Ausdruck "W50" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den Zeitraum, gemessen durch die Breite der Kurve der Plasmakonzentration bei 50% der Höhe des Cmax.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die Dosierform bimodale Kinetik aufweisen und demzufolge kann es mehrfache Cmax, Tmax und W50 für die offenbarten Dosierformen geben.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die folgenden Zeichnungen dienen der Erläuterung der Ausführungsformen der Erfindung.
  • Die 1 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 1 und 2.
  • Die 2 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 3 und 4.
  • Die 3 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 5 und 6.
  • Die 4 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 7 und 8.
  • Die 5 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 9 und 10.
  • Die 6 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 11 und 12.
  • Die 7 ist eine grafische Darstellung der Freisetzungsrate im Zeitverlauf für die Beispiele 11 und 12.
  • Die 8 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 13 und 18.
  • Die 9 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 19 und 20.
  • Die 10 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für die Beispiele 21–23.
  • Die 11 ist eine grafische Darstellung der durchschnittlichen Diltiazem-Plasmakonzentration (ng/ml) im Zeitverlauf für das Beispiel 24 und für einen Referenzstandard (Cardizem CD 240 mg).
  • Die 12 ist eine grafische Darstellung der durchschnittlichen Diltiazem-Plasmakonzentration (ng/ml) im Zeitverlauf für das Beispiel 25 und für einen Referenzstandard (Cardizem CD 240 mg).
  • Die 13 ist eine grafische Darstellung der Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) für Beispiel 26 und 27.
  • Die 14 ist eine grafische Darstellung, welche die Auflösung (durchschnittliche Prozent, aufgelöst im Zeitverlauf) von Beispiel 37 und für einen Referenzstandard (Ditropan XL) vergleicht.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die Matrix zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann ein heterodisperser Arzneimittelträger (wie zuvor in unseren US-Patenten Nr. 4 994 276 , 5 128 143 und 5 135 757 berichtet), die ein Geliermittel sowohl aus Hetero- als auch Homopolysacchariden umfasst, die einen Synergismus zeigen, z. B. sieht die Kombination von zwei oder mehreren Polysaccharid-Gummis eine höhere Viskosität und eine schnellere Hydratisierung vor als sie von einem der Gummis allein erwartet würden, wobei das resultierende Gel sich schneller bildet und steifer ist.
  • Der Ausdruck "Heteropolysaccharid", wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, ist als ein wasser lösliches Polysaccharid definiert, das zwei oder mehr Arten von Zuckereinheiten enthält, wobei das Heteropolysaccharid eine verzweigte oder spiralförmige Konfiguration aufweist und ausgezeichnete Wasser ansaugende Eigenschaften und immense Verdickungseigenschaften besitzt.
  • Ein besonders bevorzugtes Heteropolysaccharid ist Xanthangummi, bei dem es sich um ein Heteropolysaccharid von hohem Molekulargewicht (> 106) handelt. Andere bevorzugte Heteropolysaccharide schließen Derivate von Xanthangummi ein, wie deacyliertes Xanthangummi, den Carboxymethylether und den Propylenglykolester.
  • Die Homopolysaccharid-Gummis, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, welche in der Lage sind, sich mit dem Heteropolysaccharid querzuverbinden, schließen die Galactomannane, d. h. Polysaccharide, die einzig aus Mannose und Galactose zusammengesetzt sind, ein. Galactomannane, die höhere Anteile an unsubstituierten Mannose-Regionen aufweisen, erzielen, wie sich zeigte, eine größere Wechselwirkung mit dem Heteropolysaccharid. Johannisbrotkernmehl-Gummi, das ein höheres Verhältnis von Mannose zu der Galactose aufweist, ist besonders bevorzugt im Vergleich mit anderen Galactomannanen, wie Guar und Hydroxypropylguar.
  • Die Eigenschaften einer kontrollierten Freisetzung der Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung der vorliegenden Erfindung können optimiert werden, wenn das Verhältnis von Heteropolysaccharid-Gummi zu Homopolysaccharid-Material etwa 1:1,5 beträgt, obwohl Heteropolysaccharid-Gummi in einer Menge von etwa 10 bis etwa 90 Gewichtsprozent oder mehr des heterodispersen Polysaccharid-Materials ein annehmbares Produkt zur langsamen Freisetzung verfügbar macht. Die Kombination jeglicher Homopolysaccharid-Gummis, die dafür bekannt sind, dass sie für einen synergistischen Effekt sorgen, wenn sie an wässrige Lösungen ausgesetzt werden, kann gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es ist ebenfalls möglich, dass der Typ des Synergismus, der hinsichtlich der Gummikombination der vorliegenden Erfindung vorliegt, auch zwischen zwei homogenen oder zwei Heteropolysacchariden auftreten könnte. Andere annehmbare Geliermittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen jene Geliermittel ein, die im Fachbereich allgemein bekannt sind. Beispiele schließen pflanzliche Gummis, wie Alginate, Karragheen, Pektin, Guargummi, modifizierte Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulosematerialien, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, ein. Diese Auflistung soll nicht exklusiv sein.
  • Das inerte Verdünnungsmittel des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung umfasst vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Saccharid, einschließlich eines Monosaccharids, eines Disaccharids oder eines mehrwertigen Alkohols, und/oder Mischungen von jeglichen zuvor Genannten. Beispiele für geeignete inerte pharmazeutische Füllstoffe schließen Saccharose, Dextrose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Fructose, Xylitol, Sorbitol, Stärken, Mischungen davon und dergleichen ein. Jedoch ist es bevorzugt, dass ein löslicher pharmazeutischer Füllstoff, wie Lactose, Dextrose, Saccharose oder Mischungen davon, verwendet werden kann. Das inerte Verdünnungsmittel oder der Füllstoff kann alternativ ein vorgefertigtes Verdünnungsmittel zur direkten Komprimierung umfassen, wie weiter unten ausgeführt.
  • Zum Beispiel ist es möglich, die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung trockenzumischen, ohne einen Nassgranulierungsschritt anzuwenden. Diese Verfahrensweise kann zum Beispiel dort genutzt werden, wo eine Nassgranulierung bewerkstelligt werden soll, wenn der Wirkstoff direkt den Bestandteilen des Arzneimittelträgers mit anhaltender Freisetzung hinzugefügt wird. Andererseits kann diese Verfahrensweise auch angewandt werden, wo kein Nassgranulierungsschritt, ganz gleich welcher Art, in Erwägung gezogen wird. Wenn die Mischung ohne einen Nassgranulierungsschritt hergestellt werden soll und die Endmischung tablettiert werden soll, ist es bevorzugt, dass das gesamte oder ein Teil des inerten Verdünnungsmittels ein vorgefertigtes Verdünnungsmittel zur direkten Komprimierung umfasst. Solche Verdünnungsmittel zur direkten Komprimierung werden in breitem Umfang in pharmazeutischen Fachbereichen eingesetzt und können von einer großen Vielfalt an kommerziellen Quellen erhalten werden. Beispiele für solche vorgefertigten Arzneimittelträger zur direkten Komprimierung schließen Emcocel® (mikrokristalline Cellulose, N. F.), Emdex® (Dextrate, N. F.) und Tab-Fine® (eine Reihe von Zuckern zur direkten Komprimierung, einschließlich Saccharose, Fructose und Dextrose), die alle kommerziell von Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, New York, verfügbar sind), ein. Andere Verdünnungsmittel zur direkten Komprimierung schließen wasserfreie Lactose (Lactose N. F., wasserfreie direkte Tablettierung) von Sheffield Chemical, Union, N. J. 07083; Elcems® G-250 (pulverförmige Cellulose), N. F.) von Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Deutschland; Fast-Flo Lactose® (Lactose, N. F., sprühgetrocknet) von Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913; Maltrin® (Agglomeriertes Maltodextrin) von Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb 60® (Sorbitol, N. F., Direktkomprimierung von Roquet Corp., 645 5th Ave., New York, N. Y. 10022; Nu-Tab® (Komprimierbarer Zucker, N. F.) von Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, N. J. 08110; Polyplasdone XL® (Crospovidone, N. F., querverbundenes Polyvinylpyrrolidon) von GAF Corp., New York, N. Y. 10020; Primojel® (Natriumstärkeglycolat, N. F., Carboxymethylstärke) von Generichem Corp., Little Falls, N. J. 07424; Solka Floc® (Celluloseflocken) von Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, N. Y. 10512; sprühgetrocknete Lactose® (Lactose N. F., sprühgetrocknet) von Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 und DMV Corp., Vehgel Holland; und Sta-Rx 1500® (Stärke 1500) (vorgelatinierte Stärke, N. F., komprimierbar) von Colorcon, Inc., West Point, PA 19486, ein.
  • Im Allgemeinen kann die Formulierung durch im Fachbereich bekannte Verfahren als ein direkt komprimierbares Verdünnungsmittel hergestellt werden, zum Beispiel durch Nassgranulieren, Sprühtrocknen von Lactose, oder als ein vorvermischtes Verdünnungsmittel zur direkten Komprimierung. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden diese speziell behandelten inerten Verdünnungsmittel als "direkt komprimierbare" inerte Verdünnungsmittel bezeichnet.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung vorgefertigt werden. Jedoch kann in anderen Ausführungsformen der aktive Arzneistoff den Arzneimittelträgerbestandteilen hinzugefügt werden und diese Mischung schmelzgranuliert werden unter Bildung einer Granulierung. Schließlich kann dort, wo ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, das oberflächenaktive Mittel, welches das solubilisierte oder dispergierte Diltiazem oder Oxybutynin umfasst, direkt der Mischung von Bestandteilen zugegeben werden.
  • In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das direkt komprimierbare inerte Verdünnungsmittel, welches in Verbindung mit dem pharmazeutischen Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eine verbesserte mikrokristalline Cellulose, wie in der US-Patentanmeldungs-Serien-Nr. 08/370 576, eingereicht am 9. Januar 1995 und mit dem Titel "PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAVING IMPROVED COMPRESSIBILITY" (Pharmazeutischer Arzneimittelträger mit einer verbesserten Komprimierbarkeit), von J. Staniforth, B. Sherwood und E. Hunter, offenbart. Die darin beschriebene verbesserte mikrokristalline Cellulose ist kommerziell verfügbar unter dem Handelsnamen "Prosolv" von Penwest Pharmaceuticals Co.
  • Eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittels kann auch den oben genannten Bestandteilen des Arzneimittelträgers hinzugefügt werden oder zu dem Zeitpunkt hinzugefügt werden, da das Medikament hinzugefügt wird, um die Bioverfügbarkeit des Medikaments zu erhöhen. Ein Beispiel eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels ist Docusatnatrium in einer Menge bis zu etwa 15 Gew.-% der festen Dosierform. Ein besonders bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist Natriumlaurylsulfat in einer Menge bis zu etwa 15 Gew.-% der festen Dosierform.
  • In einer Ausführungsform wird das oberflächenaktive Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, aufgelöst und wird anschließend dem Verschnitt des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung und des Medikaments zugegeben. Dies ermöglicht es, dass das oberflächenaktive Mittel die Teilchen des Arzneimittelträgers benetzt, sodass, wenn das Lösungsmittel verdampft, die Teilchen des Medikaments, welche präzipitieren, winzig sind und sich nicht zusammenballen bzw. aggregieren. Ein Granulat des Medikaments und des oberflächenaktiven Mittels wird erhalten, welches vorzugsweise fein und homogen in dem Arzneimittelträger dispergiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, z. B. in denen das Medikament Diltiazem oder Oxybutynin ist, wird das oberflächenaktive Mittel in einer Menge z. B. von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% oder von etwa 1 bis etwa 15 Gew.-% des Endprodukts eingeschlossen. Allerdings kann die Obergrenze des eingeschlossenen oberflächenaktiven Mittels höher als 15% sein. Ein beschränkender Faktor ist, dass das Endprodukt eine pharmazeutisch annehmbare Formulierung verfügbar machen sollte. Zum Beispiel wird im Fall von Tabletten die Obergrenze für die Menge des eingeschlossenen oberflächenaktiven Mittels durch die Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Tablette bestimmt, z. B. einer Tablette, die eine Zerbrechlichkeit von weniger als etwa 1 und eine Härte von 6–8 kg hat.
  • Die oberflächenaktiven Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen allgemein pharmazeutisch annehmbare anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, amphotere (amphipathische/amphophile) oberflächenaktive Mittel und nichtionische oberflächenaktive Mittel ein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare, anionische oberflächenaktive Mittel schließen zum Beispiel einwertige Alkylcarboxylate, Acyllactylate, Alkylethercarboxylate, N-Acylsarcosinate, mehrwertige Alkylcarbonate, N-Acylglutamate, Fettsäurepolypeptidkondensate, Schwefelsäureester, Alkylsulfate (einschließlich Nariumlaurylsulfat (SLS)), ethoxylierte Alkylsulfate, Ester-gebundene Sulfonate (einschließlich Docusatnatrium oder Dioctylnatriumsuccinat (DSS)), α-Olefinsulfonate und phosphatierte ethoxylierte Alkohole ein.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare kationische oberflächenaktive Mittel schließen zum Beispiel quaternäre Monoalkylammoniumsalze, quaternäre Dialkylammoniumverbindungen, Amidoamine und Aminimide ein.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare amphotere (amphipathische/amphophile) oberflächenaktive Mittel schließen zum Beispiel N-substituierte Alkylamide, N-Alkylbetaine, Sulfobetaine und N-Alkyl-β-aminoproprionate ein.
  • Andere geeignete oberflächenaktive Mittel für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung schließen Polyethylenglykole, wie Ester oder Ether, ein. Beispiele schließen polyethoxyliertes Castoröl, polyethoxyliertes hydriertes Castoröl, polyetho xylierte Fettsäure von Castoröl oder polyethoxylierte Fettsäure von Castoröl oder polyethoxylierte Fettsäure von hydriertem Castoröl ein. Kommerziell verfügbare oberflächenaktive Mittel, die verwendet werden können, sind unter den Handelsnamen Cremophor, Myrj, Polyoxyl-40-stearat, Emerest 2675, Lipal 395 und PEG 3350 bekannt.
  • Das den pH-Wert modifizierende Mittel erleichtert die Freisetzung des Arzneistoffs von der Matrix und liegt mit etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%; etwa 1 bis etwa 25 Gew.-%, etwa 1 bis etwa 15 Gew.-%; oder mit etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% der Dosierendform vor. Das den pH-Wert modifizierende Mittel ist eine organische Säure, wie Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glutarsäure oder Milchsäure.
  • Das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel, das optional in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, können einwertige oder mehrwertige Metallkationen sein. Die bevorzugten Salze sind die anorganischen Salze, einschließlich verschiedener Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallsulfate, -chloride, -borate, -bromide, -citrate, -acetate, -lactate etc. Spezifische Beispiele von geeignetem ionisierbarem, die Gelfestigkeit verstärkendem Mittel schließen Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat und Natriumfluorid ein. Mehrwertige Metallkationen können ebenfalls verwendet werden. Allerdings sind die bevorzugten ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittel bivalent. Besonders bevorzugte Salze sind Calciumsulfat und Natriumchlorid. Das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel der vorliegenden Erfindung wird in einer Menge zugesetzt, die wirksam ist für den Erhalt einer gewünschten erhöhten Gel festigkeit infolge der Querverbindung des Geliermittels (z. B. die Heteropolysaccharid- und Homopolysaccharid-Gummis). In anderen Ausführungsformen wird das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel in dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung und in einer Menge von 0,5 bis etwa 16 Gew.-% der Dosierendform eingeschlossen.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Matrix zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung einen Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung, welcher etwa 10 bis etwa 99 Gewichtsprozent eines ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi umfassenden Geliermittels, etwa 0 bis etwa 20 Gewichtsprozent eines ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittels und etwa 1 bis etwa 89 Gewichtsprozent eines inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittels. In anderen Ausführungsformen umfasst der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung etwa 10 bis etwa 75 Prozent Geliermittel, etwa 2 bis etwa 15 Prozent eines ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittels und etwa 30 bis etwa 75 Prozent eines inerten Verdünnungsmittels. In noch anderen Ausführungsformen umfasst der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung etwa 30 bis etwa 75 Prozent Geliermittel, etwa 5 etwa 10 Prozent eines ionisierbaren, die Gelfestigkeit verstärkenden Mittels und etwa 15 bis etwa 65 Prozent eines inerten Verdünnungsmittels.
  • Der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung (mit oder ohne das optionale ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel) kann weiter durch Einbringung eines hydrophoben Materials modifiziert werden, welches die Hydratisierung der Gummis verlangsamt, ohne die hydrophile Matrix zu zerstören. Dies wird in anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bewerkstelligt durch Granulieren des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung mit der Lösung oder Dispersion eines hydrophoben Materials vor der Einbringung des Medikaments. Das hydrophobe Polymer kann aus einer Alkylcellulose, wie Ethylcellulose, anderen hydrophoben Cellulosematerialien, Polymeren oder Copolymeren, die von Acryl- oder Methacrylsäureestern abgeleitet sind, Copolymeren von Acryl- und Methacrylsäureestern, Zein, Wachsen, Schellack, hydrierten pflanzlichen Ölen und jeglichem anderen pharmazeutisch annehmbarem hydrophoben Material, das Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, gewählt werden. Die Menge an hydrophobem Material das in den Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung eingebracht ist, ist diejenige, die wirksam ist, um die Hydratisierung der Gummis zu verlangsamen, ohne die bei Aussetzung an ein umgebendes Fluid gebildete hydrophile Matrix zu zerstören. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das hydrophobe Material in dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent eingeschlossen. Das Lösungsmittel für das hydrophobe Material kann ein wässriges oder organisches Lösungsmittel oder Mischungen davon sein.
  • In Ausführungsformen, in denen der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung vorgefertigt wurde, ist es dann möglich, selbigen mit dem Medikament zu vermischen, z. B. in einem Hochschermischer. In bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament ein therapeutisch wirksames Benzothiazin, welches für die Behandlung von Kreislauferkrankungen und hohem Blutdruck wirksam ist. Ein besonders bevorzugtes Dihydropyridin ist Diltiazem. Nützliche Formulierungen von Diltiazem enthalten allgemein tägliche Dosen von etwa 30 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 120 mg bis etwa 480 mg. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließt die Dosierform eine Dosis von Diltiazem in einer Menge von 120 mg, 180 mg, 240 mg oder 300 mg für 24-Stunden-Formulierungen; und eine Dosis von Diltiazem von 60 mg, 90 mg und 120 mg für 12-Stunden-Formulierungen ein.
  • In bestimmten anderen, besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament Oxybutynin, welches für die Behandlung von urologischen Erkrankungen nützlich ist. Nützliche Formulierungen von Oxybutynin enthalten allgemein tägliche Dosen von etwa 2,5 mg bis etwa 50 mg, z. B. von etwa 2,5 mg bis etwa 25 mg für 12-Stunden-Formulierungen und von etwa 5 mg bis etwa 50 mg für 24-Stunden-Formulierungen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließt die Dosierform eine Dosis von Oxybutynin in einer Menge von 5 mg, 10 mg oder 15 mg für 24-Stunden-Formulierungen ein.
  • Eine wirksame Menge eines beliebigen, allgemein angenommenen pharmazeutischen Gleitmittels, darin eingeschlossen Calcium- oder Magnesiumseifen, wird vorzugsweise der Mischung von Bestandteilen (einschließlich Medikament) vor der Kompression der Mischung zu oralen festen Dosierformen, wie Tabletten, zugesetzt. Ein Beispiel für ein geeignetes Gleitmittel ist Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-% der festen Dosierform. Ein besonders bevorzugtes Gleitmittel ist Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar unter dem Handelsnamen Pnrv® von Penweset Pharmaceuticals Co.
  • Die Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung der vorliegenden Erfindung weisen einheitliche Packungscharakteristika über einen Bereich von verschiedenen Teilchengrößenverteilungen auf und können zu der Dosierendform (z. B. Tabletten) entweder mit Hilfe von direkter Komprimierung im Anschluss an die Zugabe von Arzneistoff und Gleitmittelpulver oder herkömmlicher Nassgranulierung verarbeitet werden.
  • Die Eigenschaften und Charakteristika eines spezifischen Arzneimittelträgersystems, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, hängt zum Teil von den einzelnen Charakteristika der Homo- und Heteropolysaccharidbestandteile bezüglich der Polymerlöslichkeit, Glasübergangstemperaturen etc. sowie von dem Synergismus sowohl zwischen verschiedenen Homo- und Heteropolysacchariden als auch zwischen den Homo- und Heteropolysacchariden und dem/den inerten Saccharidbestandteil(en) bei der Modifizierung der Auflösungsfluid-Arzneimittelträger-Wechselwirkungen ab.
  • Die Kombination des Geliermittels (d. h. einer Mischung von Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl-Gummi) mit dem inerten Verdünnungsmittel mit oder ohne das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel und hydrophobem Polymer macht ein gebrauchsfertiges Arzneimittelträgerprodukt zur anhaltenden Freisetzung verfügbar, bei welcher ein Formulator nur das gewünschte aktive Medikament, das den pH-Wert modifizierende Mittel, das oberflächenaktive Mittel und ein optionales Gleitmittel mit dem Arzneimittelträger vor dem Komprimieren der Mischung zur Bildung von Tabletten zur langsamen Freisetzung vermischen muss. Der Arzneimittelträger kann eine physische Beimengung der Gummis zusammen mit einem löslichen Arzneimittelträger, wie komprimierbarer Saccharose, Lactose oder Dextrose, umfassen, obwohl es bevorzugt ist, die Gummis mit einfacher (d. h. kristalliner) Saccharose, Lactose, Dextrose etc. zu granulieren oder agglomerieren, um einen Arzneimittelträger zu bilden. Die Granulatform weist bestimmte Vorteile auf, einschließlich der Tatsache, das sie für das Fließen und die Komprimierbarkeit optimiert werden kann; sie kann tablettiert, in einer Kapsel formuliert, extrudiert und sphäronisiert werden mit einem aktiven Medikament zur Bildung von Pellets etc.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten pharmazeutischen Arzneimittelträger können gemäß jeder beliebigen Agglomerationstechnik hergestellt werden, um ein annehmbares Arzneimittelträgerprodukt zu ergeben. Bei Nassgranulierungstechniken werden die gewünschten Mengen des Heteropolysaccharid-Gummis, des Homopolysaccharid-Gummis und des inerten Verdünnungsmittels zusammen vermischt, und im Anschluss wird ein Befeuchtungsmittel, wie Wasser, Propylenglykol, Glycerol, Alkohol oder dergleichen zugesetzt zur Herstellung einer angefeuchteten Masse. Als Nächstes wird die angefeuchtete Masse getrocknet. Die getrocknete Masse wird dann mit herkömmlicher Gerätschaft zu Granalien gemahlen. Damit ist das Arzneimittelträgerprodukt gebrauchsfertig.
  • Der vorgefertigte Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung ist bevorzugt frei fließend und direkt komprimierbar. Demzufolge kann der Arzneimittelträger in dem gewünschten Verhältnis mit einem therapeutisch wirksamen Medikament und optionalem Gleitmittel (Trockengranulierung) gemischt werden. Alternativ kann der gesamte oder ein Teil des Arzneimittelträgers einer Nassgranulierung mit dem aktiven Bestandteil unterworfen werden und danach tablettiert werden. Wenn das herzustellende Endprodukt Tabletten sind, wird die komplette Mischung in einer Menge, die ausreichend ist, um eine gleichförmige Charge von Tabletten zu erzeugen, danach einer Tablettierung in einer herkömmlichen Tablettierungsmaschine im Produktionsmaßstab bei normalem Komprimierungsdruck, d. h. etwa 1379–1103 N/cm2 (2000–1600 lbs/Inch2) unterworfen. Allerdings sollte die Mischung nicht in einem solchen Maße komprimiert werden, sodass es anschließend Schwierigkeiten bei deren Hydratisierung gibt, wenn sie an Magenflüssigkeit ausgesetzt wird.
  • Eine der Einschränkungen der direkten Komprimierung als einem Verfahren zur Tablettenherstellung ist die Größe der Tablette. Wenn die Menge an Wirkstoff hoch ist, kann ein pharmazeutischer Formulator die Wahl haben, den Wirkstoff mit anderen Arzneimittelträgern nass zu granulieren, um eine Tablette von dezenter Größe mit der richtigen kompakten Festigkeit zu bekommen. In der Regel ist die Menge an Füllstoff/Bindemittel oder Arzneimittelträgern, die bei der Nassgranulierung benötigt wird, geringer als bei der Direktkomprimierung, da das Verfahren der Nassgranulierung in gewissem Maße zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften einer Tablette beiträgt.
  • Wenn das Medikament Diltiazem ist, ist die durchschnittliche Tablettengröße für runde Tabletten vorzugsweise etwa 300 mg bis 750 mg und für kapselförmige Tabletten etwa 700 mg bis 1000 mg.
  • Die durchschnittliche Teilchengröße des granulierten Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 400 μm und vorzugsweise etwa 185 μm bis etwa 265 μm. Die Teilchengröße der Granulierung ist nicht knapp kritisch, wobei der wichtige Parameter der ist, dass die durchschnittliche Teilchengröße der Granalien die Bildung eines direkt komprimierbaren Arzneimittelträgers zulassen muss, welcher pharmazeutisch annehmbare Tabletten bildet. Die gewünschten Abzapf- und Schüttdichten der Granulierung der vorliegenden Erfindung liegen normalerweise zwischen etwa 0,3 bis etwa 0,8 g/ml, mit einer durchschnittlichen Dichte von etwa 0,5 bis etwa 0,7 g/ml. Für die besten Ergebnisse haben die aus den Granulierungen der vorliegenden Erfindung gebildeten Tabletten eine Härte von etwa 5 bis etwa 20 kg. Der durchschnittliche Fluss der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Granulierungen ist vorzugsweise etwa 25 bis etwa 40 g/s. Tabletten, die mit Hilfe einer instrumentierten rotierenden Tablettenmaschine kompaktiert werden, besitzen Festigkeitsprofile, wie sich heraussstellte, die größtenteils von der inerten Saccharidkomponente unabhängig sind. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von weitgehend Tabletten oberflächen lieferten qualitative Beweise einer weitreichenden plastischen Verformung bei Kompaktierung, sowohl auf der Tablettenoberfläche als auch über die Bruchoberfläche, und weisen auch Oberflächenporen nach, durch welche es zu einem anfänglichen Eindringen von Lösungsmittel und einem Austreten von Lösung kommen kann.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Tablette mit einer ausreichenden Menge eines hydrophoben Polymers beschichtet, um die Formulierung zu einer weiteren Modifizierung der Freisetzung des Medikaments fähig zu machen. Das hydrophobe Polymer, das in dem Tablettenüberzug eingeschlossen ist, kann das gleiche oder ein anderes Material sein im Vergleich mit dem hydrophoben polymeren Material, welches optional mit dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung granuliert wird.
  • In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann der Tablettenüberzug ein enterisches Überzugsmaterial zusätzlich zu oder an Stelle des hydrophoben Polymerüberzugs umfassen. Beispiele für geeignete enterische Polymere schließen Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Schellak, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetattrimellitat und Mischungen von jedem der Vorgenannten ein. Ein Beispiel für ein geeignetes kommerziell verfügbares enterisches Material ist unter dem Handelsnamen EudragitTM L30D55 verfügbar.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die Dosierform mit einem hydrophilen Überzug zusätzlich zu oder an Stelle der oben genannten Überzüge beschichtet sein. Ein Beispiel eines geeigneten Materials, das für einen solchen hydrophilen Überzug verwendet werden kann, ist Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Opadry®, kommerziell verfügbar von Colorcon, West Point, Pennsylvania).
  • Die Überzüge können in einer beliebigen, pharmazeutisch annehmbaren Weise, wie sie Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, aufgebracht werden. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform der Überzug mittels eines Wirbelbetts oder in einer Beschichtungspfanne aufgebracht. Zum Beispiel können die beschichteten Tabletten getrocknet werden, z. B. bei etwa 60–70°C für etwa 3–4 Stunden in einer Beschichtungspfanne. Das Lösungsmittel für das hydrophobe Polymer oder den enterischen Überzug kann organisch, wässrig oder eine Mischung eines organischen und eines wässrigen Lösungsmittels sein. Die organischen Lösungsmittel können z. B. Isopropylalkohol, Ethanol und dergleichen, mit oder ohne Wasser sein.
  • In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Trägerplattform auf die gemäß der vorliegenden Erfindung gefertigten Tabletten aufgebracht. Geeignete Trägerplattformen sind Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt. Ein Beispiel einer geeigneten Trägerplattform ist z. B. in dem US-Patent Nr. 4 839 177 angeführt. In diesem Patent überzieht die Trägerplattform teilweise die Tablette und besteht aus einem polymeren Material, das in wässrigen Flüssigkeiten unlöslich ist. Die Trägerplattform kann zum Beispiel dazu ausgelegt sein, ihre Impermeabilitätscharakteristika während der Übertragung des therapeutisch wirksamen Medikaments beizubehalten. Die Trägerplattform kann auf die Tabletten z. B. mittels Kompressionsbeschichten auf einen Teil der Tablettenoberfläche, durch Sprühbeschichten der die Trägerplattform umfassenden polymeren Materialien auf die gesamte oder einen Teil der Tablettenoberfläche oder durch Eintauchen der Tabletten in einer Lösung der polymeren Materialien aufgebracht werden.
  • Die Trägerplattform kann eine Dicke von z. B. etwa 2 mm haben für den Fall einer Aufbringung durch Komprimierung, und etwa 10 μm für den Fall einer Aufbringung mittels Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten. Allgemein werden in Ausführungsformen der Erfindung, in denen ein hydrophobes Polymer oder ein enterischer Überzug auf die Tabletten aufgebracht wird, die Tabletten, verbunden mit einer Gewichtszunahme von etwa 1 bis etwa 20%, und in bestimmten Ausführungsformen vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 10% beschichtet.
  • Materialien, die in den hydrophoben Überzügen und den Trägerplattformen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Derivate von Acrylsäure (wie Ester von Acrylsäure, Methacrylsäure und Copolymere davon), Cellulosen und Derivate davon (wie Ethylcellulose), Polyvinylalkohole und dergleichen ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließt der Tablettenkern eine zusätzliche Dosis des Medikaments, das entweder in dem hydrophoben oder enterischen Überzug, oder in einem zusätzlichen Decküberzug, der auf die äußere Oberfläche des Tablettenkerns beschichtet ist (ohne den hydrophoben oder enterische Überzug) oder als ein zweiter Überzug, der auf die Oberfläche des Basisüberzugs, welcher das hydrophobe oder enterische Beschichtungsmaterial umfasst, beschichtet ist, eingeschlossen ist. Dies kann erwünscht sein, wenn zum Beispiel eine Füllungsdosis eines therapeutisch aktiven Mittels benötigt wird, um therapeutisch wirksame Blutspiegel des aktiven Mittels verfügbar zu machen, wenn die Formulierung zuerst an Magenflüssigkeit ausgesetzt wird. Die Füllungsdosis des in der Überzugsschicht eingeschlossenen Medikaments kann z. B. etwa 10% bis etwa 40% der Gesamtmenge des in der Formulierung eingeschlossenen Medikaments ausmachen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung macht die Endformulierung bimodale oder mehrphasige Plasmaspiegel verfügbar, wenn das Medikament Diltiazem ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen, wenn das Medikament Diltiazem ist, machen die Formulierungen der Erfindung eine erste Plasmaspitzenkonzentration (Tmax Nr. 1) von Diltiazem etwa 4 bis etwa 10 Stunden nach der oralen Verabreichung der Dosierform an den Patienten verfügbar. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen tritt die erste Plasmaspitzenkonzentration etwa 6 bis etwa 8 Stunden nach der oralen Verabreichung auf. In bevorzugten Ausführungsformen ist die maximale Plasmakonzentration von Diltiazem beim ersten Tmax (Cmax Nr. 1) von etwa 50 bis etwa 100 ng/ml pro Verabreichung einer 240-mg-Dosis von Diltiazem in einer oralen Dosierform zur anhaltenden Freisetzung gemäß der Erfindung.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung machen die Diltiazem-Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung eine zweite Plasmaspitzenkonzentration (Cmax Nr. 2) verfügbar, welche in etwa 10 bis etwa 16 Stunden nach der oralen Verabreichung der Dosierform an den Patienten (Tmax Nr. 2) auftritt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen tritt die zweite Plasmaspitzenkonzentration (Cmax Nr. 2) in etwa 12 bis etwa 14 Stunden nach der oralen Verabreichung der Dosierform an den Patienten auf (Tmax Nr. 2). In bevorzugten Ausführungsformen ist die maximale Plasmakonzentration von Diltiazem bei Cmax Nr. 2 von etwa 60 bis etwa 90 ng/ml pro verabreichten 240 mg Diltiazem über den 24-Stunden-Zeitraum.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liefern die Diltiazem-Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung einen W50 von Cmax Nr. 1 (definiert für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als die Breite der Kurve der Plasmakonzentration bei 50% der Höhe des ersten Cmax (Cmax Nr. 1), bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde) von etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Stunden.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liefern die Diltiazem-Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung einen W50 von Cmax Nr. 2 (definiert für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als die Breite der Kurve der Plasmakonzentration bei 50 der Höhe des zweiten Cmax (Cmax Nr. 2), bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde) von etwa 0,5 bis etwa 8 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 6 Stunden.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liefern die Diltiazem-Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung der Erfindung ein Verhältnis von Cmax Nr. 1 zu Cmax Nr. 2 von etwa 0,5:1 bis etwa 1,5:1, vorzugsweise von etwa 0,7:1 bis etwa 1,2:1.
  • Auf Basis der Dosierung von Diltiazem in den oralen Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung der Erfindung kann man leicht den Cmax Nr. 1, Cmax Nr. 2, Tmax Nr. 1 und Tmax Nr. 2 für unterschiedliche Dosierungen von Diltiazem über einen Zeitraum von 12 oder 24 Stunden bestimmen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, wenn das Medikament Oxybutynin ist, macht die Formulierung eine Zeit bis zur Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) von Oxybutynin von etwa 5 bis etwa 15 Stunden, vorzugsweise etwa 8 bis etwa 12 Stunden verfügbar.
  • Beispiele für lösliche bis hochlösliche Medikamente, die sich für die Einbringung in der vorliegenden Erfindung eignen, schließen Antihistamine (z. B. Azatadinmaleat, Brompheniraminmaleat, Carbinoxaminmaleat, Chlorpheniraminmaleat, Dexchlorpheniraminmaleat, Di phenhydraminhydrochlorid, Doxylaminsuccinat, Methdilazinhydrochlorid, Promethazin, Trimeprazintartrat, Tripelennamincitrat, Tripelennaminhydrochlorid und Triprolidinhydrochlorid); Antibiotika (z. B. Penicillin-V-kalium, Cloxacillinnatrium, Dicloxacillinnatrium, Nafcillinnatrium, Oxacillinnatrium, Carbenicillinindanylnatrium, Oxytetracyclinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Clindamycinphosphat, Clindamycinhydrochlorid, Clindamycinpalmitat hcl, Lincomycin hcl, Novobiocinnatrium, Nitrofurantoinnatrium, Metronidazolhydrochlorid); Antituberkulosemittel (z. B. Isoniazid); cholinergische Mittel (z. B. Ambenoniumchlorid, Bethanecolchlorid, Neostigminbromid, Pyridostigminbromid); Antimuscarine (z. B. Anisotropinmethylbromid, Clidiniumbromid, Dicyclominhydrochlorid, Glycopyrrolat, Hexocycliummethylsulfat, Homatropinmethylbromid, Hyoscyaminsulfat, Methanthelinbromid, Hyoscinhydrobromid, Oxyphenoniumbromid, Propanthelinbromid, Tridihexethylchlorid); Sympathomimetika (z. B. Bitolterolmesylat, Ephedrin, Ephedrinhydrochlorid, Ephedrinsulfat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ritodrinhydrochlorid, Salbutamolsulfat, Terbutalinsulfat); sympatolytische Mittel (z. B. Phenoxybenzaminhydrochlorid); verschiedene autonome Arzneistoffe (z. B. Nikotin); Eisenpräparate (z. B. Eisengluconat, Eisensulfat); Hämostatika (z. B. Aminocapronsäure); Herzarzneien (z. B. Acebutololhydrochlorid, Disopyramidphosphat, Flecainidacetat, Procainamidhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Chinidingluconat, Timololmaleat, Tocainidhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid); blutdrucksenkende Mittel (z. B. Captopril, Clonidinhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Metoprololtartrat); Vasodilatatoren (z. B. Papaverinhydrochlorid); nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (z. B. Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat, Meclofenamatnatrium, Naproxennatrium, Tolmetinnatrium); krampflösende Mittel (z. B. Phenobarbitalnatrium, Phenytoinnatrium, Troxidon, Ethosuximid, Valproatnatrium); Beruhigungsmittel (z. B. Ace tophenazinmaleat, Chlorpromazinhydrochlorid, Fluphenazinhydrochlorid, Prochlorperazinedisylat, Promethazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Trifluorperazinhydrochlorid, Lithiumcitrat, Molindonhydrochlorid, Thiothixinhydrochlorid); Stimulanzien (z. B. Benzamphetaminhydrochlorid, Dextroamphetaminsulfat, Dextroamphetaminphosphat, Diethylpropionhydrochlorid, Fenfluraminhydrochlorid, Methamphetaminhydrochlorid, Methyphenidathydrochlorid, Phendimetrazinetartrat, Phenmetrazinhydrochlorid, Coffeincitrat); Barbiturate (z. B. Amylobarbitalnatrium, Butabarbitalnatrium, Secobarbitalnatrium); Sedativa (z. B. Hydroxyzinhydrochlorid, Methprylon); Expektoranzien (z. B. Kaliumiodid); Antiemetika (z. B. Benzachinamidhydrochlorid, Metoclopropamidhydrochlorid, Trimethobenzamidhydrochlorid); gastrointestinale Arzneien (z. B. Ranitidinhydrochlorid); Schwermetallantagonisten (z. B. Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid); antithyroide Mittel (z. B. Methimazol); urogenitale Relaxanzien der glatten Muskulatur (z. B. Flavoxathydrochlorid); Vitamine (z. B. Thiaminhydrochlorid, Ascorbinsäure); nicht-klassifizierte Mittel (z. B. Amantadinhydrochlorid, Colchicin, Etidronatdinatrium, Leucovorincalcium, Methylen-Blau, Kaliumchlorid, Pralidoximchlorid ein. Diese Auflistung soll nicht exklusiv sein.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFUHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIELE 1–2
  • WIRKUNG DES ARZNEISTOFF:GUMMI-VERHÄLTNISSES IN DER FORMULIERUNG
  • In den Beispielen 1–2 werden Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zuerst hergestellt, wobei das Medikament (in diesem Fall Diltiazem) und das den pH-Wert modifizierende Mittel (das in diesem Fall Fumarsäure ist) im Anschluss daran zugesetzt wird und die Endmischung dann tablettiert wird.
  • Der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung wird durch Trockenmischen der erforderlichen Mengen an Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi und Dextrose in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/Granulator während 3 Minuten hergestellt. Während des Betriebs von Choppern/Impellern wird Wasser der trockengemischten Mischung zugesetzt und für weitere 3 Minuten granuliert. Die Granulierung wird dann in einem Wirbelschichttrockner auf einen LOD (Verlust beim Trocknen) von weniger als etwa 10 Gew.-% (z. B. 4–7% LOD) getrocknet. Die Granulierung wird dann unter Verwendung von 20-Mesh-Sieben gemahlen und in einen Granulator dispensiert. Die Bestandteile der Granulierungen der Beispiele 1–2 sind in der Tabelle 1 weiter unten angegeben: TABELLE 1 HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELTRÄGER ZUR ANHALTENDEN FREISETZUNG
    Komponente Menge (%) – Bsp. 1 Menge (%) – Bsp. 2
    1. Xanthangummi 20 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 30 18
    3. Dextrose 50 70
    4. Wasser 30 25
  • Als Nächstes werden die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge an Wasser 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ vermischt zur Bildung einer Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 768 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 1–2 sind in der Tabelle 2 weiter unten aufgeführt: TABELLE 2 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 1–2
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 52,1 400,0
    2. Diltiazem 31,3 240,0
    3. Fumarsäure 5,2 40,0
    4. Natriumlaurelsulfat 10,4 80,0
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,0 8,0
    6. Wasser* 27,5 0,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 768,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton, wobei g die Schwerkraft in m/s2 hierin ist].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 1–2 in 900 ml Wasser in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in 1 und in Tabelle 3 weiter unten aufgeführt. TABELLE 3
    Zeit (h) Bsp. 1 (% aufgelöst) Bsp. 2 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 13,4 8,3
    2 19,0 12,4
    4 28,4 18,4
    8 40,9 29,0
    12 52,3 38,2
    16 63,1 44,4
    20 70,1 49,9
    24 78,2 55,3
  • Anhand der in 1 und Tabelle 3 angegebenen Resultate wird deutlich, dass die Freisetzungsrate von Diltiazem langsamer ist, wenn die Menge an Gummi in den Formulierungen erhöht wird.
  • BEISPIELE 3–4
  • WIRKUNG DES GUMMI:DEXTROSE-VERHÄLTNISSES
  • In den Beispielen 3–4 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 3 und 4 sind in der Tabelle 4 weiter unten aufgeführt: TABELLE 4
    Komponente Menge (%) – Bsp. 1 Menge (%) – Bsp. 2
    1 Xanthangummi 12 20
    2 Johannisbrotkernmehl-Gummi 18 30
    3 Dextrose 70 50
    4 Wasser* 25 35
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen Granulator gegeben und 3 Minuten lang bei langsamer Geschwindigkeit gemischt. Wasser wird über einen Zeitraum von 2 Minuten zugesetzt, während der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit läuft (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.), wird hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 5 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 750 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 3–4 sind in der Tabelle 5 weiter unten aufgeführt: TABELLE 5 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 3–4
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 53,3 400,0
    2. Diltiazem 32,0 240,0
    3. Fumarsäure 8,0 60,0
    4. Natriumlaurelsulfat 5,3 40,0
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,3 10,0
    6. Wasser* 27,5 0,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 3–4 in 250 ml Puffer (pH-Wert 6) in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ III, 15 CPM), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in 2 und in Tabelle 6 weiter unten aufgeführt. TABELLE 6
    Zeit (h) Bsp. 3 (% aufgelöst) Bsp. 4 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 20,1 14,3
    3 36,5 25,2
    8 64,7 45,5
    12 88,3 57,2
    16 102,2 67,4
    24 103,6 86,2
  • Anhand der in 2 und Tabelle 6 angegebenen Resultate wird deutlich, dass in dem Maße, wie Menge an Gummi im Verhältnis zu der Menge an Dextrose zunimmt, eine entsprechende Abnahme der Arzneistofffreisetzung festzustellen ist.
  • BEISPIELE 5–6
  • WIRKUNG DES TYPS DES OBERFLÄCHENAKTIVEN MITTELS
  • In den Beispielen 5–6 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 5 und 6 sind in der Tabelle 7 weiter unten aufgeführt: TABELLE 7
    Komponente Menge (%) – Bsp. 5–6
    1 Xanthangummi 12
    2 Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3 Dextrose 70
    4 Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge Wasser werden 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ zur Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung von Beispiel 5 wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben, und die gemahlene Granulierung von Beispiel 6 wird in einen V-Mischer mit Docusatnatrium gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird zu jedem Beispiel hinzugefügt, und die Mischungen werden für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierenden Granulierungen werden dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 848 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 5–6 sind in der Tabelle 8 weiter unten aufgeführt: TABELLE 8 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 5–6
    Komponente Menge (%) (Bsp. 5) Menge (%) (Bsp. 6)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 47,2 47,2
    2. Diltiazem 28,3 28,3
    3. Fumarsäure 14,2 14,2
    4. Natriumlaurelsulfat 9,4 N/A
    5. Docusatnatrium N/A 9,4
    6. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 0,9 0,9
    7. Wasser* 26,5 26,5
    *Entfernt während der Verarbeitung
    Komponente Menge (mg/Tabl.) Menge (mg/Tabl.)
    (Bsp. 5) (Bsp. 6)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 400,0 400,0
    2. Diltiazem 240,0 240,0
    3. Fumarsäure 120,0 120,0
    4. Natriumlaurelsulfat 80,0 N/A
    5. Docusatnatrium N/A 80,0
    6. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 8,0 8,0
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 848,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 1–2 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 900 ml Wasser in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in 3 und in Tabelle 9 weiter unten aufgeführt. TABELLE 9
    Zeit (h) Bsp. 5 (% aufgelöst) Bsp. 6 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 14,0 12,2
    2 19,3 18,9
    4 31,3 29,8
    8 49,5 47,6
    12 62,7 61,4
    16 77,0 73,0
    20 88,5 83,5
    24 98,6 89,2
  • Anhand der in 3 und Tabelle 9 angegebenen Resultate wird deutlich, dass die Freisetzungsrate von Diltiazem ähnlich ist für äquivalente Verhältnisse von Natriumlaurylsulfat und Docusatnatrium. Allerdings ließ sich die Formulierung besser mit Natriumlaurylsulfat verarbeiten.
  • BEISPIELE 7–8
  • WIRKUNG DES SPIEGELS DES OBERFLÄCHENAKTIVEN MITTELS
  • In den Beispielen 7–8 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 7 und 8 sind in der Tabelle 10 weiter unten aufgeführt: TABELLE 10
    Komponente Menge (%) Bsp. 7–8
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge Wasser werden 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ zur Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann zugegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 768 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 7–8 sind in der Tabelle 11 weiter unten aufgeführt: TABELLE 11 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 7–8
    Komponente Menge (%) (Bsp. 7) Menge (%) (Bsp. 8)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 52,11 54,9
    2. Diltiazem 31,3 33,0
    3. Fumarsäure 5,2 5,5
    4. Natriumlaurelsulfat 10,4 5,5
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,0 1,1
    6. Wasser* 27,5 27,5
    *Entfernt während der Verarbeitung
    Komponente Menge (mg/Tabl.) Menge (mg/Tabl.)
    (Bsp. 7) (Bsp. 8)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 400,0 400,0
    2. Diltiazem 240,0 240,0
    3. Fumarsäure 40,0 40,0
    4. Natriumlaurelsulfat 80,0 40,0
    5.Pruv® (Natriumstearylfumarat) 8,0 8,0
  • Die Endtabletten von Beispiel 7 haben ein Tablettengewicht von 768,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Endtabletten von Beispiel 8 haben ein Tablettengewicht von 728,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 7–8 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 900 ml Wasser in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind in 4 und in Tabelle 12 weiter unten aufgeführt. TABELLE 12
    Zeit (h) Bsp. 7 (% aufgelöst) Bsp. 8 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 13,4 18,5
    2 19,0 28,2
    4 28,4 40,1
    8 40,9 56,1
    12 52,3 67,6
    16 63,1 77,7
    20 70,1 83,8
    24 78,2 90,5
  • Anhand der in 4 und Tabelle 12 angegebenen Resultate wird deutlich, dass die Auflösungsrate von Diltiazem in einem umgekehrten Verhältnis zu dem Spiegel des oberflächenaktiven Mittels steht.
  • BEISPIELE 9–10
  • WIRKUNG DES FUMARSÄURE-SPIEGELS
  • In den Beispielen 9–10 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 9 und 10 sind in der Tabelle 13 weiter unten aufgeführt: TABELLE 13
    Komponente Menge (%) Bsp. 9–10
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge Wasser werden 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ zur Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann zugegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 848 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 9–10 sind in der Tabelle 14 weiter unten aufgeführt: TABELLE 14 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 9–10
    Komponente Menge (%) (Bsp. 9) Menge (%) (Bsp. 10)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 47,2 52,1
    2. Diltiazem 28,3 31,3
    3. Fumarsäure 14,2 5,2
    4. Natriumlaurelsulfat 9,4 10,4
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 0,9 1,0
    *Natriumstearylfumarat
    6. Wasser* 26,5 26,5
    *Entfernt während der Verarbeitung
    Komponente Menge (mg/Tabl.) Menge (mg/Tabl.)
    (Bsp. 9) (Bsp. 10)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 400,0 400,0
    2. Diltiazem 240,0 240,0
    3. Fumarsäure 120,0 40,0
    4. Natriumlaurelsulfat 80,0 80,0
    5. Pruv®* 8,0 8,0
    *Natriumstearylfumarat
  • Die Endtabletten in Beispiel 9 haben ein Gewicht von 848,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Endtabletten in Beispiel 10 haben ein Gewicht von 768 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 9–10 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 900 ml Wasser in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind in 5 und in Tabelle 15 weiter unten aufgeführt. TABELLE 15
    Zeit (h) Bsp. 9 (% aufgelöst) Bsp. 10 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 14,0 13,4
    2 19,3 19,0
    4 31,3 28,4
    8 49,5 40,9
    12 62,7 52,3
    16 77,0 63,1
    20 88,5 70,1
    24 98,6 78,2
  • Anhand der in 5 und Tabelle 15 angegebenen Resultate wird deutlich, dass durch Erhöhen der Menge an Fumarsäure in der Formulierung die Freisetzungsrate zunimmt.
  • BEISPIELE 11–12
  • EXTRAGRANULÄRE ZUSETZUNG VON ARZNEISTOFF
  • In den Beispielen 11–12 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 11 und 12 sind in der Tabelle 16 weiter unten aufgeführt: TABELLE 16
    Komponente Menge (%) Bsp. 11–12
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    In Beispiel 11 werden die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge Wasser 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ zur Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochge schwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann zugegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 848 mg tablettiert.
  • In Beispiel 12 werden ein Teil von Diltiazem, Fumarsäure und eine geeignete Menge Wasser 5 Minuten lang mit einem Mischer vom Impeller-Typ zur Bildung einer Aufschlämmung gemischt. Die Aufschlämmung wird dann dem Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung über einen Zeitraum von 1 Minute im Granulator zugegeben, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Als Nächstes wird die Mischung 2 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat und der restlichen Menge an Diltiazem gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann zugegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapsel förmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 848 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 11–12 sind in der Tabelle 17 weiter unten aufgeführt: TABELLE 17 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 11–12
    Komponente Menge (%) (Bsp. 11) Menge (%) (Bsp. 12)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 47,2 47,2
    2. Diltiazem (granulär) 28,3 18,4
    3. Diltiazem (extragranulär) N/A 9,9
    4. Fumarsäure 14,2 14,2
    5. Natriumlaurelsulfat 9,4 9,4
    6.Pruv® (Natriumstearylfumarat) 0,9 0,9
    7. Wasser* 26,5 25,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
    Komponente Menge (mg/Tabl.) Menge (mg/Tabl.)
    (Bsp. 11) (Bsp. 12)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 400,0 400,0
    2. Diltiazem (granulär) 240,0 156,0
    3. Diltiazem (extragranulär) N/A 84,0
    4. Fumarsäure 120,0 120,0
    5. Natriumlaurelsulfat 80,0 80,0
    6. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 8,0 8,0
  • Die Endtabletten von Beispiel 11 haben ein Gewicht von 848,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Endtabletten von Beispiel 12 haben ein Gewicht von 848,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 11–12 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 900 ml Wasser in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind in 6 und in Tabelle 18 weiter unten aufgeführt. TABELLE 18
    Zeit (h) Bsp. 11 (% aufgelöst) Bsp. 12 (% aufgelöst)
    0 0,0 0,0
    1 14,2 32,6
    2 19,3 35,5
    4 31,3 48,7
    8 49,5 66,4
    12 62,7 78,5
    16 77,0 85,2
    20 88,5 89,2
    24 98,6 94,6
  • Anhand der in 6 und Tabelle 18 angegebenen Resultate wird gezeigt, dass die extragranuläre Zugabe von Diltiazem einen anfänglichen Burst bzw. Ausstoß von ungefähr 35% erzeugt. Es wird deutlich, dass die extragranuläre Zugabe eines Prozentanteils des Arzneistoffs für eine anfängliche rasche Freisetzung sorgt, wie ebenfalls durch die 7 gezeigt, welche die % Freisetzungsrate von Diltiazem von den Dosierformen der Beispiele 11 und 12 im Zeitverlauf veranschaulicht.
  • BEISPIELE 13–18
  • WIRKUNG DER BESCHICHTUNG VON TABLETTEN MIT EUDRAGIT L30D55 w/NaOH (Wässrige Dispersion von Methacrylsäurecopolymer)
  • In den Beispielen 13–18 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 13–18 sind in der Tabelle 19 weiter unten aufgeführt: TABELLE 19
    Komponente Menge (%) Bsp. 13–18
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einem Granulator 3 Minuten lang mit niedriger Geschwindigkeit gemischt. Eine geeignete Menge an Wasser wird danach über einen Zeitraum von 2 Minuten zugesetzt, wobei der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit betrieben wird. Die resultierende Aufschlämmung wird danach 7,5 Minuten lang mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann zugegeben, und die Mischung wird für weitere 5 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 750 mg tablettiert.
  • Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 13–18 sind in der Tabelle 20 weiter unten aufgeführt: TABELLE 20 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 13–18
    Komponente Menge (%)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 53,3
    2. Diltiazem (granulär) 32,0
    3. Fumarsäure 8,0
    4. Natriumlaurelsulfat 5,3
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,3
    6. Wasser* 27,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
    Komponente Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 400,0
    2. Diltiazem (granulär) 240,0
    3. Fumarsäure 60,0
    4. Natriumlaurelsulfat 40,0
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 10,0
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Kerntabletten wurden danach mit einer wässrigen Dispersion von Eudragit L30D55 w/NaOH, verbunden mit einer Gewichtszunahme von 3%, 5%, 7% bzw. 9% (Beispiele 15–18), bezogen auf das Gewicht der gesamten Tablette, beschichtet.
  • Die wässrige Dispersion wurde durch die folgende Prozedur hergestellt:
    1,0 N Natriumhydroxidlösung werden durch Zugabe von 4,0 g Natriumhydroxid zu 50 ml gereinigtem Wasser in einem Messkolben und Rühren während 5–15 Minuten hergestellt. Gereinigtes Wasser wird dann bis zum erforderlichen Volumen zugesetzt und erneut vermischt.
  • Die Talksuspension wird durch langsames Zugeben von 9,31 g Triethylcitrat zu 202,54 g gereinigtem Wasser unter Rühren hergestellt. Während das Rühren fortgesetzt wird, werden 22,2 g Talk dem Behälter über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Der Behälter wird umgerührt, bis sich eine Suspension gebildet hat.
  • Eudragit-Suspension wird danach hergestellt, indem man das Eudragit durch ein #40-Mesh-Sieb passieren lässt und auf 294,52 g einwiegt. Mit Hilfe eines Tropfers werden 1,78 g 1,0 N Natriumhydroxidlösung dem Eudragit unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 30–60 Minuten lang umgerührt.
  • Während die Eudragit-Suspension umgerührt wird, wird die Talksuspension über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben und 30–60 Minuten lang umgerührt.
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 13–18 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 250 ml Puffer (pH-Wert 6) in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ III, 15 CPM), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Er gebnisse sind in 8 und in Tabelle 21 weiter unten aufgeführt. TABELLE 21
    Zeit (h) Bsp. 13 Bsp. 14 Bsp. 15
    Charge A (kein Überzug) Charge B (kein Überzug) Charge A (3% Überzug)
    0 0,0 0,0 0,0
    1 18,4 18,0 5,4
    3 32,6 32,8 16,0
    8 59,8 60,2 48,9
    12 80,5 77,9 68,2
    16 92,3 93,9 89,6
    24 93,7 98,4 99,0
    Zeit (h) Bsp. 16 Bsp. 17 Bsp. 18
    Charge B (Überzug 5%) Charge B (Überzug 7%) Charge B (Überzug 9%)
    0 0,0 0,0 0,0
    1 1,9 0,4 0,4
    3 13,8 11,1 8,9
    8 44,1 36,3 27,5
    12 63,4 54,4 41,8
    16 82,4 77,7 56,8
    24 98,3 99,6 84,6
  • Anhand der in 8 und Tabelle 21 angegebenen Resultate wird deutlich, dass in dem Maße, wie die Menge (auf Gewichtsbasis) des Überzugs zunimmt, die Freisetzungsrate abnimmt.
  • BEISPIELE 19–20
  • WIRKUNG DER BESCHICHTUNG VON TABLETTEN MIT EUDRAGIT RS30D/RL30D(50/50) (Wässrige Dispersion eines Ammonio-Methacrylsäure-Copolymers
  • In den Beispielen 19–20 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 19 und 20 sind in der Tabelle 22 weiter unten aufgeführt: TABELLE 22
    Komponente Menge (%) Bsp. 19–20
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen Granulator gegeben und 3 Minuten lang bei langsamer Geschwindigkeit gemischt. Eine geeignete Menge Wasser wird über einen Zeitraum von 2 Minuten zugesetzt, während der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit läuft. Die resultierende Aufschlämmung wird danach 6 Minuten mit dem Chopper und Impeller mit Hochgeschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LCD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 50 mg tablettiert.
  • Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 19–20 sind in 9 und Tabelle 23 weiter unten aufgeführt: TABELLE 23 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 19–20
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 53,3 400,0
    2. Diltiazem (granulär) 32,0 240,0
    3. Fumarsäure 8,0 60,0
    4. Natriumlaurelsulfat 5,3 40,0
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,3 10,0
    6. Wasser* 27,0 0,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp.
  • Die Kerntablette wurde danach mit einer wässrigen Dispersion von Eudragit RS30D/RL30D(50/50), verbunden mit einer Gewichtszunahme von 8%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Tablette, beschichtet.
  • Die wässrige Dispersion wurde durch die folgende Prozedur hergestellt:
    Die Eudragit RS/RL-Suspension wird durch Mischen von 100 g Eudragit RS mit 100 g Eudragit RL hergestellt.
  • Eine Talksuspension wird durch langsames Zugeben von 12,0 g Triethylcitrat zu 338,0 g gereinigtem Wasser unter Rühren hergestellt. Während das Rühren fortgesetzt wird, werden 50,0 g Talk dem Behälter über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Der Behälter wird umgerührt, bis sich eine Suspension gebildet hat.
  • Während die Eudragit-Suspension umgerührt wird, wird die Talksuspension dann über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 30–60 Minuten lang umgerührt und durch ein 40-Mesh-Sieb gesiebt.
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 19–20 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 900 ml 0,1 N HCl in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ II, 100 U/min), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind in 9 und in Tabelle 24 weiter unten aufgeführt. TABELLE 24
    Zeit (h) Bsp. 19 (8 Überzug) Bsp. 20 (kein Überzug)
    0 0,0 0,0
    1 21,5 0,5
    3 41,3 11,6
    5 55,9 24,4
    8 74,3 46,4
    10 84,8 57,5
    12 91,9 64,9
    14 95,1 72,2
    16 96,2 77,6
    20 96,0 87,5
    24 96,1 91,3
  • Anhand der in 9 und Tabelle 24 angegebenen Resultate wird deutlich, dass der Überzug die Freisetzungsrate verringerte.
  • BEISPIELE 21–23
  • WIRKUNG DER BESCHICHTUNG VON TABLETTEN MIT ETHYLCELLULOSE
  • In den Beispielen 21–23 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 21–23 sind in der Tabelle 25 weiter unten aufgeführt: TABELLE 25
    Komponente Menge (%) Bsp. 21–23
    1. Xanthangummi 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18
    3. Dextrose 70
    4. Wasser* 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einem Granulator 3 Minuten lang bei langsamer Geschwindigkeit gemischt. Eine geeignete Menge Wasser wird über einen Zeitraum von 2 Minuten zugesetzt, während der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit läuft. Die resultierende Aufschlämmung wird dann 3 Minuten lang mit dem Chopper und dem Impeller mit hoher Geschwindigkeit granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird dann hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 750 mg tablettiert.
  • Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 21–23 sind in Tabelle 26 weiter unten aufgeführt: TABELLE 26 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIELE 21–23
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 53,3 400,0
    2. Diltiazem (granulär) 32,0 240,0
    3. Fumarsäure 8,0 60,0
    4. Natriumlaurelsulfat 5,3 40,0
    5. Pruv® (Natriumstearylfumarat) 1,3 10,0
    6. Wasser* 29,0 0,0
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp.
  • Die Kerntablette wurde danach mit einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose/Opadry (80/20), verbunden mit einer Gewichtszunahme von 4% und 6% (Bei spiele 22 bzw. 23), bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, beschichtet. Die wässrige Dispersion wurde durch die folgende Prozedur hergestellt:
    Zuerst werden 60 g Opadry mit 340 g Wasser in einem geeigneten Behälter gemischt. Unter Rühren zum Mischen werden 944 g Ethylcellulose der Opadry-Dispersion zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 30–60 Minuten lang umgerührt.
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 1–2 durchgeführt. Die Auflösungstests werden in 250 ml Puffer (pH-Wert 6) in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ III, 15 CPM), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind in 10 und in Tabelle 27 weiter unten aufgeführt. TABELLE 27
    Zeit (h) Bsp. 21 Bsp. 22 Bsp. 23
    (Kein Überzug) (4% Überzug) (6% Überzug)
    0 0,0 0,0 0,0
    1 8,8 4,1 0,5
    3 39,1 29,8 2,6
    8 69,0 61,2 58,2
    12 85,1 86,7 95,5
    16 106,6 99,8 101,3
    24 107,0 101,9 101,5
  • Anhand der in 10 und Tabelle 27 angegebenen Resultate wird deutlich, dass in dem Maße, wie die Menge des Überzugs zunimmt, die Freisetzungsrate verringert wird.
  • BEISPIELE 24–25
  • WIRKUNG DER ZUGABE VON ARZNEIMITTELTRÄGER AUSSERHALB DER GRANULIERUNG
  • In den Beispielen 24–25 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 2 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 24–25 sind in der Tabelle 28 weiter unten aufgeführt: TABELLE 28
    Komponente Menge (%) Bsp. 25 Menge (%) Bsp. 26
    1. Xanthangummi 12 12
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18 18
    3. Dextrose 70 70
    4. Wasser* 25 25
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Als Nächstes wurden Tabletten entsprechend den Bestandteilen der Tabelle 29 und der nachstehenden Prozedur hergestellt: TABELLE 29
    Komponente (%) Bsp. 24 mg/Tabl. Bsp. 24 (%) Bsp. 25 mg/Tabl. Bsp. 25
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 49,2 400,0 53,3 400,0
    2. Diltiazem HCl (intragranulär) 19,2 156,0 32,0 240,0
    3. Diltiazem HCl (extragranulär) 10,3 84,0 N/A N/A
    4. Fumarsäure 14,8 120,0 8,0 60,0
    5. Oberflächenaktives Mittel (SLS) 4,9 40,0 5,3 40,0
    6. Natriumstearylfumarat, NF 1,6 13,0 1,3 10,0
    7. Wasser* 27,0 0,0 27,0 0,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten von Beispiel 24 haben ein Tablettengewicht von 813,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Endtabletten von Beispiel 25 haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Prozedur für die Herstellung der Formulierungen der Beispiele 24–25 ist wie folgt:
    Die gewünschte Menge von (1), (2) und (4) wird in einen Granulator dispensiert und 3 Minuten lang mit niedriger Geschwindigkeit gemischt; während der Impeller mit niedriger Geschwindigkeit läuft, wird (7) über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben; die Mischung wird 7,5 Minuten lang granuliert mit dem Chopper und dem Impeller auf Hochgeschwindigkeit (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden); die granulierte Mischung wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt; die getrocknete Granulierung wird mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen; die gemahlene Granulierung und (5) oder (3&5) werden in einen V-Mischer gegeben und 10 Minuten lang gemischt; (6) wird dem V-Mischer zugegeben und 5 Minuten lang vermischt. Die Endmischung wird mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten gepresst.
  • Die Eudragit® L30D55 w/NaOH-Beschichtungsdispersion wurde wie folgt hergestellt:
    • A. 1,0 N Natriumhydroxidlösung wurden durch Zugabe von 4,0 g Natriumhydroxid in einen 100-ml-Messkolben herge stellt; danach wurden 50 ml gereinigtes Wasser und ein magnetisches Rührstäbchen in den Kolben gegeben und der Inhalt des Kolbens wurde 5–15 Minuten lang gemischt; das Rührstäbchen wurde herausgenommen und das Volumen wurde Q. S. und gemischt.
    • B. Talksuspension wurde durch Wiegen von 202,54 g gereinigtem Wasser in einen geeigneten Behälter hergestellt; 9,31 g Triethylcitrat wurden langsam zugegeben, während das gereinigte Wasser gerührt wurde; danach wurden 22,22 g Talk über einen Zeitraum von 2 Minuten in den Behälter gegeben, während die Mischung umgerührt wurde (die Mischung wurde umgerührt, bis sich eine Suspension bildete).
    • C. Eudragit®L30D55-Suspension wurde hergestellt, indem man das Eudragit® L30D55 durch ein #40-Mesh-Sieb passieren ließ; 294,52 g gesiebtes Eudragit® L30D55 wurden abgewogen und in einen geeigneten Behälter gegeben; mit Hilfe eines Tropfers werden 3,56 g der 1,0 N Natriumhydroxidlösung (Schritt A) zugegeben, während die Mischung umgerührt wurde; die Mischung wurde 30–60 Minuten lang umgerührt.
    • D. Die Endbeschichtungssuspension wurde unter Rühren der Eudragit®L30D55-Suspension (Schritt C) hergestellt, während Talksuspension (Schritt B) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben wurde; die Mischung wurde 30–60 Minuten lang umgerührt.
  • Die Tabletten wurden beschichtet, verbunden mit einer Gewichtszunahme von 4%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Die Tabletten wurden verkapselt, indem die beschichteten Tabletten in klare Gelatinekapseln gegeben wurden.
  • PLASMAPROFIL VON BEISPIEL 24
  • In-vivo-Studien wurden mit der Tablette von Beispiel 24 durchgeführt unter Anwendung eines randomisierten Zweiwege-Open-Label-Crossover-Designs bei gesunden Freiwilligen, 12 Personen jeweils, und sie wur den in nüchternem bzw. gefasteten Zustand dosiert und mit CARDIZEM CD® verglichen. Die Ergebnisse sind in 11 und in Tabelle 30 weiter unten aufgeführt: TABELLE 30
    Zeit (Stunden) Bsp. 24 nüchtern (ng/ml) Cardizem-CD nüchtern (ng/ml)
    0 0,00 0,0
    1 0,65 0,00
    2 4,72 0,00
    4 31,02 19,65
    6 62,45 83,08
    7 63,27 60,98
    8 65,45 50,79
    9 64,20 42,52
    10 65,39 38,43
    12 77,30 42,56
    14 82,86 52,58
    15 81,91 56,40
    16 80,17 57,48
    18 70,09 57,73
    20 57,59 51,97
    24 42,21 43,48
    30 24,82 28,73
    36 10,97 12,8
    48 2,55 3,78
  • VERHÄLTNIS
  • Das Verhältnis der Fläche unter der Kurve zwischen Beispiel 24 und CARDIZEM CD®240 mg war 1,16:1. Das Verhältnis des durchschnittlichen Cmax zwischen dem Beispiel 25 und Cardizem CD 240 mg war 1,16:1.
  • Ergebnis:
  • Die 11 und Beispiel 24 zeigten einen bimodalen Plasmaspiegel in-vivo, das CARDIZEM CD® zeigte ebenfalls bimodale Plasmaspiegel durch die Mischung von zwei unterschiedlich verarbeiteten Kügelchenformulierungen.
  • Plasmaprofil von Beispiel 25
  • In-vivo-Studien wurden mit den Tabletten von Beispiel 25 durchgeführt unter Anwendung eines randomisierten Zweiwege-Open-Label-Crossover-Designs bei gesunden Freiwilligen, 12 Personen jeweils, und sie wurden in nüchternem Zustand dosiert und mit CARDIZEM CD® verglichen. Die Ergebnisse sind in 12 und in Tabelle 31 weiter unten aufgeführt: TABELLE 31
    Zeit (Stunden) BEISPIEL nüchtern (ng/ml) Cardizem-CD nüchtern (ng/ml)
    0 0,00 0,0
    1 0,30 0,05
    2 6,55 0,40
    4 35,43 5,48
    6 77,71 66,02
    7 76,91 58,31
    8 70,88 47,29
    9 66,18 39,31
    10 64,98 35,51
    12 71,90 38,55
    14 65,48 41,66
    15 62,72 47,32
    16 60,60 49,73
    18 48,87 51,16
    20 38,95 45,75
    24 33,10 41,44
    30 20,93 28,40
    36 10,14 14,88
    48 2,52 4,00
  • Das Verhältnis der Fläche unter der Kurve zwischen Beispiel 25 und Cardizem CD 240 mg war 1,16:1. Das Verhältnis des durchschnittlichen Cmax zwischen dem Beispiel 25 und Cardizem CD 240 mg war 1,26:1.
  • Ergebnis:
  • Die 12 und Beispiel 25 zeigten einen bimodalen Plasmaspiegel in-vivo, CARDIZEM CD® zeigte ebenfalls bimodale Plasmaspiegel durch die Mischung von zwei unterschiedlich verarbeiteten Kügelchenformulierungen.
  • Beispiele 26 und 27
  • WIRKUNG UNTERSCHIEDLICHER ARZNEIMITTELTRÄGER
  • In den Beispielen 26 und 27 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 1 und 3 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 25 und 26 sind in Tabelle 32 weiter unten aufgeführt: TABELLE 32
    Komponente Beispiel 26 Beispiel 27
    1. Xanthangummi 12 25
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 18 25
    3. Calciumsulfat N/A 10
    4. Ethylcellulose N/A 5
    5. Dextrose 70 35
    6. Wasser* 25 N/A
    7. Ethanol* N/A 20
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Formulierung Tabelle 33
  • Im Anschluss werden Diltiazem-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Diltiazem, Fumarsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen Granulator gegeben und 3 Minuten lang bei langsamer Geschwindigkeit gemischt. Wasser wird über einen Zeitraum von 2 Minuten zugesetzt, während der Impeller mit langsamer Geschwindigkeit läuft (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Die resultierenden Granalien werden dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt, und mit einem im Vorwärtsgang betriebenen Hammer bei 2000–3000 U/min unter Verwendung eines Siebs #0050 gemahlen. Die gemahlene Granulierung wird dann in einen V-Mischer mit Natriumlaurylsulfat gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Ein geeignetes Tablettierungsgleitmittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell verfügbar von Penwest Pharmaceuticals Co.) wird hinzugefügt, und die Mischung wird für weitere 5 Minuten gemischt. Die resultierende Granulierung wird dann mit Hilfe eines kapselförmigen Stempels zu Tabletten komprimiert. Diese Endmischung wird auf ungefähr 750 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 26 und 27 sind in Tabelle 33 weiter unten aufgeführt: TABELLE 33
    Komponente Bsp. 26 Bsp. 26 Bsp. 27 Bsp. 27
    % mg/Tabl. % mg/Tabl.
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 53,3 400,0 53,3 400,0
    2. Diltiazem HCl 32,0 240,0 32,0 240,0
    3. Fumarsäure 8,0 60,0 8,0 60,0
    4. Oberflächenaktives Mittel (SLS) 5,3 40,0 5,3 40,0
    5. Natriumstearylfumarat 1,3 0,0 30,0 0,0
    6. Wasser* 27,0 0,0 30,0 0,0
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten in Beispiel 26 haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Die Endtabletten in Beispiel 27 haben ein Tablettengewicht von 750,0 mg und eine Härte von 15 Kp [15 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 26 und 27 in 250 ml Puffer (pH-Wert 6) in einer automatisierten USP-Auflösungsapparatur durchgeführt (Schaufel-Typ III, 15CPM), und die Menge an freigesetztem Arzneistoff wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in 13 und in Tabelle 34 weiter unten aufgeführt. TABELLE 34
    Zeit (Stunden) Bsp. 25 (% aufgelöst) Bsp. 26 (% aufgelöst)
    0,0 0,0 0,0
    1,0 18,4 12,6
    3,0 32,6 23,9
    8,0 59,8 45,9
    12,0 80,5 60,3
    16,0 92,3 71,8
    24,0 93,7 91,4
  • Schlussfolgerung
  • Beispiel 26 zeigte ein Auflösungsprofil, das etwas langsamer war als Beispiel 25.
  • Ergebnis
  • Die Auflösungsrate kann unter Verwendung verschiedener Güteklassen des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung modifiziert werden.
  • BEISPIELE 28–29
  • WIRKUNG DES GUMMI/ARZNEISTOFF-VERHÄLTNISSES IN FORMULIERUNG
  • In den Beispielen 28–29 werden Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zuerst hergestellt, wobei das Medikament (in diesem Fall Oxybutynin) und das den pH-Wert modifizierende Mittel (das in diesem Fall Bernsteinsäure ist) im Anschluss zugesetzt werden und die Endmischung danach tablettiert wird.
  • Der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung wird hergestellt durch Dispensieren von Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi, Dextrose und Calciumsulfat in einen hochscherenden Mischer/Granulator, Dispensieren von Ethylcellulose in ein Ethanol enthaltendes Gefäß, Dispensieren der Ethylcellulose/Ethanol-Mischung in die Mischung von Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi, Dextrose und Calciumsulfat und Granulieren zur Bildung geeigneter Granalien, Trocknen der Mischung in einem Wirbelschichttrockner und Mahlen des getrockneten Materials zur Bildung geeigneter Granalien. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 28–29 sind in Tabelle 35 weiter unten aufgeführt: TABELLE 35 HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELTRÄGER ZUR ANHALTENDEN FREISETZUNG
    Komponente Menge (%) Bsp. 28 Menge (%) Bsp. 29
    1. Xanthangummi 20 15
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 30 15
    3. Dextrose 40 60
    4. Calciumsulfat 10 10
    5. Wasser* 20–30 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Als Nächstes wird die gewünschte Menge an Oxybutynin und Natriumstearylfumarat durch ein 25-Mesh-Sieb gesiebt, das gesiebte Oxybutynin und Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen V-Mischer dispensiert und 10 Minuten lang gemischt, das gesiebte Natriumstearylfumarat wird dem Verschnitt von Oxybutynin und Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung zugegeben und für weitere 5 Minuten vermischt, das gemischte Endprodukt wird dann zu Tabletten gepresst mit Hilfe eines 5/16''-Rundverarbeitungswerkzeugs. Diese Endmischung wird auf ungefähr 179,4 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 28–29 sind in den Tabellen 36 und 37 weiter unten aufgeführt: TABELLE 36 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 28
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 92,9 166,7
    2. Oxybutynin HCl 5,6 10,0
    3. Natriumstearylfumarat 1,5 2,7
    Tablettengewicht Härte (Kp) 179,4 5
    TABELLE 37 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 29
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 92,9 166,7
    2. Oxybutynin HCl 5,6 10,0
    3. Natriumstearylfumarat 1,5 2,7
    Tablettengewicht Härte (Kp) 179,4 5
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 179,4 mg und eine Härte von 5 kPa.
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 28–29 durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in Tabelle 38 weiter unten aufgeführt. TABELLE 38
    Zeit (h) Bsp. 28 (% aufgelöst) Bsp. 29 (% aufgelöst)
    0,0 0,0 0,0
    2,0 44,4 33,6
    4,0 67,6 42,5
    6,0 86,6 57,4
    8,0 103,0 72,5
    12,0 108,7 88,9
    20,0 108,7 92,8
  • Die Formulierung von Beispiel 28 hat ein Arzneistoff:Gummi-Verhältnis von 1:5 und die Formulierung von Beispiel 29 hat ein Arzneistoff:Gummi-Verhältnis von 1:8,3. Anhand der in Tabelle 38 angegebenen Resultate wird deutlich, dass die Freisetzungsrate von Oxybutynin langsamer wird in dem Maße, wie das Arzneistoff:Gummi-Verhältnis zunimmt.
  • BEISPIELE 30–31 (Vergleich)
  • WIRKUNG DES GUMMI/DEXTROSE-VERHÄLTNISSES
  • In den Beispielen 30–31 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 28 und 29 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 30 und 31 sind in Tabelle 39 weiter unten aufgeführt: TABELLE 39
    Komponente Menge (%) Bsp. 30 Menge (%) Bsp. 31
    1. Xanthangummi 20 15
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 30 15
    3. Dextrose 40 60
    4. Calciumsulfat 10 10
    5. Wasser* 20–30 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Oxybutynin-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge an Oxybutynin und Natriumstearylfumarat wird durch ein 25-Mesh-Sieb gesiebt, das gesiebte Oxybutynin und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen V-Mischer dispensiert und 10 Minuten lang gemischt, das gesiebte Natriumstearylfumarat wird dem Verschnitt von Oxybutynin und Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung zugegeben und für weitere 5 Minuten vermischt, das gemischte Endprodukt wird dann zu Tabletten gepresst mit Hilfe eines 5/16''-Rundverarbeitungswerkzeugs. Diese Endmischung wird auf ungefähr 179,4 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten der Beispiele 30–31 sind in den Tabellen 40 und 41 weiter unten aufgeführt: TABELLE 40 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 30
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 92,9 166,7
    2. Oxybutynin HCl 5,6 10,0
    3. Natriumstearylfumarat 1,5 2,7
    Tablettengewicht Härte (Kp) 179,4 5 [5 g Newton]
    TABELLE 41 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 31
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 92,9 166,7
    2. Oxybutynin HCl 5,6 10,0
    3. Natriumstearylfumarat 1,5 2,7
    Tablettengewicht Härte (Kp) 179,4 5 [5 g Newton]
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 179,4 mg und eine Härte von 5 Kp [5 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 30–31 durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in Tabelle 42 weiter unten aufgeführt. TABELLE 42
    Zeit Bsp. 30 Bsp. 31
    (h) (% aufgelöst) (% aufgelöst)
    0,0 0,0 0,0
    2,0 44,4 33,6
    4,0 67,6 42,5
    6,0 86,6 57,4
    8,0 103,0 72,5
    12,0 108,7 88,9
    20,0 108,7 92,8
  • Anhand der Ergebnisse in Tabelle 42 wird deutlich, dass in dem Maße, wie die Menge an Gummi im Verhältnis zu der Menge an Dextrose zunimmt, eine entsprechende Abnahme der Freisetzung von Oxybutynin festzustellen ist.
  • BEISPIELE 32–35
  • WIRKUNG VON BERNSTEINSÄURE
  • In den Beispielen 32–33 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 28 und 29 dargelegten Prozedur hergestellt.
  • Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 32 und 33 sind in Tabelle 43 weiter unten aufgeführt: TABELLE 43
    Komponente Menge (%) Bsp. 32–33
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 25
    3. Dextrose 35
    4. Calciumsulfat 10
    5. Ethylcellulose 5
    5. Wasser* 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Oxybutynin-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge von Bernsteinsäure, Oxybutynin und Natriumstearylfumarat wird durch ein 25-Mesh- Sieb gesiebt, die gesiebte Bernsteinsäure und der Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung werden in einen V-Mischer dispensiert und 10 Minuten lang gemischt, das gesiebte Oxybutynin wird dem Verschnitt von Bernsteinsäure und Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung zugegeben und für weitere 5 Minuten vermischt, das gesiebte Natriumstearylfumarat wird dem Verschnitt von Oxybutynin, Bernsteinsäure und Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung zugegeben und für weitere 5 Minuten vermischt, das gemischte Endprodukt wird dann zu Tabletten gepresst mit Hilfe eines 5/16''-Rundverarbeitungswerkzeugs. Diese Endmischung von Beispiel 32 wird auf ungefähr 251,0 mg tablettiert und die Endmischung von Beispiel 33 wird auf ungefähr 296,0 mg tablettiert. Die Bestandteile in den Beispielen 32–33 sind in den Tabellen 44 und 45 weiter unten aufgeführt: TABELLE 44 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 32
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 93,2 234,0
    2. Bernsteinsäure N/A N/A
    3. Oxybutynin HCl 6 15,0
    4. Natriumstearylfumarat 0,8 2,0
    Tablettengewicht Härte (Kp) 251 8 [8 g Newton]
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 251,0 mg und eine Härte von 8 Kp [8 g Newton]. TABELLE 45 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 33
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 92,9 166,7
    2. Bernsteinsäure 15,2 45,0
    3. Oxybutynin HCl 5,1 15,0
    4. Natriumstearylfumarat 0,7 2,0
    Tablettengewicht Härte (Kp) 296,0 8 [8 g Newton]
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 296,0 mg und eine Härte von 8 Kp [8 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 32–33 durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in Tabelle 46 weiter unten aufgeführt. TABELLE 46
    Zeit (h) Bsp. 32 (% aufgelöst) Bsp. 33 (% aufgelöst)
    (0%) 15%
    0,0 0,0 0,0
    2,0 1,3 8,9
    4,0 2,1 12,9
    6,0 4,7 24,0
    8,0 11,3 34,0
    12,0 25,9 44,0
    20,0 43,9 59,5
  • Anhand der Ergebnisse in Tabelle 46 wird deutlich, dass die Zugabe von Bernsteinsäuren die Löslichkeit der Arzneistoffsubstanz unterstützt und daher die Freisetzungsrate erhöht.
  • In den Beispielen 34–35 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 28 und 29 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung der Beispiele 34 und 35 sind in Tabelle 47 weiter unten aufgeführt: TABELLE 47
    Komponente Menge (%) Bsp. 34–35
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 25
    3. Dextrose 35
    4. Calciumsulfat 10
    5. Ethylcellulose 5
    6. Wasser* 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Oxybutynin-Tabletten wie folgt verarbeitet:
    Die gewünschte Menge von Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung, Bernsteinsäure und Oxybutynin wird in einen Granulator dispensiert. Diese werden 3 Minuten lang trockengemischt, wobei der Impeller mit niedriger Geschwindigkeit betrieben wird und die Chopperschaufel in Aus-Stellung ist. Wasser wird über einen Zeitraum von 1 Minute zugesetzt, danach wird die Mischung mit hoher Geschwindigkeit 3 Minuten lang granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Als Nächstes wird die Mischung in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt. Die getrocknete Granulierung wird im Schaufelvorwärtsgang mit 2000–3000 U/min gemahlen. Die gemahlene Granulierung und Natriumstearylfumarat werden in einen V-Mischer gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Der Verschnitt wird dann zu Tabletten gepresst mit Hilfe eines 5/16''-Rundverarbeitungswerkzeugs. Die Endmischung von Beispiel 34 wird auf ungefähr 296,0 mg tablettiert und die Endmischung von Beispiel 35 wird auf ungefähr 266,0 mg tablettiert. Die Bestandteile in den Beispielen 34–35 sind in den Tabellen 48 und 49 weiter unten aufgeführt: TABELLE 48 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 34
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur 79,1 234,0
    anhaltenden Freisetzung
    2. Bernsteinsäure 15,2 45,0
    3. Oxybutynin HCl 5,1 15,0
    4. Natriumstearylfumarat 0,7 2,0
    5. Wasser* 30–45 N/A
    Tablettengewicht Härte (Kp) 296,0 8 [8 g Newton]
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 296,0 mg und eine Härte von 8 Kp [8 g Newton]. TABELLE 49 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 35
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 88,0 234,0
    2. Bernsteinsäure 5,6 15,0
    3. Oxybutynin HCl 5,6 15,0
    4. Natriumstearylfumarat 0,8 2,0
    5. Wasser* 30–45 N/A
    Tablettengewicht Härte (Kp) 266,0 8 [8 g Newton]
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 266,0 mg und eine Härte von 8 Kp [8 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten der Beispiele 34–35 durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsresultate sind in Tabelle 50 weiter unten aufgeführt. TABELLE 50
    Zeit (h) Bsp. 32 (% aufgelöst) Bsp. 33 (% aufgelöst)
    (15%) (6%)
    0,0 0,0 0,0
    2,0 9,2 5,8
    4,0 13,7 7,9
    6,0 21,2 11,7
    8,0 34,2 23,4
    12,0 49,1 37,4
    18,0 63,9 57,5
  • Anhand der Ergebnisse in Tabelle 50 wird deutlich, dass, je höher die Menge an Bernsteinsäure in der Formulierung, umso schneller die Freisetzungsrate ist.
  • BEISPIEL 36
  • WIRKUNG DER BESCHICHTUNG VON TABLETTEN MIT EINER WÄSSRIGEN DISPERSION VON ETHYLCELLULOSE (SURELEASE®/OPADRY® (80/20)
  • Die Prozedur zur Herstellung des Ethylcellulose/Opadry®-Überzugs ist wie folgt:
    Zunächst werden 340 g Wasser in einen geeigneten Behälter gewogen, und es werden 60 g Opadry® dem Wasser unter Mischen zugesetzt. Das Mischen wird fortgesetzt.
  • Während die Opadry®-Dispersion gemischt wird, werden 933 g Ethylcellulose-Dispersion (Surelease®) zugegeben und 30–60 Minuten lang umrühren gelassen. Die Enddispersion wird zum Beschichten der Tabletten, verbunden mit einer Gewichtszunahme von 3–5% auf Basis des Gesamtgewichts der Tablette, verwendet.
  • In Beispiel 36 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 28 und 29 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung von Beispiel 36 sind in Tabelle 51 weiter unten dargelegt: TABELLE 51
    Komponente Menge (%) – Bsp. 36
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 25
    3. Dextrose 35
    4. Calciumsulfat 10
    5. Ethylcellulose 5
    6. Wasser* 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Im Anschluss werden Oxybutynin-Tabletten wie folgt hergestellt:
    Die gewünschte Menge von Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung, Bernsteinsäure und Oxybutynin wird in einen Granulator dispensiert. Diese werden 3 Minuten lang trockengemischt, wobei der Impeller mit niedriger Geschwindigkeit betrieben wird und die Chopperschaufel in Aus-Stellung ist. Wasser wird über einen Zeitraum von 1 Minute zugesetzt, danach wird die Mischung mit hoher Geschwindigkeit 3 Minuten lang granuliert (zusätzliches Wasser und Granulierungszeit können zur Bildung geeigneter Granalien verwendet werden). Als Nächstes wird die Mischung in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der LOD weniger als 5% beträgt. Die getrocknete Granulierung wird im Schaufelvorwärtsgang mit 2000–3000 U/min gemahlen.
  • Die gemahlene Granulierung und Natriumstearylfumarat werden in einen V-Mischer gegeben und 10 Minuten lang gemischt. Der Verschnitt wird dann zu Tabletten gepresst mit Hilfe eines 5/16''-Rundverarbeitungswerkzeugs. Die Endmischung von Beispiel 36 wird auf ungefähr 296,0 mg tablettiert. Die Bestandteile in den Beispielen 36 sind in Tabelle 52 weiter unten aufgeführt: TABELLE 52 TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 36
    Komponente Menge (%) Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 79,1 234,0
    2. Bernsteinsäure 15,2 45,0
    3. Oxybutynin HCl 5,1 15,0
    4. Natriumstearylfumarat 0,7 2,0
    5. Wasser* 30–45 N/A
    Tablettengewicht Härte (Kp) 296,0 8 [8 g Newton]
    *Entfernt während der Verarbeitung
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 296,0 mg und eine Härte von 8 Kp [8 g Newton].
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten von Beispiel 36 durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 53 weiter unten angegeben: TABELLE 53
    Zeit (h) Bsp. 1 Bsp. 2 Bsp. 3
    0,0 0,0 0,0 0,0
    2,0 26,8 7,1 1,7
    4,0 32,1 10,3 2,8
    6,0 35,8 14,9 5,5
    8,0 40,1 20,2 9,0
    12,0 54,2 27,4 15,1
    20,0 72,2 53,2 32,7
  • Anhand der in Tabelle 53 angegebenen Resultate wird deutlich, dass in dem Maße, wie die Menge, bezogen auf das Gewicht des Überzugs, zunimmt, die Freisetzungsrate verringert wird.
  • BEISPIEL 37
  • WIRKUNG VON FUMARSÄURE
  • In Beispiel 37 wird ein Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung gemäß der in den Beispielen 28–29 dargelegten Prozedur hergestellt. Die Bestandteile des Arzneimittelträgers zur anhaltenden Freisetzung von Beispiel 37 sind in Tabelle 54 weiter unten aufgeführt: TABELLE 54
    Komponente Menge (%) – Bsp. 37
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl-Gummi 25
    3. Dextrose 35
    4. Calciumsulfat 10
    5. Ethylcellulose 5
    6. Wasser* 20–30
    *Entfernt während der Verarbeitung
    TABLETTENFORMULIERUNG – BEISPIEL 37
    Komponente Menge (mg/Tabl.)
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 166,7
    2. Oxybutynin HCl 15
    3. Fumarsäure 30
    4. Pruv® 2
    Gesamt (nur Kern) 213,7
  • Die Endtabletten haben ein Tablettengewicht von 213,7 mg.
  • Auflösungstests wurden danach mit den Tabletten von Beispiel 37 im Vergleich mit Ditropan XL durchgeführt. Die in-vitro-Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 55 weiter unten angegeben: TABELLE 55
    % Aufgelöst/freigesetzt
    Zeit (h) Ditropan XL 149–141
    0 0 0
    1 1,9 5,9
    2 3,5 8,5
    4 13,4 15,7
    8 36,1 43,50
    12 60,7 72,1
    18 85,0 86,9
    Ausbeute 98,4 98,0
  • Andere Formulierungen von Oxybutynin, bei denen das den pH-Wert modifizierende Mittel Fumarsäure umfasst, sind in Tabelle 56 weiter unten aufgeführt: TABELLE 56
    Komponente mg/Tabl. (Bereich) oder % wie angegeben
    1. Arzneimittelträger zur anhaltenden Freisetzung 170–234 mg
    2. Fumarsäure 15–60 mg
    3. Oxybutynin HCl 5, 10, 15 mg
    4. Siliziumdioxid 0–2%
    5. Natriumstearylfumarat 1–2%

Claims (68)

  1. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung, welche eine Mischung aus Folgendem umfasst: eine therapeutisch wirksame Menge eines Medikaments mit einer Löslichkeit in Wasser von mehr als 10 g/l; ein den pH-Wert modifizierendes Mittel, welches eine organische Säure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Milchsäure und Kombinationen daraus besteht; und eine Matrix zur anhaftenden Freisetzung, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung ein Geliermittel umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi, welches in der Lage ist, das Heteropolysaccharid-Gummi querzuverbinden, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird, umfasst, wobei die Dosierform eine anhaltende Freisetzung des Medikaments nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel die Freisetzung des Medikaments aus der Dosierform erleichtert.
  2. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, welche eine anhaltende Freisetzung des Medikaments für mindestens 12 Stunden nach oraler Verabreichung verfügbar macht.
  3. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, welche eine anhaltende Freisetzung des Medikaments für mindestens 24 Stunden nach oraler Verabreichung verfügbar macht.
  4. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine Löslichkeit von mehr als 100 g/l aufweist.
  5. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine Löslichkeit von mehr als 1000 g/l aufweist.
  6. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, die weiterhin ein inertes pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfasst.
  7. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 6, wobei das inerte Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyoff und Mischungen daraus besteht.
  8. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 6, wobei das Verhältnis des inerten Verdünnungsmittels zu dem Geliermittel 1:3 bis 3:1 beträgt.
  9. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Medikaments zu dem Geliermittel 1:5 bis 5:1 beträgt.
  10. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, welche weiterhin ein ionisierbares, die Gelfestigkeit verstärkendes Mittel umfasst, das in der Lage ist, mit dem Geliermittel Querverbindungen einzugehen und die Gelfestigkeit zu erhöhen, wenn die Dosierform einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird.
  11. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 10, wobei das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetall-Sulfat, -Chlorid, -Borat, -Bromid, -Citrat, -Acetat oder -Lactat umfasst.
  12. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 11, wobei das ionisierbare, die Gelfestigkeit verstärkende Mittel Calciumsulfat umfasst.
  13. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, wobei das Heteropolysaccharid-Gummi Xanthangummi umfasst und das Homopolysaccharid-Gummi Johannisbrotkernmehl-Gummi umfasst.
  14. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die organische Säure Fumarsäure ist.
  15. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel in einer Menge von 1% bis 10% vorhanden ist.
  16. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, die weiterhin ein oberflächenaktives Mittel umfasst.
  17. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 16, wobei das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus anionischen oberflächenaktiven Mitteln, kationischen oberflächenaktiven Mitteln, amphoteren (amphipathischen/amphophilen) oberflächenaktiven Mitteln und nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln besteht.
  18. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 16, wobei das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Natriumlauryisulfat und einem pharmazeutisch wirksamen Salz von Docusat besteht.
  19. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung weiterhin ein hydrophobes Material umfasst.
  20. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 19, wobei das hydrophobe Material ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus einer Alkylcellulose, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Wachsen, Schellack, Zein, hydriertem Pflanzenöl und Mischungen daraus besteht, in einer Menge, die wirksam ist, um die Hydratisierung des Geliermittels zu verlangsamen, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird.
  21. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 19, wobei das hydrophobe Material Ethylcellulose ist.
  22. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 5, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung 1–20 Gew.-% des hydrophoben Materials umfasst.
  23. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, die weiterhin 1–10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose umfasst.
  24. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein Benzothiazin ist.
  25. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 24, wobei das Benzothiazin Diltiazem oder ein pharmazeutisch wirksames Salz davon ist.
  26. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 25, welche eine anhaltende Freisetzung des Diltiazems für mindestens 12 Stunden nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht.
  27. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 26, wobei das Diltiazem in einer Menge von 60 mg bis 120 mg vorhanden ist.
  28. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 26, welche eine anhaltenden Freisetzung des Diltiazems für mindestens 24 Stunden nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht.
  29. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 28, wobei das Diltiazem in einer Menge von 120 mg bis 300 mg vorhanden ist.
  30. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein antispastisches Mittel ist.
  31. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 30, wobei das antispastische Arzneimittel Oxybutynin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  32. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 31, wobei das antispastische Mittel Oxybutyninchlorid ist.
  33. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 31, welche eine anhaltende Freisetzung des Oxybutynins für mindestens 12 Stunden nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht.
  34. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 33, wobei das Oxybutynin in einer Menge von 2,5 mg bis 25 mg vorhanden ist.
  35. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 31, welche eine anhaltende Freisetzung des Oxybutynins für mindestens 24 Stunden nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht.
  36. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 35, wobei das Oxybutynin in einer Menge von 5 mg bis 50 mg vorhanden ist.
  37. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, die eine Tablette ist.
  38. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 1, welche in Form eines Granulats vorliegt.
  39. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 38, wobei sich ein Teil des Medikaments außerhalb der Granulierung befindet.
  40. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 38, wobei eine Menge des Granulats, die ausreicht, um eine wirksame Dosis des Medikaments verfügbar zu machen, in einer pharmazeutisch annehmbaren Kapsel bereitgestellt wird.
  41. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 37, wobei mindestens ein Teil einer Oberfläche der Tablette mit einem hydrophoben Material, verbunden mit einer Gewichtszunahme von 1–20 Gew.-%, beschichtet ist.
  42. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 41, wobei das hydrophobe Material ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alkylcellulose, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäure, Wachsen, Schellack, Zein, hydrierten Pflanzenölen und Mischungen aus jedem der zuvor genannten besteht.
  43. Orale Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 16, welche das Profil einer bimodalen Absorption das Medikaments verfügbar macht.
  44. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, welche eine Mischung aus Folgendem umfasst: eine wirksame Mischung aus einem Calciumkanalblocker, um eine therapeutische Wirkung verfügbar zu machen, wobei der Calciumkanalblocker eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 10 g/l aufweist; ein den pH-Wert modifizierendes Mittel, welches eine organische Säure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glu tarsäure, Milchsäure und Kombinationen daraus besteht; ein pharmazeutisch annehmbares oberflächenaktives Mittel; und eine Matrix zur anhaltenden Freisetzung, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung ein Geliermitte
    Figure 00960001
    umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi, das in der Lage ist, das Heteropolysaccharid-Gummi querzuverbinden, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird, umfasst, wobei die Dosierform ein Profil einer bimodalen Absorption des Calciumkanalblockers verfügbar macht und eine anhaltende Freisetzung des Calciumkanalblockers für mindestens 12 Stunden nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel die Freisetzung des Calciumkanalblokkers aus der Dosierform erleichtert.
  45. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 44, wobei der Calciumkanalblocker ein Benzothiazin ist.
  46. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 44, wobei das Benzothiazin Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  47. Orale, feste Dosierform nach Anspruch 46, wobei die Dosierform eine anfängliche Spitzenkonzentration (Cmax Nr. 1) des Diltiazems in 4 bis 10 Stunden nach oraler Verabreichung der Dosierform verfügbar macht, gefolgt durch eine zweite Spitzenkonzentration (Cmax Nr. 2), die 10 bis 16 Stunden nach oraler Verabreichung der Dosierform auftritt, wobei die Dosierform eine therapeutische Wirkung für mindestens 24 Stunden nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten verfügbar macht.
  48. Dosierform nach Anspruch 47, wobei die erste Plasmaspitzenkonzentration (Tmax Nr. 1) von Diltiazem in einer Zeit von 6 bis 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Dosierform an den Patienten auftritt.
  49. Dosierform nach Anspruch 47, wobei die maximale Plasmakonzentration von Diltiazem bei dem ersten Tmax-Wert (Cmax Nr. 1) 50 bis 100 ng/ml pro Verabreichung einer Dosierung von 240 mg Diltiazem beträgt.
  50. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die zweite Plasmaspitzenkonzentration (Cmax Nr. 2) in 12 bis 14 Stunden nach oraler Verabreichung der Dosierform an den Patienten auftritt (Tmax Nr. 2).
  51. Dosierform nach Anspruch 50, wobei die maximale Plasmakonzentration von Diltiazem bei Cmax Nr. 2 60 bis 90 ng/ml pro 240 mg Diltiazem beträgt.
  52. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die Breite der Kurve für die Plasmakonzentration bei 50 der Höhe von Cmax Nr. 1, bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde, 0,5 bis 4,0 Stunden beträgt.
  53. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die Breite der Kurve für die Plasmakonzentration bei 50 der Höhe von Cmax Nr. 1, bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde, 1 bis 3 Stunden beträgt.
  54. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die Breite der Kurve für die Plasmakonzentration bei 50 der Höhe von Cmax Nr. 2, bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde, 0,5 bis 8 Stunden beträgt.
  55. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die Breite der Kurve für die Plasmakonzentration bei 50 der Höhe von Cmax Nr. 2, bezogen auf einen Tiefpunkt, der als der Cmin zwischen Cmax Nr. 1 und Cmax Nr. 2 genommen wurde, 2 bis 6 Stunden beträgt.
  56. Dosiertem nach Anspruch 47, wobei das Verhältnis von Cmax Nr. 1 zu Cmax Nr. 2 0,5:1 bis 1,5:1 beträgt.
  57. Dosierform nach Anspruch 56, wobei das Verhältnis von Cmax Nr. 1 zu Cmax Nr. 2 0,7:1 bis 1,2:1 beträgt.
  58. Verwendung eines Calciumkanalblockers bei der Herstellung der Dosierform nach Anspruch 44 zur Behandlung eines Krankheitszustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus arteriellem Bluthochdruck, Angina, Aneurysmen, Arythmien und Kopfschmerz besteht.
  59. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 1, die eine Mischung aus Folgendem umfasst: eine wirksame Menge von Oxybutynin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Satz davon, um eine therapeutische Wirkung verfügbar zu machen; ein den pH-Wert modifizierendes Mittel, welches eine organische Säure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Milchsäure und Kombinationen daraus besteht; und eine Matrix zur anhaltenden Freisetzung, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung ein Geliermittel umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi, das in der Lage ist, das Hateropolysaccharid-Gummi querzuverbinden, um fasst, wobei die Dosierform eine therapeutische Wirkung für mindestens 24 Stunden nach Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel die Freisetzung der Oxybutynins aus der Dosierform umfasst.
  60. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 59, welche eine Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) in einer Zeit von 5 bis 15 Stunden verfügbar macht.
  61. Orale, feste Dosierform zur anhaltenden Freisetzung nach Anspruch 60, welche eine Plasmaspitzenkonzentration (Tmax) in einer Zeit von 8 bis 12 Stunden verfügbar macht.
  62. Verwendung von Oxybutynin zur Herstellung der Dosierform nach Anspruch 59 zur Behandlung von Inkontinenz.
  63. Dosierform nach Anspruch 1, wobei die Mischung zu einer festen Dosierform komprimiert ist.
  64. Dosierform nach Anspruch 44, wobei die Mischung zu einer festen Dosierform komprimiert ist.
  65. Dosierform nach Anspruch 59, wobei die Mischung zu einer festen Dosierform komprimiert ist.
  66. Verfahren zum Herstellen einer biologisch verfügbaren, oralen, festen Dosierform zur anhaltenden Freisetzung für lösliche bis hochlösliche therapeutisch aktive Medikamente, welches Folgendes umfasst: (a) Herstellen einer Matrix zur anhaltenden Freisetzung, welche ein Geliermittel umfasst, welches ein Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid-Gummi, das in der Lage ist, das Heteropoly saccharid-Gummi querzuverbinden, wenn sie einem umgebenden Fluid ausgesetzt wird, umfasst; danach (b) Zugeben einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments mit einer Löslichkeit von mehr als 10 g/l und eines den pH-Wert modifizierenden Mittels, welches eine organische Säure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Glutar-säure, Milchsäure und Kombinationen daraus besteht, zu der Matrix zur anhaltenden Freisetzung, wobei das den pH-Wert modifizierende Mittel die Freisetzung des Medikaments aus der Dosierform erleichtert, um eine Mischung zu bilden; und (c) Granulieren und Komprimieren der Mischung aus Schritt (b) zu einer festen Dosierform, wobei die Dosierform eine anhaltende Freisetzung des Medikaments nach oraler Verabreichung an menschliche Patienten verfügbar macht.
  67. Verfahren nach Anspruch 66, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung weiterhin ein oberflächenaktives Mittel umfasst.
  68. Verfahren nach Anspruch 66, wobei die Matrix zur anhaltenden Freisetzung weiterhin 1–20 Gew.-% eines hydrophoben Materials umfasst.
DE60038536T 1999-09-30 2000-09-29 Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe Expired - Lifetime DE60038536T2 (de)

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