DE60036874T2 - Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung sowie ein Verfahren zur Verwendung und Herstellung derselben zur Steuerung der Freisetzrate bzw. -geschwindigkeit sowie der Freisetzstelle der pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Bei der Behandlung zahlreicher Krankheiten ist es sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch erwünscht, den pharmazeutischen Wirkbestandteil in nachhaltiger Freisetzform bereitzustellen. In gewünschter Weise ergibt die nachhaltige Freisetzform eine gesteuerte Rate bzw. Geschwindigkeit der Freisetzung eines Medikaments über einen verlängerten Zeitraum.
  • Es ist gut bekannt, dass therapeutische Arznei-Dosierungsformen zur gut absorbierten nachhaltigen Freisetzung viele Vorteile gegenüber herkömmlichen Freisetzungsdosierungsformen zeigen und ergeben. Diese Vorteile schließen eine weniger häufige Dosierung des Medikaments sowie eine sich ergebende Patientenverträglichkeit, eine nachhaltigere Arznei-Blutspiegelreaktion, eine therapeutische Wirkung mit weniger eingenommener Arznei sowie die Linderung von Nebenwirkungen ein. Durch Bereitstellung einer langsamen und stetigen Freisetzung des Medikaments im Zeitverlauf werden absorbierte Konzentrationsspitzen durch glattere und nachhaltigere Blutspiegelreaktionen abgeschwächt oder sogar eliminiert.
  • Einige pharmazeutische Formulierungen zur nachhaltigen Freisetzung werden so zubereitet, dass sie einen Kern aufweisen, der das Medikament oder die Arznei enthält, die von einem Beschichtungsüberzug umgeben sind, der die Freisetzung der Arznei oder des Medikaments steuert.
  • Eine mehrteilige Dosierungsform, insbesondere diejenigen, in denen der das Medikament oder die Arznei enthaltende Kern von einem oder mehreren Beschichtungsüberzügen umgeben ist, ergibt ganz bestimmte Vorteile gegenüber einem Einkomponentensystem, wie einer Tablette, da das Freisetzungsprofil durch die Überzugsmenge und die Anzahl der Überzugsschichten gesteuert wird. Außerdem weisen diese den Vorteil einer erleichterten Bereitstellung des gewünschten Freisetzprofils aus einer Kombination von Medikamenten gegenüber der Einzeltablettenform auf. Obwohl nicht-pH-abhängige Polymere oft für entsprechende Überzüge verwendet werden, um eine gesteuerte Freisetzung der Wirksubstanzen zu bewerkstelligen, ergeben diese manchmal ein Problem, weil die Freisetzung der Wirksubstanz von der Löslichkeit der Arznei abhängt und sich die Löslichkeit einiger Arzneien, wie diejenige von Verapamil-Hydrochlorid, mit dem pH-Wert ändert. Es ist daher erwünscht, eine Überzugsbeschichtung zu formulieren, die mit dem Anstieg des pH-Wertes und dem Absinken der Löslichkeit der Arznei permeabler bzw. durchlässiger wird.
  • Weitere Beschichtungsüberzüge in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten enterische bzw. magensäureresistente Polymere, die pH-abhängig sind. Diese enterischen Überzüge werden generell aus anionischen Polymeren mit seitenständigen Carboxylgruppen formuliert, die typisch einen pKa-Wert von 4 bis 6 aufweisen. Magenflüssigkeiten weisen typisch pH-Werte von ca. 2 Einheiten unterhalb des pKa-Wertes auf. Beispielsweise liegt der pH-Wert im Magen einer Normalperson im Normalfall zwischen 1 und 3,5 und meistens zwischen 1 und 2,5. Somit liegen in den Magenflüssigkeiten mit ihrem niedrigen pH-Wert lediglich ca. 1 der Carboxylgruppen ionisiert vor; 99% der Carboxylgruppen sind protoniert und können Wasserstoffbindungen miteinander und mit weiteren Teilen des Polymer bilden. Somit sind in diesen pH-Bereichen im Magen enterische Polymere in der Magenflüssigkeit unlöslich. Der enterische Polymerüberzug behält somit seine Integrität bzw. Unversehrtheit und stellt eine Sperre gegen Feuchtigkeit dar. Erreicht die Dosierungsform den Darm, worin die Darmflüssigkeiten einen höheren pH-Wert aufweisen, steigt die Ionisierung der Carboxylgruppe an, und das (auf den Darm bezogene) enterische bzw. magensäureresistente Material wird aufgelöst, wobei das Ausmaß dieser Ionisierung vom pH-Wert und der verwendeten enterischen Überzugsbeschichtung abhängt.
  • Somit weisen einige Arzneien einen (auf den Darm bezogenen) enterisch-löslichen Überzug auf, um dadurch deren Freisetzung in sich vom Magen unterscheidenden Flächenbereichen, wo die pH-Werte höher sind, zu bewirken. Beispielsweise beträgt der pH-Wert im Dünndarm im Normalfall 5 bis 7; darüber hinaus ist er im weiteren Verlauf des Darms sogar noch höher und kann 7 bis 8 und in den unteren Darmbereichen erreichen. Der pH-Wert im leeren Duodenum (Zwölffingerdarm) beträgt ca. 6,5, obwohl er nach einer Mahlzeit ca. 3,5 beträgt.
  • Einige der Gründe, die dafür sprechen, die Freisetzung einer Arznei außerhalb des Magens zu bewirken, werden nachfolgend aufgelistet:
    • (1) Vorbeugung und/oder Verhinderung einer Zersetzung von Arzneien, die bei pH-Werten unter einem bestimmten Niveau instabil sind;
    • (2) Vorbeugung und/oder Verhinderung von Nebenwirkungen, die mit der Freisetzung von Arzneien im Magen, einschließlich einer Reizung der Magenwand durch die Arznei, einhergehen können;
    • (3) Vorbeugung und/oder Verhinderung einer Verdünnung der Arzneikonzentration im Darm, die einem Zerfall von Arzneien im Magen und deren anschließender Bewegung zum Darm zuzuschreiben wären; und
    • (4) verlängerte Wirkung.
  • Tatsächlich gibt es verschiedene Typen enterisch-überzogener Arzneimittel, abhängig von deren funktionalen Erfordernissen, da deren Anwendungszweck unterschiedlich sein kann. Diese können somit in die folgenden Typen aufgeteilt werden:
    • (a) diejenigen, mit denen die Arzneimittel im Magen nicht freigesetzt werden, d. h., diese enterisch überzogenen Arzneimittel werden beim pH-Wert im Magen einer normalen Person nicht gelöst, dispergiert oder zersetzt und im Magen durch die Membran der Zubereitung nicht freigesetzt;
    • (b) diejenigen, bei denen die Stelle ihres Zerfalls nicht spezifiziert zu werden braucht; diese Zubereitungen werden bei pH-Werten unterhalb eines spezifizierten Wertes nicht gelöst, dispergiert oder zersetzt, und Flüssigkeiten von außerhalb dringen in solche Zubereitungen nicht durch die Membran ein, sie werden aber bei höheren pH-Werten als diesem spezifizierten Wert gelöst, dispergiert oder zersetzt; oder
    • (c) in diejenigen, die an einer spezifizierten Stelle, insbesondere an einer spezifizierten Stelle im Darm, gelöst, dispergiert oder zersetzt werden.
  • Leider schwankt die Bioverfügbarkeit bekannter enterisch-überzogener Zubereitungen signifikant bei jeder Verabreichung unter den Individuen oder sogar in derselben Person, sowohl bezüglich der freigesetzten Menge als auch der Freisetzungsrate der Wirkkomponente. Dies führt unvermeidbar zu Unbestimmtheiten bezüglich des Wirkvermögens enterisch-überzogener Zubereitungen. Außerdem entspricht es allgemeiner Beobachtung, dass die durchschnittliche Bioverfügbarkeit enterisch-überzogener Zubereitungen niedriger als diejenige anderer Zubereitungen ist. Dies beruht teilweise auf Schwankungen beim pH-Wert in den Verdauungsorganen unter den Individuen oder in derselben Person, allerdings zu unterschiedlichen Zeitpunkten, und zum Teil deshalb, weil es schwierig ist, sicher zu gehen, dass der das Medikament umgebende enterische Überzug hinreichend schnell und mit Bestimmtheit in den Verdauungsorganen, insbesondere im Dünndarm, gelöst oder dispergiert wird oder zerfällt.
  • Bei Verabreichung einer Arznei in z. B. einer einzelnen enterisch-löslichen Einheitsdosierung (z. B. einer Tablette), die nur im oberen Dünndarm absorbiert wird, ist die Bioverfügbarkeit 0%, falls aus jedem von vielen Gründen die Dosis nicht im oberen Dünndarm zerfällt, und, als Ergebnis, kann es sein, dass die Arznei überhaupt nicht genutzt wird. Zur Vermeidung eines solchen Risiko wird die Verabreichung manchmal mit einer großen Anzahl kleiner Einheitsdosismengen (z. B. einer Anzahl enterisch-löslicher Körner, die gemeinsam in einer herkömmlichen Kapsel enthalten sind) durchgeführt. Die Verabreichung auf diesem Weg bedeutet allerdings, dass bei jeder Verabreichung die Bioverfügbarkeit den Durchschnittswert der Bioverfügbarkeiten der einzelnen Körner darstellt, welche deshalb weniger als das theoretische Maximum von 100% beträgt. Demzufolge wird, obgleich dieser Hilfsweg gewährleistet, dass eine vernünftige Wahrscheinlichkeit besteht, dass zumindest ein wenig des Wirkbestandteils mit jeder Verabreichung genutzt wird, dadurch die Gesamt-Durchschnittsbioverfügbarkeit nicht verbessert.
  • Ein Vorschlag zur Lösung dieser Probleme ist in US 5,202,128 von Morella et al. beschrieben, worin eine pH-abhängige nachhaltig freisetzbare pharmazeutische Pelletzusammensetzung zur Verabreichung an Patienten bei vorgeschriebenen Dosierungen und Intervallen offenbart ist, die ein Kernelement, das eine therapeutisch wirkungsvolle Menge mindestens eines Wirkbestandteils mit einer wässrigen Löslichkeit von mindestens 1 in 30 enthält, und einen Überzug auf dem genannten Kernelement umfasst, der seinerseits wiederum umfasst:
    • (a) mindestens 35 Gew.-% eines Matrixpolymer, das bei einem pH von 1 bis 7,5 unlöslich ist und zur Steuerung der Freisetzrate des Wirkbestandteils im Magen und Darm beiträgt;
    • (b) 1 bis 30 enterisches Polymer, das im Wesentlichen bei pH von 1 bis 4 unlöslich ist, was zur Verzögerung der Freisetzung des Wirkbestandteils im Magen hinreicht, das aber bei einem pH von 6 bis. 7,5 löslich ist, um so die Freisetzung im Darm im Wesentlichen nicht zu verzögern; und
    • (c) 1 bis 60 einer Verbindung, die bei einem pH von 1 bis 4 löslich ist, was hinreicht, um die Freisetzung des Wirkbestandteils im Magen auszulösen, wobei die genannten Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a), (b) und (c) bezogen und das Verhältnis der Komponenten (a), (b) und (c) im genannten Überzug wirkungsvoll sind, um die Freisetzung des Wirkbestandteils im Magen bei langsamer Rate auszulösen und die Freisetzung im Darm bei schnellerer Rate als derjenigen im Magen zu steuern, so dass die Dosis der Pelletzusammensetzung dem Patienten eine therapeutisch wirkungsvolle Menge des Wirkbestandteils über den Ablauf der genannten vorbestimmten Intervalle hinweg liefert.
  • In dieser US 5,202,128 sind für den Überzug alle 3 Komponenten erforderlich: das unlösliche Polymer, das enterische Polymer und die bei einem pH von 1 bis 4 lösliche Verbindung. Diese dritte Komponente, die bei einem pH von 1 bis 4 lösliche Verbindung, ist zwingend erforderlich und stellt keine nur gegebenenfalls vorgesehene Komponente dar. Ein Überzug, der nur aus den gemäß dem in US 5,202,128 beschriebenen Verfahren hergestellten ersten beiden Komponenten allein zusammengesetzt ist, ist so hart und fest, dass er nicht aufgelöst und dispergiert wird oder hinreichend schnell zerfällt, um das Medikament in wirkungsvollen Konzentrationen freizusetzen, während sich die pharmazeutische Zusammensetzung im Magen-Darm-Trakt des Patienten befindet. Die dritte Komponente ist somit zwingend erforderlich, um die Freisetzung der Arznei im Magen auszulösen, d. h., sie hilft, den Überzug teilweise so zu solubilisieren, dass die anfängliche Freisetzung der Arznei durch den Überzug hindurch ermöglicht wird.
  • Gemäß der technischen Lehre der US 5,202,128 ist der Überzug homogen, und es ist diese Qualität, die teilweise zur Festigkeit des Überzugs beiträgt. Allerdings haben die hier auftretenden Erfinder herausgefunden, dass, wenn der Überzug nicht homogen, sondern vielmehr heterogen ist, er schwächer ist, wobei die dritte Komponente der Überzugszusammensetzung der US 5,202,128 keine notwendige Komponente darstellt.
  • Ähnliche Überzugszusammensetzungen sind in EP 0 377 517 A offenbart, worin ebenfalls Überzugszusammensetzungen in der Form wässriger Dispersionen offenbart sind. EP 1 025 848 A (eine Veröffentlichung von WO 99/16 448 A unter Art. 158(3) EPÜ) offenbart Dispersionsüberzugszusammensetzungen aus einem hydrophoben Material und einem enterischen Polymer.
  • Spezifischer, haben die hier auftretenden Erfinder eine pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung entwickelt, die den Wirkbestandteil in einem Kernelement und eine das Kernelement umgebende Überzugsbeschichtung aus einer heterogenen Mischung umfasst, wobei die darin enthaltenen Komponenten ein wasserunlösliches Polymer, das sowohl bei saurem als auch bei basischem pH unlöslich ist, und ein enterisches bzw. auf den Darm bezogenes Polymer umfassen, das in Wasser bei einem pH unterhalb 4,5 bei 25°C im Wesentlichen unlöslich ist. Die Überzugsbeschichtung umfasst einen dritten Bestandteil zur Verzögerung der anfänglichen Freisetzung, wobei die genannte dritte Komponente ein wasserlösliches Polymer ist. Allerdings soll, im Gegensatz zur Überzugszusammensetzung in US 5,202,128 , worin die dritte Komponente benötigt wird, die Freisetzung des Wirkbestandteils im Magen auszulösen, die dritte Komponente in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine schnelle anfängliche Freisetzung im Magen (bekannt als Bersten) gerade verhindern.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Überzugsbeschichtungszusammensetzung als heterogene Mischung auf den Kern unter Verwendung eines wässrigen Trägers aufgebracht, worin die Polymeren dispergiert und/oder vermischt sind, worauf die Überzugsbeschichtung getrocknet wird, um das in der Überzugszusammensetzung enthaltende Wasser im Wesentlichen zu entfernen. Wie hierin nachfolgend beschrieben, umfasst in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die heterogene Mischung (a) ein pH-unabhängiges Polymer, das als Latexdispersion in Wasser vorliegt, (b) ein enterisches bzw. auf den Darm bezogenes Polymer, das als Pulver oder als Latexdispersion oder als Lösung in einer schwachen Base zugegeben wird, sowie (c) ein wasserlösliches Polymer, das in wässriger Lösung gelöst wird.
  • Demnach ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Beschichtungszusammensetzung aus einer heterogenen Mischung gerichtet, umfassend:
    • (a) mindestens 75 Gew.-% eines Polymer, das in Wasser bei sowohl saurem als auch basischem pH-Wert unlöslich ist;
    • (b) 1 bis 25 Gew.-% auf den Darm bezogenes enterisches Polymer, das bei einem pH-Wert unterhalb 4,5 in Wasser im Wesentlichen unlöslich und bei einem pH-Wert oberhalb 6,0 im Wesentlichen löslich ist; und
    • (c) 0,1 bis 8 Gew.-% eines wasserlöslichen Polymer, worin das Gewichtsverhältnis [(a)/(b)] des unlöslichen Polymer (a) zum enterischen Polymer (b) im Bereich von 3 bis 20 liegt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine nachhaltig freisetzbare pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Kernelement mit einer pharmazeutisch wirkungsvollen Menge mindestens eines Wirkbestandteils und aus einer das genannte Kernelement umgebenden Überzugsbeschichtung aus der genannten Überzugszusammensetzung gerichtet.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf das Verfahren zur Herstellung der gesteuert freisetzbaren pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gerichtet.
  • Diese gesteuerte Freisetzformulierung der vorliegenden Erfindung wird an Säuger verabreicht, die das Medikament in der Formulierung benötigen, worin das Medikament in der Formulierung in wirkungsvollen Mengen vorhanden ist.
  • Unter Säuger ist ein Wirbeltier der Klasse der Säuger gemeint, die durch den Besitz von Haaren und Säugetierdrüsen gekennzeichnet sind. Entsprechende Beispiele schließen u. a. Hund, Katze, Pferd, Schwein, Ziege, Kuh und Menschen ein. Die bevorzugte Spezies von Säuger, an die die nachhaltig freisetzbare Formulierung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden soll, ist der Mensch.
  • Die Begriffe "nachhaltige Freisetzung" und "gesteuerte Freisetzung" sind austauschbar verwendet. Wie hierin verwendet, betreffen sie die Freisetzung des Wirkbestandteils mit einer solchen Rate, dass die Blutspiegel im therapeutischen Bereich, aber unterhalb der toxischen Spiegel über einen verlängerten Zeitraum von z. B. 4 bis 24 h oder sogar länger beibehalten bleiben.
  • Der hierin verwendete Begriff "Bioverfügbarkeit" betrifft das Ausmaß, bis zu welchem der aktive Arzneibestandteil aus der pharmazeutischen Formulierung absorbiert wird und an der Stelle der Arzneiwirkung verfügbar ist.
  • Die erste Komponente der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist ein wasserunlösliches Polymer, das in wässriger Lösung sowohl bei saurem als auch bei basischem pH-Wert im Wesentlichen unlöslich ist. Mit im Wesentlichen unlöslich in wässriger Lösung sowohl bei saurem als auch bei basischem pH-Wert ist gemeint, dass das Polymer in wässriger Lösung im Wesentlichen unlöslich ist, und zwar unabhängig vom pH-Wert, d. h., seine Löslichkeit in wässriger Lösung ist vom pH-Wert unabhängig. Somit ist die erste Komponente sowohl in den Magen- als auch den Darmflüssigkeiten unlöslich. Es ist bevorzugt, dass die Löslichkeit des wasserunlöslichen Polymers bei 25°C weniger als 0,001 g/L beträgt.
  • Das unlösliche Polymer ist ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Polymer, das in wässrigen Medien, z. B. in Wasser, im Wesentlichen unlöslich ist, und zwar unabhängig von deren pH-Werten. Somit ist es in der Magenflüssigkeit, d. h. bei pH-Werten von weniger als 4, und in der Darmflüssigkeit bei pH-Werten zwischen 6,0 und 7,5 und bei verschiedenen pH-Werten zwischen 4 und 6 bei 25°C unlöslich. Es ist auch in Wasser bei pH-Werten von mehr als 7,5 bei 25°C unlöslich. Das Polymer kann ein Celluloseether, Celluloseester oder ein Celluloseetherester sein, worin ein Teil oder alle Hydroxygruppen am Cellulosegerüst substituiert sind. Im Hinblick auf die Bedingung, dass das unlösliche Polymer sowohl in den Magen- als auch den Darmflüssigkeiten im Wesentlichen unlöslich sein soll, sind Cellulosederivate mit einer Minimalzahl hydrophiler Substituenten bevorzugt.
  • Entsprechende Beispiele schließen Ethyl-, Acetyl-, Nitrocellulose und dgl. ein.
  • Weitere Beispiele der unlöslichen Polymeren schließen Lack- und Acryl- und/oder Methacrylesterpolymere, Polymere oder Copolymere von Acrylaten oder Methacrylaten mit einem nur geringen quartären Ammoniumgehalt oder Mischungen davon und dgl. ein. Weitere Beispiele schließen Methylmethacrylatpolymere, z. B. EUDRAGIT RS®, das ein wasserunlöslicher Filmbildner auf Basis neutraler quellbarer Methacrylsäureester mit einem kleinen Mengenanteil an Trimethylammoniumethylmethacrylatchloriden mit einem Molverhältnis der quartären Ammoniumgruppen zu den neutralen Estergruppen von 1:40 (ca. 25 mÄq/100 g) ist, EUDRAGIT RL®, das ebenfalls ein wasserunlöslicher, quellbarer Filmbildner auf Basis neutraler Methacrylsäureester mit einem kleinen Mengenanteil an Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid mit einem Molverhältnis der quartären Ammoniumgruppen zu den neutralen Estergruppen von 1:20 (entsprechend ca. 50 mÄq/100 g) ist, EUDRAGIT NE®, das ein neutraler Methacrylsäureester ohne funktionelle Gruppen ist und einen wasserunlöslichen Film bildet, und dgl. ein. Die Cellulosederivate, besonders z. B. Ethylcellulose, sind am meisten bevorzugt.
  • Das unlösliche Polymer macht mindestens 75 Gew.-% der Überzugsbeschichtung aus. Noch bevorzugter ist es, dass es mindestens ca. 80 gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens ca. 85 Gew.-% der Überzugsbeschichtung ausmacht.
  • Die weitere notwendige Komponente des Beschichtungsüberzugs ist das enterische (auf den Darm bezogene) magensäureresistente Polymer, das in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 4,5 oder weniger im Wesentlichen unlöslich ist. In anderen Worten, ist es bei 25°C in einem wässrigen Medium bei pH-Werten von 4,5 oder weniger, z. B. bei den in typischer Weise in den Magensäften vorliegenden pH-Werten, im Wesentlichen unlöslich, aber in wässrigen Lösungen bei pH-Werten von mehr als ca. 4,5, z. B. bei den in typischer Weise in der Darmflüssigkeit vorliegenden pH-Werten, löslich. Es ist bevorzugt, dass die Löslichkeit des enterischen Polymers in wässrigen Medien bei pH-Werten von 4,5 oder weniger bei 25°C 0,001 g/L beträgt. Allerdings ist das enterische Polymer bei pH-Werten oberhalb ca. 6,0 und besonders im Bereich von ca. 6,0 bis ca. 7,5, d. h. bei den pH-Werten der Darmflüssigkeit, löslich, um somit die Freisetzung der Arznei im Darm zu ergeben und deren Freisetzung im Wesentlichen nicht zu verzögern.
  • Das enterische (auf den Darm bezogene) magensäureresistente Polymer ist nicht-toxisch und schließt ein pharmazeutisch zulässiges enterisches Polymer ein, das der obigen Beschreibung entspricht, d. h., es ist in den Darmflüssigkeiten überwiegend löslich, in den Magensäften aber im Wesentlichen unlöslich. Beispiele schließen Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Celluloseacetatphthalat (CAP), Methacrylsäure-Copolymer, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Cellulosepropionatphthalat, Celluloseacetatmaleat, Celluloseacetattrimellitat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Methacrylsäure/Methacrylat-Polymer (Säurezahl von 300 bis 330, auch bekannt als EUDRAGIT L®, das ein anionisches Copolymer auf Basis von Methacrylat und als Pulver erhältlich ist (auch bekannt als Methacrylsäure-Copolymer, Typ A (USP NF)), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer und dgl. sowie Mischungen davon ein. Weitere Beispiele schließen natürliche Harze, wie Schellack, Sandarac®, Kopalkollophonium und Mischungen davon ein. Diese und weitere enterische Polymere sind in US 5,800,836 , deren Inhalt durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird, beschrieben und können in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung ebenfalls genutzt werden. Weitere Beispiele schließen synthetische Harze mit Carboxylgruppen ein. Das Methacrylsäure:Acrylsäureethylester-1:1-Copolymer, eine Feststoffsubstanz der unter der Handelsbezeichnung "Eudragit L-100-55" verkauften Acryl-Dispersion, hat sich ebenfalls als geeignet erwiesen. Die am meisten bevorzugten enterischen Polymeren sind PVAP, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat und Celluloseacetatphthalat.
  • Wie hierin oben bereits dargelegt, ist das enterische Polymer in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Mengen von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugter von ca. 2 bis ca. 25, noch bevorzugter von ca. 2 bis ca. 20, besonders von ca. 5 bis ca. 20, ganz besonders bevorzugt von ca. 5 bis ca. 15 und am meisten bevorzugt von ca. 8 bis ca. 15 Gew.-% des Beschichtungsüberzugs vorhanden. Das enterische Polymer ist allerdings bevorzugt in Mengen von nicht mehr als 25 Gew.-% des Beschichtungsüberzugs vorhanden.
  • Sowohl das enterische als auch das wasserunlösliche Polymer liegen in wirkungsvollen Mengen vor, um einen Film auf dem Wirkbestandteil zu bilden, der die Freisetzung des Medikaments in wässrigen Lösungen bei pH-Werten von 4,5 oder weniger im Wesentlichen verzögert. Das unlösliche und das enterische Polymer sind in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis von jeweils 3:1 bis 20:1, bevorzugter von ca. 3:1 bis ca. 15:1 und am meisten bevorzugt von ca. 4:1 bis ca. 10:1 vorhanden.
  • Es wird, ohne daran gebunden sein wollen, davon ausgegangen, dass das wasserunlösliche Polymer und das enterische Polymer wechselwirken, um eine Sperre auf dem den Wirkbestandteil enthaltenen Kernelement zu bilden und die Freisetzrate der Wirkkomponente zu steuern.
  • Eine dritte Komponente ist ebenfalls im Überzug vorhanden. Die dritte Komponente ist ein wasserlösliches Polymer. Der Begriff "löslich" ist hierin wie im USP definiert.
  • Die dritte Komponente ist im Wesentlichen hydrophil. Beispiele schließen Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylprovidon (PVP), Polysaccharide, wie Gummisorten, Maltodextrine und dgl., ein.
  • Ohne daran gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass es Fälle geben kann, dass bei Wechselwirkung der ersten mit der zweiten Komponente die daraus erhaltene Sperre Unvollständigkeiten oder Löcher aufweist, die sich aus der unvollständigen Koaleszenz der Latexpartikel einstellen. Außerdem wird, ohne daran gebunden sein zu wollen, davon ausgegangen, dass diese Unvollständigkeiten und/oder Löcher eine entsprechende Diffusion des Wirkbestandteils in ungesteuerter Weise ermöglichen. Die dritte Komponente wird zugegeben, um diese "Löcher" zu verstopfen. Somit ist die dritte Komponente, das lösliche Polymer, in einer Menge, die wirkungsvoll ist, die Freisetzung der Wirkkomponente aus der pharmazeutischen Zusammensetzung noch weiter zu verzögern, d. h. in einer zur Verstopfung der "Löcher" wirkungsvollen Menge, vorhanden. Die dritte Komponente ist in einer Menge von 0,1 bis 8 Gew.-%, bevorzugter von ca. 0,25 bis ca. 6, noch bevorzugter von ca. 0,5 bis ca. 5 und am meisten bevorzugt von ca. 3 bis ca. 5 Gew.-% der Überzugsbeschichtung vorhanden. In einer Ausführungsform wird das wasserlösliche Polymer mit den Komponenten in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung vermischt, diese bildet dann den Beschichtungsüberzug, der den Zentralkern umgibt, der den Wirkbestandteil enthält.
  • Die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, gewünschtenfalls, weitere herkömmliche Additive zusätzlich enthalten, wie Plastifiziermittel, Filmbildungsmaterialien, Filmbildungsmittel, Polymerpartikel, oberflächenaktive Mittel, Färbemittel, Exzipienten, einschließlich Füllstoffen, wie Talkum, Titandioxid oder Bariumsulfat, oder Antioxidanzien, um die Eigenschaften der Zubereitung noch weiter zu verbessern, wie dies den Fachleuten gut bekannt ist.
  • Es ist bevorzugt, dass die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein Benetzungsmittel oder Emulgiermittel oder Entschäumungsmittel enthält. Entsprechende Mittel schließen Natriumlaurylsulfat, Emulgatorwachs, Lecithin, Polymethylsiloxanemulsionen, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumstearat, Lanolinalkohole, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearate, Propylenglykolalginat, Stearylalkohol, Sorbitanester und dgl. oder Mischungen davon ein.
  • Der Beschichtungsüberzug kann auch solche Gleitmittel wie Talkum, Calciumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl. oder Mischungen davon enthalten.
  • Es ist wichtig, dass die Überzugszusammensetzung heterogen ist. Spezifischer, ist die Überzugszusammensetzung heterogen in Bezug auf das pH-unabhängige wasserlösliche Polymer und in den meisten Fällen in Bezug auf das enterische Polymer und geeignet homogen in Bezug auf das pH-unabhängige wasserunlösliche Polymer, das wasserlösliche Polymer und auf jede weitere vorhandene Komponente. Ohne daran gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass es die Heterogenität der Überzugszusammensetzung ist, welche die Überzugsbeschichtung mit den erforderlichen charakteristischen Eigenschaften ausrüstet. Spezifischer, ist es wesentlich, dass entweder das wasserunlösliche oder das enterische Polymer und bevorzugter beide in Teilchenform vorliegen und in den zur Zubereitung der Überzugsbeschichtungszusammensetzung eingesetzten wässrigen Medien nicht gelöst werden. Somit enthält die sich ergebende Überzugszusammensetzung Feststoffpartikel. Es ist bevorzugt, dass die Überzugszusammensetzung bei Vorliegen in Wasser einen Feststoffgehalt von mindestens ca. 5 und bevorzugter von ca. 5 bis ca. 25 (G/G) aufweist.
  • Die Überzugszusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch Dispergieren und/oder Vermischen des wasserunlöslichen Polymer, des enterischen Polymer, des wasserlöslichen Polymer und der weiteren zusätzlichen Komponenten in Wasser zubereitet, bis die Komponenten darin gleichmäßig verteilt sind. Bevorzugt werden sie in einem Mischer oder Homogenisierer vermischt oder dispergiert. Alternativ dazu, können die verschiedenen Komponenten mit einem Rührer vermischt werden, bis sie gleichmäßig verteilt sind. Gewöhnlich werden sie 4 bis 5 min lang vermischt. Nach Vermischung der Komponenten kann die Zusammensetzung auf den Kern aufgebracht werden, was nachfolgend beschrieben wird. Bevorzugt sind die unlöslichen Polymeren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Latexdispersionen von Polymeren in Wasser-basierten Systemen. Spezifischer, wird das Überzugsmaterial durch Vermischen des enterischen Polymermaterials in einem wässrigen Medium und durch Zugabe des unlöslichen Polymer in einer Latexdispersion zubereitet. Die verschiedenen Komponenten werden vermischt oder dispergiert, bis sie gleichmäßig verteilt sind. Die sich daraus ergebende Überzugsbeschichtung ist eine heterogene Mischung oder Dispersion. Die daraus gebildeten wässrigen Latexdispersionen sind heterogene Systeme und unterscheiden sich von denjenigen, die durch Auflösen von Polymeren in organischen Lösungsmitteln gebildet werden. Diese Dispersionen sind besser als Suspensionen oder Emulsionen zu beschreiben. Die Überzugsbeschichtung wird durch Verschmelzen dieser Polymertröpfchen oder -teilchen gebildet. Für bestimmte Typen von Überzügen, z. B. aus Ethylcellulose, wird oft Wärme nach dem Überziehen angewandt, um eine Koaleszenz dieser Partikel zu bewirken. Kurz gesagt, neigt der gemäß diesem Verfahren erhaltene Überzug dazu, poröser als diejenigen zu sein, die mit organischen Lösungen des gleichen Polymer erhalten werden.
  • Die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist in einer Menge vorhanden, die wirkungsvoll ist, die Freisetzung des Wirkbestandteils der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verzögern. Bevorzugt ist sie mit mindestens 3 Gew.-%, bevorzugter mit ca. 3 bis ca. 15, noch bevorzugter mit ca. 4 bis ca. 10 und am meisten bevorzugt mit 4 bis ca. 8 Gew.-% des Kerns vorhanden.
  • Wie nachfolgend beschrieben, liegt der Wirkbestandteil im Kernelement vor. Der Wirkbestandteil kann jeder Modifikationstyp sein, der örtlich im Mund oder systemisch wirkt und im letzteren Fall oral verabreicht werden kann, um das aktive Medikament in den Magen-Darm-Trakt und in das Blut sowie in Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers zu übertragen. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einen oder mehr als einen Wirkbestandteil enthalten.
  • Repräsentative wirksame Medikamente schließen Antisäuren, entzündungshemmende Substanzen, koronare, cerebrale und peripherale Vasodilatoren, Anti-Infektionsmittel, Psychotropica, Antimanica, Stimulanzien, Anti-Histamine, Laxative, Decongestanzien, Vitamine, Magen-Darm-Sedative, antidarrheale Zubereitungen, anti-anginale Arzneimittel, Vasodilatoren, Antiarrythmica, anti-hypertensive Arzneimittel, vasokonstriktorische Arzneimittel zur Behandlung von Migränen, Antikoagulanzien und Antithrombotica, Analgetica, Anti-Pyretica, Hypnotica, Sedative, Anti-Emetica, Anti-Nauseanzien, Antikonvulsanzien, neuromuskuläre Arzneimittel, hyper- und hypoglycämische Mittel, Thyroid- und Antithyroid-Zubereitungen, Diuretica, Antipasmodica, Gebärmutterrelaxanzien, mineralische und Nahrungsmitteladditive, Antifettleibigkeits-Arzneien, Anabolica, Erythropoietica, Antiasthmatica, Expectoranzien, Hustenunterdrückungsmittel, Mucolytica, Antiuricemica sowie weitere Arzneien oder Substanzen, die örtlich im Mund wirken, wie topische Analgetica, lokale Anästhetica usw., ein.
  • Typische Wirkbestandteile schließen Magen-Darm-Sedative, wie Metoclopramid und Propanthelinbromid, Antisäuren, wie Aluminiumtrisilikat, Aluminiumhydroxid und Cimetidin, entzündungshemmende Arzneimittel, wie Phenylbutazon, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Predinison und Prednisolon; koronare Vasodilatorarzneien, wie Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat und Pentaerythritiltetranitrat, peripherale und cerebrale Vasodilatoren, wie Soloctidilum, Vincamin, Naftidorofuryloxalat, Co-Dergocrinmesylat, Cyclandelat, Papaverin und Nicotinsäure, anti-infektive Substanzen, wie Erythromycinstearat, Cephalexin, Nalidixinsäure, Tetracyclin-Hydrochlorid, Ampicillin, Flucloxacillinnatrium, Hexaminmandelat und Hexaminhippurat; neuroleptische Arzneimittel, wie Flurazepam, Diazepam, Temazepam, Amitryptylin, Doxepin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Chlorpromazin, Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haloperidol, Maprotillin-Hydrochlorid, Imipramin und Desmethylimipramin; Zentralnervenstimulanzien, wie Methylphenidat, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Amphetaminsulfat und Amphetamin-Hydrochlorid; Antihistaminica, wie Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Chlorpheniramin und Brompheniramin, anti-diarrheale Arzneimittel, wie Bisacodyl und Magnesiumhydroxid; laxative Arzneimittel, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Nahrungsmittelergänzungsstoffe, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol, Thiamin und Pyridoxin, Anti-Spasmodica, wie Dicyclomin und Diphenoxylat, Herzrhythmusmittel, wie Verapamil, Nifedipin, Diltiazem, Procainamid, Disopyramid, Bretyliumtoxylat, Chinidinsulfat und Chinidingluconat, Bluthochdruckmittel, wie Propranolol-Hydrochlorid, Guanethidinmonosulfat, Methyldopa, Oxprenolol-Hydrochlorid, Captopril und Hydralazin, Migränemittel, wie Ergotamin, Blutkoaguliermittel, wie ε-Aminocapronsäure und Protaminsulfat, Analgetica, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Oxydodon, Dihydrocodeintartrat, Oxycodeinon, Morphin, Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazocin-Hydrochlorid, Cyclazacin, Pethidin, Buprenorphin, Scopolamin und Mefanaminsäure, Anti-Epileptica, wie Phenytoinnatrium und Natriumvalproat, neuromuskuläre Arzneimittel, wie Dantrolennatrium, Substanzen zur Behandlung von Diabetes, wie Tolbutamid, Disbenaseglucagon und Insulin, Arzneimittel zur Behandlung von Schilddrüsen-Disfunktion, wie Trijodthyronin, Thyroxin und Propylthiouracil, Diuretica, wie Furosemid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, Spironolacton und Trimteren, die Gebärmutterberuhigungsarznei Ritodrin, Appetitzügler, wie Fenfluramin-Hydrochlorid, Phentermin und Diethylproprion-Hydrochlorid, Antiasthmatica und Bronchodilatoren, wie Aminophylin, Theophylin, Salbutamol, Orciprenalinsulfat und Terbutalinsulfat, Expectorantica, wie Fuaiphenesin, Hustenunterdrückungsmittel, wie Dextromethorphan und Noscapin, Mucolytica, wie Carbocistein, Antiseptica, wie Cetylpyridiniumchlorid, Tyrothricin und Chlorhexidin, decongestantive Arzneimittel, wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, Hypnotica, wie Dichloralphenazon und Nitrazepam, Anti-Nauseantica, wie Promethazintheoclat, Hämopoietica, wie Eisen(II)sulfat, Folsäure und Calciumgluconat, Uricosurica, wie Sulfinpyrazon, Allopurinol und Probenecid, Arzneimittel zur Behandlung von Crohn's-Krankheit, z. B. 5-Aminosalicylsäure, und dgl. ein.
  • Die Vitamine schließen solche Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin D, Vitamin B (d-α-Tocopherolacetat usw.), Vitamin B1 (Dibenzoylthiamin, Fursultiamin-Hydrochlorid usw.), Vitamin B2 (Riboflavinbutyrat usw.), Vitamin B6 (Pyridoxin-Hydrochlorid usw.), Vitamin C (Ascorbinsäure, Natrium-L- ascorbat usw.), Vitamin B12 (Hydroxocobalaminacetat usw.), ein; Mineralstoffe, wie Calcium, Magnesium und Eisen, können ebenfalls als Wirkbestandteil enthalten sein.
  • Der Wirkbestandteil kann auch als pharmazeutisch zulässiges Salz eines jeden der oben genannten Arzneimittel vorhanden sein.
  • Der Wirkbestandteil in der vorliegenden Erfindung ist allerdings bevorzugt eine Arznei, die chemisch bei saurem pH-Wert instabil sein oder eine Reizung der Magenlinierung verursachen kann. Alternativ dazu, ist der Wirkbestandteil bevorzugt ein Arzneimittel, dessen Löslichkeit mit steigendem pH-Wert signifikant absinkt oder dessen beabsichtigte. Wirkstelle oder Absorption eher im Dünndarm, Dickdarm oder im Darm als im Magen vorliegt. Außerdem ist eine bevorzugte Arznei für die vorliegende Formulierung eine, die ein pharmazeutisch aktiver oral verabreichbarer Bestandteil mit einer Löslichkeit in Wasser von annähernd 1 in 30 oder größer ist.
  • Der Wirkbestandteil kann in jeder geeigneten wirkungsvollen Menge vorhanden sein. Die Menge des Wirkbestandteils hängt vom Wirkvermögen des Wirkbestandteils und der gewünschten Dosierungsstärke und des Volumen einer Einheitsdosis des Arzneiprodukts ab. Der Wirkbestandteil kann in Mengen von ca. 0,1 bis 95 Gew.-% vorhanden sein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kernelements.
  • Der Wirkbestandteil ist vom Überzug umgeben; und er liegt somit im Kern vor und ist im Kernelement enthalten. Der Zentralkern wird mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt, wobei der Wirkbestandteil und weitere Additivkomponenten, wie Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel und dgl., verschiedenen bekannten Verfahren, wie einem Verfahren, wobei Feinkörner und Körner durch Nass- oder Trockengranulierung erzeugt werden, einem Verfahren, wobei Tabletten durch Direkt-Kompressionstablettierung erzeugt werden, einem Verfahren, wobei Körner und Perlen durch Extrusionsgranulierung erzeugt werden, einem Verfahren, wobei Körner und Perlen durch Extrusionsgranulierung und anschließende Behandlung zur endgültigen Formgebung erzeugt werden, und dgl. unterzogen werden.
  • Der Zentralkern enthält den Wirkbestandteil und weitere herkömmliche Additive, wie Plastifiziermittel, Exzipienten, Bindemittel, Antioxidanzien, Gleitfüllstoffe, Färbemittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe und weitere gegebenenfalls vorhandene Bestandteile. Diese werden dann in jeder geeigneten Einheitsdosierungsform, wie von Tabletten, Kapseln, Pillen, Körnern oder Pulvern, zur Bildung der gewünschten Zubereitung bereitgestellt. Bei Vorliegen der pharmazeutischen Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann ein Gleitmittel zusätzlich und bevorzugt in den pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Das "Gleitmittel" betrifft, wie hierin verwendet, ein Material, das die Reibung zwischen den Matrizenwänden und Stanzflächen bei Kompression und Ausstoß der Tablette verringert. Das Gleitmittel verhindert eine Verklebung des Tablettenmaterials an den Stanzflächen und Matrizenwänden. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Gleitmittel" Antihaftmittel ein. Das Gleitmittel ist, falls vorhanden, in für das Gleitvermögen wirkungsvollen Mengen im Zentralkern vorhanden. Bevorzugt liegt das Gleitmittel in Mengen von ca. 0,1 bis 5 und bevorzugter von ca. 0,5 bis ca. 2 Gew.-% des Kernelements vor. Beispiele der Gleitmittel schließen Stearatsalze, z. B. Erdalkali- und Übergangsmetallsalze, wie Calcium-, Magnesium- und Zinkstearate, Stearinsäure, Polyethylenoxid, Talkum, hydriertes Pflanzenöl, Pflanzenölderivate und dgl. ein. Außerdem kann, wenn die Einheitsdosierungsform eine Tablette ist, diese eine Kombination von mehr als einem Gleitmitteltyp enthalten. Weitere Gleitmittel, die ebenfalls verwendet werden können, schließen Silika, Silicone, hochmolekulare Polyalkylenglykole, z. B. hochmolekulares Polyethylenglykol, Monoester von Propylenglykol und gesättigten Fettsäuren mit ca. 8 bis 22 und bevorzugt mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein. Die bevorzugten Gleitmittel sind die Stearatsalze, besonders Magnesium- und Calciumstearat, und Stearinsäure.
  • Unabhängig von der Einheitsdosierungsform, können Exzipienten, wie Plastifiziermittel, z. B. Diethylphthalat (DEP), Dibutylsebacat, Triethylzitrat, Triacetin, Pflanzen- und Mineralale, Polyethylenglykol, Maltodextrin und dgl., gegebenenfalls vorhanden sein. Bevorzugt ist das Plastifiziermittel bei dessen Vorliegen in den pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung in Mengen von ca. 0,01 bis ca. 25, bevorzugter von ca. 0,1 bis ca. 10 und am meisten bevorzugt von ca. 1 bis ca. 5 Gew.-% des Kernelements vorhanden.
  • Füllstoffe, wie Maltodextrin, Zucker, Lactose und mikrokristalline Cellulose, können ebenfalls vorhanden sein. Diese sind bevorzugt in Mengen von ca. 2 bis ca. 70 Gew.-% des Kernelements vorhanden.
  • Weitere gegebenenfalls vorliegende Bestandteile, die ebenfalls in typischer Weise in Pharmazeutika verwendet werden, können auch vorliegen, wie Färbungsmittel, Konservierungsstoffe (z. B. Methylparabene), künstliche Süßstoffe, Geschmacksmittel, Antioxidanzien und dgl.. Die künstlichen Süßstoffe schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Saccharinnatrium, Aspartam, Dikaliumglycyrrhizinat, Stevia, Thaumatin und dgl. ein. Die Geschmacksmittel schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Limone, Zitrone, Orange und Menthol ein. Die Färbemittel schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, verschiedene Nahrungsmittelfarben, z. B. FD&C-Farben, wie FD&C-Gelb Nr. 6, FD&C-Rot Nr. 2, FD&C-Blau Nr. 2, Nahrungsmittellacke und dgl. ein. Beispiele der Antioxidanzien schließen Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit und dgl. ein. Diese Gegebenenfalls- Bestandteile sind bei deren Vorliegen bevorzugt in Mengen von ca. 0,1 bis ca. 5 und am meisten bevorzugt von weniger als ca. 3% (G/G) des Kernelements vorhanden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Zentralkern in der Form eines Pellet vor.
  • Das Pellet wird durch Beschichten einer Lösung oder Suspension des Wirkbestandteils auf Starterpartikel, d. h. auf ein inertes Kernmaterial, das bevorzugt eine Kugel, Perle oder Korn ist, und dann durch Überziehen des endgültigen Pellet mit einer funktionalen Schicht hergestellt, um die notwendigen Freisetzeigenschaften zu ergeben. Die Starterpartikel oder -körner können jedes frei fließende unzerbrechliche granulare Material, wie Sucrose oder Lactose, oder Kristalle des Wirkbestandteils sein, die als Starterkorn dienen. Bevorzugt handelt es sich um eine Zucker- oder Stärkekugel mit einem Durchschnittsdurchmesser von ca. 0,5 bis ca. 1,5 mm.
  • Zusätzlich zum Wirkbestandteil oder der Arznei enthält das Pellet bevorzugt auch ein Bindemittel. Das Bindemittel begünstigt das Anhaften der Arznei an die Perlen und liegt in für die Bindung wirkungsvollen Mengen vor. Bevorzugt ist das Bindemittel in Mengen von ca. 0,1 bis ca. 45, bevorzugter von ca. 0,1 bis ca. 20 und am meisten bevorzugt von ca. 3 bis ca. 15 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kernelements.
  • Das Bindemittel kann jeder geeignete Typ sein, der in der pharmazeutischen Verfahrenstechnik verwendet wird. Geeignete Bindemittel können aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Zuckern (z. B. Glucose), Akazie, Carboxymethylcellulosenatrium, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, vorgelatinierter Stärke, Natriumalginat, Zein (Maisprotein) und dgl. oder aus Mischungen davon ausgewählt sein. Das Bindemittel kann in der Form einer Granulierlösung vorgesehen sein. Ein wässriges oder organisches Lösungsmittel kann diesbezüglich enthalten sein. Methanol, Ethanol oder Mischungen davon können als entsprechende Lösungsmittel verwendet werden.
  • Neben dem Wirkbestandteil und einem Bindemittel, das das Haftvermögen der Arznei an den Starterkörnern begünstigt, kann der Kern auch Antihaftmittel, die eine Agglomeration beim Beschichtungsverfahren verhindern oder minimieren, sowie weitere Bestandteile, wie oberflächenaktive Mittel, Exzipienten, Füllstoffe, Stabilisiermittel, Puffer, Färbemittel oder Geschmacksmittel enthalten, die in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkbestandteils erwünscht sein können. Die Füllstoffe können in Wasser unlöslich oder löslich sein. Beispiele der letzteren schließen Mannit, Sucrose, Lactose, Dextrose, Sorbit und dgl. oder Mischungen davon ein. Beispiele der ersteren schließen Siliziumdioxid, Talkum, Titandioxid, Aluminiumoxid, Stärke, Kaolin, mikrokristalline Cellulose, pulverisierte Cellulose, Polacrilinkalium und dgl. oder Mischungen davon ein. Die Größe der Starterpartikel und der Gesamtfeststoffe in der Beschichtungsformulierung bestimmen die Größe der endgültig hergestellten Pellets.
  • Zur Bildung des aktiven Kerns können die geeigneten Vorrichtungen angewandt werden. Diese schließen einen Rotorgranulator, ein Pfannenüberziehgerät, einen Kugelbildner und Extruder ein. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Kernelement mit allen seinen Komponenten in einen Fließbettreaktor oder eine entsprechende Vorrichtung gegeben. In dieser Ausführungsform werden der Wirkbestandteil und das Bindemittel angewandt, wobei die Starterpartikel in eine Fließbettvorrichtung, z. B. eine Fließbett-Boden-Sprühüberziehvorrichtung, wie in die Wurster-Überziehvorrichtung (Pharmaceutical Pelletization Technology (1989), S. 50–54, Herausgeber: Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Inc., New York und Basel), gegeben werden. Eine Lösung oder Suspension des Wirkbestandteils wird auf das Fließbett aus den Starterpartikeln gesprüht, bis die gewünschte Menge Arzneimittelbeladung oder -beschichtung unter Anwendung im Stand der Technik bekannter Verfahren erzielt ist.
  • Die Lösung oder Suspension des Wirkbestandteils wird durch Auflösen oder Dispergieren des Wirkbestandteils in destilliertem Wasser oder von im Stand der Technik verwendeten organischen Lösungsmitteln gebildet. Antihaft- und Bindemittel sowie weitere Exzipienten oder Bestandteile werden gemäß Wunsch oder Eignung zur Lösung oder Suspension gegeben.
  • Das Verhältnis von Wirkbestandteil zu Starterpartikel variiert gemäß der angewandten Einheitsdosierung der Arznei und der Größe der Ausgangspartikel. Es ist erkennbar, dass das Verhältnis in Abhängigkeit von der angewandten Dosierungsmenge breit schwanken könnte. Beispielsweise kann es für die endgültige Zubereitung wünschbar oder notwendig sein, aus einem Pellet zu bestehen, worin der Wirkbestandteil auf eine kleine Anzahl von Starterpartikeln mit kleinem Durchmesser oder sparsamer auf eine höhere Anzahl von Starterpartikeln der gleich kleinen oder unterschiedlich großen Starterpartikel geschichtet wird.
  • Alternativ dazu, werden der Wirkbestandteil, die Bindungsmittel und die weiteren Komponenten des Kernelements gründlich vermischt und extrudiert, worauf die endgültige Formgebung erfolgt, um das Kernelement zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden der Wirkbestandteil, das Bindemittel und jede weitere im Kernelement enthaltene Komponente in einer Lösung oder Aufschlämmung bereitgestellt. In dieser Form werden die Kernkörner mit der Lösung oder Aufschlämmung besprüht. Die Sprühstufe kann in einer geeigneten Überziehausrüstung durchgeführt werden. Die Überziehausrüstung kann eine Fließbettkammer oder eine rotierende Fließbettmaschine sein.
  • Das Sprühüberziehverfahren der Kernelemente kann mit am Boden, im Oberteil oder mit tangential angeordneten Sprühdüsen durchgeführt werden. Die Boden-Sprühdüsen können nahe der Basis des Fließbetts nach oben gerichtet vorliegen, während die Sprühdüsen im Oberteil oberhalb der Inhaltsmengen des Bettes nach unten gerichtet vorliegen. Die Sprühdüsen können auch im Mittelabschnitt des Fließbetts vorliegen und so gerichtet sein, dass sie tangential auf die sich drehenden Kernelemente sprühen.
  • Die mit welchem Verfahren auch immer gebildeten Kernelemente werden dann getrocknet. Die Trocknungsstufe kann in einem Fließbett oder einem Trocknungsofen durchgeführt werden.
  • Nach Bildung und Trocknung des Pellet kann die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgebracht werden.
  • Die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird auf die Arznei in jeder herkömmlichen Form wie auf Tabletten, Kapseln, Pillen, Körner oder Pulver zur Bildung der gewünschten Zubereitung aufgebracht werden. Die Zusammensetzung wird zum Überziehen in der Form einer wässrigen Suspension oder Dispersion, wie einer Latexdispersion, angewandt. Mit der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird das zentrale Kernelement mit herkömmlichen, im Stand der Technik bekannten Verfahren überzogen. Beispielsweise kann der Zentralkern mit der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Fließbett oder einer Pfanne überzogen werden. Weitere Beispiele schließen ein Sprüh- oder Anstrichverfahren mit der Suspension der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf die Formulierung ein; auch kann ein Eintauchverfahren der Kernelementsuspension mit der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung angewandt werden. Alternativ dazu, wird die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf das Kernelement, z. B. die Arzneimittelpellets, in einem Fließbett-Boden-Sprüher aufgebracht werden, wobei die Pellets in einem Luftstrom suspendiert und eine wässrige Dispersion der Überzugszusammensetzung aufgesprüht werden. Verschiedene herkömmliche Überziehvorrichtungen können zur Erleichterung angewandt werden, einschließlich von z. B. einer Zentrifugalfließbett-Überziehvorrichtung, einer Pfannenüberziehvorrichtung oder einer Fließbett-Granulierüberziehvorrichtung.
  • Nach dem Überzug des die Arznei enthaltenden Kerns mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird die überzogene pharmazeutische Zusammensetzung (d. h. die Überzugsbeschichtung der vorliegenden Erfindung und der Zentralkern) mit Standardverfahren getrocknet. In der Trocknungsstufe wird alles oder im Wesentlichen alles Wasser aus der Überzugszusammensetzung entfernt. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung ca. 1/4 bis ca. 2 h lang bei einer Temperatur von ca. 30 bis ca. 60°C und bevorzugt ca. 1/2 h lang bei 40°C getrocknet, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und nötigenfalls durch ein entsprechend bemessenes Sieb gesiebt werden. Danach kann die überzogene pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiteren herkömmlichen Verfahrensstufen, einschließlich Polieren, Zuckerüberzug oder eines weiteren Überzugs mit einem anderen Überzugsmittel, unterzogen werden. Natürlich kann die Feststoffformulierung auch mit einem weiteren Überzugsmittel vor Aufbringung der Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung überzogen werden.
  • Wie hierin oben bereits ausgeführt und festgestellt, ist es bei der vorliegenden Formulierung bevorzugt, dass der Wirkbestandteil in Pelletform mit nachhaltiger Freisetzung bereitgestellt ist. In welcher Form auch immer, aber besonders in dieser Form treten signifikant weniger Schwankungen der Plasmakonzentration der Wirkbestandteile im stetigen Zustand über eine Zeitdauer von 24 h auf, wodurch weniger häufige Dosierungen gegenüber Wirkbestandteilen in nicht überzogener Form ermöglicht sind. Somit ist die vorliegende Formulierung weniger toxisch und weist eine wirksamere therapeutische Aktivität als eine nicht überzogene Form auf.
  • Ebenso ist herausgefunden worden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung weniger Tagesschwankung der Plasmakonzentrationen des Wirkbestandteils als Zubereitungen des Standes der Technik, z. B. bei Verabreichung mehrmals täglich, zeigt und ergibt.
  • Ohne daran gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei sauren pH-Werten, wie sie z. B. im Magen eines Patienten vorkommen, unlöslich ist. Dennoch gibt es eine etwas langsame Freisetzung des Wirkbestandteils im Magen, die aus einer Arznei resultiert, die durch unvollkommene Stellen diffundiert, die immer in einem Überzug vorhanden sein können. Die langsame Freisetzrate des Wirkbestandteils kann auch mit relativ konstanter Rate erfolgen. Ohne daran gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass sogar bei niedrigen pH-Werten eine Minimalmenge von Arznei durch die "Löcher" in der Polymersperre diffundieren kann. Die gastrischen Medien diffundieren durch das lösliche Polymer im Überzug, um eine Quellung und leichte Schwächung im Überzug zu verursachen und dadurch die Arznei durch die Sperre diffundieren zu lassen. Allerdings ist die Diffusion der Arznei durch den Überzug langsamer und gesteuerter als bei Abwesenheit des löslichen Polymer. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in den Darm eintritt, worin der pH-Wert der Darmflüssigkeit oberhalb 6,0 liegt, beginnt sich das in der Überzugsbeschichtungszusammensetzung vorhandene enterische Polymer bei Kontakt mit der Darmflüssigkeit aufzulösen, um dadurch mehr unvollkommene Stellen oder Löcher in der Sperre zu erzeugen und einen Kontakt der Darmflüssigkeit mit dem Kern zu ergeben. Verursachen die Infiltration in das enterische Polymer oder dessen teilweise Auflösung, dass der Kern in Kontakt mit der Lösung gelangt, beginnen die Bestandteile des Kerns, einschließlich des Wirkbestandteils, durch die Lösung in den Darm zu diffundieren. Mit der Bewegung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch den Darm löst sich das enterische Polymer mehr und mehr auf, um dadurch den Wirkbestandteil mehr und mehr freizusetzen, bis dieser schließlich vollständig in den Darm freigesetzt ist. Allerdings ist dies ein langsamer Prozess. Darüber hinaus kann die Freisetzrate der Wirkkomponente in den Magen-Darm-Trakt durch Variieren der Dicke des Überzugs des zentralen Kernelements gesteuert werden. Für jede Arznei gibt es ein vorbestimmtes oder bevorzugtes Freisetzungsprofil. Der auf dem einschlägigen Gebiet tätige Praktiker kann ganz leicht die geeignete Dicke des Überzugs bestimmen, um dieses gewünschte Freisetzungsprofil zu bewerkstelligen.
  • Der Wirkbestandteil kann auch zur Absorption sogar in Regionen des Magen-Darm-Trakts verfügbar sein, die nicht genügend alkalisch sind, um das enterische Polymer im Überzug hinreichend zu solubilisieren.
  • Der hierin verwendete Begriff "Einheitsdosierungsform" betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Menschen und weitere Säuger eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Medikaments, die zur Erzeugung der gewünschten Wirkung berechnet wird, zusammen mit den weiteren Bestandteilen der hierin offenbarten Formulierung enthält.
  • In den hierin oben beschriebenen Formulierungen sind die Prozentangaben der Komponenten auf Trockengewicht-Basis berechnet, ohne auf Wasser oder weitere vorhandene Komponenten bezogen zu sein.
  • Wenn nichts Gegenteiliges ausgesagt ist, sind alle Prozentsätze Gewichtsprozentsätze, die auf die pharmazeutische Zusammensetzung bezogen sind.
  • Außerdem sind die Begriffe "Wirkbestandteil", "Arznei" und "Medikament" austauschbar verwendet.
  • Der Singular bezeichnet den Plural und umgekehrt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung noch weiter. In den folgenden Beispielen ist das Medikament unter Bezug auf Verapamil-Hydrochlorid als Beispiel angegeben.
  • Beispiele
  • Die Herstellung eines Substrats, das ein Medikament zum Überziehen enthält, läuft wie folgt ab. Das Substrat kann durch Pellets oder Tabletten oder Arzneipartikel dargestellt sein.
  • Die Pellets enthaltende Arznei wird mit den folgenden bekannten Verfahren hergestellt:
    • 1. Pelletierverfahren, wie Extrusion, und anschließende Kugelbildung; oder
    • 2. die Arznei wird auf inerte Perlen aus Zucker oder mikrokristalliner Cellulose aufgebracht. Das Überziehverfahren kann mit (a) einem Pulver-Beschichtungsverfahren in herkömmlichen Überziehpfannen, (b) dem Rotor-Verfahren, entwickelt von Glatt, als Luft- Verfahren in einer Luft-Suspension oder (c) mit einem Luft-Suspensionsüberziehverfahren in entweder einer Lösung oder einer Suspension der Arznei durchgeführt werden.
  • Die Tabletten können mit allgemein bekannten Tablettier-Herstellverfahren hergestellt werden.
  • Verapamil × HCl-Perlen mit gesteuerter Freisetzung
  • Herstellverfahren
  • Stufe 1: Arzneibeladung
  • Die Arznei wird auf inerte Kugeln, z. B. aus Zucker, mikrokristalliner Cellulose und dgl., durch Sprühen einer Arzneisuspension unter Anwendung von Luft-Suspensionsüberziehverfahren aufgebracht.
  • Die Arznei kann auf die inerten Kugeln in herkömmlichen Pfannen mit Beschichtungsverfahren aufgebracht werden.
  • Die Arzneisuspension wurde wie folgt formuliert:
    Bestandteil Typische Formulierung
    Arznei Verapamil × HCl: 1000 g
    Binder: wasserlösliches Polymer Hydroxypropylmethylcellulose (E5): 40 g
    Plastifiziermittel Polyethylenglykol: 12,5 g
    nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel Polysorbat 80: 1 g
    Wasser QS: 2500 g
  • Stufe 2: Überziehen zur gesteuerten Freisetzung
  • Die nach dem obigen Überziehverfahren erhaltenen Perlen werden mit einer wässrigen Latexdispersion der in der unten gegebenen Tabelle beschriebenen Formulierung überzogen.
  • Die Überzugsdispersion (Polymerdispersion) weist einen Feststoffgehalt von 5 bis 20% auf.
  • Das pH-unabhängige Polymer
  • Ethylcellulose ist als wässrige Latexdispersion mit 25% Ethylcellulose verfügbar. 2 verfügbare Markenprodukte sind Surelease® und Aquacoat® als 25%ige wässrige Ethylcellulose-Dispersion. Ist die Ethylcellulose-Dispersion nicht plastifiziert, wie im Fall von Aquacoat® (FMC), kann ein Plastifiziermittel benötigt werden. Die typische Konzentration beträgt ca. 15% des Polymer; sie kann allerdings von 5 bis 25% schwanken. Bevorzugte Plastifiziermittel sind Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylzitrat und Triacetin.
  • Das pH-abhängige Polymer
  • PVAP: Polyvinylacetatphthalat ist als Pulver verfügbar. Es stellt das enterische Polymer dar. Das Polymer kann zur wässrigen Ethylcellulose-Dispersion als Pulver oder als wässrige Lösung des genannten Polymer in verdünntem Ammoniak gegeben werden. Weitere Alternativen, z. B. Celluloseacetatphthalat, können ebenfalls als Lösung in verdünntem Ammoniak zugegeben werden. Eudgragit L ist als wässrige Dispersion verfügbar.
  • Entschäumer: Bevorzugt wird eine Polymethylsiloxan-Emulsion in einer Konzentration bis 1% verwendet.
  • Es folgt ein Beispiel einer typischen Zubereitung für die Überzugsbeschichtungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei Verwendung von Verapamil als Wirkbestandteil:
    Komponente Konzentrationsbereich bevorzugt Alternativen
    Wasserunlösliches Polymer, pH-unabhängig 75 bis 100 Teile Ethylcellulose: 90 Teile Celluloseacetat, Methylmethacrylat-Polymer Eudragit TL, RS, NE
    enterisches Polymer 1 bis 25 Teile PVAP: 10 Teile Celluloseacetatphthalat, Eudragit L
    Wasserlösliches Polymer 0,1 bis 8 Teile Hydroxypropylmethylcellulose: 3 Teile HPC, PVP
    Wasser QS, 2 bis 20% Feststoffe 12% Feststoffe
  • Mit den folgenden Überzügen wurden Versuche durchgeführt. Die Proben wurden beim Überziehverfahren gezogen, die verschiedene Überzugsbeschichtungsmengen, z. B. 5 bis 14 darstellten:
    Beispiel Überzugszusammensetzung Bemerkungen
    Vergleichsbeispiel 1 100% PVAP-Überzug bis 14% Hohe anfängliche Freisetzung und anschließende langsame Freisetzung in einem Medium mit niedrigem pH-Wert; schnelle Freisetzung in einem Medium von pH = 7,4
    Beispiel 1 Ethylcellulose 75%, PVAP 20%, HPMC 5%, Gewichtszunahme 14% Unterschiedliche Freisetzprofile bei allen pH-Medien, am langsamsten bei pH = 1,2, dann Wasser, dann pH = 4,5; sehr schnelle Freisetzung bei pH = 7,4
    Beispiel 2 Ethylcellulose 90%, PVAP 10%, HPMC 3%, Gewichtszunahme 8%, am besten 5 bis 6% Freisetzung, ähnlich bei pH = 1,2, 4,5 und Wasser; schnelle Freisetzung bei pH = 7,4
    Beispiel 3 <nicht erfindungsgemäß> Ethylcellulose 90%, PVAP 10%, Gewichtszunahme 8%, am besten 5% Freisetzung, ähnlich bei pH = 1,2, 4,5 und Wasser; schnelle Freisetzung bei pH = 7,4
  • Beispiele 4 bis 7
  • Mit den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wurden die folgenden Überzugszusammensetzungen hergestellt:
    Beispiel Überzugszusammensetzung (gewichtsbezogene Komponenten)
    4* <nicht erfindungsgemäß> Ethylcellulose 90% PVAP 10%
    5* <nicht erfindungsgemäß> Ethylcellulose 85% PVAP 15%
    6* Ethylcellulose 88% PVAP 12% Xanthan-Gummi 0,5%
    7 Ethylcellulose 88% PVAP 12% HPMC 0,75%
    • * In diesen Zusammensetzungen ist kein HPMC vorhanden.
  • Diese Überzugszusammensetzungen werden auf die in den Beispielen 1 bis 3 zubereitete Verapamil-Arzneisuspension aufgebracht.

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Beschichtungszusammensetzung umfassend eine heterogene Mischung umfassend: (a) wenigstens 75 Gew.-% eines Polymers, das sowohl bei saurem als auch bei basischem pH in Wasser unlöslich ist, und (b) 1 bis 25 Gew.-% eines magensäureresistenten Polymers, das im Wasser bei einem pH unter 4,5 im wesentlichen unlöslich ist und in Wasser bei einem pH über 6,0 im wesentlichen löslich ist, (c) 0,1 bis 8 Gew.-% eines wasserlöslichen Polymers; wobei das Gewichtsverhältnis [(a)/(b)] des unlöslichen Polymers (a) zu dem magensäureresistenten Polymer (b) im Bereich von 3 bis 20 liegt.
  2. Beschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis [(a)/(b)] 3 bis 15 beträgt.
  3. Beschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das wasserunlösliche Polymer (a) ein quartäres Ammoniummethacryl-Polymer, ein Acrylsäureester-Copolymer, ein Methacrylsäureester-Copolymer oder ein Celluloseether, Celluloseester oder ein Celluloseetherester oder eine Mischung davon ist.
  4. Beschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das wasserunlösliche Polymer (a) Ethylcellulose oder Celluloseacetat oder Methylmethacrylat-Polymer ist.
  5. Beschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das magensäureresistente Polymer (b) Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylat-Copolymer, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Schellack, Celluloseacetattrimellitat oder eine Mischung davon ist.
  6. Beschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polymer (c) Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Zucker oder Polysaccharid ist.
  7. Verfahren zur Herstellung einer langzeitfreisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Bilden eines Kernelements enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Medikaments und das Beschichten dieses Kernelements mit der Beschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
  8. Langzeitfreisetzende pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Kernelement enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines festen Medikaments und eine Beschichtung auf diesem Kernelement, die aus einer Beschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 hergestellt ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Beschichtung in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge von 2 bis 25 Gew.-% vorliegt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei die Beschichtung wenigstens 80 Gew.-% des wasserunlöslichen Polymers (a) umfaßt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Beschichtung 2 bis 20 Gew.-% des magensäureresistenten Polymers (b) umfaßt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei die Beschichtung wenigstens 75 Gew.-% des wasserunlöslichen Polymers (a) und 2 bis 25 Gew.-% des magensäureresistenten Polymers (b) umfaßt.
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