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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form XV von
Sertralin-Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung, Verfahren
zu seiner Verwendung zur Krankheitsbehandlung, Verfahren zu seiner
Verwendung zur Herstellung weiterer Sertralin-Hydrochlorid-Formen
und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neue Form enthalten.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Sertralin-Hydrochlorid,
(1s-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalinamin-Hydrochlorid, mit
der Formel:
wurde unter dem Warenzeichen
Zoloft
® von
der U.S. Food and Drug Administration zur Behandlung von Depression,
obsessiv-kompulsiver Störung
und panischer Störung
zugelassen.
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Die
U.S.-Patentschrift Nr. 4,536,518 ("das 518er Patent") beschreibt die Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C durch Behandeln einer Ethylacetat/Ether-Lösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff.
Die Festkörpereigenschaften
des so hergestellten Sertralin-Hydrochlorids sind anderweitig nicht
offenbart.
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Nach
der U.S.-Patentschrift Nr. 5,248,699 ("das 699er Patent") besitzt das durch das Verfahren des "518er Patents" hergestellte Sertralin-Hydrochlorid
eine als "Form II" bezeichnete kristalline
Form. Das "699er
Patent" offenbart
vier weitere Polymorphe, die als Formen I, III, IV und V bezeichnet
werden.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst eine neue polymorphe Form von Sertralin-Hydrochlorid.
Polymorphe Formen einer Verbindung können im Labor durch Röntgenbeugungsspektroskopie
und andere Verfahren, wie Infrarotspektrometrie, unterschieden werden.
Es ist wünschenswert,
sämtliche
feste Formen eines Arzneimittels, einschließlich aller polymorphen Formen,
zu untersuchen und die Stabilitäts-, Auflösungs- und
Fließeigenschaften
einer jeden polymorphen Form zu bestimmen. Zur allgemeinen Übersicht über Polymorphe
und die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Polymorphen können G.M.
Wall, Pharm. Manuf., 3, 33 (1986); J.K. Haleblian und W. McCrone,
J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); und J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci.,
64, 1269 (1975) eingesehen werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid.
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV; Zusammensetzungen, die Sertralin-Hydrochlorid Form XV enthalten;
Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur
Herstellung weiterer Formen von Sertralin-Hydrochlorid und Verfahren
zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Behandlung
von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung bereit.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Sertralin-Hydrochlorid Form XV, die
durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 6,5±0,2, 10,7±0,2, 12,9±0,2, 14,2±0,2, 15,2±0,2, 16,6±0,2, 17,5±0,2, 18,1±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 24,0±0,2 und 24,5±0,2 Grad
Zwei-Theta umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Lösen
von Sertralin-Base in einem Lösungsmittel,
welches ein Gemisch aus Isopropanol und einem polaren Lösungsmittel
umfasst, unter Bildung einer Lösung
von Sertralin-Base; (b) Zugeben von wässriger Chlorwasserstoffsäure zu der
Lösung
von Sertralin-Base, um die Fällung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern; (c) Entfernen
des Lösungsmittels;
und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV. Vorzugsweise
ist das unpolare Lösungsmittel
Hexan.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Zugeben von Sertralin-Base zu Isopropanol; (b) Zugeben von wässriger
Chlorwasserstoffsäure
zu dem Gemisch aus Sertralin-Base und Isopropanol in einer Menge,
die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid zu bilden; (c) Erwärmen des
Gemisches aus Sertralin-Hydrochlorid und Isopropanol, um die vollständige Auflösung von
Sertralin-Hydrochlorid
zu erleichtern; (d) Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, um die vollständige Auflösung von
Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern; (e) Rühren des Gemisches für eine Zeitdauer,
die ausreichend ist, um die Umwandlung in Sertralin-Hydrochlorid
Form XV auszulösen,
und (f) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form V, das die Schritte umfasst: (a)
Erwärmen
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV; und (b), Gewinnen von Sertralin-Hydrochlorid
Form V.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von
Sertralin-Hydrochlorid Form II, das die Schritte umfasst: (a) Zugeben
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe
ausgewählt
ist, bestehend aus Ethylacetat, Aceton, t-Butylmethylether, und
Cyclohexan, um eine Suspension von Sertralin-Hydrochlorid zu bilden;
(b) Rühren
der Suspension für
eine Zeit, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid Form XV
in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu überführen; (c) Erwärmen der
Suspension; und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II.
Vorzugsweise wird durch diese Verfahren die Suspension auf einen Temperaturbereich
von etwa 25 °C
bis Rückflusstemperatur
erwärmt,
stärker
bevorzugt wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Das Verfahren
umfasst weiterhin den Schritt des Abkühlens der Suspension vor dem
Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II. Vorzugsweise wird
die Suspension auf einen Temperaturbereich von etwa 25 bis etwa
5°C abgekühlt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine therapeutisch wirksame Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form
XV oder ein Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid,
ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII,
Form XIII, Form XIV und Form XVI, und ein pharmazeutisch verträgliches
Vehikel umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung
der Depression, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten,
der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen
Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder von einem Gemisch
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII,
Form XIII, Form XIV und Form XVI, umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung
der obsessiv-kompulsiven Störung,
das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten, der einer
solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge von
Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder einem Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV
und Form XVI, umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung
von panischer Störung, das
den Schritt der Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen
Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV oder von einem Gemisch von Sertralin- Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form
XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI, umfasst.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV ist bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
geeignet, die besonders zur Behandlung der Depression, der obsessiv-kompulsiven
Störung
und der panischen Störung
geeignet sind.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V geeignet.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 16,0±0,2, 17,7±0,2, 20,7±0,2, 24,9±0,2, und 29,2±0,2 Grad Zwei-Theta
umfasst. Das erfindungsgemäße Sertralin-Hydrochlorid
Form XI ist auch durch ein Infratorspektrum gekennzeichnet, das
Absorptionsbanden bei 739, 1040, 1201, 1560 und 1595 cm–1 umfasst.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XI, das die Schritte umfasst: (a) Auflösen von Sertralin-Hydrochlorid
in Benzyalkohol unter Bildung einer Sertralin-Hydrochlorid-Lösung; (b)
Auskristallisieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XI aus der Sertralin-Hydrochlorid-Lösung; und
(c) Isolieren der Sertralin-Hydrochlorid Form XI.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI, wobei Sertralin-Hydrochlorid
Form XI ein Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Solvat ist.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Hemisolvat,
Sertralin-Hydrochlorid
Form XI-Benzylalkohol-Monosolvat, Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Disolvat und Sertralin-Hydrochlorid
Form XI-Benzylalkohol-Trisolvat.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form X, das den Schritt des Erwärmens
von Sertralin-Hydrochlorid Form XI umfasst.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid, Form XII, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist das Peaks bei etwa 4,3±0,2, 12,3±0,2, 13,4±0,2, 16,3±0,2, und 17,4±0,2 Grad Zwei-Theta
umfasst.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XII, das die Schritte umfasst: (a) Exponieren von Sertralin-Hydrochlorid
gegenüber
Wasserdampf und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XII.
Bei einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form
XII die folgenden Schritte: (a) Exponieren von Sertralin-Hydrochlorid
Form V gegenüber
Wasserdampf; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XII.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Sertralin-Hydrochlorid Form
XII-Hydrate, einschließlich von
Sertralin-Hydrochlorid Form XII-Monohydrat.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 7,4±0,2, 9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3±0,2, 16,0±0,2, 16,2±0,2, 18,0±0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2, und 32,5±0,2 Grad
Zwei-Theta umfasst.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Auflösen von
Sertralin-Base in einem Lösungsmittelgemisch
von Methanol und Hexan unter Bildung einer Lösung von Sertralin-Base und
dem Lösungsmittel;
(b) Zugeben von Chlorwasserstoff zu der Lösung, um einen pH von etwa
0,5 bis etwa 1,5 zu erreichen; (c) Ausfällen von Sertralin-Hydrochlorid
aus der Lösung;
(d) Entfernen des Lösungsmittels
und (e) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu Methanol unter Bildung einer Suspension von festem Sertralin-Hydrochlorid
in Methanol; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form V, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erwärmen von
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid
Form V.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XIII, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist das Peaks bei etwa 8,5±0,2, 13,3±0,2, 14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,3±0,2, 17,5±0,2, 20,1±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2, und 25,9±0,2 Grad
Zwei-Theta umfasst.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erwärmen von
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form V, das die Schritte umfasst: (a) Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
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Beschrieben
wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XVI, das durch ein Pulvenröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 15,6±0,2 und 23,0°±0,2° Grad Zwei-Theta
umfasst.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Auflösen von
Sertralin-Base in einem Lösungsmittel,
wobei das Lösungsmittel
aus der Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus Hexan, Cyclohexan und Toluol, unter Bildung eines Gemisches
von Sertralin-Base und dem Lösungsmittel;
(b) Zugeben von Chlorwasserstoff zu dem Gemisch, um einen pH von
etwa 1 bis etwa 1,5 zu erreichen; (c) Ausfällen von Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI aus dem Gemisch; (d) Entfernen des Lösungsmittels und (e) Isolieren
von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI.
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Beschrieben
wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form II, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton und t-Butylmethylether,
unter Bildung einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid; (b) Erwärmen der
Suspension; (c) Rühren
der Suspension für
eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid Form
XIV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu überführen; und (d) Isolieren von
Sertralin-Hydrochlorid Form II. Vorzugsweise wird durch diese Verfahren
die Suspension auf einen Temperaturbereich von etwa 25°C bis Rückflusstemperatur erwärmt, und
stärker
bevorzugt wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Das Verfahren
umfasst weiterhin den Schritt des Abkühlens der Suspension vor dem
Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II.
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Beschrieben
wird ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form
II, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugabe von Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat und Aceton, unter Bilden einer
Suspension von Sertralin-Hydrochlorid; (b) Erwärmen der Suspension, um die
Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu erleichtern; und (c) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form
II.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XI.
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2 ist
ein charakteristisches Infrarot-Absorptionsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid
Form XI.
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3 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XII.
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4 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII.
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5 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
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6 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
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7 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster
von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV; Zusammensetzungen, die Sertralin-Hydrochlorid Form XV enthalten;
Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur
Herstellung weiterer Formen von Sertralin-Hydrochlorid und Verfahren
zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Behandlung
von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung bereit.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid,
die als Sertralin-Hydrochlorid
Form XV bezeichnet wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV bereit. Durch die erfindungsgemäßen Verfahren kann Sertralin-Hydrochlorid
Form XV aus Ausgangsmaterial durch Fällung aus wässrigen Lösungen von Isopropanol mit
entweder Sertralin-Base
oder Sertralin-Hydrochlorid erhalten werden.
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Bei
einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV wird Sertralin-Base
zunächst
in Isopropanol mit einer nicht polaren organischen Verbindung als
Colösungsmittel
zur Erleichterung der Auflösung
der Sertralin-Base gelöst.
Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel
ist ein Gemisch von Isopropanol und Hexan, stärker bevorzugt ein etwa 1:1-Gemisch
von Isopropanol:Hexan. Unter diesen bevorzugten Bedingungen kann
Sertralin-Hydrochlorid Form XV ohne Erwärmen hergestellt werden, obwohl
in Lösungsmittelsystemen
mit einem höheren
Anteil an Isopropanol oder bei höheren
Sertralin-Base-Konzentrationen Erwärmen erforderlich sein kann,
um eine vollständige Auflösung zu
erhalten. Dann wird entweder konzentrierte oder verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt,
um mindestens ein Äquivalent
Chlorid pro Äquivalent
Sertralin-Base freizusetzen.
Sogar die Verwendung von hoch konzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure stellt
genügend
Wasser bereit, um die Ausfällung
von Sertralin-Hydrochlorid in Form XV zu begünstigen. Die Zugabe des Chlorwasserstoffs
löst die
Fällung
von Sertralin als sein Hydrochloridsalz über eine Dauer von Stunden
ohne das Erfordernis aktiven Kühlens
unter die Umgebungstemperatur aus. Wenn allerdings Erwärmen verwendet
wurde, um die Sertralin-Base aufzulösen, kann weiterhin Abkühlen der
Lösung
auf Umgebungstemperatur die Kristallisation auslösen. Die ausgefällten Kristalle
können
anschließend
auf herkömmliche Weise
isoliert werden, z. B. durch Filtrieren oder Dekantieren, um Sertralin-Hydrochlorid
Form XV zu ergeben.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch
das Verfahren der Zugabe von Sertralin-Base zu Isopropanol unter
Bildung einer Suspension hergestellt. Vorzugsweise wird das Isopropanol
auf etwa 40 bis 50°C
entweder vor oder nach der Zugabe der Sertralin-Base erwärmt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure wird
dann dem Gemisch von Sertralin-Base und Isopropanol in einer Menge
zugesetzt, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid zu bilden. Die resultierende
Suspension von Sertralin-Hydrochlorid wird zur Erleichterung des
Auflösens von
Sertralin-Hydrochlorid erwärmt.
Vorzugsweise wird die Reaktion auf etwa 60°C erwärmt. Auch Wasser wird während des
Erwärmens
der Sertralin-Hydrochlorid-Lösung zugesetzt,
um die vollständige Auflösung zu
erleichtern. Nach vollständiger
Auflösung
wird das Gemisch für
eine Zeitdauer bei Raumtemperatur gerührt, die ausreichend ist, um
die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV und die Fällung von
Sertralin-Hydrochlorid Form XV auszulösen. Sodann kann das ausgefällte Sertralin-Hydrochlorid
Form XV durch herkömmliche
Verfahren isoliert werden.
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Sertralin-Base
zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren kann durch Auflösen von Sertralin-Mandelat
in Ethylacetat und anschließende Neutralisation
des Sertralin-Mandelats mit wässrigem
Natriumhydroxid hergestellt werden. Die organische Phase wird von
der wässrigen
Phase abgetrennt und unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel
wird unter reduziertem Druck entfernt, um Sertralin-Base als ein Öl herzustellen.
Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Base sind in den U.S.-Patentschriften
Nrn. 4,536,518 und 5,248,699 dargelegt.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus
Sertralin-Hydrochlorid Form VI hergestellt. Sertralin-Hydrochlorid
Form VI kann nach den folgenden Beispielen 18, 19 und 20 hergestellt
werden und ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet,
das Peaks bei 7,3±0,2,
12,1±0,2, 12,7±0,2, 14,0±0,2, 15,6±0,2, 17,6±0,2, 20,1±0,2, 20,6±0,2, 21,9±0,2, 22,7±0,2, 23,0±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 25,4±0,2, und
26,3±0,2
Grad Zwei-Theta umfasst.
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Durch
die erfindungsgemäßen Verfahren kann
Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid
Form VI in wässrigem
Isopropanol hergestellt werden. Vorzugsweise werden etwa 1 bis etwa
4, stärker
bevorzugt etwa 3 Volumina Isopropanol verwendet, bezogen auf das Gewicht
von Sertralin-Hydrochlorid-Ausgangsmaterial. Sertralin-Hydrochlorid
Form XV wird vorzugsweise durch Umkristallisation aus einer solchen
Suspension unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, das Isopropanol
und Wasser in einem Verhältnis
von etwa 5:1 bis etwa 7:1 (Vol./Vol.) und stärker bevorzugt von etwa 6:1
umfasst, hergestellt. Wasser kann unter Verwendung von wässrigem
Isopropanol oder durch Zugabe von Wasser zu entweder wasserfreiem Isopropanol
oder wässrigem
Isopropanol bereitgestellt werden, um den Wassergehalt in den zuvor
erwähnten
bevorzugten Bereich zu bringen. Die Suspension wird für eine Zeitdauer
gerührt,
die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form VI zu Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Die Umwandlung
kann durch Röntgenbeugungsverfahren
aufgezeichnet werden. Die Suspension wird vorzugsweise erwärmt, um
die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form VI in Sertralin-Hydrochlorid
Form XV zu beschleunigen, wobei für diesen Zweck die Rückflusstemperatur
von Isopropanol eine geeignete Temperatur ist. Sertralin-Hydrochlorid
Form XV kann auf herkömmliche
Weise isoliert werden, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren,
mit fakultativem Waschen der Kristalle mit Isopropanol.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
mit Reflexionen bei etwa 6,5±0,2,
10,7±0,2,
12,9±0,2,
14,2±0,2, 15,2±0,2, 16,6±0,2, 17,5±0,2, 18,1±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 24,0±0,2, und
24,5±0,2
Grad Zwei-Theta, wie in 6 gezeigt, gekennzeichnet.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann Sertralin-Hydrochlorid Form V aus
Sertralin-Hydrochlorid Form XV hergestellt werden. Diese neue Form
kann in Sertralin-Hydrochlorid
Form V durch Erwärmen
der Kristalle der neuen Formen, vorzugsweise auf 70°C oder darüber, stärker bevorzugt
auf 80°C
oder darüber
ausreichend lange, um die Umwandlung abzuschließen, umgewandelt werden. Die
Reaktion kann durch Pulverröntgenbeugungsverfahren
aufgezeichnet werden. Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form V ist im Wesentlichen nach 24 h Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV auf 80°C
abgeschlossen.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet. Das Verfahren
umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid
Form II durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in
einem Lösungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton, t-Butylmethylether
(MTBE) und Cyclohexan. Typische Beladungen reichen von etwa 5 bis etwa
20 Volumina Lösungsmittel,
bezogen auf das Gewicht von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, stärker bevorzugt
etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina in den Einheiten
ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird durch Erwärmen der
Suspension auf etwa 25°C
bis auf die Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
erleichtert. Vorzugsweise wird die Suspension unter Rückfluss
erhitzt. Die Suspension wird für
eine Zeitdauer unter Rückfluss
erhitzt, die ausreichend, damit die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form
II im Wesentlichen vollständig ist.
Vorzugsweise wird die Suspension etwa 2 bis etwa 3 h erhitzt. Alternativ
kann die Suspension bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer gerührt werden, die
ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form
XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form
II zu erleichtern. Die vollständige
Umwandlung kann durch Aufzeichnen der Reaktion unter Verwendung
eines geeigneten Mittels, z. B. Röntgenpulverbeugungsverfahren,
bestimmt werden. Nach Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form
XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird die Suspension sodann
auf einen Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 5°C abgekühlt, um
die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form II weiterhin zu erleichtern.
Sertralin-Hydrochlorid Form II, wird auf herkömmliche Weise isoliert, z.
B. durch Dekantieren oder Filtrieren.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Sertralin-Hydrochlorid-Polymorphe enthalten
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Erfindungsgemäß kann die
neue Sertralin-Hydrochlorid Form XV als pharmazeutische Zusammensetzung
hergestellt werden, die besonders zur Behandlung von Depression,
obsessiv-kompulsiver
Störung
und panischer Störung
geeignet sind. Wie durch die unten beschriebene Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XI mit anderen Formen zur Herstellung von Sirupen, Elixieren,
und Lösungen beispielhaft
erläutert,
können
erfindungsgemäße Zusammensetzungen
im Allgemeinen die neue erfindungsgemäße Form allein oder im Gemisch
mit anderen Formen von Sertralin-Hydrochlorid enthalten. Solche
Zusammensetzungen können
auch ein pharmazeutisch verträgliches
Vehikel enthalten, d. h. einen oder mehrere pharmazeutische Exzipienten.
Ob in reiner Form, im Gemisch miteinander oder in einer Zusammensetzung,
die pharmazeutische Exzipienten enthält, verabreicht, kann (können) die
Form(en) als Pulver, Granulat, Aggregat oder in jedem anderen festen
Zustand vorliegen.
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Beispielsweise
können
diese Zusammensetzungen als Medikamente hergestellt werden, die oral,
parenteral, rektal, transdermal, buccal oder nasal zu verabreichen
sind. Geeignete Formen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten,
komprimierte oder überzogene
Pillen, Dragees, Sachets, Hartkapseln oder Gelatinekapseln, Sublingualtabletten,
Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Geeignete Formen zur parenteralen
Verabreichung umfassen eine wässrige
oder nicht wässrige
Lösung
oder eine Emulsion, während
zur rektalen Verabreichung geeignete Verabreichungsformen Suppositorien
mit hydrophilem oder hydrophobem Vehikel umfassen. Zur topischen
Verabreichung stellt die Erfindung aus der Technik bekannte geeignete
transdermale Verabreichungssysteme bereit, und zur Abgabe über die Nase
werden aus der Technik bekannt geeignete Aerosol-Abgabesysteme bereitgestellt.
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Zusammensetzungen
zur Herstellung von Tabletten können
einige oder viele Komponenten aufweisen, in Abhängigkeit von dem eingesetzten
Tablettierverfahren, der gewünschten
Freisetzungsrate und von anderen Faktoren. Beispielsweise können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
Verdünnungsmittel,
wie von Cellulose abgeleitete Materialien, wie Cellulosepulver,
mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose, Methylcellulose-,
Ethylcellulose-, Hydroxyethylcellulose-, Hydroxypropylcellulose-, Hydroxypropylmethylcellulose-,
Carboxymethylcellulose-Salze und andere substituierte und unsubstituierte
Cellulosen; Stärke,
vorgelierte Stärke;
anorganische Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat und zweibasiges Calciumdiphosphat, und andere,
der pharmazeutischen Industrie bekannte Verdünnungsmittel enthalten. Weitere
geeignete Verdünnungsmittel
umfassen Wachse, Zucker und Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbit,
Acrylatpolymere und Copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
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Weitere
Exzipienten umfassen Bindemittel, wie Akaziengummi, vorgelierte
Stärke,
Natriumalginat, Glucose und weitere Bindemittel, die bei der Nass-
und Trockengranulation und bei Direktkompressions-Tablettierverfahren
verwendet werden. Exzipienten, die auch in einer festen Zusammensetzung
der neuen Formen von Sertralin-Hydrochlorid vorhanden sein können, umfassen
weiterhin Sprengmittel, wie Natrium-Stärkeglycolat, Crospovidon, niedrig
substituierte Hydroxypropylcellulose und andere. Zusätzliche
Exzipienten umfassen Fließregulierungsmittel
für die
Tablettierung, wie Magnesium- und Calciumstearat, Natriumstearylfumarat
und Polyethylenglycol; Aromastoffe, Süßungsmittel; Konservierungsstoffe,
pharmazeutisch verträgliche
Farben und Gleitmittel, wie Siliciumdioxid. Kapseldosierungen enthalten
natürlich
die Zusammensetzung in einer Kapsel, die aus Gelatine oder aus einem
anderen Verkapselungsmaterial hergestellt sein kann. Tabletten und
Pulver können überzogen
sein. Der Überzug kann
ein Magensaft-resistenter Überzug
oder ein nicht Magensaft-resistenter Überzug sein. Geeignete Überzüge für Magensaft-resistent überzogene
Pulverformen umfassen Phthalsäurecelluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylcellulose, ein Copolymer
von Styrol und Maleinsäure,
ein Copolymer von Methacrylsäure
und Methylmethacrylat und gleichartige Materialien, und sofern gewünscht können sie
mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln eingesetzt werden.
Eine überzogene Tablette
kann einen Überzug
auf der Oberfläche
der Tablette aufweisen oder kann eine Tablette sein, die ein Pulver
oder Granulatkörner
mit einem Magensaft-resistenten Überzug
umfasst.
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Die
bevorzugte erfindungsgemäße Dosierung
ist eine orale Tablette. Weitere orale Darreichungsformen, die Pillen,
Kapseln, Dragees, Stärke-Kapseln,
Lutschpastillen, Pellets, Suspensionen, Pulver, Lutschbonbons, Elixiere
und dergleichen können
ebenfalls verwendet werden, sowie Suppositorien, Salben, Suspensionen
und parenterale und ophthalmische Suspensionen umfassen. Zusätzlich können die
erfindungsgemäßen Formen
in Lösungen
gelöst
sein, um Sertralin-Hydrochlorid und ein Solvat abzugeben.
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Bevorzugte
feste orale erfindungsgemäße Dosierungen
enthalten etwa 25 bis etwa 200 mg Sertralin-Hydrochlorid Form XV
oder ein Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII,
Form XIII, Form XIV und Form XVI. Stärker bevorzugte orale Dosierungen
enthalten etwa 50 bis 120 mg von einer oder von mehreren der neuen
Sertralin-Hydrochlorid-Formen.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI Sertralin-Hydrochlorid
Form XI ist ein Benzylalkohol-Hemisolvat der Formel
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI kann durch Kristallisation von Sertralin-Hydrochlorid aus
Benzylalkohol erhalten werden. Obwohl Benzylalkohol in großen Mengen
toxisch sein kann, ist seine Verabreichung in Dosierungen, die bei
der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, im Allgemeinen pharmazeutisch
verträglich.
Benzylalkohol ist ein bekannter antimikrobieller Konservierungsstoff
und stellt somit Zusammensetzungen bereit, die Benzylalkohol enthalten,
mit verbesserter Lagerungsdauer gegen Bakterien, Schimmel, Fungus
und Hefe.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI ist durch sein Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet, das charakteristische Reflexionen bei etwa 6,9±0,2, 8,7±0,2, 9,7±0,2, 14,0±0,2, 16,0±0,2, 17,3±0,2, 17,7±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 22,1±0,2, 22,5±0,2, 23,0±0,2, 23,8±0,2, 24,9±0,2, und
29,1±0,2
Grad Zwei-Theta aufweist, wie in 1 gezeigt.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form XI weist Absorptionsbanden
bei 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134,
1201, 1312, 1328, 1493, 1560, und 1595 cm–1 auf,
wie in 2 gezeigt.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI wird durch Auflösen
von Sertralin-Hydrochlorid in Benzylalkohol hergestellt. Da durch
die hier beschriebenen Verfahren das Ausgangsmaterial Sertralin-Hydrochlorid vollständig gelöst wird,
kann jede Form von Sertralin-Hydrochlorid verwendet werden, einschließlich, jedoch
nicht beschränkt
auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und amorphes Sertralin-Hydrochlorid. Vorzugsweise
beträgt
die Konzentration von Sertralin-Hydrochlorid, nachdem es sich vollständig in
Benzylalkohol gelöst
hat, etwa 0,5 M oder mehr. Die Konzentration sollte so hoch sein,
dass das Sertralin-Hydrochlorid sich nicht vollständig in
einer annehmbaren Zeitdauer bei 100°C löst. Um das Benzylalkohol-Hemisolvat,
Sertralin-Hydrochlorid Form XI, zu erhalten, sollte die Konzentration
vorzugsweise etwa 1 M betragen. Während wir Sertralin-Hydrochlorid
Form XI als das Benzylalkohol-Hemisolvat erhalten haben, können durch
dieses Verfahren auch höhere
Solvate, wie Monosolvate, Disolvate, und Trisolvate, zugänglich sein.
Monosolvate besitzen eine Kristallstruktur, die ein Lösungsmittelmolekül pro Molekül Sertralin-Hydrochlorid
enthält.
Die Solvate besitzen 2 Moleküle
Lösungsmittel
pro Sertralin-Hydrochlorid, und Trisolvate besitzen 3 Lösungsmittelmoleküle.
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Es
kann notwendig sein, den Benzylalkohol oder das Sertralin-Hydrochlorid/Benzylalkoholgemisch
zu erwärmen,
um die Auflösung
von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern. Die bevorzugte erhöhte Temperatur
ist 100°C,
wenn Erwärmen
eingesetzt wird.
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Nach
abgeschlossener Auflösung
des Sertralin-Hydrochlorids kann die Kristallisation von Sertralin-Hydrochlorid Form
XI durch Abkühlen
von der erhöhten
Temperatur ausgelöst
werden. Um homogene Solvatkristalle herzustellen, sollte das Kristallwachstum
langsam sein, und so sollte das auch Abkühlen langsam durchgeführt werden.
Um Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Hemisolvat selektiv und homogen
herzustellen, wird die Lösung
vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 38 °C/h–2 oder weniger
abgekühlt.
Wenn der bevorzugte Konzentrationsbereich eingesetzt wird, sollte
das Abkühlen
bis auf etwa Raumtemperatur den gelösten Stoff in guter Ausbeute
erzeugen, ohne dass ein weiteres Abkühlen erforderlich ist. Die
Wahl weiteren Abkühlens
der Lösung
obliegt der Kompetenz eines Fachmanns, der von dieser Offenbarung
Kenntnis hat.
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Die
resultierenden Kristalle können
durch jedes aus der Technik bekannte Verfahren, wie durch Abdekantieren
des Benzylalkohols von den Kristallen oder durch Filtration, isoliert
werden. Eindampfen ist ebenfalls ein geeigneter Weg zur Entfernung
von überschüssigem Alkohol,
obwohl Erwärmen
der Kristalle unter Hochvakuum zur Entfernung von ungelöstem Benzylalkohol
durch Verdampfung erforderlich sein kann. Filtration ist das bevorzugte
Isolierverfahren. Restlösungsmittel
kann durch Vakuumfiltration entfernt werden, indem man die isolierten
Kristalle auf dem Filterpapier oder auf dem Sinterglas verbleiben
läßt, gegebenenfalls
für mehrere
Minuten unter Erwärmen
und/oder unter Spülen
mit einem flüchtigen
Lösungsmittel,
in dem Benzylalkohol, jedoch das Sertralin-Hydrochlorid Form XI
löslich
ist.
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Die
neue Form XI von Sertralin-Hydrochlorid ist als Zwischenstufe bei
der Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form X geeignet. Durch die hier beschriebenen Verfahren wird Sertralin-Hydrochlorid Form
XI unter Vakuum für
eine Zeitdauer, die zur Überführung von
Sertralin-Hydrochlorid Form XI in Sertralin-Hydrochlorid Form X
ausreicht, erwärmt. Die
vollständige
Umwandlung kann durch Probenahme des Materials bestimmt werden.
Vorzugsweise wird Sertralin-Hydrochlorid Form XI 24 h auf etwa 80°C erwärmt, was
reproduzierbar zur vollständigen Umwandlung
zu Sertralin-Hydrochlorid
Form X führt.
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Wie
ausführlicher
in der allgemein zugesprochenen Patentschrift Nr. 6500987, eingereicht
am 24. November 1999, beschrieben, ist Sertralin-Hydrochlorid Form
X durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
mit Hauptpeaks bei 15,0±0,2,
16,0±0,2, 16,5±0,2, 17,0±0,2, 18,1±0,2, 21,0±0,2, 22,4±0,2, 24,9±0,2, 25,4±0,2, 26,2±0,2, 27,1,
28,4, und 29,0°±0,2 Grad
Zwei-Theta gekennzeichnet.
Das IR-Spektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form X ist durch die
folgenden Banden gekennzeichnet: 742, 776, 806, 824, 1002, 1017,
1028, 1060, 1079, 1135, 1218, 1314, 1336, und 1560 cm–1.
Die DSC von Sertralin-Hydrochlorid Form X zeigt eine geringe Wärmeentwicklung
bei etwa 190°C
und anschließend
eine Schmelzwärmeentwicklung
bei etwa 250 °C.
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Die
Verwendung des neuen Sertralin-Hydrochlorid Form XI zur Herstellung
von Lösungen
von Sertralin-Hydrochlorid und Benzylalkohol in einem anderen Lösungsmittel,
wie als Sirup- oder Elixiergrundlage oder als eine ophthalmische
Lösung
oder Lösung
zur Injektion, ist hier beschrieben.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI enthält
das antimikrobielle Mittel Benzylalkohol. Die Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XI in einem festen Zustand, wie ein Pulver, Granulat oder eine
komprimierte Tablette zur Herstellung einer Lösung, die Sertralin-Hydrochlorid
und Benzylalkohol enthält,
wird durch die vorliegende Erfindung gelehrt. Die feste Form kann
in einem Lösungsmittel
gelöst
werden, das in einem Schritt Sertralin-Hydrochlorid sowie einen
Konservierungsstoff zur Erhöhung
der Lagerungsdauer der Lösung
bereitstellt. Verarbeitungsvorteile ergeben sich aus der Verwendung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XI zur Herstellung einer Sertralin-Hydrochlorid-Lösung, die einen Konservierungsstoff
enthält.
Obwohl keine großartige
Kontrolle des Anteils von Benzylalkohol zu Sertralin-Hydrochlorid
zugelassen ist, wenn Sertralin-Hydrochlorid Form XI allein verwendet
wird, da der Anteil durch die Form an sich zuvor auf 1:2festgelegt
ist, erkennt ein Fachmann, dass die Menge an Alkohol in Relation
zu Sertralin-Hydrochlorid durch Verwendung eines Gemisches von Sertralin-Hydrochlorid
Form XI und einer anderen Form von Sertralin-Hydrochlorid, einschließlich jedoch
nicht begrenzt auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und
von amorphem Sertralin-Hydrochlorid, welches keinen Benzylalkohol
enthält,
herabgesetzt werden kann. Die Vorteile der Zugabe des Konservierungsstoffes
und von Sertralin-Hydrochlorid im gleichen Schritt umfassen die Vereinfachung
des Formulierungsverfahrens durch Weglassen eines getrennten Zugabeschrittes
und potentiell genaueres Kontrollieren der Menge an Benzylalkohol,
da eine größere Menge
an Material gemessen wird, als wenn der Konservierungsstoff separat
zugesetzt wird.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XII
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Eine
neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Sertralin-Hydrochlorid
Form XII bezeichnet wird, welches eine hydratisierte Form von Sertralin-Hydrochlorid
ist, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form
XII werden hier beschrieben.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XII kann aus jeder der bekannten Formen von Sertralin-Hydrochlorid
erhalten werden. Geeignete Formen von Sertralin-Hydrochlorid umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, Sertralin-Hydrochlorid Form I, Form II, Form III, Form V und
wasserfreies Sertralin-Hydrochlorid.
Sertralin-Hydrochlorid Form V ist das bevorzugte Ausgangsmaterial.
Sertralin-Hydrochlorid Form
XII kann durch Exposition von Sertralin-Hydrochlorid gegenüber Wasserdämpfen hergestellt
werden. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird gegenüber Wasserdampf für eine Zeitdauer ausgesetzt,
die zur Überführung in
Sertralin-Hydrochlorid Form XII ausreichend ist. Vorzugsweise wird
Sertralin-Hydrochlorid Form V etwa 7 Tage gegenüber Wasserdampf ausgesetzt.
Die Umwandlung kann durch Pulverröntgenbeugungstechniken aufgezeichnet
werden. Um Sertralin-Hydrochlorid
bei Exposition gegenüber Wasserdampf
für eine
längere
Zeitdauer in einem unkontaminierten Zustand zu konservieren, sollte
das Ausgangs-Sertralin-Hydrochlorid in einer versiegelten Kammer
vorgelegt werden. Sertralin-Hydrochlorid Form XII ist durch sein
Pulverröntgenbeugungsmuster
gekennzeichnet, das charakteristische Reflexionen bei etwa 4,3±0,2, 12,0±0,2, 13,4±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,4±0,2, 19,4±0,2, 20,9±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, und
25,3±0,2 Grad
Zwei-Theta, wie in 3 gezeigt, aufweist. Von diesen
sind die Reflexionen bei 4,3, 12,0, 13,4, 16,3 und 17,4±0,2 Grad
besonders charakteristisch.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV sind hier beschrieben. Sertralin-Hydrochlorid Form XIV
kann durch Auflösen
von Sertralin-Hydrochlorid
in Methanol und einem nicht polaren Lösungsmittel, wie Hexan, erhalten
werden. Da durch die hier beschriebenen Verfahren das Ausgangsmaterial
Sertralin-Hydrochlorid vollständig
gelöst
wird, kann jede Form von Sertralin-Hydrochlorid verwendet werden, einschließlich, jedoch
nicht begrenzt auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und
von amorphem Sertralin-Hydrochlorid.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV wird zunächst Sertralin-Base
in einem Gemisch von Methanol und Hexan gelöst. Bevorzugte Bedingungen umfassen
die Zugabe von Sertralin-Base zu einem etwa 1:1 Gemisch von Methanol
und Hexan, um eine etwa 150 bis 200 mM-Lösung herzustellen. In Abhängigkeit
von der Konzentration und dem Verhältnis von Methanol zu dem nicht
polaren Lösungsmittel
kann Erwärmen
erforderlich sein, um die Auflösung
der Sertralin-Base zu erleichtern. Nach dem das Auflösen der
Base abgeschlossen ist, wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeblasen,
bis ein pH-Wert von etwa 0,5 bis etwa 1,5, stärker bevorzugt von etwa 1,0
erreicht ist. Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV sollte mit der Zeit aus der Lösung ausfallen. Wenn das Chlorwasserstoffgas
bei erhöhter
Temperatur zugesetzt wird, kann die Lösung abkühlen gelassen werden oder kann
aktiv abgekühlt
werden, auf eine Temperatur unter der Umgebungstemperatur, um die Kristallisation
auszulösen.
Das ausgefällte
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV kann auf herkömmliche Weise von dem Lösungsmittel
abgetrennt werden, wie durch Filtration oder Dekantieren.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV kann aus Sertralin-Hydrochlorid Form II hergestellt werden. Durch
das hier beschriebene Verfahren wird Sertralin-Hydrochlorid Form
XIV durch Zugabe von Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu Methanol unter Bildung einer Suspension hergestellt.
Vorzugsweise werden etwa 3 Volumina Methanol verwendet, bezogen
auf das Gewicht des Sertralin-Hydrochlorids Form II. Allerdings
bewirken auch geringere Mengen an Lösungsmittel die Umwandlung,
obschon in einigen Fällen
langsamer. Die Überführung von
Sertralin-Hydrochlorid Form II in Sertralin-Hydrochlorid Form XIV wird durch Erwärmen der
Suspension auf eine erhöhte
Temperatur beschleunigt. Die Rückflusstemperatur
von Methanol ist zur ausreichenden Beschleunigung der Umwandlung
geeignet, sodass sie im Wesentlichen in etwa 1 h abgeschlossen ist.
Das Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV kann anschließend
auf herkömmliche
Weise, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren, isoliert werden.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II
geeignet. Dieses Verfahren umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV in Form II durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV in einem Lösungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton und t-Butylmethylether,
unter Bildung einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid. Typische
Beladungen reichen von etwa 5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel
auf der Basis des Gewichts von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV,
stärker
bevorzugt etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina
in Einheiten von ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Die Umwandlung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird durch Erwärmen der
Suspension auf etwa 25°C
bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
erleichtert. Vorzugsweise wird die Suspension unter Rückfluss
erhitzt. Die Suspension wird erwärmt
und für
eine Zeitdauer gerührt, die
ausreichend ist, damit die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid
Form II im Wesentlichen vollständig ist.
Vorzugsweise wird die Suspension etwa 2 bis etwa 3 h erwärmt. Anschließend wird
die Suspension abgekühlt
oder abkühlen
gelassen, um die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form II weiter
zu erleichtern. Sertralin-Hydrochlorid Form II wird auf herkömmliche
Weise isoliert, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
mit Reflexionen bei etwa 7,4±0,2,
9,6±0,2,
12,0±0,2,
12,8±0,2,
14,3±0,2, 16,0±0,2, 16,2±0,2, 18,0±0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2, und
32,5±0,2
Grad Zwei-Theta,
wie in 5 gezeigt, gekennzeichnet.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII
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Eine
neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII bezeichnet wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII werden hier beschrieben. Durch die hier beschriebenen
Verfahren kann Sertralin-Hydrochlorid Form XIII durch etwa 24 h
Erwärmen
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV-Kristallen auf eine Temperatur
von etwa 60°C
erhalten werden. Die auf diese Weise erhaltene Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster
mit Reflexionen bei etwa 8,5±0,2,
13,3±0,2,
14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,3±0,2, 17,5±0,2, 20,1±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2, und
25,9±0,2
Grad Zwei-Theta,
wie in 4 gezeigt, gekennzeichnet.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI
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Die
neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Form XVI bezeichnet
wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form
XVI, werden ebenfalls hier beschrieben. Sertralin-Hydrochlorid Form
XIV ist eine Form von Sertralin-Hydrochlorid mit geringer Kristallinität, die von
echtem amorphem Sertralin-Hydrochlorid durch die Gegenwart eines
breiten Peaks bei etwa 15,6 und 23,0±0,2 Grad Zwei-Theta, wie
in 7 gezeigt, und von anderen stärker kristallinen Formen durch
das Fehlen der charakteristischen Reflexionen dieser Formen unterschieden
werden kann. Sertralin-Hydrochlorid Form XVI kann aus Sertralin-Base
durch Ausfällen aus
einer Lösung
in einem einkomponentigen, nicht wässrigen, nicht polaren Lösungsmittelsystem,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hexan, Cyclohexan und Toluol, hergestellt
werden.
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Nach
dem bevorzugten Verfahren zum Erhalt von Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI wird Sertralin-Base
zunächst
in Hexan, Cyclohexan oder Toluol gelöst. Etwa 5 bis etwa 20 Volumina
Lösungsmittel, stärker bevorzugt
etwa 10 Volumina, werden pro Gewicht Sertralin-Base verwendet. Bei
dieser Beladung kann das Erwärmen
der Suspension auf eine erhöhte Temperatur
notwendig sein, um die Auflösung
der Sertralin-Base in dem Lösungsmittel
zu erleichtern, in welchem Fall die bevorzugte erhöhte Temperatur etwa
30°C bis
zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels,
stärker
bevorzugt von etwa 40°C
bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
beträgt. Obwohl
die Bildung einer klaren Lösung
bevorzugt ist, ist es nicht strikt erforderlich, da jede ungelöste Sertralin-Base in Lösung geht,
wenn Sertralin-Hydrochlorid Form XVI ausfällt, wie es aus der folgenden Beschreibung
deutlich wird.
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Chlorwasserstoffgas
wird in die Lösung
(oder Suspension), die Sertralin-Base enthält, eingeblasen, bis ein pH
von etwa 1 bis etwa 1,5 erreicht ist. Die Zugabe des Chlorwasserstoffs
löst die
Fällung des
Sertralin-Hydrochlorid-Salzes aus. Die Fällung des Salzes verringert
die Konzentration der Sertralin-Base in Lösung, was die Auflösung von
mehr Sertralin-Base erlaubt, wenn etwas ungelöst zurückbleibt. Die Aufzeichnung
des pH-Wertes der Lösung und
die Aufrechterhaltung von Zugaben von Chlorwasserstoff, sofern notwendig,
werden in einem solchen Fall empfohlen, um den pH der Lösung in
dem bevorzugten Bereich zu halten. Bei einigen der zur Durchführung dieses
Verfahrens empfohlenen Beladungen kann Gelbildung auftreten. Jedes
Gel, das sich bildet, kann typischerweise durch fortgesetztes Rühren des
Gemisches aufgebrochen werden, so dass Filtration oder Dekantieren
möglich
sind. Nachdem die Fällung
im Wesentlichen vollständig
ist, können
die Kristalle auf herkömmliche
Weise durch Filtrieren oder Dekantieren, gegebenenfalls Waschen mit
Lösungsmittel,
isoliert werden, um Sertralin-Hydrochlorid Form XVI zu ergeben.
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II
geeignet. Dieses Verfahren umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid
Form II durch Suspendieren von Form XVI in einem Lösungsmittel,
ausgewählt
aus Ethylacetat und Aceton. Typische Beladungen reichen von etwa
5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel
auf der Basis des Gewichts von Sertralin-Hydrochlorid, stärker bevorzugt
etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina in Einheiten
von ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI wird für
eine Zeit, die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid Form II auszulösen, suspendiert.
Die Suspension kann gerührt
werden. Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid
Form II wird durch Erwärmen erleichtert,
wobei die Rückflusstemperatur
der Lösungsmittel,
die zur Erleichterung der Umwandlung in Sertralin-Hydrochlorid Form
II geeignet sind, ausreichend ist, dass die Umwandlung im Wesentlichen in
etwa 2 h abgeschlossen ist. Anschließend wir die Suspension von
Sertralin-Hydrochlorid Form II abgekühlt oder abkühlen gelassen,
vorzugsweise auf Raumtemperatur. Sertralin-Hydrochlorid Form II
wird auf herkömmliche
Weise, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren, isoliert.
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Die
Pulverröntgenbeugungsmuster
wurden durch aus der Technik bekannte Verfahren unter Verwendung
eines Pulverröntgendiffraktometers
von Philips, Goniometer Modell 1050/70, mit einer Abtastgeschwindigkeit
von 2° min–1 mit
einer Cu-Strahlung von λ=1,5418 Å erhalten.
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Das
Infrarotspektrum wurde durch aus der Technik bekannte Verfahren,
unter Verwendung eines Perkin-Elmer-FT-IR Paragon 1000-Spektralphotometers
erhalten. Die Proben wurden auf Nujol-Mull analysiert. Die Spektren
wurden bei 4 cm–1 Auflösung und
jeweils 16 Scans erhalten.
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Nachdem
die vorliegende Erfindung so unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte
Ausführungsformen
beschrieben wurde, werden die folgenden Beispiele zur weiteren Erläuterung
der Verfahren bereitgestellt, durch die neue Formen von Sertralin-Hydrochlorid
erhalten werden können.
Ein Fachmann erkennt Variationen und Substitutionen an den Verfahren,
wie beschrieben und beispielhaft erläutert, die nicht vom Geist
und Umfang der Erfindung abweichen.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XI
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Sertralin-Hydrochlorid
(10 g) wurde Benzylalkohol (30 ml) in einem 3-1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet
mit einem Kühler,
Thermometer und mechanischem Rührer,
zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde gerührt, während sie
langsam auf 100°C
erwärmt
wurde. Nachdem sich das Gemisch geklärt hatte, wurde die resultierende
Lösung
langsam von 100°C
auf 25°C über einen
Zeitraum von 2 h abgekühlt.
Es bildeten sich Kristalle, und sie wurden durch Filtration isoliert.
Die Kristalle wurden mit frischem Benzylalkohol gespült und ohne
weitere Reinigung oder Trocknung analysiert. Die Kristalle wurden
als Sertralin-Hydrochlorid Form XI gemäß ihrem Pulverröntgenspektrum
identifiziert.
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Die
thermogravimetrische Analyse zeigte, dass die Probe 12 bis 14 %
ihres Gewichtes beim Erwärmen
auf 100°C
verlor, was dem vollständigen Verlust
von Benzylalkohol aus einem Benzylalkohol-Hemisolvat von Sertralin-Hydrochlorid
entsprach.
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BEISPIEL 2
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form X aus Form XI
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XI wurde unter Vakuum 24 h auf 80°C erwärmt. Das resultierende Material
wurde anschließend
unter Vakuum auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Es wurde festgestellt, dass
das resultierende Material Sertralin-Hydrochlorid Form X ist.
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BEISPIEL 3
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XII
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Sertralin-Hydrochlorid
Form V (100 mg) wurde in einer 10-ml-Glasflasche vorgelegt. Die
unverschlossene Flasche wurde in einem Wasserbecken auf dem Boden
einer größeren Flasche
angeordnet. Die große
Flasche wurde luftdicht verschlossen, und die Sertralin-Hydrochlorid
Form V-Kristalle
wurden 1 Woche lang in der feuchten Umgebung gehalten. Die Kristalle
von Sertralin-Hydrochlorid
Form XII, die am Ende der Woche gewonnen wurden, wurden durch ihr
Pulverröntgenbeugungsmuster
charakterisiert, das Reflexionen bei 4,3, 12,0, 13,4, 14,4, 16,3,
17,4, 19,4, 20,9, 21,4, 22,4, 23,0, 23,5 und 25,3 (±0,2) Grad
Zwei-Theta zeigte.
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BEISPIEL 4
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV
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Sertralin-Base
(10 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (100 ml) und Hexan (100
ml) gelöst.
HCl-Gas wurde in das Gemisch bei 35°C eingeblasen, bis ein pH von
1 erreicht war, an welchem Punkt sich das Gemisch geklärt hatte.
Die resultierende Lösung
wurde 2 h bei 30°C
gerührt,
während dessen
sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und wurden
als Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV gemäß ihrem
Pulverröntgenbeugungsmuster identifiziert,
das Reflexionen bei 7,4±0,2,
9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3+0,2,
16,0+0,2, 16,2±0,2, 18,0+0,2,
21,1±0,2,
23,2±0,2,
23,6±0,2,
24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2 und
32,5±0,2 Grad
Zwei-Theta zeigte.
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BEISPIEL 5
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Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XIII aus Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV-Kristalle wurden 24 h bei 60°C getrocknet. Die getrockneten Kristalle
wurden als Sertralin-Hydrochlorid Form XIII gemäß ihrem Pulver-Röntgen-Spektrum
identifiziert.
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BEISPIEL 6
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV aus Form II
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Sertralin-Hydrochlorid
Form II (7 g) wurde in Methanol (21 ml) suspendiert und 1 h unter
Rückfluss erhitzt.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen, worauf sich in der Lösung
Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und
als Sertralin-Hydrochlorid Form XIV gemäß durch ihr Pulverröntgenbeugungsmuster
identifiziert.
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BEISPIEL 7
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV-Kristalle wurden 24 h bei 80°C getrocknet, um Sertralin-Hydrochlorid Form
V zu ergeben.
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BEISPIEL 8
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Sertralin-Base
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Sertralin-Base
(10 g) wurde in einem 1:1 (Vol:Vol.)-Gemisch von Isopropanol:Hexan
(200 ml) bei Raumtemperatur gelöst.
Anschließend
wurde in die Lösung
Chlorwasserstoffsäure
eingerührt,
um die Ausfällung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Die Lösung wurde
bei Raumtemperatur gerührt,
während
sich in der Lösung
Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert
und mit dem 1:1-Isopropanol:Hexan (2 × 10 ml) gewaschen. Die Kristalle
wurden als eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid (als Sertralin-Hydrochlorid
Form XV bezeichnet) gemäß Pulverröntgenspektroskopie identifiziert.
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BEISPIEL 9
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Sertralin-Base
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Sertralin-Base
(26,5 g) wurde zu Isopropanol (85 ml) bei 45°C zugesetzt. Chlorwasserstoffsäure (8 ml)
wurde anschließend
in die warme Lösung
eingerührt.
Die resultierende Suspension wurde auf etwa 60°C erwärmt, und Wasser wurde zugesetzt,
um die vollständige
Auflösung
von Sertralin-Hydrochlorid
zu erleichtern. Anschließend
wurde die Lösung
auf Raumtemperatur abgekühlt
und 2,5 h gerührt,
um die Bildung und Ausfällung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Sertralin-Hydrochlorid
Form XV wurde durch herkömmliche
Verfahren isoliert, einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf, Filtration.
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BEISPIEL 10
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Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid
Form XV aus Form VI
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Sertralin-Hydrochlorid
Form VI (40 g) wurde in Isopropanol (120 ml) suspendiert und auf
Rückflusstemperatur
erwärmt.
Das Sertralin-Hydrochlorid blieb ungelöst. Wasser (20 ml) wurde langsam
der warmen Suspension zugesetzt, bis sich das Sertralin-Hydrochlorid
auflöste.
Die Lösung
wurde anschließend
abkühlen
gelassen. Nach dem Abkühlen auf
etwa 40°C
begann das Gemisch zu gelieren. Das Gel wurde wieder durch Zugabe
von Isopropanol und erneutes Erhitzen auf Rückflusstemperatur für einige Minuten
aufgelöst.
Anschließend
wurde die Lösung wiederum
auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich in der Lösung Kristalle
bildeten. Sertralin-Hydrochlorid Form XV-Kristalle wurden durch
Filtration isoliert und mit Isopropanol (2 × 20 ml) gewaschen.
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BEISPIEL 11
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XV
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Die
Form XV-Kristalle wurden 24 h bei 80°C getrocknet, um Sertralin-Hydrochlorid
Form V herzustellen.
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BEISPIEL 12
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
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Sertralin-Base
(5 g) wurde in Cyclohexan (50 ml) suspendiert, und die Lösung wurde
auf etwa 60 °C
erwärmt,
um die Sertralin-Base aufzulösen.
Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung hineingeblasen, bis ein
pH von etwa 1 bis 1,5 erreicht war. Das Einblasen wurde abgestellt,
und die Lösung
wurde auf etwa 40°C
abkühlen
gelassen, worauf sich in der Lösung
Kristalle bildeten. Cyclohexan wurde durch Filtration entfernt,
und der Rückstand
wurde als eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, bezeichnet als
Form XVI, gemäß Pulverröntgenbeugungsspektroskopie
identifiziert. Das Pulverröntgenbeugungsmuster
von Form XVI besaß zwei
breite Reflexionen bei 15,6 und 23,0 bei 2θ.
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BEISPIEL 13
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XVI
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI-Kristalle wurden 24 h auf 80°C erwärmt, um Sertralin-Hydrochlorid
Form V zu ergeben.
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BEISPIEL 14
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
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Sertralin-Base
(5 g) wurde in Hexan (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde
zur Auflösung
der Base auf 40°C
erwärmt.
Anschließend
wurde die Lösung
auf 30°C
abkühlen
gelassen, und Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen, bis der pH
der Lösung
etwa 1,5 erreichte. Die Lösung
gelierte, während
sie angesäuert
wurde, sie blieb allerdings rührfähig. Das
Gel wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Sertralin-Hydrochlorid Form
XVI fiel aus dem Hexan aus. Das Hexan wurde durch Filtration entfernt,
und der Rückstand
wurde mit frischem Hexan gewaschen. Der Rückstand wurde als Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI bestimmt.
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BEISPIEL 15
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
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Sertralin-Base
(5,8 g) wurde in Toluol (200 ml) gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde
in die Lösung eingeblasen
(etwa pH 1,5), um die Bildung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI
auszulösen.
Die Lösung gelierte,
während
sie angesäuert
wurde, blieb allerdings rührfähig. Filtration
und Trocknung für
16 h bei 50°C
ergaben Sertralin-Hydrochlorid Form XVI (6,61 g).
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BEISPIEL 16
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XVI
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI (5 g) wurde in Ethylacetat (50 ml) suspendiert, und die
Suspension wurde 2 h unter Rückfluss
erhitzt. Die Suspension wurde anschließend auf etwa 40°C abgekühlt und
filtriert. Es wurde festgestellt, dass der feste Rückstand Sertralin-Hydrochlorid
Form II ist.
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BEISPIEL 17
-
Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XVI
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XVI (5 g) wurde in Aceton (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde
2 h unter Rückfluss
erhitzt. Anschließend
wurde die Suspension auf etwa 40°C
abgekühlt
und filtriert. Es wurde festgestellt, dass der feste Rückstand Sertralin-Hydrochlorid
Form II ist.
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BEISPIEL 18
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Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form
VI durch Wiederaufschlämmung
von Form I
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Sertralin-Hydrochlorid
Form I (1 g) und absoluter Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat
Form VI.
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BEISPIEL 19
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Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form
VI durch Wiederaufschlämmung
von Form II
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Sertralin-Hydrochlorid
Form II (1 g) und absolutes Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat
Form VI.
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BEISPIEL 20
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Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form
VI aus Form V
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Sertralin-Hydrochlorid
Form V (1 g) und absolutes Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat
Form VI.
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BEISPIEL 21
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV (3 g) wurde in Ethylacetat (45 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss
erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in
Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form
II wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 22
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV (3 g) wurde in Aceton (30 ml) suspendiert. Die Suspension
wurde 2 h unter Rückfluss
erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV zu
Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II
wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 23
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XIV (3 g) wurde in t-Butylmethyl (MTBE) suspendiert. Die Suspension wurde
3 h unter Rückfluss
erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in
Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Die Suspension wurde
anschließend
gekühlt.
Sertralin-Hydrochlorid
Form II wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 24
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV (23 g) mit LOD (Verlust beim Trocknen) 30 % wurde in Ethylacetat
(230 ml), vorgewärmt
auf 40°C,
suspendiert. Die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung
von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form
II zu erleichtern. Anschließend
wurde die Suspension gekühlt.
Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 25
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV (6 g) wurde in Aceton (60 ml) suspendiert. Die Suspension
wurde 3 h unter Rückfluss
erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in
Sertralin-Hydrochlorid
Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II
wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 26
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
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Sertralin-Hydrochlorid
Form XV (30 g) mit LOD 54 % wurde in t-Butylmethyl (MTBE)(300 ml), vorgewärmt auf
40°C, suspendiert.
Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss
erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in
Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde
die Suspension gekühlt.
Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
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BEISPIEL 27
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Herstellung
von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
-
Sertralin-Hydrochlorid
Form XV (6 g) wurde in Cyclohexan (60 ml) suspendiert. Die Suspension wurde
3 h auf 60°C
erwärmt,
um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu Sertralin- Hydrochlorid Form
II zu erleichtern. Anschließend
wurde die Suspension gekühlt.
Sertralin-Hydrochlorid Form
II wurde durch Filtration isoliert.
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Es
sollte selbstverständlich
sein, dass einige Modifikationen, Änderungen und Substitutionen
von den Fachleuten vermutet und erwartet werden, ohne von den Lehren
der Erfindung abzuweichen. Demnach ist es angemessen, dass die folgenden
Ansprüche
breit ausgelegt und auf eine Weise im Einklang mit dem Geist und
Umfang der Erfindung sind.