DE60033566T2

DE60033566T2 - Neue sertralinhydrochlorid polymorphe, verfahren zur herstellung und zur verwendung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60033566T2
Application number: DE60033566T
Authority: DE
Inventors: Judith Aronhime; Marioana Mendelovici; Tamar Nidam; Claude Singer
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: CN1434708A; PL356452A1; AU2737601A; EP1248605B1; AU780771B2; EP1248605A4; HUP0204010A2; KR100791872B1; ATE354358T1; US20030023117A1; HUP0204010A3; DK1248605T3; JP2003518056A; EP1797875A3; IL150332A0; HRP20020543A2; JP2007308505A; EP1797875A2; PT1248605E; EP1248605A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form XV von Sertralin-Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung, Verfahren zu seiner Verwendung zur Krankheitsbehandlung, Verfahren zu seiner Verwendung zur Herstellung weiterer Sertralin-Hydrochlorid-Formen und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neue Form enthalten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sertralin-Hydrochlorid, (1s-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalinamin-Hydrochlorid, mit der Formel:
wurde unter dem Warenzeichen Zoloft^® von der U.S. Food and Drug Administration zur Behandlung von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung zugelassen.
Die U.S.-Patentschrift Nr. 4,536,518 ("das 518er Patent") beschreibt die Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C durch Behandeln einer Ethylacetat/Ether-Lösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Die Festkörpereigenschaften des so hergestellten Sertralin-Hydrochlorids sind anderweitig nicht offenbart.
Nach der U.S.-Patentschrift Nr. 5,248,699 ("das 699er Patent") besitzt das durch das Verfahren des "518er Patents" hergestellte Sertralin-Hydrochlorid eine als "Form II" bezeichnete kristalline Form. Das "699er Patent" offenbart vier weitere Polymorphe, die als Formen I, III, IV und V bezeichnet werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine neue polymorphe Form von Sertralin-Hydrochlorid. Polymorphe Formen einer Verbindung können im Labor durch Röntgenbeugungsspektroskopie und andere Verfahren, wie Infrarotspektrometrie, unterschieden werden. Es ist wünschenswert, sämtliche feste Formen eines Arzneimittels, einschließlich aller polymorphen Formen, zu untersuchen und die Stabilitäts-, Auflösungs- und Fließeigenschaften einer jeden polymorphen Form zu bestimmen. Zur allgemeinen Übersicht über Polymorphe und die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Polymorphen können G.M. Wall, Pharm. Manuf., 3, 33 (1986); J.K. Haleblian und W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); und J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975) eingesehen werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid. Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV; Zusammensetzungen, die Sertralin-Hydrochlorid Form XV enthalten; Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Herstellung weiterer Formen von Sertralin-Hydrochlorid und Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Behandlung von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung bereit.
Die vorliegende Erfindung betrifft Sertralin-Hydrochlorid Form XV, die durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 6,5±0,2, 10,7±0,2, 12,9±0,2, 14,2±0,2, 15,2±0,2, 16,6±0,2, 17,5±0,2, 18,1±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 24,0±0,2 und 24,5±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Lösen von Sertralin-Base in einem Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus Isopropanol und einem polaren Lösungsmittel umfasst, unter Bildung einer Lösung von Sertralin-Base; (b) Zugeben von wässriger Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung von Sertralin-Base, um die Fällung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern; (c) Entfernen des Lösungsmittels; und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV. Vorzugsweise ist das unpolare Lösungsmittel Hexan.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Base zu Isopropanol; (b) Zugeben von wässriger Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch aus Sertralin-Base und Isopropanol in einer Menge, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid zu bilden; (c) Erwärmen des Gemisches aus Sertralin-Hydrochlorid und Isopropanol, um die vollständige Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern; (d) Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, um die vollständige Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern; (e) Rühren des Gemisches für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Umwandlung in Sertralin-Hydrochlorid Form XV auszulösen, und (f) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V, das die Schritte umfasst: (a) Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XV; und (b), Gewinnen von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II, das die Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ethylacetat, Aceton, t-Butylmethylether, und Cyclohexan, um eine Suspension von Sertralin-Hydrochlorid zu bilden; (b) Rühren der Suspension für eine Zeit, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu überführen; (c) Erwärmen der Suspension; und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II. Vorzugsweise wird durch diese Verfahren die Suspension auf einen Temperaturbereich von etwa 25 °C bis Rückflusstemperatur erwärmt, stärker bevorzugt wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Das Verfahren umfasst weiterhin den Schritt des Abkühlens der Suspension vor dem Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II. Vorzugsweise wird die Suspension auf einen Temperaturbereich von etwa 25 bis etwa 5°C abgekühlt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder ein Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI, und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der Depression, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder von einem Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI, umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der obsessiv-kompulsiven Störung, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder einem Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI, umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von panischer Störung, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder von einem Gemisch von Sertralin- Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI, umfasst.
Sertralin-Hydrochlorid Form XV ist bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet, die besonders zur Behandlung der Depression, der obsessiv-kompulsiven Störung und der panischen Störung geeignet sind.
Sertralin-Hydrochlorid Form XV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet.
Sertralin-Hydrochlorid Form XV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V geeignet.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 16,0±0,2, 17,7±0,2, 20,7±0,2, 24,9±0,2, und 29,2±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst. Das erfindungsgemäße Sertralin-Hydrochlorid Form XI ist auch durch ein Infratorspektrum gekennzeichnet, das Absorptionsbanden bei 739, 1040, 1201, 1560 und 1595 cm^–1 umfasst.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI, das die Schritte umfasst: (a) Auflösen von Sertralin-Hydrochlorid in Benzyalkohol unter Bildung einer Sertralin-Hydrochlorid-Lösung; (b) Auskristallisieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XI aus der Sertralin-Hydrochlorid-Lösung; und (c) Isolieren der Sertralin-Hydrochlorid Form XI.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI, wobei Sertralin-Hydrochlorid Form XI ein Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Solvat ist.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Hemisolvat, Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Monosolvat, Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Disolvat und Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Benzylalkohol-Trisolvat.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form X, das den Schritt des Erwärmens von Sertralin-Hydrochlorid Form XI umfasst.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid, Form XII, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist das Peaks bei etwa 4,3±0,2, 12,3±0,2, 13,4±0,2, 16,3±0,2, und 17,4±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XII, das die Schritte umfasst: (a) Exponieren von Sertralin-Hydrochlorid gegenüber Wasserdampf und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XII. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XII die folgenden Schritte: (a) Exponieren von Sertralin-Hydrochlorid Form V gegenüber Wasserdampf; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XII. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Sertralin-Hydrochlorid Form XII-Hydrate, einschließlich von Sertralin-Hydrochlorid Form XII-Monohydrat.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 7,4±0,2, 9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3±0,2, 16,0±0,2, 16,2±0,2, 18,0±0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2, und 32,5±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Auflösen von Sertralin-Base in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Hexan unter Bildung einer Lösung von Sertralin-Base und dem Lösungsmittel; (b) Zugeben von Chlorwasserstoff zu der Lösung, um einen pH von etwa 0,5 bis etwa 1,5 zu erreichen; (c) Ausfällen von Sertralin-Hydrochlorid aus der Lösung; (d) Entfernen des Lösungsmittels und (e) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid Form II zu Methanol unter Bildung einer Suspension von festem Sertralin-Hydrochlorid in Methanol; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XIII, das durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist das Peaks bei etwa 8,5±0,2, 13,3±0,2, 14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,3±0,2, 17,5±0,2, 20,1±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2, und 25,9±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V, das die Schritte umfasst: (a) Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII; und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beschrieben wird hier Sertralin-Hydrochlorid Form XVI, das durch ein Pulvenröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet ist, das Peaks bei etwa 15,6±0,2 und 23,0°±0,2° Grad Zwei-Theta umfasst.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Auflösen von Sertralin-Base in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hexan, Cyclohexan und Toluol, unter Bildung eines Gemisches von Sertralin-Base und dem Lösungsmittel; (b) Zugeben von Chlorwasserstoff zu dem Gemisch, um einen pH von etwa 1 bis etwa 1,5 zu erreichen; (c) Ausfällen von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus dem Gemisch; (d) Entfernen des Lösungsmittels und (e) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI.
Beschrieben wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton und t-Butylmethylether, unter Bildung einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid; (b) Erwärmen der Suspension; (c) Rühren der Suspension für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu überführen; und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II. Vorzugsweise wird durch diese Verfahren die Suspension auf einen Temperaturbereich von etwa 25°C bis Rückflusstemperatur erwärmt, und stärker bevorzugt wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Das Verfahren umfasst weiterhin den Schritt des Abkühlens der Suspension vor dem Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II.
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Zugabe von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat und Aceton, unter Bilden einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid; (b) Erwärmen der Suspension, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern; und (c) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XI.
2 ist ein charakteristisches Infrarot-Absorptionsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form XI.
3 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XII.
4 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII.
5 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV.
6 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
7 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV; Zusammensetzungen, die Sertralin-Hydrochlorid Form XV enthalten; Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Herstellung weiterer Formen von Sertralin-Hydrochlorid und Verfahren zur Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Behandlung von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung bereit.
Sertralin-Hydrochlorid Form XV
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Sertralin-Hydrochlorid Form XV bezeichnet wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV bereit. Durch die erfindungsgemäßen Verfahren kann Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Ausgangsmaterial durch Fällung aus wässrigen Lösungen von Isopropanol mit entweder Sertralin-Base oder Sertralin-Hydrochlorid erhalten werden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV wird Sertralin-Base zunächst in Isopropanol mit einer nicht polaren organischen Verbindung als Colösungsmittel zur Erleichterung der Auflösung der Sertralin-Base gelöst. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch von Isopropanol und Hexan, stärker bevorzugt ein etwa 1:1-Gemisch von Isopropanol:Hexan. Unter diesen bevorzugten Bedingungen kann Sertralin-Hydrochlorid Form XV ohne Erwärmen hergestellt werden, obwohl in Lösungsmittelsystemen mit einem höheren Anteil an Isopropanol oder bei höheren Sertralin-Base-Konzentrationen Erwärmen erforderlich sein kann, um eine vollständige Auflösung zu erhalten. Dann wird entweder konzentrierte oder verdünnte wässrige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um mindestens ein Äquivalent Chlorid pro Äquivalent Sertralin-Base freizusetzen. Sogar die Verwendung von hoch konzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure stellt genügend Wasser bereit, um die Ausfällung von Sertralin-Hydrochlorid in Form XV zu begünstigen. Die Zugabe des Chlorwasserstoffs löst die Fällung von Sertralin als sein Hydrochloridsalz über eine Dauer von Stunden ohne das Erfordernis aktiven Kühlens unter die Umgebungstemperatur aus. Wenn allerdings Erwärmen verwendet wurde, um die Sertralin-Base aufzulösen, kann weiterhin Abkühlen der Lösung auf Umgebungstemperatur die Kristallisation auslösen. Die ausgefällten Kristalle können anschließend auf herkömmliche Weise isoliert werden, z. B. durch Filtrieren oder Dekantieren, um Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu ergeben.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch das Verfahren der Zugabe von Sertralin-Base zu Isopropanol unter Bildung einer Suspension hergestellt. Vorzugsweise wird das Isopropanol auf etwa 40 bis 50°C entweder vor oder nach der Zugabe der Sertralin-Base erwärmt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure wird dann dem Gemisch von Sertralin-Base und Isopropanol in einer Menge zugesetzt, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid zu bilden. Die resultierende Suspension von Sertralin-Hydrochlorid wird zur Erleichterung des Auflösens von Sertralin-Hydrochlorid erwärmt. Vorzugsweise wird die Reaktion auf etwa 60°C erwärmt. Auch Wasser wird während des Erwärmens der Sertralin-Hydrochlorid-Lösung zugesetzt, um die vollständige Auflösung zu erleichtern. Nach vollständiger Auflösung wird das Gemisch für eine Zeitdauer bei Raumtemperatur gerührt, die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV und die Fällung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV auszulösen. Sodann kann das ausgefällte Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Sertralin-Base zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren kann durch Auflösen von Sertralin-Mandelat in Ethylacetat und anschließende Neutralisation des Sertralin-Mandelats mit wässrigem Natriumhydroxid hergestellt werden. Die organische Phase wird von der wässrigen Phase abgetrennt und unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, um Sertralin-Base als ein Öl herzustellen. Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Base sind in den U.S.-Patentschriften Nrn. 4,536,518 und 5,248,699 dargelegt.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Sertralin-Hydrochlorid Form VI hergestellt. Sertralin-Hydrochlorid Form VI kann nach den folgenden Beispielen 18, 19 und 20 hergestellt werden und ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, das Peaks bei 7,3±0,2, 12,1±0,2, 12,7±0,2, 14,0±0,2, 15,6±0,2, 17,6±0,2, 20,1±0,2, 20,6±0,2, 21,9±0,2, 22,7±0,2, 23,0±0,2, 23,8±0,2, 24,3±0,2, 25,4±0,2, und 26,3±0,2 Grad Zwei-Theta umfasst.
Durch die erfindungsgemäßen Verfahren kann Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid Form VI in wässrigem Isopropanol hergestellt werden. Vorzugsweise werden etwa 1 bis etwa 4, stärker bevorzugt etwa 3 Volumina Isopropanol verwendet, bezogen auf das Gewicht von Sertralin-Hydrochlorid-Ausgangsmaterial. Sertralin-Hydrochlorid Form XV wird vorzugsweise durch Umkristallisation aus einer solchen Suspension unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, das Isopropanol und Wasser in einem Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 7:1 (Vol./Vol.) und stärker bevorzugt von etwa 6:1 umfasst, hergestellt. Wasser kann unter Verwendung von wässrigem Isopropanol oder durch Zugabe von Wasser zu entweder wasserfreiem Isopropanol oder wässrigem Isopropanol bereitgestellt werden, um den Wassergehalt in den zuvor erwähnten bevorzugten Bereich zu bringen. Die Suspension wird für eine Zeitdauer gerührt, die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form VI zu Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Die Umwandlung kann durch Röntgenbeugungsverfahren aufgezeichnet werden. Die Suspension wird vorzugsweise erwärmt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form VI in Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu beschleunigen, wobei für diesen Zweck die Rückflusstemperatur von Isopropanol eine geeignete Temperatur ist. Sertralin-Hydrochlorid Form XV kann auf herkömmliche Weise isoliert werden, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren, mit fakultativem Waschen der Kristalle mit Isopropanol.
Sertralin-Hydrochlorid Form XV ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Reflexionen bei etwa 6,5±0,2, 10,7±0,2, 12,9±0,2, 14,2±0,2, 15,2±0,2, 16,6±0,2, 17,5±0,2, 18,1±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 24,0±0,2, und 24,5±0,2 Grad Zwei-Theta, wie in 6 gezeigt, gekennzeichnet.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Sertralin-Hydrochlorid Form XV hergestellt werden. Diese neue Form kann in Sertralin-Hydrochlorid Form V durch Erwärmen der Kristalle der neuen Formen, vorzugsweise auf 70°C oder darüber, stärker bevorzugt auf 80°C oder darüber ausreichend lange, um die Umwandlung abzuschließen, umgewandelt werden. Die Reaktion kann durch Pulverröntgenbeugungsverfahren aufgezeichnet werden. Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form V ist im Wesentlichen nach 24 h Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XV auf 80°C abgeschlossen.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Sertralin-Hydrochlorid Form XV zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet. Das Verfahren umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton, t-Butylmethylether (MTBE) und Cyclohexan. Typische Beladungen reichen von etwa 5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel, bezogen auf das Gewicht von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, stärker bevorzugt etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina in den Einheiten ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird durch Erwärmen der Suspension auf etwa 25°C bis auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erleichtert. Vorzugsweise wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird für eine Zeitdauer unter Rückfluss erhitzt, die ausreichend, damit die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form II im Wesentlichen vollständig ist. Vorzugsweise wird die Suspension etwa 2 bis etwa 3 h erhitzt. Alternativ kann die Suspension bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer gerührt werden, die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Die vollständige Umwandlung kann durch Aufzeichnen der Reaktion unter Verwendung eines geeigneten Mittels, z. B. Röntgenpulverbeugungsverfahren, bestimmt werden. Nach Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird die Suspension sodann auf einen Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 5°C abgekühlt, um die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form II weiterhin zu erleichtern. Sertralin-Hydrochlorid Form II, wird auf herkömmliche Weise isoliert, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sertralin-Hydrochlorid-Polymorphe enthalten
Erfindungsgemäß kann die neue Sertralin-Hydrochlorid Form XV als pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt werden, die besonders zur Behandlung von Depression, obsessiv-kompulsiver Störung und panischer Störung geeignet sind. Wie durch die unten beschriebene Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI mit anderen Formen zur Herstellung von Sirupen, Elixieren, und Lösungen beispielhaft erläutert, können erfindungsgemäße Zusammensetzungen im Allgemeinen die neue erfindungsgemäße Form allein oder im Gemisch mit anderen Formen von Sertralin-Hydrochlorid enthalten. Solche Zusammensetzungen können auch ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel enthalten, d. h. einen oder mehrere pharmazeutische Exzipienten. Ob in reiner Form, im Gemisch miteinander oder in einer Zusammensetzung, die pharmazeutische Exzipienten enthält, verabreicht, kann (können) die Form(en) als Pulver, Granulat, Aggregat oder in jedem anderen festen Zustand vorliegen.
Beispielsweise können diese Zusammensetzungen als Medikamente hergestellt werden, die oral, parenteral, rektal, transdermal, buccal oder nasal zu verabreichen sind. Geeignete Formen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, komprimierte oder überzogene Pillen, Dragees, Sachets, Hartkapseln oder Gelatinekapseln, Sublingualtabletten, Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Geeignete Formen zur parenteralen Verabreichung umfassen eine wässrige oder nicht wässrige Lösung oder eine Emulsion, während zur rektalen Verabreichung geeignete Verabreichungsformen Suppositorien mit hydrophilem oder hydrophobem Vehikel umfassen. Zur topischen Verabreichung stellt die Erfindung aus der Technik bekannte geeignete transdermale Verabreichungssysteme bereit, und zur Abgabe über die Nase werden aus der Technik bekannt geeignete Aerosol-Abgabesysteme bereitgestellt.
Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten können einige oder viele Komponenten aufweisen, in Abhängigkeit von dem eingesetzten Tablettierverfahren, der gewünschten Freisetzungsrate und von anderen Faktoren. Beispielsweise können erfindungsgemäße Zusammensetzungen Verdünnungsmittel, wie von Cellulose abgeleitete Materialien, wie Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose, Methylcellulose-, Ethylcellulose-, Hydroxyethylcellulose-, Hydroxypropylcellulose-, Hydroxypropylmethylcellulose-, Carboxymethylcellulose-Salze und andere substituierte und unsubstituierte Cellulosen; Stärke, vorgelierte Stärke; anorganische Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat und zweibasiges Calciumdiphosphat, und andere, der pharmazeutischen Industrie bekannte Verdünnungsmittel enthalten. Weitere geeignete Verdünnungsmittel umfassen Wachse, Zucker und Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbit, Acrylatpolymere und Copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
Weitere Exzipienten umfassen Bindemittel, wie Akaziengummi, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Glucose und weitere Bindemittel, die bei der Nass- und Trockengranulation und bei Direktkompressions-Tablettierverfahren verwendet werden. Exzipienten, die auch in einer festen Zusammensetzung der neuen Formen von Sertralin-Hydrochlorid vorhanden sein können, umfassen weiterhin Sprengmittel, wie Natrium-Stärkeglycolat, Crospovidon, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und andere. Zusätzliche Exzipienten umfassen Fließregulierungsmittel für die Tablettierung, wie Magnesium- und Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglycol; Aromastoffe, Süßungsmittel; Konservierungsstoffe, pharmazeutisch verträgliche Farben und Gleitmittel, wie Siliciumdioxid. Kapseldosierungen enthalten natürlich die Zusammensetzung in einer Kapsel, die aus Gelatine oder aus einem anderen Verkapselungsmaterial hergestellt sein kann. Tabletten und Pulver können überzogen sein. Der Überzug kann ein Magensaft-resistenter Überzug oder ein nicht Magensaft-resistenter Überzug sein. Geeignete Überzüge für Magensaft-resistent überzogene Pulverformen umfassen Phthalsäurecelluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylcellulose, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäure, ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat und gleichartige Materialien, und sofern gewünscht können sie mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln eingesetzt werden. Eine überzogene Tablette kann einen Überzug auf der Oberfläche der Tablette aufweisen oder kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Granulatkörner mit einem Magensaft-resistenten Überzug umfasst.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Dosierung ist eine orale Tablette. Weitere orale Darreichungsformen, die Pillen, Kapseln, Dragees, Stärke-Kapseln, Lutschpastillen, Pellets, Suspensionen, Pulver, Lutschbonbons, Elixiere und dergleichen können ebenfalls verwendet werden, sowie Suppositorien, Salben, Suspensionen und parenterale und ophthalmische Suspensionen umfassen. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Formen in Lösungen gelöst sein, um Sertralin-Hydrochlorid und ein Solvat abzugeben.
Bevorzugte feste orale erfindungsgemäße Dosierungen enthalten etwa 25 bis etwa 200 mg Sertralin-Hydrochlorid Form XV oder ein Gemisch von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sertralin-Hydrochlorid Form XI, Form XII, Form XIII, Form XIV und Form XVI. Stärker bevorzugte orale Dosierungen enthalten etwa 50 bis 120 mg von einer oder von mehreren der neuen Sertralin-Hydrochlorid-Formen.
Sertralin-Hydrochlorid Form XI Sertralin-Hydrochlorid Form XI ist ein Benzylalkohol-Hemisolvat der Formel
Sertralin-Hydrochlorid Form XI kann durch Kristallisation von Sertralin-Hydrochlorid aus Benzylalkohol erhalten werden. Obwohl Benzylalkohol in großen Mengen toxisch sein kann, ist seine Verabreichung in Dosierungen, die bei der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, im Allgemeinen pharmazeutisch verträglich. Benzylalkohol ist ein bekannter antimikrobieller Konservierungsstoff und stellt somit Zusammensetzungen bereit, die Benzylalkohol enthalten, mit verbesserter Lagerungsdauer gegen Bakterien, Schimmel, Fungus und Hefe.
Sertralin-Hydrochlorid Form XI ist durch sein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, das charakteristische Reflexionen bei etwa 6,9±0,2, 8,7±0,2, 9,7±0,2, 14,0±0,2, 16,0±0,2, 17,3±0,2, 17,7±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 22,1±0,2, 22,5±0,2, 23,0±0,2, 23,8±0,2, 24,9±0,2, und 29,1±0,2 Grad Zwei-Theta aufweist, wie in 1 gezeigt. Das Infrarot-Absorptionsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form XI weist Absorptionsbanden bei 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134, 1201, 1312, 1328, 1493, 1560, und 1595 cm^–1 auf, wie in 2 gezeigt.
Sertralin-Hydrochlorid Form XI wird durch Auflösen von Sertralin-Hydrochlorid in Benzylalkohol hergestellt. Da durch die hier beschriebenen Verfahren das Ausgangsmaterial Sertralin-Hydrochlorid vollständig gelöst wird, kann jede Form von Sertralin-Hydrochlorid verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und amorphes Sertralin-Hydrochlorid. Vorzugsweise beträgt die Konzentration von Sertralin-Hydrochlorid, nachdem es sich vollständig in Benzylalkohol gelöst hat, etwa 0,5 M oder mehr. Die Konzentration sollte so hoch sein, dass das Sertralin-Hydrochlorid sich nicht vollständig in einer annehmbaren Zeitdauer bei 100°C löst. Um das Benzylalkohol-Hemisolvat, Sertralin-Hydrochlorid Form XI, zu erhalten, sollte die Konzentration vorzugsweise etwa 1 M betragen. Während wir Sertralin-Hydrochlorid Form XI als das Benzylalkohol-Hemisolvat erhalten haben, können durch dieses Verfahren auch höhere Solvate, wie Monosolvate, Disolvate, und Trisolvate, zugänglich sein. Monosolvate besitzen eine Kristallstruktur, die ein Lösungsmittelmolekül pro Molekül Sertralin-Hydrochlorid enthält. Die Solvate besitzen 2 Moleküle Lösungsmittel pro Sertralin-Hydrochlorid, und Trisolvate besitzen 3 Lösungsmittelmoleküle.
Es kann notwendig sein, den Benzylalkohol oder das Sertralin-Hydrochlorid/Benzylalkoholgemisch zu erwärmen, um die Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern. Die bevorzugte erhöhte Temperatur ist 100°C, wenn Erwärmen eingesetzt wird.
Nach abgeschlossener Auflösung des Sertralin-Hydrochlorids kann die Kristallisation von Sertralin-Hydrochlorid Form XI durch Abkühlen von der erhöhten Temperatur ausgelöst werden. Um homogene Solvatkristalle herzustellen, sollte das Kristallwachstum langsam sein, und so sollte das auch Abkühlen langsam durchgeführt werden. Um Sertralin-Hydrochlorid Form XI-Hemisolvat selektiv und homogen herzustellen, wird die Lösung vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 38 °C/h^–2 oder weniger abgekühlt. Wenn der bevorzugte Konzentrationsbereich eingesetzt wird, sollte das Abkühlen bis auf etwa Raumtemperatur den gelösten Stoff in guter Ausbeute erzeugen, ohne dass ein weiteres Abkühlen erforderlich ist. Die Wahl weiteren Abkühlens der Lösung obliegt der Kompetenz eines Fachmanns, der von dieser Offenbarung Kenntnis hat.
Die resultierenden Kristalle können durch jedes aus der Technik bekannte Verfahren, wie durch Abdekantieren des Benzylalkohols von den Kristallen oder durch Filtration, isoliert werden. Eindampfen ist ebenfalls ein geeigneter Weg zur Entfernung von überschüssigem Alkohol, obwohl Erwärmen der Kristalle unter Hochvakuum zur Entfernung von ungelöstem Benzylalkohol durch Verdampfung erforderlich sein kann. Filtration ist das bevorzugte Isolierverfahren. Restlösungsmittel kann durch Vakuumfiltration entfernt werden, indem man die isolierten Kristalle auf dem Filterpapier oder auf dem Sinterglas verbleiben läßt, gegebenenfalls für mehrere Minuten unter Erwärmen und/oder unter Spülen mit einem flüchtigen Lösungsmittel, in dem Benzylalkohol, jedoch das Sertralin-Hydrochlorid Form XI löslich ist.
Die neue Form XI von Sertralin-Hydrochlorid ist als Zwischenstufe bei der Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form X geeignet. Durch die hier beschriebenen Verfahren wird Sertralin-Hydrochlorid Form XI unter Vakuum für eine Zeitdauer, die zur Überführung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI in Sertralin-Hydrochlorid Form X ausreicht, erwärmt. Die vollständige Umwandlung kann durch Probenahme des Materials bestimmt werden. Vorzugsweise wird Sertralin-Hydrochlorid Form XI 24 h auf etwa 80°C erwärmt, was reproduzierbar zur vollständigen Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form X führt.
Wie ausführlicher in der allgemein zugesprochenen Patentschrift Nr. 6500987, eingereicht am 24. November 1999, beschrieben, ist Sertralin-Hydrochlorid Form X durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Hauptpeaks bei 15,0±0,2, 16,0±0,2, 16,5±0,2, 17,0±0,2, 18,1±0,2, 21,0±0,2, 22,4±0,2, 24,9±0,2, 25,4±0,2, 26,2±0,2, 27,1, 28,4, und 29,0°±0,2 Grad Zwei-Theta gekennzeichnet. Das IR-Spektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form X ist durch die folgenden Banden gekennzeichnet: 742, 776, 806, 824, 1002, 1017, 1028, 1060, 1079, 1135, 1218, 1314, 1336, und 1560 cm^–1. Die DSC von Sertralin-Hydrochlorid Form X zeigt eine geringe Wärmeentwicklung bei etwa 190°C und anschließend eine Schmelzwärmeentwicklung bei etwa 250 °C.
Die Verwendung des neuen Sertralin-Hydrochlorid Form XI zur Herstellung von Lösungen von Sertralin-Hydrochlorid und Benzylalkohol in einem anderen Lösungsmittel, wie als Sirup- oder Elixiergrundlage oder als eine ophthalmische Lösung oder Lösung zur Injektion, ist hier beschrieben.
Sertralin-Hydrochlorid Form XI enthält das antimikrobielle Mittel Benzylalkohol. Die Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI in einem festen Zustand, wie ein Pulver, Granulat oder eine komprimierte Tablette zur Herstellung einer Lösung, die Sertralin-Hydrochlorid und Benzylalkohol enthält, wird durch die vorliegende Erfindung gelehrt. Die feste Form kann in einem Lösungsmittel gelöst werden, das in einem Schritt Sertralin-Hydrochlorid sowie einen Konservierungsstoff zur Erhöhung der Lagerungsdauer der Lösung bereitstellt. Verarbeitungsvorteile ergeben sich aus der Verwendung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI zur Herstellung einer Sertralin-Hydrochlorid-Lösung, die einen Konservierungsstoff enthält. Obwohl keine großartige Kontrolle des Anteils von Benzylalkohol zu Sertralin-Hydrochlorid zugelassen ist, wenn Sertralin-Hydrochlorid Form XI allein verwendet wird, da der Anteil durch die Form an sich zuvor auf 1:2festgelegt ist, erkennt ein Fachmann, dass die Menge an Alkohol in Relation zu Sertralin-Hydrochlorid durch Verwendung eines Gemisches von Sertralin-Hydrochlorid Form XI und einer anderen Form von Sertralin-Hydrochlorid, einschließlich jedoch nicht begrenzt auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und von amorphem Sertralin-Hydrochlorid, welches keinen Benzylalkohol enthält, herabgesetzt werden kann. Die Vorteile der Zugabe des Konservierungsstoffes und von Sertralin-Hydrochlorid im gleichen Schritt umfassen die Vereinfachung des Formulierungsverfahrens durch Weglassen eines getrennten Zugabeschrittes und potentiell genaueres Kontrollieren der Menge an Benzylalkohol, da eine größere Menge an Material gemessen wird, als wenn der Konservierungsstoff separat zugesetzt wird.
Sertralin-Hydrochlorid Form XII
Eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Sertralin-Hydrochlorid Form XII bezeichnet wird, welches eine hydratisierte Form von Sertralin-Hydrochlorid ist, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XII werden hier beschrieben.
Sertralin-Hydrochlorid Form XII kann aus jeder der bekannten Formen von Sertralin-Hydrochlorid erhalten werden. Geeignete Formen von Sertralin-Hydrochlorid umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Sertralin-Hydrochlorid Form I, Form II, Form III, Form V und wasserfreies Sertralin-Hydrochlorid. Sertralin-Hydrochlorid Form V ist das bevorzugte Ausgangsmaterial. Sertralin-Hydrochlorid Form XII kann durch Exposition von Sertralin-Hydrochlorid gegenüber Wasserdämpfen hergestellt werden. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird gegenüber Wasserdampf für eine Zeitdauer ausgesetzt, die zur Überführung in Sertralin-Hydrochlorid Form XII ausreichend ist. Vorzugsweise wird Sertralin-Hydrochlorid Form V etwa 7 Tage gegenüber Wasserdampf ausgesetzt. Die Umwandlung kann durch Pulverröntgenbeugungstechniken aufgezeichnet werden. Um Sertralin-Hydrochlorid bei Exposition gegenüber Wasserdampf für eine längere Zeitdauer in einem unkontaminierten Zustand zu konservieren, sollte das Ausgangs-Sertralin-Hydrochlorid in einer versiegelten Kammer vorgelegt werden. Sertralin-Hydrochlorid Form XII ist durch sein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, das charakteristische Reflexionen bei etwa 4,3±0,2, 12,0±0,2, 13,4±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,4±0,2, 19,4±0,2, 20,9±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2, und 25,3±0,2 Grad Zwei-Theta, wie in 3 gezeigt, aufweist. Von diesen sind die Reflexionen bei 4,3, 12,0, 13,4, 16,3 und 17,4±0,2 Grad besonders charakteristisch.
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV sind hier beschrieben. Sertralin-Hydrochlorid Form XIV kann durch Auflösen von Sertralin-Hydrochlorid in Methanol und einem nicht polaren Lösungsmittel, wie Hexan, erhalten werden. Da durch die hier beschriebenen Verfahren das Ausgangsmaterial Sertralin-Hydrochlorid vollständig gelöst wird, kann jede Form von Sertralin-Hydrochlorid verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Sertralin-Hydrochlorid-Formen I-X, XII-XVI und von amorphem Sertralin-Hydrochlorid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV wird zunächst Sertralin-Base in einem Gemisch von Methanol und Hexan gelöst. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Zugabe von Sertralin-Base zu einem etwa 1:1 Gemisch von Methanol und Hexan, um eine etwa 150 bis 200 mM-Lösung herzustellen. In Abhängigkeit von der Konzentration und dem Verhältnis von Methanol zu dem nicht polaren Lösungsmittel kann Erwärmen erforderlich sein, um die Auflösung der Sertralin-Base zu erleichtern. Nach dem das Auflösen der Base abgeschlossen ist, wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeblasen, bis ein pH-Wert von etwa 0,5 bis etwa 1,5, stärker bevorzugt von etwa 1,0 erreicht ist. Sertralin-Hydrochlorid Form XIV sollte mit der Zeit aus der Lösung ausfallen. Wenn das Chlorwasserstoffgas bei erhöhter Temperatur zugesetzt wird, kann die Lösung abkühlen gelassen werden oder kann aktiv abgekühlt werden, auf eine Temperatur unter der Umgebungstemperatur, um die Kristallisation auszulösen. Das ausgefällte Sertralin-Hydrochlorid Form XIV kann auf herkömmliche Weise von dem Lösungsmittel abgetrennt werden, wie durch Filtration oder Dekantieren.
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV kann aus Sertralin-Hydrochlorid Form II hergestellt werden. Durch das hier beschriebene Verfahren wird Sertralin-Hydrochlorid Form XIV durch Zugabe von Sertralin-Hydrochlorid Form II zu Methanol unter Bildung einer Suspension hergestellt. Vorzugsweise werden etwa 3 Volumina Methanol verwendet, bezogen auf das Gewicht des Sertralin-Hydrochlorids Form II. Allerdings bewirken auch geringere Mengen an Lösungsmittel die Umwandlung, obschon in einigen Fällen langsamer. Die Überführung von Sertralin-Hydrochlorid Form II in Sertralin-Hydrochlorid Form XIV wird durch Erwärmen der Suspension auf eine erhöhte Temperatur beschleunigt. Die Rückflusstemperatur von Methanol ist zur ausreichenden Beschleunigung der Umwandlung geeignet, sodass sie im Wesentlichen in etwa 1 h abgeschlossen ist. Das Sertralin-Hydrochlorid Form XIV kann anschließend auf herkömmliche Weise, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren, isoliert werden.
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet. Dieses Verfahren umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in Form II durch Suspendieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton und t-Butylmethylether, unter Bildung einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid. Typische Beladungen reichen von etwa 5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel auf der Basis des Gewichts von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, stärker bevorzugt etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina in Einheiten von ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II wird durch Erwärmen der Suspension auf etwa 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erleichtert. Vorzugsweise wird die Suspension unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird erwärmt und für eine Zeitdauer gerührt, die ausreichend ist, damit die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form II im Wesentlichen vollständig ist. Vorzugsweise wird die Suspension etwa 2 bis etwa 3 h erwärmt. Anschließend wird die Suspension abgekühlt oder abkühlen gelassen, um die Umwandlung zu Sertralin-Hydrochlorid Form II weiter zu erleichtern. Sertralin-Hydrochlorid Form II wird auf herkömmliche Weise isoliert, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren.
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Reflexionen bei etwa 7,4±0,2, 9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3±0,2, 16,0±0,2, 16,2±0,2, 18,0±0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2, und 32,5±0,2 Grad Zwei-Theta, wie in 5 gezeigt, gekennzeichnet.
Sertralin-Hydrochlorid Form XIII
Eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Sertralin-Hydrochlorid Form XIII bezeichnet wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII werden hier beschrieben. Durch die hier beschriebenen Verfahren kann Sertralin-Hydrochlorid Form XIII durch etwa 24 h Erwärmen von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV-Kristallen auf eine Temperatur von etwa 60°C erhalten werden. Die auf diese Weise erhaltene Sertralin-Hydrochlorid Form XIII ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Reflexionen bei etwa 8,5±0,2, 13,3±0,2, 14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,3±0,2, 17,5±0,2, 20,1±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2, und 25,9±0,2 Grad Zwei-Theta, wie in 4 gezeigt, gekennzeichnet.
Sertralin-Hydrochlorid Form XVI
Die neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, die als Form XVI bezeichnet wird, und Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI, werden ebenfalls hier beschrieben. Sertralin-Hydrochlorid Form XIV ist eine Form von Sertralin-Hydrochlorid mit geringer Kristallinität, die von echtem amorphem Sertralin-Hydrochlorid durch die Gegenwart eines breiten Peaks bei etwa 15,6 und 23,0±0,2 Grad Zwei-Theta, wie in 7 gezeigt, und von anderen stärker kristallinen Formen durch das Fehlen der charakteristischen Reflexionen dieser Formen unterschieden werden kann. Sertralin-Hydrochlorid Form XVI kann aus Sertralin-Base durch Ausfällen aus einer Lösung in einem einkomponentigen, nicht wässrigen, nicht polaren Lösungsmittelsystem, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hexan, Cyclohexan und Toluol, hergestellt werden.
Nach dem bevorzugten Verfahren zum Erhalt von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI wird Sertralin-Base zunächst in Hexan, Cyclohexan oder Toluol gelöst. Etwa 5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel, stärker bevorzugt etwa 10 Volumina, werden pro Gewicht Sertralin-Base verwendet. Bei dieser Beladung kann das Erwärmen der Suspension auf eine erhöhte Temperatur notwendig sein, um die Auflösung der Sertralin-Base in dem Lösungsmittel zu erleichtern, in welchem Fall die bevorzugte erhöhte Temperatur etwa 30°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, stärker bevorzugt von etwa 40°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels beträgt. Obwohl die Bildung einer klaren Lösung bevorzugt ist, ist es nicht strikt erforderlich, da jede ungelöste Sertralin-Base in Lösung geht, wenn Sertralin-Hydrochlorid Form XVI ausfällt, wie es aus der folgenden Beschreibung deutlich wird.
Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung (oder Suspension), die Sertralin-Base enthält, eingeblasen, bis ein pH von etwa 1 bis etwa 1,5 erreicht ist. Die Zugabe des Chlorwasserstoffs löst die Fällung des Sertralin-Hydrochlorid-Salzes aus. Die Fällung des Salzes verringert die Konzentration der Sertralin-Base in Lösung, was die Auflösung von mehr Sertralin-Base erlaubt, wenn etwas ungelöst zurückbleibt. Die Aufzeichnung des pH-Wertes der Lösung und die Aufrechterhaltung von Zugaben von Chlorwasserstoff, sofern notwendig, werden in einem solchen Fall empfohlen, um den pH der Lösung in dem bevorzugten Bereich zu halten. Bei einigen der zur Durchführung dieses Verfahrens empfohlenen Beladungen kann Gelbildung auftreten. Jedes Gel, das sich bildet, kann typischerweise durch fortgesetztes Rühren des Gemisches aufgebrochen werden, so dass Filtration oder Dekantieren möglich sind. Nachdem die Fällung im Wesentlichen vollständig ist, können die Kristalle auf herkömmliche Weise durch Filtrieren oder Dekantieren, gegebenenfalls Waschen mit Lösungsmittel, isoliert werden, um Sertralin-Hydrochlorid Form XVI zu ergeben.
Sertralin-Hydrochlorid Form XVI ist zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet. Dieses Verfahren umfasst die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid Form II durch Suspendieren von Form XVI in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethylacetat und Aceton. Typische Beladungen reichen von etwa 5 bis etwa 20 Volumina Lösungsmittel auf der Basis des Gewichts von Sertralin-Hydrochlorid, stärker bevorzugt etwa 10 Volumina (hier werden gewichtsbezogene Volumina in Einheiten von ml/g oder entsprechend l/kg gemessen). Sertralin-Hydrochlorid Form XVI wird für eine Zeit, die ausreichend ist, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid Form II auszulösen, suspendiert. Die Suspension kann gerührt werden. Die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI in Sertralin-Hydrochlorid Form II wird durch Erwärmen erleichtert, wobei die Rückflusstemperatur der Lösungsmittel, die zur Erleichterung der Umwandlung in Sertralin-Hydrochlorid Form II geeignet sind, ausreichend ist, dass die Umwandlung im Wesentlichen in etwa 2 h abgeschlossen ist. Anschließend wir die Suspension von Sertralin-Hydrochlorid Form II abgekühlt oder abkühlen gelassen, vorzugsweise auf Raumtemperatur. Sertralin-Hydrochlorid Form II wird auf herkömmliche Weise, z. B. durch Dekantieren oder Filtrieren, isoliert.
Die Pulverröntgenbeugungsmuster wurden durch aus der Technik bekannte Verfahren unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, mit einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ=1,5418 Å erhalten.
Das Infrarotspektrum wurde durch aus der Technik bekannte Verfahren, unter Verwendung eines Perkin-Elmer-FT-IR Paragon 1000-Spektralphotometers erhalten. Die Proben wurden auf Nujol-Mull analysiert. Die Spektren wurden bei 4 cm^–1 Auflösung und jeweils 16 Scans erhalten.
Nachdem die vorliegende Erfindung so unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, werden die folgenden Beispiele zur weiteren Erläuterung der Verfahren bereitgestellt, durch die neue Formen von Sertralin-Hydrochlorid erhalten werden können. Ein Fachmann erkennt Variationen und Substitutionen an den Verfahren, wie beschrieben und beispielhaft erläutert, die nicht vom Geist und Umfang der Erfindung abweichen.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XI
Sertralin-Hydrochlorid (10 g) wurde Benzylalkohol (30 ml) in einem 3-1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Kühler, Thermometer und mechanischem Rührer, zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde gerührt, während sie langsam auf 100°C erwärmt wurde. Nachdem sich das Gemisch geklärt hatte, wurde die resultierende Lösung langsam von 100°C auf 25°C über einen Zeitraum von 2 h abgekühlt. Es bildeten sich Kristalle, und sie wurden durch Filtration isoliert. Die Kristalle wurden mit frischem Benzylalkohol gespült und ohne weitere Reinigung oder Trocknung analysiert. Die Kristalle wurden als Sertralin-Hydrochlorid Form XI gemäß ihrem Pulverröntgenspektrum identifiziert.
Die thermogravimetrische Analyse zeigte, dass die Probe 12 bis 14 % ihres Gewichtes beim Erwärmen auf 100°C verlor, was dem vollständigen Verlust von Benzylalkohol aus einem Benzylalkohol-Hemisolvat von Sertralin-Hydrochlorid entsprach.
BEISPIEL 2
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form X aus Form XI
Sertralin-Hydrochlorid Form XI wurde unter Vakuum 24 h auf 80°C erwärmt. Das resultierende Material wurde anschließend unter Vakuum auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Es wurde festgestellt, dass das resultierende Material Sertralin-Hydrochlorid Form X ist.
BEISPIEL 3
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XII
Sertralin-Hydrochlorid Form V (100 mg) wurde in einer 10-ml-Glasflasche vorgelegt. Die unverschlossene Flasche wurde in einem Wasserbecken auf dem Boden einer größeren Flasche angeordnet. Die große Flasche wurde luftdicht verschlossen, und die Sertralin-Hydrochlorid Form V-Kristalle wurden 1 Woche lang in der feuchten Umgebung gehalten. Die Kristalle von Sertralin-Hydrochlorid Form XII, die am Ende der Woche gewonnen wurden, wurden durch ihr Pulverröntgenbeugungsmuster charakterisiert, das Reflexionen bei 4,3, 12,0, 13,4, 14,4, 16,3, 17,4, 19,4, 20,9, 21,4, 22,4, 23,0, 23,5 und 25,3 (±0,2) Grad Zwei-Theta zeigte.
BEISPIEL 4
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV
Sertralin-Base (10 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (100 ml) und Hexan (100 ml) gelöst. HCl-Gas wurde in das Gemisch bei 35°C eingeblasen, bis ein pH von 1 erreicht war, an welchem Punkt sich das Gemisch geklärt hatte. Die resultierende Lösung wurde 2 h bei 30°C gerührt, während dessen sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und wurden als Sertralin-Hydrochlorid Form XIV gemäß ihrem Pulverröntgenbeugungsmuster identifiziert, das Reflexionen bei 7,4±0,2, 9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3+0,2, 16,0+0,2, 16,2±0,2, 18,0+0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2 und 32,5±0,2 Grad Zwei-Theta zeigte.
BEISPIEL 5
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIII aus Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV-Kristalle wurden 24 h bei 60°C getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden als Sertralin-Hydrochlorid Form XIII gemäß ihrem Pulver-Röntgen-Spektrum identifiziert.
BEISPIEL 6
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV aus Form II
Sertralin-Hydrochlorid Form II (7 g) wurde in Methanol (21 ml) suspendiert und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf sich in der Lösung Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und als Sertralin-Hydrochlorid Form XIV gemäß durch ihr Pulverröntgenbeugungsmuster identifiziert.
BEISPIEL 7
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV-Kristalle wurden 24 h bei 80°C getrocknet, um Sertralin-Hydrochlorid Form V zu ergeben.
BEISPIEL 8
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Sertralin-Base
Sertralin-Base (10 g) wurde in einem 1:1 (Vol:Vol.)-Gemisch von Isopropanol:Hexan (200 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Anschließend wurde in die Lösung Chlorwasserstoffsäure eingerührt, um die Ausfällung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, während sich in der Lösung Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit dem 1:1-Isopropanol:Hexan (2 × 10 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden als eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid (als Sertralin-Hydrochlorid Form XV bezeichnet) gemäß Pulverröntgenspektroskopie identifiziert.
BEISPIEL 9
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Sertralin-Base
Sertralin-Base (26,5 g) wurde zu Isopropanol (85 ml) bei 45°C zugesetzt. Chlorwasserstoffsäure (8 ml) wurde anschließend in die warme Lösung eingerührt. Die resultierende Suspension wurde auf etwa 60°C erwärmt, und Wasser wurde zugesetzt, um die vollständige Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern. Anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 2,5 h gerührt, um die Bildung und Ausfällung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern. Sertralin-Hydrochlorid Form XV wurde durch herkömmliche Verfahren isoliert, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Filtration.
BEISPIEL 10
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV aus Form VI
Sertralin-Hydrochlorid Form VI (40 g) wurde in Isopropanol (120 ml) suspendiert und auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Sertralin-Hydrochlorid blieb ungelöst. Wasser (20 ml) wurde langsam der warmen Suspension zugesetzt, bis sich das Sertralin-Hydrochlorid auflöste. Die Lösung wurde anschließend abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen auf etwa 40°C begann das Gemisch zu gelieren. Das Gel wurde wieder durch Zugabe von Isopropanol und erneutes Erhitzen auf Rückflusstemperatur für einige Minuten aufgelöst. Anschließend wurde die Lösung wiederum auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich in der Lösung Kristalle bildeten. Sertralin-Hydrochlorid Form XV-Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Isopropanol (2 × 20 ml) gewaschen.
BEISPIEL 11
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XV
Die Form XV-Kristalle wurden 24 h bei 80°C getrocknet, um Sertralin-Hydrochlorid Form V herzustellen.
BEISPIEL 12
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
Sertralin-Base (5 g) wurde in Cyclohexan (50 ml) suspendiert, und die Lösung wurde auf etwa 60 °C erwärmt, um die Sertralin-Base aufzulösen. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung hineingeblasen, bis ein pH von etwa 1 bis 1,5 erreicht war. Das Einblasen wurde abgestellt, und die Lösung wurde auf etwa 40°C abkühlen gelassen, worauf sich in der Lösung Kristalle bildeten. Cyclohexan wurde durch Filtration entfernt, und der Rückstand wurde als eine neue Form von Sertralin-Hydrochlorid, bezeichnet als Form XVI, gemäß Pulverröntgenbeugungsspektroskopie identifiziert. Das Pulverröntgenbeugungsmuster von Form XVI besaß zwei breite Reflexionen bei 15,6 und 23,0 bei 2θ.
BEISPIEL 13
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Form XVI
Sertralin-Hydrochlorid Form XVI-Kristalle wurden 24 h auf 80°C erwärmt, um Sertralin-Hydrochlorid Form V zu ergeben.
BEISPIEL 14
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
Sertralin-Base (5 g) wurde in Hexan (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde zur Auflösung der Base auf 40°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung auf 30°C abkühlen gelassen, und Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen, bis der pH der Lösung etwa 1,5 erreichte. Die Lösung gelierte, während sie angesäuert wurde, sie blieb allerdings rührfähig. Das Gel wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Sertralin-Hydrochlorid Form XVI fiel aus dem Hexan aus. Das Hexan wurde durch Filtration entfernt, und der Rückstand wurde mit frischem Hexan gewaschen. Der Rückstand wurde als Sertralin-Hydrochlorid Form XVI bestimmt.
BEISPIEL 15
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI aus Sertralin-Base
Sertralin-Base (5,8 g) wurde in Toluol (200 ml) gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen (etwa pH 1,5), um die Bildung von Sertralin-Hydrochlorid Form XVI auszulösen. Die Lösung gelierte, während sie angesäuert wurde, blieb allerdings rührfähig. Filtration und Trocknung für 16 h bei 50°C ergaben Sertralin-Hydrochlorid Form XVI (6,61 g).
BEISPIEL 16
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XVI
Sertralin-Hydrochlorid Form XVI (5 g) wurde in Ethylacetat (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde anschließend auf etwa 40°C abgekühlt und filtriert. Es wurde festgestellt, dass der feste Rückstand Sertralin-Hydrochlorid Form II ist.
BEISPIEL 17
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XVI
Sertralin-Hydrochlorid Form XVI (5 g) wurde in Aceton (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Suspension auf etwa 40°C abgekühlt und filtriert. Es wurde festgestellt, dass der feste Rückstand Sertralin-Hydrochlorid Form II ist.
BEISPIEL 18
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI durch Wiederaufschlämmung von Form I
Sertralin-Hydrochlorid Form I (1 g) und absoluter Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI.
BEISPIEL 19
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI durch Wiederaufschlämmung von Form II
Sertralin-Hydrochlorid Form II (1 g) und absolutes Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI.
BEISPIEL 20
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI aus Form V
Sertralin-Hydrochlorid Form V (1 g) und absolutes Ethanol (20 ml) wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Filtration des Gemisches ergab Sertralin-Hydrochlorid-Ethanolat Form VI.
BEISPIEL 21
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV (3 g) wurde in Ethylacetat (45 ml) gelöst. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 22
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV (3 g) wurde in Aceton (30 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV zu Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 23
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XIV
Sertralin-Hydrochlorid Form XIV (3 g) wurde in t-Butylmethyl (MTBE) suspendiert. Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XIV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Die Suspension wurde anschließend gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 24
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
Sertralin-Hydrochlorid Form XV (23 g) mit LOD (Verlust beim Trocknen) 30 % wurde in Ethylacetat (230 ml), vorgewärmt auf 40°C, suspendiert. Die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 25
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
Sertralin-Hydrochlorid Form XV (6 g) wurde in Aceton (60 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 26
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
Sertralin-Hydrochlorid Form XV (30 g) mit LOD 54 % wurde in t-Butylmethyl (MTBE)(300 ml), vorgewärmt auf 40°C, suspendiert. Die Suspension wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
BEISPIEL 27
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II aus Form XV
Sertralin-Hydrochlorid Form XV (6 g) wurde in Cyclohexan (60 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 3 h auf 60°C erwärmt, um die Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu Sertralin- Hydrochlorid Form II zu erleichtern. Anschließend wurde die Suspension gekühlt. Sertralin-Hydrochlorid Form II wurde durch Filtration isoliert.
Es sollte selbstverständlich sein, dass einige Modifikationen, Änderungen und Substitutionen von den Fachleuten vermutet und erwartet werden, ohne von den Lehren der Erfindung abzuweichen. Demnach ist es angemessen, dass die folgenden Ansprüche breit ausgelegt und auf eine Weise im Einklang mit dem Geist und Umfang der Erfindung sind.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 6,5±0,2, 10,7±0,2, 12,9±0,2, 14,2±0,2, 15,2±0,2, 16,6±0,2, 17,5±0,2, 18,1±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 24,0±0,2 und 24,5± 0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70 bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt: (a) Lösen von Sertralin-Base in einem Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus Isopropanol und einem unpolaren Lösungsmittel umfaßt, unter Bildung einer Lösung von Sertralin-Base, (b) Zugeben von wäßriger Salzsäure zu der Lösung von Sertralin-Base, um die Präzipitation von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu erleichtern, (c) Entfernen des Lösungsmittels und (d) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das unpolare Lösungsmittel Hexan ist.
Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, gekennzeichnet durch das Pulverröntgenbeugungsmuster aus Anspruch 1, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Zugeben von Sertralin-Base zu Isopropanol, (b) Zugeben von wäßriger Salzsäure zu dem Gemisch aus Sertralin-Base und Isopropanol in einer Menge, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid zu bilden, (c) Erhitzen des Gemischs aus Sertralin-Hydrochlorid und Isopropanol, um die vollständige Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern, (d) Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, um die vollständige Auflösung von Sertralin-Hydrochlorid zu erleichtern, (e) Rühren des Gemischs für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Umwandlung in Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu induzieren, und (f) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Gemisch auf 60°C erhitzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Vorm XV, gekennzeichnet durch das Pulverröntgenbeugungsmuster aus Anspruch 1, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Bilden einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid Form VI in wäßrigem Isopropanol und (b) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form XV durch Entfernen des wäßrigen Isopropanols.
Verfahren nach Anspruch 5, welches weiterhin die Stufe des Erhitzens der Suspension umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form XV, gekennzeichnet durch das Pulverröntgenbeugungsmuster aus Anspruch 1, oder eines Gemischs von Sertralin-Hydrochlorid Form XV mit Sertralin-Hydrochlorid umfaßt, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Sertralin-Hydrochlorid Form XI, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 16,0±0,2, 17,7±0,2, 20,7±0,2, 24,9±0,2 und 29,2±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å, Sertralin-Hydrochlorid Form XII, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 4,3±0,2, 12,0±0,2, 13,4±0,2, 16,3±0,2 und 17,4±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å, Sertralin-Hydrochlorid Form XIII, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 8,5±0,2, 13,3±0,2, 14,0±0,2, 15,3±0,2, 16,3±0,2, 17,5±0,2, 20,1±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2 und 25,9±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å, Sertralin-Hydrochlorid Form XIV, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 7,4±0,2, 9,6±0,2, 12,0±0,2, 12,8±0,2, 14,3±0,2, 16,0±0,2, 16,2±0,2, 18,0±0,2, 21,1±0,2, 23,2±0,2, 23,6±0,2, 24,3±0,2, 24,9±0,2, 25,7 ±0,2, 26,7±0,2, 29,6±0,2 und 32,5±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å, und Sertralin-Hydrochlorid Form XVI, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 15,6±0,2 und 23,0±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å. wobei das Verfahren die Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form XV gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Sertralin-Hydrochlorid Form XI gekennzeichnet ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 6,9±0,2, 8,7±0,2, 9,7±0,2, 14,0 ±0,2, 16,0±0,2, 17,3±0,2, 17,7±0,2, 20,3±0,2, 20,7±0,2, 22,1±0,2, 22,5±0,2, 23,0 ±0,2, 23,8±0,2, 24,9±0,2 und 29,2±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Sertralin-Hydrochlorid Form XII gekennzeichnet ist durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit Peaks bei etwa 4,3±0,2, 12,0±0,2, 13,4±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,4±0,2, 19,4±0,2, 20,9±0,2, 21,4±0,2, 22,4±0,2, 23,0±0,2, 23,5±0,2 und 25,3±0,2 Grad Zwei-Theta, erhalten unter Verwendung eines Pulverröntgendiffraktometers von Philips, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° min^–1 mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å.
Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Herstellen von Sertralin-Hydrochlorid Form XV gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, (b) Erhitzen von Sertralin-Hydrochlorid Form XV und (c) Gewinnen von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Sertralin-Hydrochlorid Form XV für wenigstens 24 Stunden auf 80°C erhitzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form II, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Herstellen von Sertralin-Hydrochlorid Form XV gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, (b) Zugeben von Sertralin-Hydrochlorid Form XV zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, Aceton, t-Butylmethylether und Cyclohexan, unter Bildung einer Suspension von Sertralin-Hydrochlorid, (c) Rühren der Suspension für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Sertralin-Hydrochlorid Form XV in Sertralin-Hydrochlorid Form II umzuwandeln, (d) Erhitzen der Suspension und (e) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form II.