DE60033280T2

DE60033280T2 - 4-heterocyclylsulfonamidyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridyl-pyrimidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60033280T2
Application number: DE60033280T
Authority: DE
Inventors: Volker Breu; Philippe Coassolo; Werner Neidhart; Sebastien Roux; Peter Weiss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-02-28
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2020-02-29
Also published as: AU3161100A; MA26776A1; PL198815B1; CN1342158B; CY1108002T1; HRP20010630A2; CZ300324B6; ATE353325T1; NO320809B1; HRP20010630B1; DE60033280D1; ES2280198T3; NZ513671A; US6417360B1; JP2002538156A; US6521631B2; HK1044943B; HUP0200080A3; TR200102562T2; CN1342158A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Sulfonamide und deren Verwendung als Medikamente. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
wobei
R¹ ein heterocyclischer Rest ist, der aus Pyridyl und Thiazolyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Niederalkenyl substituiert sein kann,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfasst.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die mit Gefäßtonusanomalie und endothelialer Störung in Zusammenhang stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Störungen, die mit Gefäßtonusanomalie und endothelialer Störung in Zusammenhang stehen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
Die Sulfonamide der vorliegenden Erfindung sind Hemmstoffe von Endothelin-Rezeptoren. Sie können folglich zur Behandlung von Störungen verwendet werden, die mit Gefäßtonusanomalie und endothelialer Störung in Zusammenhang stehen. EP 0 713 875 offenbart Sulfonamidverbindungen als Endothelin-Rezeptor-Hemmstoffe. Jedoch weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vitro eine starke antagonistische Wirksamkeit auf und zeigen unerwartet hohe Plasmaspiegel im Anschluss an eine orale Verabreichung.
Sofern nicht anders angegeben, sind die folgenden Definitionen zum Veranschaulichen und Definieren der Bedeutung und des Bereichs der verschiedenen Begriffe, die zum Beschreiben der Erfindung hier verwendet werden, dargelegt.
Der Begriff "Niederalkyl" betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sieben Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatom(en). Dieser Begriff wird weiter durch solche Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen, beispielhaft erläutert.
Der Begriff "Niederalkenyl" betrifft einen Niederalkylrest, der eine oder mehrere Doppelbindung(en) in der Alkylenkette enthält.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht giftig sind. Er schließt auch Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, N-Methyl-D-glutaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, ein.
Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der vorstehenden Formel (I), wobei
R¹ ein heterocyclischer Rest ist, der aus Pyridyl und Thiazolyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Niederalkenyl substituiert sein kann. Der Begriff "Niederalkyl" bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl oder t-Butyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl, noch stärker bevorzugt Methyl oder Isopropyl, am stärksten bevorzugt Methyl. Der Begriff "Niederalkenyl" bedeutet vorzugsweise Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, stärker bevorzugt Vinyl, 1-Propenyl, Allyl und Isopropenyl, am stärksten bevorzugt Isopropenyl. Bevorzugte heterocyclische Reste in R¹ sind 2-Pyridyl und 2-Thiazolyl, am stärksten bevorzugt ist 2-Pyridyl. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die heterocyclischen Reste in R¹ mit Niederalkyl oder Niederalkenyl substituiert, wobei Niederalkyl bevorzugt ist.
Besonders bevorzugte Reste R¹ sind 5-Methylpyridin-2-yl, 5-Isopropylpyridin-2-yl, 5-Isopropenylpyridin-2-yl und 5-Methylthiazol-2-yl. Stärker bevorzugt sind 5-Methylpyridin-2-yl, 5-Isopropylpyridin-2-yl und 5-Isopropenylpyridin-2-yl. Noch stärker bevorzugt sind 5-Methylpyridin-2-yl und 5-Isopropylpyridin-2-yl. Am stärksten bevorzugt ist 5-Methylpyridin-2-yl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid, 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid, 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid und 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid.
Spezieller bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid und 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid, am stärksten bevorzugt ist 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu bekannten Verfahren oder Verfahren, die nachstehend beschrieben und in den folgenden Schemata 1 und 2 zusammengefasst sind, hergestellt werden:
4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin (beschrieben in EP 0 799 209 ) kann – gemäß Schema 1 – über Umsetzung mit einem geeigneten Sulfonamid der allgemeinen Formel (II), wobei R¹ wie in Anspruch definiert ist 1, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO oder DMF, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) umgewandelt werden.
Die entsprechenden Sulfonamide können bei der vorstehenden Umsetzung auch in Form ihrer vorher gebildeten Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung mit Natriummethylat in einem Lösungsmittel, wie Methanol, weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Schema 1
Die heterocyclischen Sulfonamide der allgemeinen Formel (II) sind entweder bereits in der Literatur bekannt, werden in einer zu bewährten Verfahren analogen Weise hergestellt und/oder können von entsprechenden Mercaptoderivaten in Analogie zu einer bekannten Reaktionsfolge abgeleitet werden, die Oxidation mit Cl₂ in einem sauren wässrigen Medium, wie verdünnter wässriger HCl, umfasst, wobei die entsprechenden Sulfonylchloride erhalten werden, die mit flüssigem Ammoniak oder wässrigem Ammoniumhydroxid zu den Sulfonamiden umgewandelt werden können. Die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze können nach Behandlung mit Natrium- oder Kaliumalkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) – gemäß Schema 2 – ausgehend von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-1-oxid (Herstellung in EP 0 799 209 beschrieben) in einer Reaktionsfolge analog zu der des Schemas 1 hergestellt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten werden.
Die Pyridin-N-oxid-Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann mit einem Reagenssystem, wie TiCl₄/NaI, in Analogie zu einem Verfahren, das in Chem. Ber. 123, 647 (1990) beschrieben ist, oder mit einem Trialkylsilylchlorid (zum Beispiel t-Butyldimethylsilylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, und mit Acetonitril als Lösungsmittel erreicht werden. Andere Verfahren zur Pyridin-N-oxid-Desoxidation sind an sich bekannt und umfassen zum Beispiel katalytische Hydrierung oder Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie dreiwertigen Phosphorverbindungen oder Metallen in Säure. Schema 2
Die Zwischenprodukte der vorstehenden Formel (III) und Formel (V), wobei R¹ wie im Vorstehenden 1 definiert ist, wobei R¹ vorzugsweise für 5-Methylpyridin-2-yl oder 5-Isopropylpyridin-2-yl steht, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind neu und sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf Endothelin-Rezeptoren kann unter Verwendung der Testverfahren, die hier nachstehend beschrieben sind, gezeigt werden:
I. Hemmung der Endothelinbindung an rekombinante menschliche ET_A-Rezeptoren, die in Baculovirus-infizierten Insektenzellen exprimiert werden
Eine cDNA-Kodierung für menschliche ET_A-Rezeptoren der menschlichen Plazenta wurde geklont (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi und C. Miyamoto, BBRC 180, 1265–1272) und im Baculovirus-Insektenzellsystem exprimiert. Baculovirus-infizierte Insektenzellen aus einem 23 1 Fermenter werden 60 Stunden nach der Infektion abzentrifugiert (3000 × g, 15 Minuten, 4°C), erneut in Tris-Puffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl₂) suspendiert und wieder zentrifugiert. Nach einer weiteren erneuten Suspension und Zentrifugation werden die Zellen in 800 ml des gleichen Puffers suspendiert und bei –120°C gefriergetrocknet. Die Zellen zerfallen, wenn die Suspension in diesem hypotonischen Puffergemisch aufgetaut wird. Nach einem wiederholten Gefriertrocknungs/Auftau-Zyklus wird die Suspension homogenisiert und zentrifugiert (25000 × g, 15 Minuten, 4°C). Nach Suspension in Tris-Puffer (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl₂, 250 mM Saccharose) werden 1 ml Teilmengen (Proteingehalt etwa 3,5 mg/ml) bei –85°C gelagert.
Für die Bindungsuntersuchung werden die gefriergetrockneten Membranpräparate aufgetaut und nach 10-minütiger Zentrifugation bei 20°C und 25000 g erneut in Untersuchungspuffer (50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, der 25 mM MnCl₂, 1 mM EDTA und 0,5% Rinderserumalbumin enthält) suspendiert. 100 μl dieser Membransuspension, die 70 μg Protein enthält, werden mit 50 μl von ¹²⁵I-Endothelin (spezifische Aktivität 2200 Ci/mMol) in Untersuchungspuffer (25000 cpm, Endkonzentration 20 pM) und 100 μl Untersuchungspuffer, der unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung enthält, inkubiert. Die Inkubation wird 2 Stunden bei 20°C oder 24 Stunden bei 4°C ausgeführt. Die Trennung freier und membrangebundener Radioliganden wird durch Filtration über ein Glasfaserfilter ausgeführt. Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel (I), die in diesem Testverfahren bestimmt wird, wird in Tabelle 1 als IC₅₀-Wert angegeben, d.h. als Konzentration [nM], die erforderlich ist, um 50% der spezifischen Bindung von ¹²⁵I-Endothelin zu hemmen. Tabelle 1
II. Hemmung Endothelin-induzierter Kontraktionen in isolierten Rattenaortaringen
Ringe mit einer Länge von 5 mm wurden aus der Thorax-Aorta erwachsener Wistar-Kyoto-Ratten ausgeschnitten. Das Endothel wurde durch leichtes Reiben der Innenfläche entfernt. Jeder Ring wurde bei 37°C in 10 ml Krebs-Henseleit-Lösung in einem isolierten Bad eingetaucht, während mit 95% O₂ und 5% CO₂ begast wurde. Das isometrische Strecken der Ringe wurde gemessen. Die Ringe wurden zu einer Vorspannung von 3 g gestreckt. Nach 10-minütiger Inkubation mit der Testverbindung oder Vehikel wurden zunehmende Dosierungen von Endothelin-1 zugesetzt. Die Wirkung der Testverbindung wurde durch die beobachtete Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve von Endothelin-1 in Gegenwart verschiedener Antagonistkonzentrationen ermittelt. Diese Rechtsverschiebung (oder das "Dosisverhältnis", DR) entspricht dem Quotienten aus den EC₅₀-Werten von Endothelin-1 in Gegenwart und in Abwesenheit des Antagonisten, wobei der EC₅₀-Wert die Endothelin-Konzentration anzeigt, die für die Hälfte der maximalen Kontraktion erforderlich ist.
Der entsprechende pA₂-Wert, der ein Maß der Wirksamkeit der Testverbindung ist, wurde unter Verwendung eines Computer-Programms gemäß der folgenden Gleichung aus dem "Dosisverhältnis" DR für jede einzelne Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet. pA2 = log (DR – 1) – log (Antagonist-Konzentration)
Der EC₅₀-Wert von Endothelin in Abwesenheit der Testverbindungen beträgt 0,3 nM.
Die mit Verbindungen der Formel (I) erhaltenen pA₂-Werte sind in der folgenden Tabelle 3 angegeben. Tabelle 2
III. Pharmakokinetik der Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Die Pharmakokinetik der neu synthetisierten Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wurde an Wistar-Ratten bewertet. Die Testverbindungen wurden in DMSO bei einer Konzentration von 5 mg/ml gelöst und mit einer Magensonde in einer Dosis von 1 ml/kg Körpergewicht, was 5 mg/kg Körpergewicht entspricht, oral verabreicht. Zwei Ratten wurde jeweils die Testverbindung verabreicht. Blutproben wurden 1 und 5 h nach der Dosis bei einer Ratte und 3 und 7 h nach der Dosis bei der anderen Ratte aus dem Retroorbitalsinus gesammelt. Außerdem wurde nach 24 h eine abschließende Blutprobe von beiden Ratten durch Herzpunktion gesammelt. Das Blut wurde auf EDTA-NaF gesammelt. Das Plasma wurde durch 15-minütige Zentrifugation bei 2000 g bei +4°C abgeleitet. Plasmaproben wurden mit einem Bioassay, der auf der Bindungskonkurrenz von getesteten Verbindungen und ¹²⁵IET-1 an rekombinanten ET_A-Rezeptoren basiert, auf Material, das mit wirksamem Arzneistoff zusammenhängt, untersucht. Die quantitative Bestimmung der Plasmaproben erfolgte durch Vergleich mit einer Eichkurve, die aus Kontrollrattenplasma, das mit bekannten Konzentrationen der Testverbindungen versetzt wird, aufgestellt wird. Ausgewählte Befunde sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Tabelle 3
Auf Grundlage ihrer Fähigkeit zum Hemmen der endogenen Endothelinbindung können die Verbindungen der Formel (I) als Medikamente zur Behandlung von Störungen verwendet werden, die mit Gefäßtonusanomalie und endothelialer Störung in Zusammenhang stehen.
Deshalb könnte der Anwendungsbereich der Verbindungen der Formel (I) Herzinsuffizienz (akut und chronisch), systemische und pulmonale Hypertonie, akutes ischämisches Koronarsyndrom, Angina pectoris, Niereninsuffizienz (akut und chronisch), Organtransplantation (z.B. Leber, Herz, Niere), Cyclosporin-Nephrotoxizität, vasospastische Erkrankung (Subarachnoidalblutung, aber auch hämorrhagischer und nicht hämorrhagischer Schlaganfall, Raynaud-Syndrom), Verschlusskrankheit peripherer Arterien, Verhinderung einer Restenose nach Stent oder Ballonangioplastik, septischer Schock oder Multiorganversagen, wie das, das bei der Intensivbehandlung vorkommt, Asthma, chronische Bronchitis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Leberzirrhose, Pankreatitis (akut und chronisch), entzündliche Darmerkrankung, Fibrose, Atherosklerose, Fettsucht, Glaukom, Prostataadenom, Migräne, erektile Störung, Ergänzung zur Krebstherapie sowie andere Störungen, die mit Endothelinwirkungen verbunden sind, sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch zusammen mit Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antianginamitteln, Antithrombotika und fettsenkenden Mitteln sowie Antioxidantien verabreicht werden.
Wie früher erwähnt, sind Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente ist, wobei das Verfahren das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) und, falls gewünscht, eines oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Stoffe in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
Die Arzneimittel können oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch rektal, zum Beispiel unter Verwendung von Zäpfchen, lokal oder perkutan, zum Beispiel unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen, oder parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, unter Verwendung von zum Beispiel injizierbaren Lösungen ausgeführt werden. Außerdem kann die Verabreichung sublingual oder als opthalmologische Präparate oder als Aerosol, zum Beispiel in Form eines Sprays, ausgeführt werden.
Zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien vermischt werden. Beispiele geeigneter Excipientien für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon ein.
Geeignete Excipientien zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln schließen zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw. ein; gemäß der Beschaffenheit der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, dass überhaupt kein Excipient für Weichgelatinekapseln benötigt wird.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirups schließen Excipientien, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose ein.
Für injizierbare Lösungen schließen Excipientien, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle ein.
Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendung schließen Excipientien, die verwendet werden können, zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein.
Die Arzneimittel können auch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbmittel, Odoriermittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Wie obenstehend erwähnt, können sie auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten.
Es ist eine Voraussetzung, dass alle Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der Präparate verwendet werden, nicht toxisch sind.
Bevorzugte Verwendungsformen sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, am stärksten bevorzugt ist orale Verabreichung. Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffs, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten und der Art der Anwendung ab. Im Allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 0,01–10 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht.
Die folgenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, aber sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Von den hier verwendeten Abkürzungen bezeichnet McOH Methanol, bezeichnet AcOEt Essigester, bezeichnet DMF Dimethylformamid, bezeichnet RT Raumtemperatur, bezeichnet HPLC Hochleistungsflüssigchromatographie, bezeichnet TLC Dünnschichtchromatographie, bezeichnet ISN Ionenspraymassenspektrometrie – negativer Modus, bezeichnet EI Elektronenstoßmassenspektrometrie und bezeichnet M die Molekülmasse.
Beispiel 1

a) Einer Lösung aus 6,9 g Natrium in McOH (300 ml) wurden 14,52 g 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid bei RT zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Tage bis zum Abschluss der Umsetzung laut DC-Analyse zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Hälfte seines Volumens eingeengt, worauf das rohe Reaktionsprodukt als Natriumsalz ausfiel. Es wurde durch Absaugen abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, das dann durch Zusatz von Essigsäure angesäuert wurde. Das ausfallende freie Sulfonamid wurde in Me₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, an einem Rotationsverdampfer eingeengt, und der kristalline Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert. Er wurde dann im Hochvakuum 12 h bei 120°C getrocknet, wobei das gewünschte 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl)amid als weiße Kristalle erhalten wurde. Schmelzpunkt 225–226°C. ISN-Massenspektrum: m/e 478,2 (M-1 berechnet für C₂₃H₂₁N₅O₅S₁: 478). C₂₃H₂₁N₅O₅S₁: Ber.: C 57,61; H 4,41; N 14,61; S 6,69. Gefunden: C 57,56; H 4,38; N 14,61; S 6,83.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

b) 11,3 g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin und 19,66 g 5-Methylpyridyl-2-sulfonamidkaliumsalz (Herstellungen in EP 0 799 209 beschrieben) wurden in DMF (255 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde 2 h bei 40°C bis zum Abschluss der Umsetzung laut DC-Analyse gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (850 ml) suspendiert, Essigsäure (85 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei RT gerührt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und im Hochvakuum bei 60°C 16 h getrocknet, wobei 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid als gelbe Kristalle erhalten wurde. Schmelzpunkt 177–179°C. ISN-Massenspektrum: m/e 482,2 (M-1 berechnet für C₂₂H₁₈ClN₅O₅S₁: 482).

Beispiel 2

a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde aus 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid und NaOMe 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid als leicht gelbe Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 195–197°C. ISN-Massenspektrum: m/e 506,2 (M-1 berechnet für C₂₅H₂₅N₅O₅S: 506). C₂₅H₂₁N₅O₅S₁: Ber.: C 59,16; H 4,96; N 13,80; S 6,32. Gefunden: C 58,99; H 4,90; N 13,83; S 6,37.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde aus 4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin und 5-Isopropylpyridyl-2-sulfonamidkaliumsalz (Herstellung in EP 799 209 beschrieben) 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid als brauner kristalliner Feststoff erhalten.

Beispiel 3

a) Eine Lösung aus 0,156 g 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid in Acetonitril (2 ml) wurde bei RT mit 0,025 ml TiCl₄, gefolgt von 0,135 g Natriumiodid behandelt und dann bei RT 20 h gerührt. Zusätzliche 0,1 ml TiCl₄ wurden zugesetzt, das Gemisch wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt und dann wurden weitere 0,1 ml TiCl₄ zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluss wurde 3 h fortgesetzt, wobei die Umsetzung laut HPLC-Analyse abgeschlossen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in AcOEt aufgenommen, der mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und schließlich im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit AcOEt/MeOH: 9/1 als Lösungsmittelsystem gereinigt, wobei das gewünschte 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid als hellgelber Feststoff erhalten wurde. ISN-Massenspektrum: m/e 504,2 (M-1 berechnet für C₂₅H₂₃N₅O₅S₁: 504).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

b) Einer Lösung aus 5-Isopropylpyridin-2-sulfonamidkaliumsalz (Synthese in EP 799 209 beschrieben) in Wasser (10 ml) wurden 1,2 g KMnO₄ bei RT zugesetzt und das Gemisch wurde dann 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit verdünnter HCl angesäuert und das Produkt wurde in AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei (5-(1-Hydroxy-1-methylethyl))pyridin-2-sulfonsäureamid als gelbes Öl erhalten wurde. EI-Massenspektrum: m/e 216 (M berechnet für: C₈H₁₂N₂O₃S: 216).
c) Eine Lösung aus 0,1 g (5-(1-Hydroxy-1-methylethyl))pyridin-2-sulfonsäureamid in CF₃CO₂H (2 ml) wurde 20 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, wobei 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäureamid als weißer Feststoff erhalten wurde, der im Wesentlichen rein war. EI-Massenspektrum: m/e 198 (M berechnet für C₈H₁₀N₂O₂S: 198).

Das entsprechende Kaliumsalz wurde aus dem Sulfonamid über Behandlung mit Kalium-t-butylat in McOH hergestellt.

d) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde aus 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-1-oxid (Synthese in EP 799 209 beschrieben) und 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäureamidkaliumsalz 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid als hellgelber Feststoff erhalten. ISN-Massenspektrum: m/e 524,3 (M-1 berechnet für C₂₄H₂₀ClN₅O₅S: 524).
e) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde aus 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid und Natriummethoxid 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid als hellgelber Feststoff erhalten. ISN-Massenspektrum: m/e 520,2 (M-1 berechnet für C₂₅H₂₃N₅O₆S: 520).

Beispiel 4

a) Eine Suspension aus 0,4 g 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid in Acetonitril (5 ml) wurde nacheinander mit 1,12 ml Triethylamin und 1,243 g t-Butyldimethylsilylchlorid bei RT behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei RT gerührt, sein pH-Wert (durch Zusatz von Triethylamin) neutral eingestellt und dann 60 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen, das nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule mit AcOEt/MeOH: 4/1 als Elutionsmittel aufgebracht. Vereinigung der gereinigten Fraktionen und Einengen im Vakuum ergab das gewünschte 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]amid als beigen kristallinen Feststoff. ISN-Massenspektrum: m/e 484,2 (M-1 berechnet für C₂₁H₁₉N₅O₅S₁: 484).

Herstellung des Ausgangsmaterials

b) 2,23 g 5-Methylenthiazolidin-2-thion (Herstellung beschrieben in: Liebigs Ann. Chem., 1985, 58–64) wurden in 36 %iger wässriger HCl (150 ml) gelöst, auf –20°C abgekühlt und Cl₂ wurde 0,5 h durch die Lösung hindurchperlen gelassen, während ihre Temperatur unter –20°C gehalten wurde. Ether (400 ml, abgekühlt auf –15°C) wurde dann zugesetzt und nach 5-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit flüssigem NH₃ (200 ml) behandelt und das Gemisch langsam auf RT erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 5-Methylthiazol-2-sulfonsäureamid als cremefarbener Feststoff erhalten wurde. EI-Massenspektrum: m/e 178 (M berechnet für C₄H₆N₂O₂S₂: 178).

c) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde aus 5-Methylthiazol-2-sulfonsäureamidkaliumsalz und 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl)pyridin-1-oxid 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid als hellgelber Feststoff erhalten. ISN-Massenspektrum: m/e 504 (M-1 berechnet für C₂₀H₁₆ClN₅O₅S₂: 504).
d) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde aus 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid und Natriummethoxid 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure-[6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid als hellgelber Feststoff erhalten. ISN-Massenspektrum: m/e 500,1 (M-1 berechnet für C₂₁H₁₉ClN₅O₆S₂: 500).

Beispiel A
Tabletten, die die fölgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:

Bestandteile mg pro Tablette

Verbindung der Formel (I) 10,0–100,0

Lactose 125,0

Maisstärke 75,0

Talk 4,0

Magnesiumstearat 1,0
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:

Bestandteile mg pro Kapsel

Verbindung der Formel (I) 25,0

Lactose 150,0

Maisstärke 20,0

Talk 5,0
Beispiel C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:

Verbindung der Formel (I) 3,0 mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

Wasser zur Injektion auf 1,0 ml
Beispiel D
500 mg der Verbindung der Formel (I) werden in 3,5 ml Myglyol 812 und 0,08 g Benzylalkohol suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behälter mit einem Dosierventil gefüllt. 5,0 g Freon 12 werden unter Druck durch das Ventil in den Behälter gefüllt. Das Freon wird durch Schütteln in dem Myglyol-Benzylalkohol-Gemisch gelöst. Dieser Sprühbehälter enthält etwa 100 Einzeldosen, die einzeln angewandt werden können.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R¹ ein heterocyclischer Rest ausgewählt aus Pyridyl und Thiazolyl ist, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit C₁-C₇-Alkyl oder C₁-C₇-Alkenyl substituiert sein kann; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für Pyridyl steht, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₇-Alkyl oder C₁-C₇-Alkenyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R¹ für Pyridyl steht, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₇-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]amid; 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid und 5-Methylthiazol-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, ausgewählt aus: 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid, 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid und 5-Isopropenylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus: 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid und 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, nämlich: 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amid.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 8, zusätzlich umfassend jegliche wirksame Verbindungen, ausgewählt aus Antihypertensiva, Antiarrhythmica, Antiangina, Antithrombose und fettsenkenden Mitteln sowie Antioxidanzien.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert zur Herstellung eines Medikaments, das eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert enthält zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die mit Gefäßtonusanomalie und endothelialer Störung in Zusammenhang stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beschrieben, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen von 4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin mit einem geeigneten Sulfonamid der allgemeinen Formel (Π)
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, gefolgt von einer weiteren Behandlung mit Natriummethylat in Methanol, oder b) Umsetzen von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oxid mit einem geeigneten Sulfonamid der allgemeinen Formel (Π)
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, gefolgt von einer weiteren Behandlung mit Natriummethylat in Methanol und Pyridin-N-oxid-Reduktion.
Verbindungen der Formel (III)
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen der Formel (V)
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.