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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf zinkhaltige Zusammensetzungen
und Verfahren zur topischen Verwendung solcher Zusammensetzungen
für die
Behandlung von kutanen Wunden, Reizungen, Verletzungen, Abschürfungen
oder dergleichen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf zinkhaltige
Zusammensetzungen, die eine Aminosäure enthalten, um beim Auftragen
auf die Haut eine externe Reizung durch das Zink zu minimieren,
ohne die Menge des für
die Absorption verfügbaren
freien Zinks zu verringern.
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Hintergrund
der Erfindung
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Der
Wert von Zink bei Wachstum und der Wiederherstellung von Gewebe
ist gut dokumentiert. Zink ist für
die Funktion von mindestens 70 Enzymen notwendig und an einer Reihe
von metabolischen Vorgängen
beteiligt. Zink ist ein Begrenzungsfaktor bei der Bildung von RNA
und DNA. Zink ist auch ein Begrenzungsfaktor bei zinkabhängigen Enzymen, wie
RNA- und DNA-Polymerase,
Desoxythymidinkinase und Umkehrtranscriptase, welche für die Regelung
des RNA- und DNA Stoffwechsels verantwortlich sind. Eine verminderte
Verfügbarkeit
von Zink verlangsamt die Proteinsynthese und verlangsamt dadurch
die Zellreplikation und inhibiert die Gewebewiederherstellung. Etwa
die Hälfte
des gesamten Körperzinkgehalts
von 2 bis 3 g, bezogen auf einen Erwachsenen mit einem Durchschnitt
von 70 kg) wird in verknöcherten
Geweben gefunden und steht deshalb für metabolische Vorgänge nicht
leicht zur Verfügung.
Obwohl die Haut eine höhere
Zinkkonzentration als die meisten Gewebe (10 Mikrogramm/g des Gewebes)
aufweist, wird diese während
des Regenierungvorgangs rasch verbraucht. Es wurde experimentell
gezeigt, daß die
Aktivität
von Desoxythymidinkinase in rasch regenierendem Bindegewebe schon
nach 6 Tagen, nachdem die Tiere auf eine Diät mit einem Zinkdefizit gesetzt
worden sind, abnimmt. Dies zeigt, daß eine externe Zufuhr von Zink
zur Anwendung bei der Wiederherstellung von Gewebe nötig ist.
Tatsächlich
ist gezeigt worden, daß bei
Individuen mit einem Zinkdefizit die Zinkergänzung zu einer deutlich verbesserten
Wundheilung führt,
wobei topisches Zink bei normalen Individuen und Individuen mit
einem Zinkdefizit die Wundheilung verbessert.
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Von
Zinksalzen ist bekannt, daß sie
das Bakterien- und Virenwachstum hemmen. Augenpräparate aus Zinksulfat zum Behandeln
von herpetischer Keratitis wurden seit 1943 empfohlen. Es wurde
gezeigt, daß orale
Präparate
von Zinkcitrat, die zur Behandlung von Gingivitis und Parodontitis
verwendet wurden, die Plaquebildung und das bakterielle Wachstum
hemmen. Es wurde gezeigt, daß orale Präparate verschiedener
Zinksalze die Symptome und die Dauer eines durch den Rhinovirus
verursachten Schnupfens reduzieren, aber sie sind ungenießbar und
verursachen Mundreizung und Brechreiz. Bis zur Entwicklung einer
genießbaren
und weniger reizenden Formulierung aus Zinksalz und Aminosäure haben
Patienten es häufig
abgelehnt, die Behandlung mit zinksalzhaltigen oralen Präparaten
fortzusetzen.
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Die
erfolgreiche topische Behandlung von Hautinfektionen und -verletzungen
mit Zinksalzen ist gut dokumentiert. Topisches Zinkpyrithion ist
ein effektives Antipilzmittel, das bei der Behandlung von Malassezia
furfur, der Ursache verschiedener Hauterkrankungen, einschließlich Pityriasis
versicolor, wirksam ist. Topisches Zinkpyrithion ist auch zur Behandlung
von Psoriasis und Haarschuppenkrankheit durch Inhibierung des übermäßigen Zellwachstums, das
diese Zustände
charakterisiert, eingesetzt worden. Die Anwendung einer Zinkchloridlösung vor
und nach einer UV-Bestrahlung von haarlosen Mäusen verminderte die Anzahl
der sonnenverbrannten Zellen in der Epidermis und wurde 1976 als
eine erfolgreiche topische Behandlung von basalen Zellkarzinomen
bei menschlichen Patienten beschrieben. Eine Erythromycinzink-Lotion
ist sebounterdrückend
und potentiell günstig
für einen
Aknepatienten.
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Lippenherpes
tritt bei 50 % der Bevölkerung auf,
während
genitale Herpes jetzt eine der üblichsten
venerischen Erkrankungen ist. Zinksalze inhibieren irreversibel
die Herpesvirus-Replikation in vitro und sind bei der Behandlung
von Herpesinfektionen in vivo wirksam. Zinkionen inhibieren irreversibel
die Glycoproteinfunktionen des Herpes-simplex-Virus (HSV) durch
eine Anhäufung
in den Sulfhydrylgruppen von Glycoprotein B in der Virusmembran,
wodurch die DNA-Synthese blockiert wird. Bezüglich des nah verwandten Rhinovirus
besteht die Theorie, daß sich
in der Membran auch freie Zinkionen absondern, wodurch die Virusbindung
an ICAM-Rezeptorstellen in der Schleimhaut inhibiert wird. Andere
nah verwandte Viren können
in ähnlicher
Weise durch Zinkionen beeinträchtigt
werden. Das US-Patent Nr. 5545673 zeigt in vitro einen Nachweis
dafür,
daß eine HIV-Infektiosität vermindert
oder vollständig
beseitigt wurde, wenn konzentrierte Viruszüchtungen während 2 Stunden mit 1–1,5 % Zinkacetat
inkubiert wurden. HSV zeigt eine deutliche Homologie zum Varicella-zoster-Virus.
Man hält
den Ausbruch von Herpes zoster für
häufiger
bei älteren
Personen, nicht wegen einer Immundysfunktion sondern wegen einer verlangsamten
Mobilisierung des Immunsystems. Daraus folgt, daß eine rasche Behandlung mit
einem Zinksalz extrem günstig
wäre, da
sie unabhängig
von der Aktivierung des Immunsystems die Virusbelastung deutlich
herabsetzen würde.
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Zinksalzlösungen,
die auf herpetische Verletzungen aufgetragen werden, vermindern
die Virusbelastung und verbessern deutlich die Heilungsgeschwindigkeiten,
wodurch die Herpessymptome beim Heilungsvorgang gelindert werden.
Eine topische Langzeitanwendung von Zinksalzlösungen scheint Rückfälle von
genitalen herpetischen Verletzungen zu vermindern oder zu beseitigen
und ein postherpetisches Erythem in vielgestaltiger Form zu verhindern.
Es wurde angenommen, daß die
Verabreichung einer hohen Konzentration (verglichen mit den Zinkionenmengen
in natürlichem
Gewebe und natürlicher
Körperflüssigkeit)
des virustötenden
Mittels an der Infektionsstelle das rückläufige Ausbreiten des Virus
entlang der betroffenen Ganglien verhindern kann.
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In
zahlreichen Untersuchungen wurde gezeigt, daß Zinkoxid die Heilung sowohl
chronischer als auch akuter Wunden beschleunigt. Dieser Effekt kann
teilweise auf die Stimulierung von epidermalen Basalzellen, wie
bei Mäusen
festgestellt wurde, und teilweise auf den erhöhten insulinähnlichen
Wachstumsfaktor-1 und mRNS (Boten-RNS), wie in Granulationsgewebe
von Wundverdickungen bei Hausschweinen festgestellt wurde, zurückzuführen sein. Zinkpasteverbände, die
anorganische Zinkverbindungen, wie Zinksulfat und Zinkoxid enthalten,
waren lange Zeit eine Standardbehandlung von Venostasegeschwüren. Es
wurde gezeigt, daß Zinkchloridpaste bei
der Wundexzision und der Bildung von Granulationsgewebe an chronischen
Beingeschwüren
wirksam ist. Es hat sich gezeigt, daß Zinkoxid die Reinigung und
Reepithelisierung von Beingeschwüren
fördert
sowie Infektionen und eine Verschlechterung von Geschwüren vermindert.
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Leider
kann eine topische Anwendung einige Zinklösungen schmerzhafte oder reizende
Nebenwirkungen hervorrufen, wenn nicht sehr geringe Konzentrationen
angewandt werden. Zinksulfatlösungen von
0,2 bis 1 % können
starke Reizungen und unangenehme Trockenheit verursachen sowie bei
zirkumoraler Anwendung einen Brechreiz stimulieren.
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Berichte
von Hautreizung bei Modellen einer tierischen Hautabschürfung, bei
denen die Wundheilung untersucht worden ist, zeigen das Folgende: 1%iges
wäßriges Zinkchlorid
ist stark reizend; 20%iges wäßriges Zinkacetat
ist etwas weniger reizend; 20%ige Zinkoxidsuspension, 1%iges wäßriges Zinksulfat
und 20%ige Zinkpyrithionsuspension sind nicht offenkundig reizend.
Die weniger reizenden Zinksalze, wie Zinkoxid (das in Wasser nur
wenig löslich
ist), waren bezüglich
der Stimulierung der epidermalen Heilung nur marginal wirksam, verglichen
mit den stärker
reizenden und besser wasserlöslichen Zinksalzen.
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Ferner
ist es interessant festzustellen, daß in anderen Untersuchungen
die Zinklösungen,
insbesondere Zinksulfat, beim Auftragen auf die Haut keine konstanten
lokalen Konzentrationsniveaus aufrechterhalten, wie es bei Zinkoxid
der Fall ist. In diesen Untersuchungen wird das Zink nicht langsam
solubilisiert, um in freier Lösung
ein konstantes Niveau für
die Absorption bereitzustellen. Dies zeigt, daß ein Zinkpräparat, das
in einer minimal reizenden Formulierung, die eine kontrollierte
Absorption erlaubt, eine höhere
Konzentration an solubilisiertem Zink zur Verfügung stellt, von großem klinischen
Wert wäre.
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Zusammensetzungen
für die
Behandlung verschiedener Hautreizungen sind gleichfalls bekannt,
einschließlich
Zink und andere Stoffe. Solche sind beispielsweise in den folgenden
US-Patenten beschrieben:
- – Das US-Patent 4937234 beschreibt
eine pharmazeutisch verträgliche
Zusammensetzung, die Mineralstoffe (z. B. Zn) in einer biologisch
wirksamen Form bereitstellt, und zwar durch Einbringen gewisser
Aminosäuren
(siehe Spalte 2, Zeilen 56 bis 59), wobei die molare Menge des sauren
Mineralsalzes (z. B. von Zinkgluconat) zur Aminosäure (z.
B. Lysin) 0,05 m : 1,0 m bis etwa 1,0 m : 0,05 m beträgt und eine
Neutralisierung auf. einen pH-Wert von 6 bis 8 erfolgt ist. von
Zinkoxid wird nur erwähnt,
daß es
nicht wasserunlöslich
sei. Im Beispiel 13 wird das Zinkoxid durch Zugabe von Ascorbinsäure in Wasser
solubilisiert. Es können verschiedene
Hautreizungen geheilt werden.
- – Das
US-Patent Nr. 4711780 beschreibt eine Zusammensetzung zum Behandeln
von Oberflächenepithel,
um die Epithelregenerierung zu fördern. Die
Zusammensetzung enthält
ein Gemisch aus einem Zinksalz, Vitamin C und einer Schwefelaminosäure. Zinkoxid
wird nicht angegeben. von der Zusammensetzung wird gesagt, daß sie bei der
Behandlung einer großen
Anzahl von Zuständen
nützlich
sei, z. B. von Zuständen
der Haut, wie Verbrennungen, Schnitten, Fieberblasen, Giftefeu,
Sandflohbissen, Windelausschlag, genitalen Herpesblasen und Sonnenbrand.
In Abhängigkeit
vom Ort der Behandlung eignet sich die Zusammensetzung in verschiedenen
Formen, z. B. mit Wasser, Öl
oder Gel als Träger,
in Form eines Sprühmittels,
eines Puders oder eines mit einem Medikament imprägnierten
Verbands.
- – Das
US-Patent Nr. 5582817 beschreibt eine Zusammensetzung zum Behandeln
verschiedener Hauterkrankungen (siehe Spalte 6, Zeilen 48 bis 58).
Die Zusammensetzung enthält
ein Zinksalz, einen Zinkkomplex oder ein Salz eines Zinkkomplexes.
Der Komplex oder das Salz hiervon kann auf einer Zinkverbindung
und einer Aminosäure beruhen.
Es wird Zinkoxid erwähnt
und nur als ein "relativ
unlösliches
Metallsalz" verwendet.
Die gleichzeitige Benutzung eines Solubilisierungsmittels wird nicht
beschrieben. Es ist angegeben, daß die Zusammensetzung eine
unerwartete Wirkung beim Induzieren von Metallothionein und Unterdrücken der
Bildung von Sonnenbrandzellen durch UV-Strahlen aufweist.
- – Das
US-Patent Nr. 5708023 beschreibt eine Zusammensetzung zum Auftragen
auf eine Oberfläche
(z. B. der Haut) mit einem Gehalt an einem die Reizung inaktivierenden
Mittel und einer Substanz, die verhindert, daß sich das die Reizung inaktivierende
Mittel an die Oberfläche
bindet. Es können
auch pharmazeutisch verträgliche
kationische Stoffe verwendet werden, um Bindungsstellen zu blockieren,
z. B. Kationen von relativ löslichem
Zink und Zinksalzen (z. B. von Zinkgluconat, Zinkacetat und Zinksulfat).
Beispiele für
andere beschriebene pharmazeutisch verträgliche kationische Stoffe sind
quartäre
Ammoniumverbindungen, die ferner als solche definiert sind, welche
Aminosäuren
enthalten. Diese weitere Charakterisierung von quartären Ammoniumverbindungen
ist aber ein Irrtum. Während
quartäre Ammoniumverbindungen
vier (4) Reste (von denen keiner Wasserstoff ist) an einem (1) Stickstoffatom
gebunden haben, das dann eine positive (+) Ladung von 1 aufweist,
liegt bei allen 21 natürlichen
und biologisch wichtigen Aminosäuren
die Struktur R-CH(NH2)-COOH vor. Es ist
klar, daß Aminosäuren die
beschriebenen kationischen Stoffe nicht erfüllen. Beispiele von Reizungen,
die für
eine Behandlung geeignet sind, sind der HIV- und der Hepatitisvirus.
- – Das
US-Patent Nr. 5260066 beschreibt einen Kryogelverband (einen Verband
mit einem PVA-haltigen Hydrogel), in dem ein therapeutisches Mittel,
z. B. anorganische oder organische Zinksalze als antimikrobiell
wirksame Stoffe, und Aminosäuren,
wie Glycin, vorliegen. Zinkoxid ist nicht angegeben.
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Viele
existierende topische Formulierungen sind ungeeignet, da sie derartige
lokale Reizungen hervorrufen, daß sie nur schwer toleriert
werden. Andere lassen häufig
eine ausreichende wirksame Konzentration an Zinkionen vermissen,
und zwar aufgrund der geringen Löslichkeit
von Zinkoxid in Abwesenheit geeigneter Solubilisierungsmittel. Ferner
weisen vorhandene Formulierungen einen unangenehmen Geschmack auf
und machen dadurch eine zirkumorale Anwendung unpraktikabel.
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Die
JP-A-158724 (Shishedo Co Limited) beschreibt die Zunahme der Löslichkeit
von Zinkoxid mit Aminosäuren
als Solubilisierungsmittel zum Herstellen von antimikrobiellen Zusammensetzungen
für das
Konservieren von Kosmetika gegen eine Verunreinigung durch Mikroorganismen.
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Es
wäre sehr
wünschenswert,
eine topische Zinkformulierung und eine Anwendungsmethode zur Verfügung zu
haben, welche den Unzulänglichkeiten bestehender
Behandlungen entgegenwirken.
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Aufgabenstellungen
und kurze Beschreibung der Erfindung
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Eine
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine topische
Zinkzusammensetzung für
das Behandeln und Heilen von Hautwunden, -reizungen, -abschürfungen
und dergleichen, einschließlich
herpesartiger Verletzungen, zur Verfügung zu stellen.
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Eine
andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine topische Zinkzusammensetzung
bereitzustellen, die eine hochwirksame Konzentration von verfügbarem Zink
liefert und Hautreizungen minimiert.
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Eine
andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine topische Zinkzusammensetzung
bereitzustellen, die eine ausgewählte
Aminosäure
enthält.
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Eine
andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Behandeln
von Haut mit einer topischen Zinkzusammensetzung, die eine ausgewählte Aminosäure enthält, zur
Verfügung
zu stellen.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält (1) ein
pharmazeutisch verträgliches
Zinkoxid oder einen Komplex mit zweiwertigem Zink, (2) eine ausgewählte Aminosäure, vorzugsweise
Glycin, und (3) eine pharmazeutisch verträgliche Grundlage, z. B. eine
feste oder halbfeste Grundlage. Die Zinkverbindung liegt in der
Grundlage zusammen mit einem großen Überschuß der Aminosäure (mit
2 bis 20 Moläquivalenten
gegenüber
dem Zink) vor, um eine Zusammensetzung mit einer hohen Zinkionenverfügbarkeit
und einer minimalen Hautreizung bei topischer Anwendung bereitzustellen.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch Aufbringen
auf einen betroffenen Bereich der Hautoberfläche und Ausbreiten in der Form,
daß die
Zusammensetzung mit diesem Bereich in Kontakt kommt und damit beschichtet
wird, benutzt. Das Auftragen auf einen betroffenen Bereich kann nach
Bedarf periodisch wiederholt werden, bis eine ausreichende Heilung
erreicht ist. Die Zusammensetzung kann auch auf einen Okklusivverband oder
einen Nichtokklusivverband aufgebracht werden. Wenn der Verband
auf der Haut angeordnet ist, kontaktiert die Zusammensetzung die
Haut, um den betroffenen Bereich zu heilen.
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Detaillierte
Beschreibung der gegenwärtig
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde gefunden, daß Zusammensetzungen
mit einem Gehalt an einer Zinkverbindung, einer geeigneten Grundlage,
z. B. einer Creme, einem Balsam, einer Lotion, einer wasserhaltigen
Salbe oder dergleichen, und an gewissen Aminosäuren, wobei das Molverhältnis von
Aminosäure
zu Zink im Bereich von 2:1 bis 20:1 liegt, eine minimale Reizung
hervorrufen, während
ausreichend freie Zinkionen für
die lokale Absorption in die Oberhaut sowie eine Zinkverfügbarkeit
für die
Virusinhibierung und das Heilen bereitgestellt werden. Die Zusammensetzung
enthält
etwa 1 mg bis etwa 20 mg Zink pro Gramm der Zusammensetzung.
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Die
Zinkverbindungen, die Kombination mit bestimmten Aminosäuren einsetzbar
sind, können
in irgendeiner der üblicherweise
verwendeten Formen benutzt werden, z. B. als Sulfat, Chlorid, Acetat,
Gluconat, Ascorbat, Citrat, Aspartat, Picolinat, Orotat und Transferrinsalze,
sowie als Zinkoxid und Komplexe des zweiwertigen Zinks mit einer
Aminosäure. Es
wurde gefunden, daß mit
Glycin solubilisiertes Zinkoxid besonders bevorzugt ist.
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Aminosäuren, die
sich für
den Zweck der vorliegenden Erfindung als nützlich erwiesen haben, sind
Glycin, L-Lysin und D,L-Lysin.
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Geeignete
wertvolle Komplexe werden durch Umsetzen von Zinkoxid mit Monocarbonsäuren der genannten
Aminosäuren
hergestellt und haben die Zusammensetzung Zn(Aminosäure)2. Diese Komplexe sind wasserlöslich, insbesondere
in Gegenwart eines Aminosäureüberschusses,
setzen im wesentlichen das gesamte Zink als Zn2+-Ionen
in die wäßrigen Lösung frei,
sind nur minimal reizend, weil die Aminosäure die Reizwirkung des Zinks
modifiziert, und haben einen sehr guten Geruch und Geschmack, was
ein wichtiger Gesichtspunkt ist, da die Erfindung zirkumoral angewandt
werden kann. Zur Bildung der vorgenannten Komplexe sind aber Aminosäuren, wie
Asparagin- und Glutaminsäure,
nicht zweckmäßig. Diese
Aminosäuren
sind Dicarbonsäuren.
Bevorzugte Komplexe des zweiwertigen Zinks mit einer Aminomonocarbonsäure sind
ein Zink-Glycin-Komplex der Formel Zn (C2H4NO2)2·nH2O, in der n den Wert 1, 1½ oder
2 aufweist, in Kombination mit 0,3 bis 5,4 Gewichtsteilen wasserfreiem
Glycin, sowie ein Zink-D,L-Lysin-Komplex
der Formel Zn (C6H13N2O2)2·4H2O in Kombination mit 0,35 bis 3,5 Gewichtsteilen
wasserfreiem Glycin.
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Geeignete
Verbindungen für
die Grundlage können
Komponenten enthalten, die aus einem breiten Bereich von pharmazeutisch
verträglichen
Stoffen, wie sie auf dem Gebiet der Herstellung von topischen festen
oder halbfesten Formulierungen bekannt sind, ausgewählt sind,
z. B. Cremes, Feuchtigkeitscremes, Lotionen, Emollientien, Balsame
und dergleichen. Eine derartige Grundlagenformulierung kann, ohne
darauf beschränkt
zu sein, gereinigtes Wasser, Sonnenblumenöl, Stearinsäure, Kakaobutter, Monoglycerylstearat,
Stearinsäuretriglycerid, Stearylalkohol,
Aloe-barbadensis- Gel,
Jojobaöl, α-Tocopherylacetat
(Vitamin E), Karottenextrakt, Jasminextrakt, Kamillenextrakt, Ringelblumenextrakt, Rotkleeblütenextrakt,
Methylparaben, Propylparaben, Karamel, Retinylpalmitat und Duftöl.
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Es
ist wichtig, daß keine
Komponente einer solchen Grundlagenformulierung ein Potential für eine starke
Chelatbildung mit Zinkionen aufweist, weil die Anwesenheit einer
solchen Verbindung die Zinkionen inaktiviert, welche den gewünschten
physiologischen Vorteil der Verfügbarkeit
für den
Enzymeinsatz bieten, um die Gewebswucherung und die Heilung sowie
die Antivirusaktivität
zu verbessern. Die chemischen Prinzipien, nach denen die Chelatisierung
von Metallionen durch organische Verbindungen verläuft, sind
derart gut bekannt, daß ein Fachmann
auf dem vorliegenden Gebiet durch visuelle Prüfung einer geschriebenen chemischen
Struktur bestimmen kann, ob eine gegebene chemische Verbindung das
Potential für
eine starke Chelatisierung von ionischem Zink aufweist oder nicht
(unter Berücksichtigung
von Änderungen
des pH-Werts, welche durch die Grundlage verursacht werden können). Beispielsweise
ist es gut bekannt, daß verschiedene
Strukturen, wie jene von Citronensäure, Weinsäure, 8-Hydroxychinolin, o-Phenanthrolin
und Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA) hinsichtlich Struktur und Elektronen eine derartige Konfiguration aufweisen,
daß sie
sehr enge, d.h. hochstabile Chelatkomplexe mit Zinkionen bilden.
Somit sind jegliche Strukturen, die Analoge der vorgenannten stark
chelatisierenden Verbindungen darstellen, oder irgendwelche anderen
Vertreter solcher Verbindungen bei der Formulierung der Grundlage
zu vermeiden.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind auch für
eine Anwendung auf der Haut mittels einer/eines okklusiven oder
nichtokklusiven Binde oder Verbands geeignet. Die Zusammen setzungen
der Erfindung können
sich in üblicherweise
auf einer Binde als Träger
befinden. Wenn die Binde über der
zu behandelnden Fläche
auf der Haut angeordnet ist, kommt die Zusammensetzung mit der Haut
in Kontakt und wirkt dort in dergleichen Weise, wie oben bezüglich der
direkt aufgebrachten Zusammensetzungen beschrieben wurde.
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Somit
umfassen zinkhaltige Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung
hergestellt worden sind, pharmazeutisch verträgliches Zinkoxid und eine ausgewählte Aminosäure. Die
Zusammensetzungen haben einen sehr angenehmen Geruch, modifizieren
die Reizwirkung des Zinks und geben ionisches Zink in eine halbwäßrige Lösung und/oder
in eine Suspension mit Konzentrationen frei, von denen berechnet
wurde, daß sie
in der Größenordnung
des Eintausendfachen der normalen Zinkmenge im Blut liegen. Der
sehr hohe Konzentrationsgradient zwischen dem verfügbaren ionischen Zink
an der epithelialen Oberfläche
und den Zinkkonzentrationen im Blut und in der Gewebeflüssigkeit, verbunden
mit der Wirkung der Komponenten von Cremes, Balsamen, Salben usw.
(bezüglich
des Erleichterns der Durchdringung der Zinkionen durch die Epithelschicht),
führt zu
den starken Antiviruseigenschaften und verbesserten Wundheilungseigenschaften
des Zinks, das zur Verfügung
gestellt wird, wo diese Eigenschaften erforderlich sind, um die Haut
wirksam zu behandeln.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
Zusammensetzungen der Erfindung und Verfahren zum Herstellen von
Formulierungen zur topischen Anwendung.
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BEISPIEL 1
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Zinkhaltige Feuchtigkeitscreme
mit Vitamin E und Kakaobutter
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Es
wurde eine Grundlage für
eine Feuchtigkeitscreme hergestellt, die folgende Bestandteile enthielt:
Gereinigtes Wasser, Sonnenblumenöl,
Stearinsäure,
Kakaobutter, Monoglycerylstearat, Stearinsäuretriglycerid, Stearinalkohol,
Aloe-barbadensis-Gel, Jojobaöl, α-Tocopherylacetat
(Vitamin E), Karottenextrakt, Jasminextrakt, Kamillenextrakt, Ringelblumenextrakt,
Rotkleeblütenextrakt,
Methylparaben, Propylparaben, Karamel, Retinylpalmitat und Duftöl. Die Grundlagenbestandteile
wurden im Hinblick auf den Zweck, eine Feuchtigkeitscreme bereitzustellen,
in üblichen
Mengen eingesetzt. Ein Gemisch aus 0,440 g Zinkoxid und 4,05 g wasserfreiem Glycin
wurde in 6,8 g gereinigtem Wasser durch Erhitzen in einem Pyrex-Becher
auf 160 °F
in einem 750 Watt-Mikrowellenofen
erhitzt. Die klare heiße
Lösung
wurde zu 115 g der Cremegrundlage gegeben und gründlich bis zu einer weichen
undurchsichtigen Creme gemischt, die 0,279 % Zn2+ enthielt.
Das Produkt war annehmbar hinsichtlich Konsistenz, Geruch und Adstringenz,
ohne bei der Anwendung Reizwirkungen hervorzurufen.
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In
einem Wirksamkeitstest gegen den Herpes-simplex-Virus (HSV), Type
1, wurde eine an der Lippe (an der unteren Mundlippe) sich entwickelnde Lippenherpes
bei einer Person, von der bekannt war, daß sie an einer speziellen Stelle
der Unterlippe an einem wiederkehrenden HSV leidet, innerhalb von
2 Stunden nach dem Ausbruch der typischen prodomalen Symptome (d.h.
Empfindlichkeit, Erythem, leichtes Ödem, Jucken) durch manuelles
Auftragen von etwa 50 mg der Creme auf die sich entwickelnde Schädigung behandelt.
Eine Erleichterung der Symptome trat innerhalb von Minuten ein.
Der Cremeauftrag wurde 16 Stunden lang alle 3 bis 4 Stunden wiederholt.
Die Behandlung wurde abgekürzt,
weil zu dieser Zeit die Symptome verschwunden waren. Anschließend entwickelte
sich in 24 Stunden eine kleine schmerzlose offene Schädigung,
die rasch zurückging.
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BEISPIEL 2
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Zinkhaltige Aloe-vera-Salbe
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35,5
g Aloe-vera-Salbengrundlage (mit Wasser, Glycerylstearat, PEG-100-Stearat,
Glycerin, Aloe-vera-Gel, Magnesiumaluminiumsilicat, PEG-150-Distearat,
Stearylalkohol, Quaternium 15, Dulftöl, Diazolidinylharnstoff und
Methylparaben) wurden mit 0,187 g Zinkoxid und 1,73 g Glycin, gelöst in 2,9
g gereinigtem Wasser, bei 160 °F
in einer kleinen Pyrex-Schale zusammengegeben. Die gerührte Masse
wurde auf 110 bis 115 °F
erwärmt.
An diesem Punkt konnte das Gemisch mit einem Gummispatel gleichmäßig zu einer
weichen, durchsichtigen Salbe gemischt werden. Der Zinkgehalt des
Produkts betrug 0,37 %. Das Produkt war annehmbar hinsichtlich Geruch,
Konsistenz und Adstringenz, ohne bei der Anwendung Reizwirkungen
zu verursachen.
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BEISPIEL 3
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Vitamin-E-Salbe mit Zink
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45,4
g Vitamin-E-Salbengrundlage mit Petrolatum, Isopropylmyristat, α-Tocopherylacetat
(Vitamin-E-acetat), Candelillawachs, Cetylalkohol, Retinylpalmitat
(Vitamin-A-palmitat), Lecithin und natürlichem Duftstoff wurde mit
0,180 g Zinkoxid und 1,67 g Glycin (gelöst in 2,8 g gereinigtem Wasser
bei 160 °F)
in einer kleinen Pyrexschale zusammengegeben und durch kräftiges Rühren mit
einem Gummispatel zusammengerührt.
Das Produkt war eine weiche, blaßgelbe und leicht durchsichtige
Salbe. Der Zinkgehalt des Produkts betrug 0,29 %. Das Produkt war hinsichtlich
Konsistenz, Duft und Adstringenz annehmbar, ohne bei der Anwendung
Reizwirkungen hervorzurufen.
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BEISPIEL 4
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Balsam mit
Aloe-vera und Vitamin E sowie mit Zink
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60
g einer Grundlage aus einem Aloe-vera-Extrakt und Tocopherol (Vitamin
E), enthaltend Lilienweißgel,
Paraffin, Bienenwachs, Panthenol, Schibutter, Squalen, Olivenöl, Kopaivaöl, Kukuinußöl, Babassuöl, Octylmethoxycinnamat
(Sonnenschutz), Safloröl,
Soyaöl
und Duftstoff, wurden mit 0,243 g Zinkoxid und 2,24 g glycin (gelöst in 3,76
g gereinigtem Wasser bei 160 °F)
in einer kleinen Pyrexschale zusammengegeben und durch kräftiges Rühren mit einem
Gummispatel gemischt. Das Produkt war ein blasser, weicher, leicht
durchsichtiger Balsam. Der Zinkgehalt des Produkts betrug 0,29 %.
Das Produkt war hinsichtlich Konsistenz, Geruch und Adstringenz annehmbar,
ohne bei der Anwendung Reizwirkungen zu verursachen.