DE60028374T2

DE60028374T2 - Verfahren und apparatur zum präsentieren von daten von thrombose- und haemostaseassays

Info

Publication number: DE60028374T2
Application number: DE60028374T
Authority: DE
Inventors: B. Thomas Rougemont GIVENS; Paul Durham BRAUN; Lisa Durham BECK
Original assignee: Biomerieux Inc
Current assignee: Biomerieux Inc
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2020-07-01
Also published as: EP1188060A4; EP1188060A1; US20020010553A1; EP1188060B1; KR20020042539A; WO2001001152A1; WO2001001152A9; ES2270850T3; US6502040B2; AU6067600A; DE60028374D1; AU768436B2; CA2377528C; ATE328327T1; JP2003529046A; CA2377528A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. B. Pohl, C. Beringer, M. Bomhardt, F. Keller, The quick machine – a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation [Die schnelle Maschine – ein mathematisches Model für die extrinsische Aktivierung von Koagulation], Haemostasis, 24, 325–337 (1994).
2. I. Talstad, Which coagulation factors interfere with the one-stage prothrombin time? [Welche Koagulationsfaktoren haben Auswirkungen auf die einstufige Prothrombinzeit?], Haemostasis, 23, 19–25 (1993).
3. P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, Computerized analysis of the in vitro activation of the plasmatic clotting system [Rechnergestützte Analyse einer in vitro Aktivierung von plasmatischen Gerinnungssystemen], Haemostasis, 19, 309–321 (1989).
4. C. Heuck, P. Baumann, Kinetec analysis of the clotting system in the presence of heparin and depolymerized heparin [Kinetische Analyse von Gerinnungssystemen bei Vorhandensein von Heparin und depolymerisierten Heparin], Haemostasis, 21, 10–18 (1991).
5. T. Kohonen, The Self-organizing map [Die selbstorganisierte Karte], Proc. IEEE, 78, 1464–1480 (1990).
6. M. Zweig und G. Campbell, Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine [Darstellungen des Abnahmeplanes (ROC): ein grundlegendes Bewertungsverfahren in der klinischen Medizin], Clinical Chemistry 39, 561–577 (1993).

Eine Untersuchung auf Thrombose und Hämostase beinhaltet die in vitro Untersuchung der Eignung des Blutes, Gerinnungen zu bilden und Gerinnerungen in vivo aufzulösen. Eine Vielfalt von Koagulationsuntersuchungen (Hämostaseuntersuchungen) wird verwendet, um angeborene oder erlangte Funktionsstörungen des Koagulationssystems zu identifizieren und die Verabreichung von therapeutischen Mitteln zu überwachen.
Zwei Untersuchungen, die PT [PZ] und APTT [APTZ] werden weit verwendet, um Abnormalitäten in dem Koagualtionssystem zu überprüfen, obwohl mehrere andere Überprüfungsproben verwendet werden können, beispielsweise Protein C, Fibrinogen, Protein S und/oder die Thrombinzeit. Diese Untersuchungen messen gewöhnlich die Gerinnungszeit, das heißt, die Zeit, die erforderlich ist, um Gerinnungsbildung zu initiieren, die nach Zugabe eines koagulationsaktivierenden Mittels zu dem Blut oder Plasma erfolgt. (Einige Variationen der PT [PZ] verwenden auch die Amplitude der Änderung im optischen Signal, um die Fibrinogenkonzentration abzuschätzen). Automatisierte Verfahren bestimmen die Gerinnungszeit basierend auf Änderungen der elektromechanischen Eigenschaften, Gerinnungselastizität, Lichtstreuung, Fibrinadhesion, Impedanz oder andere Eigenschaften. Bei Lichtstreuungsverfahren werden Daten erfaßt, die die Übertragung von Licht durch die Probe als eine Funktion der Zeit darstellen (ein Beispiel eines optischen zeitabhängigen Meßprofils).
Blutkoagulation wird durch Verabreichung von Medikamenten beeinflußt, zusätzlich zu der enormen Reihe von internen Faktoren und Proteinen, die normalerweise die Gerinnungsbildung beeinflussen. Beispielsweise ist Heparin ein weit verwendetes therapeutisches Mittel, das verwendet wird, um Thrombose zu verhindern, die einer Operation oder unter anderen Bedingungen folgt, oder es wird verwendet, um existierende Thrombose zu bekämpfen. Die Verabreichung von Heparin wird üblicherweise unter Verwendung der APPT [APTZ] Untersuchung überwacht, welches eine anhaltende Gerinnungszeit bei der Präsenz von Heparin gibt. Gerinnungszeiten für PT [PZ] Untersuchungen werden mit einem viel geringeren Grad beeinflußt, da eine Zahl von Plasmaabnormalitäten oder therapeutischen Bedingungen ein anhaltendes APTT [APTZ] Ergebnis bedingen kann, ein oder mehrere zusätzliche Tests werden benötigt, um die genaue Quelle der Abnormalität zu isolieren. Die Fähigkeit, zwischen diesen Effektoren aufgrund von Auswertungen von Untersuchungsergebnissen zu unterscheiden, kann klinisch signifikant sein.
Ein Verfahren zur Vorhersage der Präsenz von Heparin aus Koagulationsüberwachungsuntersuchungen wird durch Givens et al (T. B. Givens, P. Braun und T. J. Fischer, Comput. Biol. Med., Band 26, Nr. 6, Seiten 463–476, 1996) beschrieben. Das Verfahren beinhaltet die Verwendung eines Vielschichtperzeptron, das durch einen Fehleralgorithmus für Rückwärtspropagierung in der Analyse von optischen Datenprofilen von Gerinnungen trainiert wurde, aber es behandelt nicht die Bildung von topologischen Karten oder die Verwendung einer solchen Karte für klinische Vorhersagen.
Die US-A-5708591 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Vorhersage der Präsenz von mindestens einer angeborenen oder erlangten Unausgewogenheit oder therapeutischen Bedingung, die mit Thrombose/Hämostase verbunden sind, aus mindestens einem zeitabhängigen Meßprofil. Jedoch umfaßt dieses Verfahren nicht die Bildung einer topologischen Karte zum Ziel einer klinischen Vorhersage.
Die Erfindung wurde zur Darstellung von Beziehungen zwischen einer unbekannten Probe und Proben von bekannten Beständen erdacht und entwickelt. Diese Erfindung ist gedacht, um einer Analyse von Informationen zu ermöglichen, die in den Daten von Koagulationsuntersuchungen enthalten sind, die nicht in der Analyse konventionaler Daten für diese Untersuchung enthalten sind. Die zusätzliche Information kann helfen, zwischen grundlegenden Bedingungen zu unterscheiden, und helfen, andere nicht detektierte Zustände zu identifizieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist auf ein Verfahren zur Darstellung der Beziehung zwischen Daten einer Untersuchung gerichtet, die sich auf eine Thrombose-Hämostase bei einer unbekannten Probe bezieht, und Daten einer Vielzahl von Untersuchungen, die sich auf Thrombose-Hämostase von bekannten Probenbeständen bezieht, mit:

(a) Bereitstellen von Daten von mindestens einem zeitabhänigem Meßprofil für jede einer Vielzahl von bekannten Blutproben (die Blutproben können Vollblut oder ein Teil hiervon sein, so wie ein Plasma);
(b) Messung einer Eigenschaft über der Zeit, um mindestens eine zeitabhängige Messung an einer unbekannten Blutprobe zu erlangen;
(c) Übertragen von Daten von den Schritten (a) und (b) zu mehreren Prädiktorvariablen, die den Informationsgehalt der zeitabhängigen Messungen sowohl der bekannten Blutproben als auch der unbekannten Blutprobe ausreichend fassen;
(d) Darstellung von Daten von dem zeitabhängigem Meßprofil der unbekannten Blutprobe relativ zu Daten der zeitabhängigen Meßprofile bekannter Blutproben unter Verwendung des Darstellungsverfahrens entweder der Schritte (e), (f) und (g) oder Schritte (h) und (i);
(e) Erzeugen einer topologischen Merkmalskarte der Sätze der Prädiktorvariablen des Schrittes (c) der bekannten Proben in Schritt (a), deren räumliche Anordnungen innerhalb der Karte intrinsischen Merkmalen der Sätze der Prädiktorvariablen entsprechen;
(f) Bestimmen der Position der unbekannten Probe, die deren Satz von Prädiktorvariablen entspricht, auf der Karte;
(g) Darstellen der Daten von dem zeitabhängigem Meßprofil der unbekannten Blutprobe relativ zu den Daten von den zeitabhängigen Meßprofilen der bekannten Blutprobe;
(h) Berechnen der Standardabweichung für jede Prädiktorvariable in Schritt (c) für die bekannten Blutproben in Schritt (a);
(i) Bestimmen des Z-Scores der unbekannten Blutprobe in (b) für jede Prädiktorvariable, und Bestimmen, wenn einer oder mehrere der Z-Scores für die unbekannte Probe größer als ein vorbestimmter Grenzwert ist, bedeutend, daß die unbekannte Probe unterschiedlich von dem bekannten Bestand ist, der durch das Model dargestellt wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein optisches Profil mit ersten und zweiten Ableitungen einer normalen Gerinnungsprobe;
2 ist eine Tabelle, die Beispiele von Prädiktorvariablen enthält, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden;
3 zeigt SOM-Konturplots, die von optischen Daten für APTT [APTZ] für sechs Probenkategorien erhalten wurden, nämlich (1) normale Spender, (2) herparinisierte Proben, (3) Proben mit erhöhten Fibrinogen, (4) Proben mit niedrigem Fibrinogen, (5) Proben von Patienten, die ein orales koagulationshemmendes Mittel erhalten und (6) Proben mit geringer Faktorkonzentration (Faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI oder XII);
4 zeigt SOM-Konturplots, die von optisch Daten für PT [PZ] für sechs Probenkategorien erhalten wurden, nämlich (1) normale Spender, (2) heparinisiserte Proben, (3) Proben mit erhöhtem Fibrinogen, (4) Proben mit niedrigem Fibrinogen, (5) Proben von Patienten, die orale koagulationshemmende Mittel erhalten und (6) Probe mit geringe Faktorkonzentration (Faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI oder XII);
5 ist ein ROC-Plot zur Identifikation von "normalen" (negativen) und "abnormalen" (positiven) Proben unter Verwendung einer PT [PZ] Gerinnungszeit alleine und Verwendung aller Prädiktorvariablen (wenn eine Prädiktorvariable oder mehrere Prediktorvariablen xSD's außerhalb des normalen Bereiches ist, dann wird die Probe als positiv betrachtet, wobei x gleich 1sd, 2sd, 3sd, etc. ist).
6 ist ein ROC-Plot zur Identifikation von "normalen" (negativen) und "abnormalen" (positiven) Proben unter Verwendung einer APTT [APTZ] Gerinnungszeit alleine und unter Verwendung aller Prädktorvariablen (wenn eine Prädiktorvariable oder mehrere Prädiktorvariablen xSD's außerhalb des normalen Bereichs ist, dann wird die Probe als "positiv" betrachtet, wobei x ein 1sd, 2sd, 3sd, etc. ist).
7 ist eine schematische Darstellung, welche die Schlüsselaspekte der vorliegenden Erfindung darstellt.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELEN
Bei der vorliegenden Erfindung werden sowohl ein Verfahren als auch eine Vorrichtung zum Darstellen von Daten einer unbekannten Probe als eine Funktion eines bekannten Probenbestandes oder Probenbestände angegeben. Wie in 7 ersichtlich, werden eine zeitabhängige Messung (101) oder mehrere zeitabhängige Messungen (101) an einer unbekannten Probe (103) durchgeführt. Die Bezeichnung "zeitabhängige Messung" bezieht sich hierbei auf den Einbezug (aber ist nicht begrenzt auf) von Messungen, die von Untersuchungen erhalten werden (beispielsweise PT [PZ]-, APTT [APTZ]-, Fibrinogen-, Protein C-, Protein S-, TT- und koagulationsbasierende Faktoruntersuchung). Der Ausdruck "unbekannte Probe" bezieht sich auf eine Probe, so wie eine eines medizinischen Patienten (100), wo ein angeborenes oder erhaltenes Ungleichgewicht oder ein therapeutischer Zustand, der mit Thrombose/Hämostase verbunden ist, nicht bekannt ist (oder, wenn verdächtigt, nicht bestätigt wurde). Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Koagulationseigenschaft über der Zeit gemessen, so daß ein zeitabhängiges Meßprofil erhalten wird. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die zeitabhängige Messung eine optische Messung zum Erhalt eines optischen Profils, das Änderungen in der Lichtstreuung und/oder Lichtabsorption entspricht. Beispielsweise kann ein PT [PZ]-Profil, ein Fibrinogenprofil, ein TT-Profil, ein APTT [APTZ]-Profil und/oder Variationen hiervon bereitgestellt werden, wo eine unbekannte Probe nach Gerinnungsbildung basierend auf Lichtdurchlässigkeit über der Zeit durch die unbekannte Probe analysiert wird. Bei einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel werden optische Messungen bei zwei (oder mehreren) Wellenlängen über der Zeit genommen, um mehrere optische-Profile zu erhalten. Bei einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel werden zwei (oder mehrere) optische Profile bereitgestellt, so wie sowohl ein PT [PZ]-Profil und ein APTT [APTZ]-Profil.
Bei einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren an einem automatisierten Analysator (90) ausgeführt. Das zeitabhängige Meßprofil, so wie ein optisches Datenprofil, kann automatisch durch den automatisierten Analysator bereitgestellt werden, wobei die unbekannte Probe automatisch durch eine automatisierte Sonde von einem Probenbehälter zu einem Testbehälter entfernt wird, ein Reagenz oder mehrere Reagenzien werden automatisch zu dem Testbehälter hinzugefügt, um so die Eigenschaftsänderungen innerhalb der Probe zu initiieren, die durch den Analysator überwacht und aufgenommen werden.
Nachdem die zeitabhängigen Meßprofile bereitgestellt sind, wird ein Satz Prädiktorvariablen definiert, die ausreichend die Daten der zeitabhängigen Profile definieren. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel werden neun Prädiktorvariablen verwendet. Bei diesem Ansatz wurden die optischen Daten für eine PT [PZ]- oder APTT [APTZ]-Untersuchung in drei Segmente (ein Vor-Koagulationssegment, ein Koagulationssegment und ein Nach-Koagulationssegment) unter Verwendung von Teilungen unterteilt, die auf dem minimalen und maximalen Wert der zweiten Ableitung der Änderungen des optischen Signals in Bezug auf die Zeit basieren. Die Parameter enthielten: 1) die Zeiten, zu denen der Beginn, Mittelpunkt und das Ende der Koagulationsphase auftreten; 2) mittlere Steigungen [mean slopes] für die Vor-Koagulationsphase und die Nach-Koagulationsphase sowie die Steigung am Mittelpunkt der Koagulation; 3) Bedingungen für Koagulations-"Beschleunigung" und -"Verzögerung", und 4) die Größe der Signaländerung während der Koagulation. 1 zeigt ein typisches optisches Profil, das auf Lichtdurchlässigkeit basiert und die zugehörige Ableitung. Die Parameter sind in 2 definiert.
Nach Definition des Satzes der Prädiktorvariablen wird ein Model (113) erhalten, das den Satz der Prädiktorvariablen von dem bekannten Bestand der Proben darstellt. Dieses Model kann von einer topologischen Merkmalskarte in einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung erstellt werden. Bei einem anderen Ausführungsbeispiel wird das Model mittels eines Satz von statistischen Gleichungen erlangt.
Nach Erhalt des Models (113), egal ob auf topologischen Merkmalskarten oder statistischen Gleichungen basierend, wird das Model verwendet, um in (120) die Beziehung der unbekannten Probe zu dem bekannten Bestand bzw. bekannten Beständen darzustellen. Der Anwender kann dann diese Beziehungen interpretieren und Bestätigungsuntersuchungen (121) ausführen. Der Ausgang des Models (120) kann automatisch in einem Speicher (122) eines automatisierten Analysators gespeichert werden und/oder bezüglich eines bekannten Probenbestandes oder mehrerer bekannter Probenbestände (124) an dem automatisierten Analysator angezeigt werden, so wie einem Computermonitor, oder auf Papier ausgedruckt werden. Auch können, wo die unbekannte Probe von einem medizinischen Patienten ist, sowohl das erhaltene Model und andere medizinische Patientendaten (95) verwendet werden, um ein Model und eine nachfolgende Beziehung zu ihm zu erzeugen.
Beispiel: Darstellung von Daten unter Verwendung von topologischen Merkmalskarten
Dieses Beispiel zeigt, wie Daten von bekannten Probenbeständen verwendet werden können, um eine topologische Merkmalskarte zu erzeugen, die dann verwendet werden kann, um die Beziehungen zwischen einer unbekannten Probe und bekannten Probenbeständen zur Analyse darzustellen.
Sich selbst organisierende Merkmalskarten wurden verwendet, um die topologischen Merkmalskarten zu erzeugen. Eine sich selbst organisierende Merkmalskarte ist eine Art von neuralem Netzwerk, das eine Eingangsschicht und eine Ausgangsschicht von Neuronen aufweist. Das Netzwerk wird durch einen konkurrenzbetonten Lernalgorithmus trainiert, wobei die Ausgangsneuronen miteinander konkurrieren, um aktiviert zu werden, und nur ein Ausgangsneuron wird für einen gegebenen Satz von Eingängen aktiviert. Sobald sie trainiert sind, transformiert der Algorithmus der sich selbst organisierenden Karte (SOM) einen Eingangsvektor zu einem individuellen Ausgangsneuron, dessen Ort in der Ausgangsschicht oder Karte den Merkmalen der Eingangsdaten entspricht. Diese Merkmale neigen dazu, räumlich auf der Karte korreliert zu sein. Bei diesem Beispiel wurde die Darstellung der Daten von den bekannten Proben durch die folgenden Schritte erzeugt:

1. PT [PZ]- und APTT [APTZ]-Untersuchungen wurden an einem automatisierten Analysator für 765 Proben durchgeführt. Diese Proben repräsentierten 200 Patientenproben, die normale Patienten, Patienten mit einer Vielzahl von Mangelfunktionen und Patienten enthielt, die eine Heparin oder oralen koagulationshemmenden Therapie beziehen.
2. Die 200 Proben wurden auch getestet, um die Konzentration von Koagulationsfaktoren (FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII) Heparin und Fibrinogen zu bestimmen. Die diagnostische Grenze zur Definition von Faktorabweichungen wurde auf 30% gesetzt; das heißt, daß Proben mit einer gemessenen Konzentration von weniger als 30% des Normalen für eine spezifischen Faktor als unzureichend definiert wurden und diejenigen mit größer als 30% Aktivität wurden als nicht unzureichend definiert. Proben wurden als positiv für Heparin definiert, wenn die gemessene Heparinkonzentration größer war als 0,05 IU/ml.
3. Zeitabhängige optische Messungen wurden angefertigt und die Datenprofile für alle PT [PZ]- und APTT [APTZ]-Untersuchungen gespeichert, die in Schritt 1 ausgeführt wurden.
4. Die neun Prädiktorvariablen, die in 2 definiert wurden, wurden für alle Profile, die in Schritt 3 gespeichert wurden, berechnet.
5. Eine 10 × 10 SOM wurde unter Verwendung der 765 Sätze von neun PT [PZ]-Prädiktorvariablen des Schrittes 4 trainiert.
6. Ein 10 × 10 SOM wurde unter Verwendung von 765 Sätzen von neun APTT [APTZ]-Prädiktorvariablen des Schrittes 4 trainiert.
7. Konturplots wurden für sechs Kategorien von bekannten Probenklassifikationen erstellt: normale Spender, Proben mit Heparin > 0,05 IU/ml, Fibrinogen > 600 mg/dl, Fibrinogen < 200 mg/dl, Patienten, die orale koagulationshemmende Mittel erhalten, und faktormangelhafte Proben (Proben mit < 30% von normaler Aktivität für FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI oder FXII). Diese Kontorplots beschreiben die Verteilung von Proben innerhalb einer Kategorie entsprechend deren Kartenkoordinaten. Die schattierten Bereiche stellen die Verteilung von Ausgangsneuronen für bestimmte Probenbestände innerhalb der Merkmalskarte dar. Jede Konturlinie stellt einen zunehmenden Schritt eines Testergebnisses dar, das bei einem gegebenen Satz von Kartenkoordinaten angeordnet ist.

3 zeigt SOM-Konturplots, die von optischen Daten für APTT [APTZ] erstellt wurden. Proben, die niedriges Fibrinogen und hohes Fibrinogen enthalten, wurden an gegenüberliegenden Grenzen der SOM ohne Überlapp klassifiziert. Normale Bestände zeigten einigen Überlapp bei niedrigem Fibrinogen, Faktormangel und oralen koagulationshemmenden Kategorien. Ein Überlapp zwischen normalen Proben und Rändern von hohen und niedrigen Fibrinogenbeständen wurde erwartet, da einige Anteile der gesunden Spender Fibrinogenwerte aufweisen, die niedriger oder höher als normal sind. Ein Überlapp zwischen der Kartierung von normalen Proben und faktorunzureichende Plasmen ist ebenfalls nicht erstaunlich, da APPT [APTZ] Tests sensitiv auf einige Faktorunzulänglichkeiten sind (aber nicht auf andere), während PT [PZ]-Untersuchungen auf eine separate Untergruppe von Faktorunzulänglichkeiten sensitiv sind. Die Kategorie mit niedrigem Fibrinogen tendierte zum Überlappen der faktorunzulänglichen Kategorie, was konsistent ist mit unserer Beobachtung, daß viele faktorunzulänglichen Proben auch reduzierte Fibrinogenwerte aufwiesen. Die Heparinkategorie tendierte zum Überlapp der Kategorie mit hohem Fibrinogen, was wiederum konsistent mit gemessenen Werten von Fibrinogen bei diesen Proben war. Wenig oder kein Überlapp wurde zwischen normalen Proben und Proben mit Heparin beobachtet. Proben von Patienten, die eine orale koagulationshemmende Therapie erhielten, zeigen einen signifikanten Überlapp sowohl bei normalen Beständen als auch bei Heparinbeständen. Dies ist konsistent mit den bekannten Eigenschaften von APTT [APTZ]-Untersuchungen, die sensitiv auf eine Heparintherapie sind, aber relativ insensitiv auf eine orale koagulationshemmende Therapie.
Konturplots für selbst organisierende Merkmalskarten, die mit PT [PZ]-Daten trainiert wurden, sind in 4 dargestellt. Die Ergebnisse waren ähnlich zu den Karten der APPT [APTZ]-Daten in zahlreichen Gesichtspunkten: (1) hohes und niedriges Fibrinogen wurden gut an gegenüberliegenden Seiten der Karte aufgelöst; (2) normale Proben wurden in einem Bereich lokalisiert, der Proben mit niedrigem Fibrinogen leicht überlappt; (3) faktorunzulängliche Proben wurden zwischen nicht überlappenden Bereichen und Bereichen, die niedrige Fibronogen und normale Bestände überlappen, verteilt. Ein Überlapp war mit gemessenen Fibrinogen für einige Proben konsistent, und mit geringer Sensitivität auf PT [PZ]-Reagenzien für einige Faktorunzulänglichkeiten in anderen Fällen; (4) orale koagulationshemmende Proben zeigten einigen Überlapp sowohl mit normalen Beständen als auch mit Heparinbeständen; und (5) der heparinisierte Bestand wurde über einen großen Teil der Karte verteilt. Ein Überlapp zwischen heparinisierten Proben und Beständen mit hohem Fibrinogen war konsistent mit gemessenen Fibrinogenwerten.
Diese Ergebnisse deuten an, daß sich selbst organisierende Merkmalskarten eine Unterscheidung von Unterschieden bei optischen Datenparametern von APPT [APTZ]- und PT [PZ]-Untersuchungen ermöglichen, auch wenn keine Information hinsichtlich einer Probendiagnose einem neuralem Netzwerk präsentiert wird. Die Auflösung von Probenbeständen war variabel, abhängig von Reagenzeigenschaften und Sensitivitäten, und ob Proben zu einer gegebenen Kategorie eindeutig gehörten oder zu vielen überlappenden Kategorien.
Um Daten von einer unbekannten Probe darzustellen, würden die folgenden zusätzlichen Schritte erforderlich:

1. Ausführen einer PT [PZ]- und/oder APPT [APTZ]-Untersuchung an der unbekannten Probe.
2. Sammeln von zeitabhängigen optischen Daten von der Untersuchung und Speichern dieser Daten.
3. Berechnung der Parameter, die den Eingangsvektor des trainierten SOM umfassen.
4. Bestimmen des gewinnenden Ausgangsneurons für diesen bestimmten Satz von Eingängen.
5. Anzeigen der Position der unbekannten Probe an den Konturplots, die in dem ersten Teil dieses Beispiels erzeugt wurden.

Beispiel: Darstellung von Daten unter Verwendung eines statistischen Models
Dieses Beispiel zeigt, wie Daten von bekannten Probenbeständen verwendet werden können, um eine statistische Beschreibung zu erzeugen, die dann verwendet werden kann, um die Beziehungen zwischen einer unbekannten Probe und bekannten Probenbeständen zur Analyse darzustellen.
Die folgenden Schritte wurden für PT [PZ]-Untersuchungen (vergleiche 5) und dann separat für APPT [APTZ]-Untersuchungen (vergleiche 6) ausgeführt:

1. Die mittlere Abweichung und Standardabweichung (SD) wurden für jeden der neun Parameter berechnet, die in 2 von Untersuchungen (PT [PZ] oder APTT [APTZ]) beschrieben sind, die an Teilproben von normalen Proben ausgeführt wurden (n = 79).
2. Z-Scores wurden für jeden Parameter von jeder Probe für die normale Gruppe (n = 79) und abnormalen Gruppe (n = 410) berechnet. Z-Scores wurden berechnet durch Subtraktion des Mittelwerts der Normalen von der Gerinnungszeit und anschließender Division des Ergebnisses durch die SD. Die Gruppe der Abnormalen enthielt zahlreiche Faktorunzulänglichkeiten, orale koagulationshemmende Proben, im Verdacht stehende DIC-Proben und heparinisierte Proben.
3. Klassifizieren normaler Proben als negativ und aller abnormalen als positiv, die Zahl der wahrhaft positiven, wahrhaft negativen, fal schen positiven und falschen negativen wurde bestimmt. Wenn Proben mit einem absoluten Wert des Z-Scores größer als xSD (wobei x = 1, 2, 3, 4, 5, etc.) für einen oder mehrere der Parameter ist, wurden die Proben positiv genannt.
4. Zum Vergleich wurden die Schritte 1 bis 3 für PT [PZ]- und APTT [APTZ]-Gerinnungszeiten wiederholt.

Die Sensitivität und Genauigkeit für nichtspezifische Abnormale als eine Gruppe ist höher, wenn alle Parameter verwendet werden, eher als nur die allein verwendete traditionelle Gerinnungszeit.

Claims

Ein Computer-implementiertes Verfahren zur Darstellung der Beziehung zwischen Daten einer Untersuchung, die sich auf eine Thrombose-Haemostase bei einer unbekannten Probe (103) bezieht, und Daten einer Vielzahl von Untersuchungen, die sich auf Thrombose-Haemostase von bekannten Probenbeständen bezieht, mit: (a) Bereitstellen von Daten von mindestens einem zeitabhängigen Meßprofil für jede einer Vielzahl von bekannten Blutproben; (b) Messung einer Eigenschaft über der Zeit, um mindestens eine zeitabhängige Messung (101) an einer unbekannten Blutprobe zu erlangen; und (c) Übertragen von Daten von den Schritten (a) und (b) zu einer oder mehreren Prädiktor-Variablen (110, 115), die den Informationsgehalt sowohl des zeitabhängigen Meßprofils der unbekannten Blutprobe als auch der zeitabhängigen Meßprofile der bekannten Blutproben ausreichend fassen; dadurch gekennzeichnet, daß (d) eine topologische Merkmalskarte der Sätze von Prädiktor-Variablen von Schritt (c) der bekannten Proben in Schritt (a) erzeugt wird, deren räumliche Anordnungen innerhalb der Karte intrinsischen Merkmalen der Sätze von Prädiktor-Variablen entsprechen; (e) die Position der unbekannten Probe (103), die deren Satz von Prädiktor-Variablen entspricht, auf der Karte bestimmt wird; und (f) die Daten von dem zeitabhängigen Meßprofil der unbekannten Blutprobe relativ zu den Daten von den zeitabhängigen Meßprofilen der bekannten Blutprobe dargestellt werden (120).
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in Schritt (c) Daten von den zeitabhängigen Meßprofilen in eine Prädiktor-Variable oder mehrere Prädiktor-Variablen (110, 115) transformiert werden, die Zeitsteuerung, Rate und/oder Betrag der Änderungen während des zeitabhängigen Meßprofils darstellen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem der Satz von Prädiktor-Variablen (110, 115) in Schritt (c) eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthält: ein Minimum der ersten Ableitung des Profils, ein Zeitindex an dem Minimum der ersten Ableitung, ein Minimum der zweiten Ableitung des Profils, ein Zeitindex des Minimums der zweiten Ableitung, ein Maximum der zweiten Ableitung, ein Zeitindex des Maximums der zweiten Ableitung, eine Gesamtänderung des Koagulationsparameters während der zeitabängigen Messung an der unbekannten Probe, eine Gerinnungszeit, eine Steigung des Profils vor der Gerinnselbildung [Gerinnungsbildung] und eine Steigung des Profils nach der Gerinnselbildung [Gerinnungsbildung].
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei dem die Vielzahl der bekannten Blutproben und die unbekannte Blutprobe (103) Proben aus Vollblut oder Plasma sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Vielzahl der bekannten Blutproben Proben sind, von denen Informationen in Bezug zu einem oder mehreren intrinsischen oder extrinsischen Gerinnungsfaktoren und/oder therapeutischen Mitteln bekannt sind, oder sie sind normale Proben.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem das mindestens eine zeitabhängige Meßprofil ein Profil einer PT [PZ]- Untersuchung oder einer APTT [APTZ]-Untersuchung umfaßt, oder es umfaßt optische Messungen.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die optischen Messungen Änderungen in der Lichtstreuung und/oder Lichtabsorption in der Probe entsprechen.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem zusätzlich zu den Prädiktor-Variablen (110, 115) in Schritt (c) medizinische Zusatzdaten (95) eines Patienten, zugehörig zu jeder Probe, als der Eingangsvektor für die Karte verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem in Schritten (a) und (b) eine Vielzahl von einer Koagulationsuntersuchung oder mehreren Koagulationsuntersuchungen ausgeführt werden, um die zeitabhängigen Meßprofile bereitzustellen.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem eine Vielzahl von Karten zur Darstellung der Daten bereitgestellt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem das mindestens eine optische Profil durch einen automatisierten Analysator zum Testen auf Thrombose und Haemostase bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem eine Vielzahl von optischen Messungen bei mehreren Wellenlängen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, bei dem in Schritten a) und b) das mindestens eine optische Profil automatisch durch den Analysator bereitgestellt wird, wodurch die unbekannte Probe durch eine automatisierte Sonde von einem Probenbehälter zu einem Testbehälter automatisch fortgeschafft wird, eine Reagenz oder mehrere Reagenzien zu dem Testbehälter automatisch hinzugefügt werden, um die Eigenschaftsänderungen in der Probe auszulösen, und die Entwicklung der Eigenschaft über der Zeit automatisch optisch überwacht wird, um das optische Datenprofil zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem nach Schritt (f) die Position der unbekannten Probe auf der/den Karte(n) in einen Speicher (122, 131) des automatisierten Analysators gespeichert und/oder an dem Analysator angezeigt wird (124, 133).