DE60027043T2

DE60027043T2 - Verfahren zum imprägnieren eines porösen materials mit einer vernetzbaren zusammensetzung

Info

Publication number: DE60027043T2
Application number: DE60027043T
Authority: DE
Inventors: L. Gary Del Mar LOOMIS; A. Bruce Pompano Beach PARSONS
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2020-11-04
Also published as: DE60027043D1; EP1230074A1; US6797311B2; US6521284B1; US20030143330A1; AU778893B2; EP1230074B1; CA2385397A1; JP2003513158A; AU1466701A; WO2001032382A1; JP4805507B2

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Methode zur Imprägnierung eines porösen Materials mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung sowie ein Material, welches durch eine solche Methode hergestellt ist. Nach der Quervernetzung kann die quer vernetzbare Zusammensetzung ein Hydrogel bilden bei der Aussetzung in einer feuchten Umgebung. Insbesondere, betrifft die vorliegende Erfindung das Verwenden eines Druckunterschiedes, um den Imprägnierungsgrad und die Platzierung der Zusammensetzung in dem porösen Material zu kontrollieren.
HINTERGRUND DER VERWANDTEN TECHNIK
Das Vorlegen eines implantierbaren Materials, wie beispielsweise eine prothetische Vorrichtung, mit einer Zusammensetzung, die entweder das Material beschichtet oder darin imprägniert ist, um das Material flüssigkeitsundurchlässig zu machen, ist allgemein bekannt. In gewissen Anwendungen werden bioresorbierbare Zusammensetzungen für diesen Zweck vorgelegt. In solchen Fällen wird die Zusammensetzung über eine Zeitspanne hinaus resorbiert und das Einwachsen des Gewebes kapselt die Prothese ein. Therapeutische Wirkstoffe können zusätzlich in die Zusammensetzung einverarbeitet werden oder anschliessend hinzugefügt werden. Wenn das Material eine niedrige Oberflächenaktivität aufweist, kann die Anwendung der Zusammensetzung eine Vorbehandlung des Materials benötigen.
Verschiedene Methoden des Vorlegens der Zusammensetzungen, welche auf die implantierbaren Materialien beschichtet oder in diese imprägniert werden können, sind bekannt. Es ist bekannt, textile Implantate mit einer Zusammensetzung zu beschichten durch das Berühren eines Implantats mit einer Zusammensetzung und das anschliessende Anbringen von Druck, wodurch das Implantat mit der Zusammensetzung imprägniert wird. Zum Beispiel, U.S. Patente Nr. 5,197,997, 4,842,575 und 5,108,424 offenbaren die Verwendung von Kraft, um ein textiles Implantat mit Kollagen zu imprägnieren.
Das U.S. Patent Nr. 4,911,713 von Sauvage et al. beschreibt ein Verfahren zum Imprägnieren von gestrickten und gewobenen textilen Implantaten mit einer Lösung, womit die Implantate flüssigkeitsundurchlässig gemacht werden. Das Verfahren umfasst die Stufe des Vorbehandelns eines Implantats mit einem Quervernetzungsmittel, das mit einem Protein reagiert, was eine Gelatinebildung ergibt, die das Implantat flüssigkeitsundurchlässig macht. Dieses Verfahren füllt angeblich die Zwischenräume des textilen Implantats mit einer Lösung durch die Kontrolle der Gelbildungszeit.
Das U.S. Patent Nr. 5,665,114 von Weadock beschreibt eine Methode zum Imprägnieren der Poren von implantierbaren Prothesen mit unlöslichen, biokompatiblen, biologisch abbaubaren Materialien von natürlicher Herkunft durch die Verwendung von Kraft. Die beschriebene Methode umfasst die Klemmung des einen Endes der Prothese, das Füllen des inneren Lumens der Prothese mit einer Zusammensetzung und das Verwenden von Druck, um die Migration der Zusammensetzung in die Zwischenräume der Wände aus ePTFE zu verursachen.
US-A-4,229,838 (als aktueller Stand der Technik betrachtet) beschreibt eine mit Polyethylenimin imprägnierte PTFE Prothese, die anschliessend durch Reaktion mit einem Aldehyd quer vernetzt wird. Die Imprägnierung kann durch Eintauchen in einem Druck und/oder Vakuum ausgesetzten Bad ausgeführt werden.
US-A-4,822,361 beschreibt eine rohrförmige Prothese aus PTFE mit einer mikrofibrösen Struktur, die auf ähnliche Weise imprägniert werden kann mit Materialien, die vom lebenden Körper absorbiert werden können.
US-A-3,975,479 und US-A-4,883,550 beschreiben Rohrabschnitte, in welchen poröses Verstärkungsmaterial um einen festen Dorn gewickelt wird und eine quer vernetzbare Zusammensetzung wird unter Druck gezwungen, die Verstärkung zu imprägnieren und wird anschliessend quer vernetzt.
Gewisse Zusammensetzungen werden so schnell resorbiert, so dass sie von beschränkter Nützlichkeit sind. Die Quervernetzung von polymeren Zusammensetzungen erhöht ihre Integrität und vermindert ihre Resorptionsgeschwindigkeit. Zum Beispiel die U.S. Patente Nr. 5,410,016 und 5,529,914 von Hubbell et al. offenbaren wasserlösliche Beschichtungszusammensetzungen, die Hydrogel bilden, wenn sie quer vernetzt werden (siehe auch Sawhney, A.S., Pathak, D.P., Hubbell, J.A., Macromolecules 1993, 26, 581-587). Im Weiteren beschreibt das U.S. Patent Nr. 5,854,382 wasserunlösliche Polymersysteme zur Imprägnierung und Beschichtung, welche quer vernetzt werden, um Hydrogele zu bilden.
Verschiedene Anwendungen benötigen die Verwendung von porösen Materialien, insbesondere prothetische Vorrichtungen, um spezifische Eigenschaften zu haben bezüglich der Bioresorptionsgeschwindigkeit der Zusammensetzungen verbunden mit dem Material, dem Flüssigkeitsundurchlässigkeitsgrad des Materials und der Fähigkeit des Materials, das Haften und das Vermehren von Endothelzellen und ein gleichmässiges Einwachsen der Muskelzellen zu fördern. Zum Beispiel, wenn ein poröses Material zu weniger als ein Hundert Prozent imprägniert ist mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung, wird das Gewebeeinwachsen, wie beispielsweise ein gleichmässiges Einwachsen der Muskelzellen, gefördert. Diese spezifischen Eigenschaften werden die Eignung für eine bestimmte prothetische Vorrichtung für eine bestimmte medizinische Anwendung bestimmen.
Ein Nachteil der bekannten Techniken für das Beschichten und das Imprägnieren von porösen implantierbaren Materialien ist die Unfähigkeit, den Grad, die Gleichmässigkeit und die Platzierung einer imprägnierenden Zusammensetzung innerhalb der Poren eines porösen Materials zu kontrollieren. Demgemäss existiert ein Bedarf für ein Verfahren, welches ermöglicht, ein poröses Material, insbesondere eine zur Verwendung in einer medizinischen Vorrichtung geeignete implantierbare Prothese, mit einer Zusammensetzung zu imprägnieren durch die Anwendung von Druck, wobei der Imprägnierungsgrad des Materials sowie auch die Platzierung der Zusammensetzung innerhalb von spezifischen Bereichen des Materials mit grosser Genauigkeit kontrolliert werden kann. Es besteht im Weiteren ein Bedarf für ein Verfahren, das die Quervernetzung der Zusammensetzung ermöglicht anschliessend an die Imprägnierung, um die Zusammensetzung innerhalb der Poren des porösen Materials zu fixieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontrollierten Imprägnierung der Poren eines porösen Materials, wie beispielsweise Material aus expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE), mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung durch die Verwendung eines nicht reaktiven Gases, eines Vakuums oder einer Kombination derselben. Die Anwendung von Gas, Vakuum oder einer Kombination von Gas und Vakuum ermöglicht eine genaue Kontrolle über den Imprägnierungsgrad der quer vernetzbaren Zusammensetzungen innerhalb der Poren des Materials sowie auch eine genaue Kontrolle über die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung innerhalb von gewünschten Bereichen des porösen Materials. Die quer vernetzbare Zusammensetzung wird anschliessend in situ quer vernetzt, was die Zusammensetzung innerhalb der Poren des Materials fixiert. Die quer vernetzbare Zusammensetzung kann in einer feuchten Umgebung ein Hydrogel bilden.
Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren vorgelegt zur kontrollierten Imprägnierung eines porösen Materials mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung, welche die Stufen umfasst:
Vorlegen eines hohlen Dorns, welche eine innere Oberfläche, eine äussere Oberfläche und Öffnungen zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche aufweist;
Platzieren eines porösen Materials mit einer Wand, welche eine innere Oberfläche und eine äussere Oberfläche aufweist, um den besagten Dorn, wobei die besagte innere Oberfläche des besagten porösen Materials an die besagte äussere Oberfläche des besagten Dorns angrenzt;
Einbringen einer quer vernetzbaren Zusammensetzung in eine Stelle, die mit dem besagten Dorn oder dem besagten porösen Material verbunden ist, und welche ausgewählt ist aus:
einer an die besagte innere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle; oder
einer an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle; oder
einer an die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle;
Bewirken eines Druckunterschiedes zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche des besagten Dorns, wobei der Druck auf der Oberfläche des besagten porösen Materials, welches an die besagte Zusammensetzung angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht, grösser ist als der Druck auf der Oberfläche, welche nicht mit der besagten Zusammensetzung in Kontakt steht,
Aufrechterhalten des besagten Druckunterschiedes während einer genügend langen Zeitspanne, um einen erwünschten Imprägnierungsgrad der besagten Zusammensetzung in das besagte poröse Material zu bewirken, und
Ausführen der Quervernetzung der besagten quer vernetzbaren Zusammensetzung innerhalb des porösen Materials.
Vorzugsweise wird der besagte Druckunterschied zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche des besagten Dorns mit Hilfe eines Mittels bewirkt, welches ausgewählt ist aus:
einem nicht reaktiven Gas, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt;
einem Vakuum, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt;
einer Kombination eines nicht reaktiven Gases, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, und eines Vakuums, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt;
einem nicht reaktiven Gas, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht; und
einer Kombination eines nicht reaktiven Gases, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, und eines Vakuums, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren vorgelegt, welches umfasst: a) Vorlegen eines porösen Materials mit einer Wand, welche durch eine innere Oberfläche und eine äusserer Oberfläche definiert ist; b) Einbringen einer quer vernetzbaren ersten Zusammensetzung angrenzend an oder in Kontakt mit einer der inneren oder äusseren Oberfläche; c) Einbringen einer zweiten Zusammensetzung angrenzend an oder in Kontakt mit der anderen der inneren oder äusseren Oberfläche, nicht in Kontakt mit oder angrenzend an die erste quer vernetzbare Zusammensetzung; d) Ausführen eines ersten Druckunterschiedes durch die Wand des porösen Materials, um zu bewirken, dass eine der quer vernetzbaren ersten Zusammensetzung oder zweiten Zusammensetzung das poröse Material imprägniert mit Hilfe eines nicht reaktiven Gases, eines Vakuums oder einer Kombination davon; e) Ausführen eines zweiten Druckunterschiedes durch die Wand des porösen Materials, um zu bewirken, dass das andere der quer vernetzbaren ersten Zusammensetzung und zweiten Zusammensetzung das poröse Material imprägniert mit Hilfe eines nicht reaktiven Gases, eines Vakuums oder einer Kombination davon; f) Ausführen der Quervernetzung der quer vernetzbaren ersten Zusammensetzung innerhalb des porösen Materials.
Das Verfahren umfasst das mit einem Zwischenraum, konzentrische Anordnen des porösen Materials um einen Dorn, wobei der Dorn eine oder mehrere Öffnungen umfasst, für den Empfang des nicht reaktiven Gases, des Vakuums oder deren Kombination, worin das poröse Material und der Dorn einen Hohlraum definieren, in welchem die quer vernetzbare erste Zusammensetzung platziert werden kann, und wobei die kontrollierte Imprägnierung in einer Druckkammer ausgeführt wird.
In diesem Verfahren zur Herstellung der imprägnierten implantierbaren Teile ist das poröse Material mit einem Zwischenraum, konzentrisch um einen Dorn angeordnet, wobei der Dorn eine oder mehrere Öffnungen umfasst für den Empfang des nicht reaktiven Gases, des Vakuums oder deren Kombination, wobei das poröse Material und der Dorn einen Hohlraum definieren, in welchem die quer vernetzbare Zusammensetzung platziert werden kann.
Die quer vernetzbare Zusammensetzung kann fliessend sein und kann ausgewählt sein von der Gruppe bestehend aus Polymeren und Copolymeren. Die quer vernetzbare Zusammensetzung kann eine pure Flüssigkeit, eine Emulsion, ein flüssiges Polymer oder Copolymer oder ein Polymer oder Copolymer in einer festen Phase sein. Vorzugsweise umfasst die quer vernetzbare Zusammensetzung ein Copolymer, welches einen bioresorbierbaren Bereich, einen hydrophilen Bereich und einer Mehrzahl an quer vernetzbaren Funktionsgruppen pro Polymerkette umfasst. Im Weiteren kann das Copolymer ein Diblockcopolymer, ein Triblockcopolymer oder ein Sterncopolymer sein.
Die quer vernetzbare Zusammensetzung kann durch Hochenergie-Strahlung, Wärmestrahlung oder sichtbares Licht oder eine Kombination davon quer vernetzt werden. Im Weiteren kann die Zusammensetzung einen freien Radikalinitiator, wie beispielsweise eine Azo Verbindung oder Peroxyd umfassen.
Zusätzlich kann die quer vernetzbare Zusammensetzung ein oder mehrere biotherapeutische Mittel enthalten, wie beispielsweise thrombo-resistente Mittel, antibiotische Mittel, Antitumormittel, den Zellzyklus regulierende Mittel, deren Homologe, Derivate, Fragmente, pharmazeutische Salze und deren Kombinationen.
Die quer vernetzbare Zusammensetzung kann ferner eine oder mehrere Zellpopulationen enthalten, welche mit einer genetischen Konstruktion transfiziert werden können. Die Zellen können fähig sein, eine therapeutisch nützliche Zusammensetzung herzustellen und freizugeben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Seitenansicht von einem Dorn, Abstandhalter und einem porösen Material, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
2 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 2-2 der 1 von einem Dorn, Abstandhalter und einem porösen Material, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
3 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 3-3 der 1 von einem Dorn, einem Abstandhalter und einem porösen Material, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
4 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 4-4 der 1 von einem Dorn und einem porösen Material, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
5 ist eine Seitenansicht von einem Dorn, Abstandhalter und einer Kammer, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
6 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 6-6 der 5 von einem Dorn, Abstandhalter, einem porösen Material und einer Kammer, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
7 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 7-7 der 5 von einem Dorn, einem porösen Material und einer Kammer, die in der vorliegenden Erfindung verwendet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie in den 1-7 dargestellt, betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren, mit welchen eine quer vernetzbare Zusammensetzung 14 in die Poren eines porösen Materials 6 imprägniert werden kann, auf die innere Oberfläche 22 des porösen Materials 6, auf die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6 oder sowohl auf die innere Oberfläche 22 als auch auf die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6. In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine quer vernetzbare Zusammensetzung 14 auf die innere Oberfläche 22 des porösen Materials 6 eingebracht und wird in die Poren desselben imprägniert. Eine solche Imprägnierung kann ausgeführt werden unter Verwendung eines nicht reaktiven Gases, um einen positiven Druck zu bewirken, unter Verwendung eines Vakuums, um einen negativen Druck zu bewirken, und einer Kombination davon. Gewisse Faktoren werden den Imprägnierungsgrad bestimmen. Diese Faktoren umfassen die Viskosität der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14, die Grösse der Poren des porösen Materials 6, die angewendeten positiven und negativen Drucke, sowie die Kombination der verwendeten Druckquellen und die Zeitdauer, in welcher die Drucke angewendet werden. Die Beachtung dieser Faktoren während der Ausübung der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine genaue Kontrolle über den Imprägnierungsgrad sowie die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 in spezifischen erwünschten Bereichen des porösen Materials 6.
In einem Aspekt der Erfindung wird ein poröses Material 6 gleichachsig ausgerichtet wie die äussere Oberfläche 20 eines Dorns 2 und mit einem Zwischenraum, konzentrisch um diese angebracht, unter Verwendung von Abstandhaltern 4a und 4b, wie in den 1-4 dargestellt. Der Dorn 2 ist hohl, an einem Ende 8 offen und an einem Ende 10 geschlossen. Die Enden 8 und 10 definieren einen Durchgang mit einer Flüssigkeitskommunikation dazwischen. Der Dorn 2 umfasst vorzugsweise Öffnungen 12, die den Durchgang von Flüssigkeiten durch diese ermöglichen. Wie in den 2 und 4 ersichtlich, wird ein Hohlraum 16 zum Empfang einer quer vernetzbaren Polymer-Zusammensetzung durch die Abstandhalter 4a und 4b, den Dorn 2 und das poröse Material 6 definiert.
In einem Aspekt der Erfindung wird die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 innerhalb des Hohlraums 16 angeordnet, so dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 entweder angrenzend an, jedoch nicht in Kontakt mit, oder in Kontakt mit der inneren Oberfläche 22 des porösen Materials 6 steht. Ein Druck wird auf die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 ausgeübt durch das Einbringen eines nicht reaktiven Gases innerhalb des Lumens des Dorns 2 durch sein offenes Ende 8. Gase, die verwendet werden können, umfassen vorzugsweise inerte Gase, können jedoch jegliche Gase umfassen, die die quer vernetzende Reaktion nicht stören und die nicht verursachen, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 sich quer vernetzt, wenn sie in das poröse Material 6 imprägniert wird. Der besondere verwendete Dorn 2 kann jegliche Vorrichtung sein, die für die Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Der Dorn 2 kann aus jeglichem geeigneten Material hergestellt sein, wie beispielsweise Sintermetall, Keramik, polymere Materialien und Glas. Vorzugsweise kann der Dorn 2 Öffnungen 12 umfassen, welche Mikroporen sind, die den Durchgang von Gasen ermöglichen, jedoch den Durchgang von anderen Materialien, wie beispielsweise die in der vorliegenden Erfindung verwendete quer vernetzbare Zusammensetzung 14, nicht erlauben. Der Dom 2 kann Poren von jeglicher Grösse aufweisen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die in bekannter Weise offen sein können.
Wie in den 2-4 ersichtlich, können die Abstandhalter 4a und 4b verwendet werden, um das poröse Material 6 oberhalb der äusseren Oberfläche 20 des Dorns 2 zu halten, während sie den Kontakt mit derselben nicht erlauben. Jegliche Vorrichtung, welche verhindert, dass das poröse Material 6 den Dorn 2 berührt, kann für die Verwendung als Abstandhalter 4a und 4b geeignet sein. Die Abstandhalter 4a und 4b werden vorzugsweise verwendet werden, wo die Öffnungen 12 des Dorns 2 genügend klein sind, um dem Gas den Durchgang zu ermöglichen, jedoch den Durchgang der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 nicht erlauben. Die Abstandhalter 4a und 4b können, zum Beispiel, ein aus einer Töpferverbindung geformter Abschlussdeckel sein. Wenn das poröse Material 6 direkt auf die äussere Oberfläche 20 des Dorns 2 platziert wird, werden die Abstandhalter 4a und 4b nicht verwendet und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 wird im Lumen des Dorns 2 eingebracht. In einem solchen Fall müssen die Öffnungen 12 des Dorns 2 genügend gross sein, um die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 durchzulassen. Das poröse Material 6 ist vorzugsweise als rohrförmige Struktur geformt, wie in den 1 und 2, können jedoch auch in anderen Strukturen geformt sein, beispielsweise als Folien. Es wird in Betracht gezogen, dass poröse Materialien in vielen Formen durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung imprägniert werden können.
Wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 innerhalb des Hohlraums 16 eingebracht ist und unter Druck stehendes Gas in das Lumen des Dorns 2 geliefert wird, wird das Gas durch die Öffnungen 12 des Dorns 2 treten und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 berühren. Dies führt zu einem Druckunterschied quer durch die innere Oberfläche 22 und die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung bezeichnet ein Druckunterschied den Unterschied zwischen einem ersten Druck P₁ auf einer ersten Oberfläche und einem zweiten Druck P₂ auf einer zweiten Oberfläche, wobei P₁ grösser ist als P₂. In der vorliegenden Erfindung wird ein Druckunterschied bewirkt durch die Anwendung eines nicht reaktiven Gases, wie beispielsweise ein inertes Gas, eines Vakuums oder einer Kombination von einem nicht reaktiven Gas und einem Vakuum auf eine Oberfläche eines zu imprägnierenden porösen Materials 6. In diesem Aspekt der Erfindung ist der Druckunterschied so, dass der Druck auf der inneren Oberfläche 22 grösser ist als der umgebende Atmosphärendruck auf der äusseren Oberfläche 24. Dieser Druckunterschied führt zum Imprägnieren der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden Druckunterschiede von 0.1 Pfund pro Quadratzoll (psi) bis 10.0 psi (0.69 bis 68.95 kPa) als geeignet betrachtet. Vorzugsweise liegt der Druckunterschied zwischen 2 psi (13.7 kPa) und 5 psi (34.48 kPa). Diese Bereiche sind nur beispielsmässig und wollen den Druckunterschied, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, in keiner Weise begrenzen.
Wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 einmal das poröse Material 6 in einem erwünschten Grad und in den erwünschten Bereichen imprägniert hat, kann die überschüssige quer vernetzbare Zusammensetzung 14 entfernt und die bleibende quer vernetzbare Zusammensetzung 14 quer vernetzt werden, wodurch sie im porösen Material 6 fixiert wird. Das Quervernetzen der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 verhindert bei wasserlöslichen Zusammensetzungen oder wasserlöslichen Bestandteilen in Zusammensetzungen, dass diese aus dem porösen Material 6 gewaschen werden, wenn sie in einer wässrigen Umgebung ausgesetzt sind. Das Vernetzen bewahrt die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 davor, in einem unerwünschten Grad oder in einer unerwünschten Geschwindigkeit bioresorbiert zu werden, wenn in situ platziert. Demzufolge können poröse prothetische Vorrichtungen durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, welche sehr spezifische Eigenschaften der Bioresorption und der Flüssigkeitsdurchlässigkeit aufweisen. Die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 kann quer vernetzt werden mit Hilfe der Hochenergie-Strahlung umfassend, ohne sich auf diese zu begrenzen, Ultraviolett Strahlung, Elektronenstrahl oder Gamma Strahlung, Niedrigenergie- Strahlung, wie beispielsweise die Mikrowellen-Strahlung, Wärmestrahlung, sichtbares Licht und Kombinationen davon. Anderenfalls kann das Vernetzen durch freie Radikalinitiatoren, wie beispielsweise Azo Verbindungen oder Peroxyde bewirkt werden. Insbesondere kann das quer vernetzende Mittel 2,2'-Azobis(N,N' Dimethyleneisobutyramidin) Dihydrochlorid oder Benzoylperoxyd sein. Der Vernetzungsgrad kann variiert werden, um den Grad und die Geschwindigkeit der Bioresorption der quer vernetzten Zusammensetzung zu kontrollieren.
Vorzugsweise wird die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 beim Einbringen in eine feuchte Umgebung ein Hydrogel bilden, entweder vor oder nach der Quervernetzung. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine feuchte Umgebung eine solche, die etwa 20% bis etwa 100% Wasser enthält, vorzugsweise etwa 60% bis etwa 100% Wasser. Das Wasser kann entweder in einer flüssigen oder einer gasförmigen Phase sein. Hydrogele, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind polymere Materialien, die in Wasser aufquellen ohne sich aufzulösen und die eine bedeutsame Menge Wasser speichern. Solche Materialien sind gekennzeichnet durch Eigenschaften, welche zwischen denjenigen der Flüssigkeiten und denjenigen der Feststoffe liegen. Hydrogele verformen sich auch elastisch und kehren nachher in ihre Originalform zurück, jedoch werden sie bei einem hohen Druckniveau oft fliessen. Folglich sind Hydrogele für Zwecke der vorliegenden Erfindung aufgequellte, dreidimensionale Netzwerke aus hydrophilen Polymeren. Die Aufquellmenge des Hydrogels kann durch die Kontrolle des Grads der auftretenden Vernetzung kontrolliert werden.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Vakuum zum Bewirken eines Druckunterschieds verwendet, um zu verursachen, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 die Poren des porösen Materials 6 auf der inneren Oberfläche 22 imprägniert. Das poröse Material 6, der Dorn 2, die Abstandhalter 4a und 4b und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 sind wie oben angeordnet. Diese Anordnung wird innerhalb einer im Wesentlichen länglichen, zylinderförmigen Kammer 26 platziert, wie in den 5-7 dargestellt. Wie oben dargelegt, sind die Abstandhalter 4a und 4b und der Dorn 2 so angeordnet, dass flüssigkeitsdichte und gasdichte Verschlüsse an den zentralen Öffnungen 26a und 26b der Kammer 26 und respektive an den zentralen Öffnungen 28a und 28b auf den Abstandhalter 4a und 4b vorhanden sind. Zusätzlich wird das offene Ende 8 des Dorns 2 verschlossen. Demzufolge ist ein Flüssigkeitseintritt in das System nur bei der Öffnung 30 der Kammer 26 möglich.
Die Kammer 26 kann jegliche Vorrichtung sein, die geeignet ist für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung. Sie kann in jeglicher Form sein und kann aus jeglichem Material hergestellt sein, welches das Funktionieren in der vorliegenden Erfindung ermöglicht. Solche Materialien umfassen, ohne sich auf diese zu begrenzen, Sintermetall, Keramik, polymere Materialien und Glas. Die Kammer 26 behält einen internen Druck bei, der unabhängig vom atmosphärischen Druck ist.
Eine Quelle zum Bewirken des Vakuums, wie beispielsweise eine Vakuumpumpe, wird an die Öffnung 30 angeschlossen und ein Vakuum wird gezogen. Dies führt zu einem Druckunterschied quer durch die innere Oberfläche 22 und die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6, so dass der Druck auf der äusseren Oberfläche 24 kleiner ist als der Druck auf der inneren Oberfläche 22. Als Folge dieses Druckunterschiedes wird die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6 auf deren inneren Oberfläche gezogen. Die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 wird dann quer vernetzt und kann ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt.
In einem anderen Aspekt der Erfindung werden das poröse Material 6, der Dorn 2, die Abstandhalter 4a und 4b und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 innerhalb der im Wesentlichen länglichen zylinderförmigen Kammer 26 angeordnet, wie oben dargelegt. Eine Kombination von einem Vakuum und einem nicht reaktiven Gas wird auf die Anordnung in der oben dargelegten Weise angewendet. Diese Kombination ermöglicht eine genaue Kontrolle über den Imprägnierungsgrad der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6 und die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 innerhalb der Poren des porösen Materials 6. Wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 die Poren des porösen Materials 6 einmal imprägniert hat, wird sie quer vernetzt und kann ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 zur äusseren Oberfläche 24 des porösen Materials 6 eingebracht und wird in die Poren derselben imprägniert. Eine solche Imprägnierung kann durch verschieden Methoden erreicht werden, umfassend, ohne sich auf diese zu beschränken, die Verwendung eines nicht reaktiven Gases zum Bewirken eines positiven Druckes, die Verwendung eines Vakuums zum Bewirken eines negativen Druckes und eine Kombination davon. Durch das Auswählen der Zeitdauer der Druckanwendung, wo die Drucke angewendet werden, und der Kombination von Methoden zum Bewirken des Druckunterschiedes kann die Imprägnierungsgeschwindigkeit und der Imprägnierungsgrad des porösen Materials 6 durch die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 sehr genau kontrolliert werden. Durch diese Methoden kann die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 in spezifischen erwünschten Bereichen des porösen Materials 6 ebenfalls sehr genau kontrolliert werden.
In einem Aspekt der Erfindung werden ein Dorn 2, ein poröses Material 6 und Abstandhalter 4a und 4b wie in den 1-4 dargelegt angeordnet. Anderenfalls kann das poröse Material 6 mit der äusseren Oberfläche 20 des Dorns 2 in Kontakt stehen, womit sich der Bedarf der Abstandhalter 4a und 4b erübrigt. Eine quer vernetzbare Zusammensetzung wird auf die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6 angebracht, wie in den 2 und 4 sichtbar. Ein Vakuum wird auf das System angewendet durch das Anschliessen einer Vakuumquelle an das offene Ende 8 des Dorns 2, womit ein Druckunterschied quer durch die innere Oberfläche 22 und die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6 geschaffen wird, so dass der Druck an der inneren Oberfläche 22 kleiner ist als der Druck an der äusseren Oberfläche 24. Dies hat zur Folge, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6 auf deren äusseren Oberfläche 24 gezogen wird. Die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 wird dann quer vernetzt und kann ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden das poröse Material 6, der Dorn 2, die Abstandhalter 4a und 4b und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 innerhalb einer im Wesentlichen länglichen zylinderförmigen Kammer 26 angeordnet, wie in den 5-7 gezeigt. Das poröse Material 6 kann mit der äusseren Oberfläche 20 des Dorns 2 in Kontakt stehen, womit sich der Bedarf der Abstandhalter 4a und 4b erübrigt. Das offene Ende 8 des Dorns 2 wird verschlossen und ein nicht reaktives Gas wird auf das System angewendet durch die Öffnung 30 der im Wesentlichen länglichen zylinderförmigen Kammer 26, wobei ein Druckunterschied quer durch die Oberflächen des porösen Materials 6 geschaffen wird, so dass der Druck an der äusseren Oberfläche 24 grösser ist als der Druck an der inneren Oberfläche 22. Dies hat zur Folge, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6 auf deren äusseren Oberfläche 24 gezwungen wird. Die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 wird dann quer vernetzt und kann ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt.
In einem anderen Aspekt der Erfindung werden das poröse Material 6, der Dorn 2, die Abstandhalter 4a und 4b und die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 wie oben innerhalb einer im Wesentlichen länglichen zylinderförmigen Kammer 26 angeordnet, wie in den 6 und 7 gezeigt. Das poröse Material 6 kann mit der äusseren Oberfläche 20 des Dorns 2 in Kontakt stehen, womit sich der Bedarf der Abstandhalter 4a und 4b erübrigt. Eine Kombination eines Vakuums und eines nicht reaktiven Gases wird auf die Anordnung in der oben dargelegten Weise angewendet. Diese Kombination ermöglicht eine genaue Kontrolle über den Imprägnierungsgrad der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 in die Poren des porösen Materials 6 und über die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 innerhalb der Poren des porösen Materials 6. Wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 die Poren des porösen Materials 6 einmal imprägniert hat, wird sie quer vernetzt und kann ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung können die innere Oberfläche 22 sowie die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6 eine jeweils darauf angebrachte quer vernetzbare Zusammensetzung 14 und eine zusätzliche Zusammensetzung aufweisen. Das poröse Material 6, der Dorn 2 und die Abstandhalter 4a und 4b sind innerhalb einer im Wesentlichen länglichen zylinderförmigen Kammer 26 angeordnet, wie in den 5-7 gezeigt. Die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 und die zusätzliche Zusammensetzung kann gleich oder verschieden sein. Das poröse Material 6 kann mit der äusseren Oberfläche 20 des Dorns 2 in Kontakt stehen, womit sich der Bedarf der Abstandhalter 4a und 4b erübrigt. In aufeinander folgenden Stufen, kann eine Kombination von nicht reaktivem Gas, eine Kombination von Vakuum oder eine Kombination von einem nicht reaktiven Gas und einem Vakuum auf die obige Anordnung angewendet werden an der Öffnung 30 der Kammer 26 und/oder an dem offenen Ende 8 des Dorns 2. In diesem Aspekt werden aufeinander folgende Druckunterschiede quer durch die innere Oberfläche 22 und die äussere Oberfläche 24 des porösen Materials 6 bewirkt, welche verursachen, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung 13 und die zusätzliche Zusammensetzung die innere Oberfläche 22 respektive die äussere Oberfläche 24 imprägnieren. Durch das Kontrollieren der Drucke und der Dauer der Anwendung der Gase und/oder des Vakuums kann die Geschwindigkeit und der Grad der Imprägnierung der beiden Zusammensetzungen kontrolliert werden, sowie auch die Platzierung der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 und der zusätzlichen Zusammensetzung innerhalb der Poren des porösen Materials 6. Wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 und die zusätzliche Verbindung die Poren des porösen Materials 6 imprägniert haben, werden eine oder beide quer vernetzt und können ein Hydrogel bilden, wie oben dargelegt. Anderenfalls können die quer vernetzbare Zusammensetzung 14 und die zusätzliche Zusammensetzung derart sein, dass sie miteinander reagieren werden, womit verursacht wird, dass eine oder beide der quer vernetzbaren Zusammensetzung 14 und der zusätzlichen Zusammensetzung quer vernetzt wird.
Die Methode der vorliegenden Erfindung kann mit einfachen Strukturen, wie beispielsweise basische rohrförmige Strukturen, oder mit komplexen Strukturen, wie beispielsweise komplexe rohrförmige Strukturen, verwendet werden. Zum Beispiel können verzweigte rohrförmige Strukturen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Solche Strukturen hätten erwünschte Eigenschaften bezüglich der Flüssigkeitsundurchlässigkeit, wenn sie dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgesetzt werden. Im Weiteren kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um dicke Bereiche in einem implantierbaren Material zu formen, wobei die radiale Ausdehnung des Materials vermindert wird. Ausserdem könnten elastische Polymer – Zusammensetzungen zu einem in der vorliegenden Erfindung verwendeten Material hinzugefügt werden, um die Elastizität des Materials zu erhöhen. Die quer vernetzbaren Zusammensetzungen könnten ebenfalls als Festpunkt zum Befestigen von empfindlichen rohrförmigen Strukturen verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren porösen Materialien können, zum Beispiel, polymere Zusammensetzungen, nicht polymere Zusammensetzungen und deren Kombinationen umfassen. Die polymeren Materialien können, zum Beispiel, Olefin Polymere, umfassend Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polytetrafluorethylen, umfassend expandiertes Polytetrafluorethylen (ePTFE), fluoriertes Ethylen Propylen Copolymer, Polyvinylacetat, Polystyrol, Poly(Ethylen Terephthalat), Polyurethan, Polyurea, Silikongummi, Polyamide, Polycarbonate, Polyaldehyde, natürliche Gummi, Polyester Copolymere, Styrol-Butadien Copolymere, Polyether, wie beispielsweise vollständig oder teilweise halogenierte Polyether und deren Kombinationen sein. Nicht polymere implantierbare Materialien können, zum Beispiel, Keramik, Metalle, anorganisches Glas, pyrolytisches Karbon und deren Kombinationen umfassen. Die oben dargelegten implantierbaren Materialien sind nur als Beispiele beabsichtigt und sollen in keiner Weise als Begrenzung der Materialarten, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, interpretiert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren implantierbaren Materialien können verwendet werden, um medizinische Vorrichtungen, wie beispielsweise Endoprothesen, herzustellen. Implantate, Stents und kombinierte Implantat-Stent Vorrichtungen werden ohne Begrenzung in Betracht gezogen. Vorzugsweise sind diese medizinischen Vorrichtungen Gefässimplantate oder endovaskuläre Implantate. Nützliche Gefässimplantate oder endovaskuläre Implantate umfassen jene aus gestrickten, geflochtenen oder gewobenen Textilen, und können Oberflächen aus Velours oder Doppelvelours haben. Diese medizinischen Vorrichtungen werden wünschenswerterweise von einem extrudierten Polymer, wie beispielsweise Polytetrafluorethylen, insbesondere expandiertes Polytetrafluorethylen, Polyethylen Terephtalat, fluoriertes Ethylen Propylen Copolymer (FEP), Polyurethan, Silikon und Ähnliche hergestellt. Die zusammengesetzten Strukturen werden ebenfalls in Betracht gezogen.
Jegliche quer vernetzbare Zusammensetzung kann in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorausgesetzt, dass die quer vernetzbare Zusammensetzung dazu dient, das poröse Material, in welches sie imprägniert wird, in einem erwünschten Grad flüssigkeitsundurchlässig zu machen. Vorzugsweise ist die quer vernetzbare Zusammensetzung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eine bioresorbierbare polymere Zusammensetzung und ist leicht im Körper hydrolisiert, oder wird durch enzymatische Aktivität abgebaut.
Demgemäss umfasst eine in der Methode der vorliegenden Erfindung verwendete quer vernetzbare Zusammensetzung eine Polymer oder Copolymer Zusammensetzung, die eine pure Flüssigkeit, eine Emulsion, ein flüssiges Polymer oder Copolymer oder ein Polymer oder Copolymer in einer festen Phase enthalten kann, ohne sich auf diese zu begrenzen. Geeignete quer vernetzbare Polymer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und die Mittel, mit welchen diese quer vernetzt werden können, sind in den U.S. Patenten Nr. 5,410,016 von Hubbell et al., 5,529,914 von Hubbell et al., und 5,854,382 von Loomis dargelegt. Die vorliegende Erfindung kann auch quer vernetzbare Polymergruppen, wie beispielsweise freies Isocyanat und Urethane umfassen.
Die beiden Patente von Hubbell beschreiben wasserlösliche Systeme, die Blockcopolymere umfassen mit einem wasserlöslichen zentralen Blocksegment, das zwischen zwei hydolytisch unstabilen Erweiterungen eingelegt ist. Solche Copolymere sind im Weiteren mit einer Abschlusskappe versehen mit photopolymerisierbaren Akrylat – Funktionalitäten. Diese Systeme bilden Hydrogele, wenn sie quer vernetzt sind. Der wasserlösliche zentrale Block dieser Copolymere kann Poly(Ethylenglycol) umfassen. Hydrolytisch unstabile Erweiterungen können eine Poly(α-Hydroxysäure), wie beispielsweise Polyglycolsäure oder Polymilchsäure, sein. Siehe Sawhney, A.S., Pathak, C.P., Hubbell, J. A., Macromolecules 1993, 26, 581-587.
Die von Hubbell beschriebenen quer vernetzbaren Polymersysteme umfassen ein biologisch abbaubares, polymerisierbares Makromonomer mit einer Löslichkeit von mindestens etwa 1 g/100 ml in einer wässrigen Lösung. Das in Hubbell beschriebene Makromonomer umfasst mindestens einen wasserlöslichen Bereich, mindestens einen abbaubaren Bereich, der in vivo hydrolisierbar ist und als freie Radikale polymerisierbare Endgruppen, welche die Fähigkeit haben, zusätzliche kovalente Bindungen zu formen, um das Makromonomer miteinander zu verbinden, wobei die polymerisierbaren Endgruppen bei mindestens einem abbaubaren Bereich voneinander abgetrennt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen quer vernetzbaren Zusammensetzungen können eine kovalent quer vernetzbare Zusammensetzung sein, die in einer medizinischen Vorrichtung angewendet werden kann. Die Zusammensetzung kann ein Hydrogel umfassen, das durch Vernetzen eines im wesentlichen wasserunlöslichen Copolymers geformt ist, welches einen bioresorbierbaren Bereich, einen hydrophilen Bereich und eine Mehrzahl von quer vernetzbaren Funktionsgruppen pro Polymerkette enthält.
Im Weiteren umfassen die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Zusammensetzungen Multiblockcopolymere, umfassend, zum Beispiel, Diblockcopolymere, Triblockcopolymere, Sterncopolymere und Ähnliche. Ein typisches Triblockcopolymer kann die folgende allgemeine Formel haben: xABAx (I)worin A der bioresorbierbare Bereich, B der hydrophile Bereich und x die quer vernetzbare Funktionsgruppe ist.
Ein spezifisches Beispiel eines in der vorliegenden Erfindung nützlichen Copolymers hat die folgende chemische Struktur:
worin R CH₃ oder H,
R' CH₃ oder H,
x etwa 10 bis etwa 100, und
y etwa 50 bis etwa 500 ist.
Ein spezifischeres Beispiel eines in der vorliegenden Erfindung nützlichen Copolymers hat die folgende chemische Struktur:
worin R CH₃ oder H,
R' CH₃ oder H,
die Proportion von A zu B etwa 3 : 1,
x etwa 10 bis etwa 100, und
y etwa 50 bis etwa 300 ist.
Die obigen Polymer – Zusammensetzungen werden nur zum Zweck der Illustration vorgelegt. Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung von jeglicher quer vernetzbaren Zusammensetzung einschliesst, die geeignet ist, um mit einem porösen Material verbunden zu werden für den Zweck, das Material zu einem erwünschten Grad flüssigkeitsundurchlässig zu machen.
Implantate mit selbst-abdichtenden Eigenschaften können ebenfalls in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Zum Beispiel können solche Implantate hergestellt werden durch die kontrollierte Imprägnierung eines porösen Substrats, d.h. eines polymeren oder textilen implantierbaren Materials, mit quer vernetzbaren Zusammensetzungen, welche flüssige Silikone, Polyurethane, Silikon/Polyurethan Copolymere, (Meth)acrylat Copolymere, Fluorelastomere, vulkanisierbare Polyolefin Oligomere und Ähnliche umfassen: Spezifische Beispiele umfassen, ohne Begrenzung, Polyhydroxyallyl (Meth)acrylate, wie beispielsweise Polyhydroxyethyl Methacrylat, funktionalisierte (Meth)acrylate, wie beispielsweise Copolymere von Lauryl Methacrylat und Phosphoryl Cholin, natürlicher Gummi, Latexemulsionen, Styrol-Butadien- Gummi, Polyisobutylen, Butylgummi, Polyisopren, Polyvinylacetate und Ähnliche. Diese quer vernetzbare Zusammensetzungen legen ein Mittel vor für die Selbst-Abdichtung nach dem Durchstechen mit einer perkutanen Vorrichtung, zum Beispiel mit einer Nadel oder einem Einbringungskatheter. Artikel, die unter Verwendung dieser Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, haben eine besondere Anwendung als Gefässimplantate und insbesondere in arterio-venösen (AV) Zugangsimplantaten. Die AV Zugangsimplantate werden in Hämodialyse Anwendungen verwendet. Andere Implantate, wie Endoimplantate, werden auch in Betracht gezogen.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung vorgelegt, wie beispielsweise eine medizinische Vorrichtung, die durch eine Methode der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde. Eine solche medizinische Vorrichtung kann von implantierbaren Materialien hergestellt werden und ist vorzugsweise porös. Beispiele von solchen Vorrichtungen sind Röhren, Gefässimplantate, endovaskuläre Implantate, Stents, Implantat-Stents, Katheter, Leitdrähte, Trokare, Einbringungshülsen und chirurgische Pflaster. Solche Vorrichtungen können von textilen Materialien, polymeren Filmen und Ähnliche hergestellt werden. Solche durch die Methode der vorliegenden Erfindung hergestellte Vorrichtungen werden zu einem erwünschten Grad flüssigkeitsundurchlässig gemacht werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Flüssigkeitsundurchlässigkeit auf die spezifische Porosität eines Materials, wie beispielsweise eine poröse Gefässprothese oder endovaskuläre Prothese. Die Porosität der Materialien wird oft mit einem Wesolowski Porositätsmesser gemessen. Mit diesem Gerät wird das Implantat am einen Ende abgebunden und das freie Ende wird an ein Ventil in einem Porometer angebracht, so dass das Implantat frei in einer vertikalen Position hängt. Dann lässt man während einer Minute Wasser durch das Implantat laufen, und das vom Implantat entweichende Wasser wird gesammelt und gemessen. Die spezifische Porosität des Implantats wird dann gemäss der folgenden Formel berechnet: P = V Awobei V das gesammelte Wasservolumen in ml/min und A der dem Wasser ausgesetzte Oberflächenbereich des Implantats in cm² ist. Eine spezifische Porosität von ≤ 1.0 ml/min/cm² wird als akzeptable Auslaufmenge für ein implantierbares Gefässimplantat betrachtet. Demgemäss, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, bedeutet ein im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässiges Material ein Material mit einer spezifischen Porosität, nach der Imprägnierung mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung, die in der Methode der vorliegenden Erfindung verwendet wird, von etwa ≤ 1.0 ml/min/cm².
Eine medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Katheter, ein Leitdraht, ein Trokar, eine Einbringungshülse oder Ähnliches sein. Wenn die in der vorliegenden Erfindung verwendeten quer vernetzbaren Zusammensetzungen in solche Vorrichtungen eingebracht werden, verleihen diese der Vorrichtung eine erhöhte Biokompatibilität. Im Weiteren, wenn eine quer vernetzbare Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ein Medikament oder einen bioaktiven Wirkstoff umfasst, können solchen Vorrichtungen spezifische therapeutische Wirkungen verleiht werden. Ausserdem kann ein hydrophiler Bereich einer quer vernetzbaren Zusammensetzung, die in einer Methode der vorliegenden Erfindung verwendet wird, zum Beispiel einem Leitdraht oder einer anderen ähnlichen Vorrichtung eine erhöhte Schlüpfrigkeit verleihen.
Somit kann jegliche medizinische Vorrichtung, an welche eine in der vorliegenden Erfindung quer vernetzbare Zusammensetzung haften kann, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Demgemäss sind die oben dargelegten Beispiele der implantierbaren Materialien und der medizinischen Vorrichtungen nur für den Zweck der Illustration und beabsichtigen nicht, den Anwendungsbereich der Materialien und der Vorrichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, zu begrenzen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine in der vorliegenden Erfindung verwendete quer vernetzbare Zusammensetzung in gewebetechnischen Anwendungen als Träger für eine oder mehrere Zellpopulationen verwendet werden. Diese Zellen können mit einer genetischen Konstruktion transfiziert werden und können fähig sein, therapeutisch nützliche Zusammensetzungen freizusetzen. Geeignete Gewebe – Gerüststrukturen sind bekannt, wie beispielsweise der im U.S. Patent 5,306,311 beschriebene prothetische Gelenkknorpel. Methoden zum Besamen und Kultivieren von Zellen in Gewebestrukturen sind ebenfalls bekannt. Im Weiteren können quer vernetzbare Zusammensetzungen, die in einer Methode der vorliegenden Erfindung verwendet werden, zum Einkapseln der Zellen für gewebetechnische Zwecke verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten quer vernetzbaren Zusammensetzungen können ein oder mehrere Wirkstoffe, wie beispielsweise biotherapeutische Wirkstoffe, in sie einverarbeitet enthalten. Diese biotherapeutischen Wirkstoffe umfassen pharmazeutische Wirkstoffe, die so einverarbeitet sein können, dass sie freigesetzt werden, wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung bioresorbiert wird. Somit kann ein Material, das durch eine Methode der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, verwendet werden, um therapeutische Wirkstoffe gezielt an spezifische Stellen im Körper zu bringen. Im Weiteren, kann die Geschwindigkeit der Bioresorption der in der vorliegenden Erfindung verwendeten quer vernetzbaren Zusammensetzung durch das selektive Auswählen eines bestimmten Verhältnisses zwischen den bioresorbierbaren und den hydrophilen Bereichen in den quer vernetzbaren Zusammensetzungen kontrolliert werden. Als solche sind gewisse quer vernetzbare Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, fähig, Quantitäten eines therapeutischen Wirkstoffes an eine spezifische Stelle im Körper abzugeben, wenn die quer vernetzbare Zusammensetzung bioresorbiert wird.
Jegliches Medikament oder biotherapeutisches Mittel kann in einer in der vorliegenden Erfindung verwendeten quer vernetzbaren Zusammensetzung einverarbeitet werden, vorausgesetzt, dass sie die erwünschten Eigenschaften und Funktionen der quer vernetzbaren Zusammensetzung, wie oben dargelegt, nicht stören. Beispiele für geeignete Medikamente oder biotherapeutische Mittel können, ohne sich auf diese zu begrenzen, thrombo-resistente Mittel, antibiotische Mittel, Antitumormittel, den Zellzyklus regulierende Mittel, deren Homologe, Derivate, Fragmente, pharmazeutische Salze und deren Kombinationen sein.
Die nützlichen thrombo-resistenten Mittel können, zum Beispiel, Heparin, Heparinsulfat, Hirudin, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratinsulfat, lytische Mittel, umfassend Urokinase und Streptokinase, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate und pharmazeutische Salze sein.
Die nützlichene Antibiotika können, zum Beispiel, Penicilline, Zephalosporine, Vancomycine, Aminoglykoside, Quinolone, Polymyxine, Erythromycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Clindamycine, Lincomycine, Sulfonamide, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und deren Mischungen sein.
Die nützlichen Antitumormittel können, zum Beispiel, Paclitaxel, Docetaxel, alkylierende Mittel umfassend Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan und Ifosfamide; Antimetabolite umfassend Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 5-Fluorouracil und Cytarabin, pflanzliche Alkaloide, umfassend Vinblastin, Vincristin und Etoposid; Antibiotika, umfassend Doxorubicin, Daunomycin, Bleomycin und Mitomycin; Nitrosureas umfassend Carmustin und Lomustin; anorganische Ione, umfassend Cisplatin; biologische Reaktionsmodifikationsmittel, umfassend Interferon; Enzyme, umfassend Asparaginase; und Hormone, umfassend Tamoxifen und Flutamid; deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und deren Mischungen sein.
Nützliche Antivirenmittel können, zum Beispiel, Amatadine, Rimantadine, Ribavirine, Idoxuridine, Vidarabine, Trifluridine, Acyclovire, Ganciclovire, Zidovudine, Foscarnet, Interferone, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und deren Mischungen sein.
BEISPIEL 1
Eine Länge von 80 cm eines Gefässimplantats aus porösem expandiertem Polytetrafluorethylen (Exxcell^TM, Katalognummer 391084, 4 mm nominaler Durchmesser mit 0.45 mm Wanddicke; hergestellt von der Meadox Division der Boston Scientific Corporation, Natick, MA) wurde wie in den 1-4 angeordnet. Der Zwischenraum zwischen dem Dorn und der luminalen Oberfläche des Implantats wurde mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung A gefüllt, wie in den 2 und 4 ersichtlich.
Zusammensetzung A:

1.0 g eines xABAx Triblockpolymers, worin x = Acrylatester Endgruppen; A = Polylactat (15 Wiederholeinheiten); B = Poly(Ethylenglycol-co-Propylenglycol), funktionelles Dihydroxy, mittl. M_n ca. 12,000, 75% Ethylenglycol von Aldrich Chemical Company, Katalognummer 43820-0.
13.5 mg 2.2'-Azobis[2-(2-Imidazolin-2-yl) Propan] Dihydrochlorid von Wako Chemical Company, Osaka Japan.
4.0 g entionisiertes Wasser.

Verfahren:
Der poröse Dorn wurde langsam mit Argon unter Druck gesetzt, während die äussere Oberfläche des Implantats dem atmosphärischen Druck ausgesetzt war. Der Druckunterschied quer durch die Implantatswand wurde während 15 Minuten zwischen 4.0 psi (27.58 kPa) und 5.0 psi (34.48 kPa) gehalten. Unter diesen kontrollierten Bedingungen ist die Zusammensetzung A nicht durch die Wand des Implantats an die äussere Oberfläche ausgetreten. Das Implantat wurde von dem Gerät entfernt und die überschüssige Zusammensetzung A wurde von dem Lumen gewischt. Das Implantat wurde dann in eine Kammer transferiert, die bei 70°C, > 90% relative Feuchtigkeit gehalten wurde; mit der Ausschliessung von Sauerstoff (Argonatmosphäre beibehalten).
Nach 60 Minuten wurde das Implantat von der Kammer entfernt und während 5 Minuten mit 25 ml entionisiertem Wasser gewaschen, gefolgt von einem gründlichen Spülen in entionisiertem Wasser und einem Trocknen in vacuo bei 50-60°C. Das Gewicht der erhaltenen dehydratisierten quer vernetzten Zusammensetzung A, die in der Wand des Implantats fixiert wurde, war 1.21% des Gewichts des nichtimprägnierten Substrats. Diese dehydratisierte quer vernetzte Zusammensetzung A war in einem Raster- Elektronenmikrograph in einem Querschnitt des Implantats klar ersichtlich.

Claims

Verfahren zur kontrollierten Imprägnierung eines porösen Materials mit einer quer vernetzbaren Zusammensetzung, welche die Stufen umfasst: (a) Vorlegen eines hohlen Dorns, welche eine innere Oberfläche, eine äussere Oberfläche und Öffnungen zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche aufweist; (b) Platzieren eines porösen Materials mit einer Wand, welche eine innere Oberfläche und eine äussere Oberfläche aufweist, um den besagten Dorn, wobei die besagte innere Oberfläche des besagten porösen Materials an die besagte äussere Oberfläche des besagten Dorns angrenzt; (c) Einbringen einer quer vernetzbaren Zusammensetzung in eine Stelle, die mit dem besagten Dorn oder dem besagten Material verbunden ist, und welche ausgewählt ist aus (i) einer an die besagte innere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle; oder (ii) einer an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle; oder (iii) einer an die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angrenzende oder mit dieser in Kontakt stehenden Stelle; (d) Bewirken eines Druckunterschiedes zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche des besagten Dorns, wobei der Druck auf der Oberfläche des besagten porösen Materials, welches an die besagte Zusammensetzung angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht, grösser ist als der Druck auf der Oberfläche, welche nicht mit der besagten Zusammensetzung in Kontakt steht, (e) Aufrechterhalten des besagten Druckunterschiedes während einer genügend langen Zeitspanne, um einen erwünschten Imprägnierungsgrad der besagten Zusammensetzung in das besagte poröse Material zu bewirken, und (f) Ausführen der Quervernetzung der besagten quer vernetzbaren Zusammensetzung innerhalb des porösen Materials.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der besagte Druckunterschied zwischen der besagten inneren Oberfläche und der besagten äusseren Oberfläche des besagten Dorns mit Hilfe eines Mittels bewirkt wird, welches ausgewählt ist aus: (i) einem nicht reaktiven Gas, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt; (ii) einem Vakuum, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt; (iii) einer Kombination eines nicht reaktiven Gases, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, und eines Vakuums, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung mit der besagten inneren Oberfläche des besagten porösen Materials oder der besagten inneren Oberfläche des besagten Dorns in Kontakt steht oder an diese angrenzt; (iv) einem nicht reaktiven Gas, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht; und (v) einer Kombination eines nicht reaktiven Gases, welches auf die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angewendet wird, und eines Vakuums, welches auf die besagte innere Oberfläche des besagten Dorns angewendet wird, wenn die besagte Zusammensetzung an die besagte äussere Oberfläche des besagten porösen Materials angrenzt oder mit dieser in Kontakt steht.
Verfahren nach Anspruch 2, worin als weitere Stufe die Ausführung der besagten kontrollierten Imprägnierung in einer Druckkammer enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der besagte Druckunterschied zwischen 0.1 psi und 10.0 psi (0.69 und 68.95 kPa) liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das besagte nicht reaktive Gas ein inertes Gas ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das besagte poröse Material ausgewählt ist von der Gruppe umfassend polymere Materialien, nicht-polymere Materialien und deren Kombinationen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die besagte quer vernetzbare Zusammensetzung eine pure Flüssigkeit, eine Emulsion, ein flüssiges Polymer oder Copolymer oder ein Polymer oder Copolymer in einer festen Phase ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das besagte Copolymer ein wasserunlösliches Copolymer ist, bestehend aus einem bioresorbierbaren Bereich, einem hydrophilen Bereich und einer Mehrzahl an quer vernetzbaren funktionellen Gruppen pro Polymerkette.
Verfahren nach Anspruch 8, worin das besagte Copolymer die folgende chemische Struktur aufweist:
worin R CH₃ oder H, R' CH₃ oder N, x etwa 10 bis etwa 100, und y etwa 50 bis etwa 500 ist.
Verfahren nach Anspruch 8, worin das besagte Copolymer die folgende chemische Struktur aufweist:
worin R CH₃ oder H, R' CH₃ oder H, die Proportion von A zu B etwa 3 : 1, x etwa 10 bis etwa 100, und y etwa 50 bis etwa 300 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das besagte poröse Material eine medizinische Vorrichtung ist, worin die besagte medizinische Vorrichtung ausgewählt ist von der Gruppe umfassend Röhren, Gefässimplantate, endovaskuläre Implantate, Stents, Implantat-Stents, Katheter, Leitdrähte, Trokare und Einbringungshülsen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die besagte quer vernetzbare Zusammensetzung im weiteren ein oder mehrere biotherapeutische Mittel enthält, worin die besagten biotherapeutischen Mittel ausgewählt sich von der Gruppe umfassend thrombo-resistente Mittel, antibiotische Mittel, Antitumormittel, den Zellzyklus regulierende Mittel, deren Homologe, Derivate, Fragmente, pharmazeutische Salze und deren Kombinationen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die quer vernetzbare Zusammensetzung ferner eine oder mehrere Zellpopulationen enthält.
Verfahren zur kontrollierten Imprägnierung eines porösen Materials mit einer Zusammensetzung, wobei das besagte Verfahren umfasst: (a) Vorlegen eines porösen Materials mit einer Wand, welche durch eine innere Oberfläche und eine äusserer Oberfläche definiert ist; und (b) Einbringen einer quer vernetzbaren ersten Zusammensetzung angrenzend an oder in Kontakt mit einer der besagten inneren oder besagten äusseren Oberfläche; und (c) Einbringen einer zweiten Zusammensetzung angrenzend an oder in Kontakt mit der anderen der besagten inneren oder besagten äusseren Oberfläche, nicht in Kontakt mit oder angrenzend an die besagte erste quer versetzbare Zusammensetzung; und (d) Ausführen eines ersten Druckunterschiedes durch die besagte Wand des besagten porösen Materials, um zu bewirken, dass eine der besagten quer versetzbaren ersten Zusammensetzung oder besagten zweiten Zusammensetzung das besagte poröse Material imprägniert mit Hilfe eines nicht reaktiven Gases, eines Vakuums oder einer Kombination davon; und (e) Ausführen eines zweiten Druckunterschiedes durch die besagte Wand des besagten porösen Materials, um zu bewirken, dass das andere der besagten quer versetzbaren ersten Zusammensetzung und besagten zweiten Zusammensetzung das besagte poröse Material imprägniert mit Hilfe eines nicht reaktiven Gases, eines Vakuums oder einer Kombination davon; und (f) Ausführen der Quervernetzung der besagten quer versetzbaren ersten Zusammensetzung innerhalb des porösen Materials.
Verfahren nach Anspruch 14, ferner umfassend das mit einem Zwischenraum, konzentrische Anordnen des besagten porösen Materials um einen Dorn, wobei der besagte Dorn eine oder mehrere Öffnungen umfasst, für den Empfang des besagten nicht reaktiven Gases, des besagten Vakuums oder deren besagten Kombination, worin das besagte poröse Material und der besagte Dorn einen Hohlraum definieren, in welcher die besagte quer versetzbare erste Zusammensetzung platziert werden kann, und wobei die besagte kontrollierte Imprägnierung in einer Druckkammer ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, worin der besagte erste und der besagte zweite Druckunterschied zwischen 0.1 psi und 10.0 psi (0.69 und 68.95 kPa) liegt.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die besagte quer versetzbare erste Zusammensetzung und die besagte zweite Zusammensetzung gleich oder verschieden sind.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das besagte nicht reaktive Gas ein inertes Gas ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das besagte poröse Material ausgewählt ist von der Gruppe umfassend polymere Materialien, nicht polymere Materialien und deren Kombinationen.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das besagte poröse Material eine medizinische Vorrichtung ist, ausgewählt ist von der Gruppe umfassend Röhren, Gefässimplantate, endovaskuläre Implantate, Stents, Implantat-Stents, Katheter, Leitdrähte, Trokare, Einbringungshülsen und chirurgische Pflaster.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die besagte quer vernetzbare Zusammensetzung im weiteren ein oder mehrere biotherapeutische Mittel enthält, ausgewählt von der Gruppe umfassend thrombo-resistente Mittel, antibiotische Mittel, Antitumormittel, den Zellzyklus regulierende Mittel, deren Homologe, Derivate, Fragmente, pharmazeutische Salze und deren Kombinationen.