DE60026933T2 - Initiierung einer analytischen Messung in Blut - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine fluidische medizinische Diagnostiziervorrichtung zur Messung der Analytkonzentration in oder einer Eigenschaft von Blutproben; insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Initiierung einer derartigen Messung, wenn die Blutprobe bestimmte Merkmale aufweist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Eine Vielzahl von medizinischen Diagnostizierverfahren betreffen Tests an biologischen Flüssigkeiten wie Blut, Urin oder Speichel und basieren auf einer Veränderung der physikalischen Eigenschaften einer solchen Flüssigkeit oder eines Elementes dieser Flüssigkeit, wie zum Beispiel Blutserum. Die Eigenschaft kann eine elektrische, magnetische, flüssige oder optische Eigenschaft sein. Wenn eine optische Eigenschaft beobachtet wird, nutzen diese Verfahren eine transparente oder transluzente Vorrichtung, um die biologische Flüssigkeit und ein Reagenz zu enthalten. Eine Veränderung der Lichtabsorption der Flüssigkeit kann mit einer Analytkonzentration in oder einer Eigenschaft der Flüssigkeit verbunden sein. Typischerweise ist die Lichtquelle neben einer der Oberflächen der Vorrichtung und ein Detektor ist neben der gegenüberliegenden Oberfläche angebracht. Der Detektor mißt Licht, welches durch eine flüssige Probe geschickt wird. Alternativ können die Lichtquelle und der Detektor auf der gleichen Seite der Vorrichtung angebracht sein; in diesem Fall mißt der Detektor durch die Probe gestreutes und/oder reflektiertes Licht. Schließlich kann ein Reflektor an oder neben der gegenüberliegenden Oberfläche positioniert sein. Eine Vorrichtung von dieser letzten Art, in welcher Licht zunächst durch das Probengebiet geschickt wird und dann ein zweites Mal dort hindurch reflektiert wird, wird eine "Transflektionsvorrichtung" genannt. Wird in dieser Patentanmeldung und den angehängten Ansprüchen Bezug auf "Licht" genommen, schließt dies den Infrarot- und Ultraviolettbereich wie auch das sichtbare Licht mit ein. Der Begriff "Absorption" soll sich auf die Verminderung der Intensität beziehen, wenn ein Lichtstrahl ein Medium passiert; daher umfaßt dieser Begriff sowohl "echte" Absorption wie auch Streuung.
  • Ein Beispiel für eine transparente Testvorrichtung wird von Wells et al. in WO 94/02850 beschrieben, veröffentlicht am 03.02.1994. Ihre Vorrichtung umfaßt ein versiegeltes Gehäuse, welches transparent oder transluzent, dicht und steif oder halbsteif ist. Innerhalb des Gehäuses ist ein Assaymaterial zusammen mit einem oder mehreren Assayreagenzien an vorbestimmten Stellen enthalten. Das Gehäuse wird kurz vor der Ausführung des Assays geöffnet und die Probe eingebracht. Die Kombination von Assayreagenzien und Analyt in der Probe resultiert in einer Veränderung der optischen Eigenschaften wie der Farbe, von ausgewählten Reagenzien am Ende des Assays. Die Ergebnisse können visuell oder mit einem optischen Instrument ausgelesen werden.
  • Das U.S.-Patent 3,620,676, erteilt am 16.11.1971 an Davis, beschreibt einen kolorimetrischen Indikator für Flüssigkeiten. Dieser Indikator umfaßt eine "halbkolbenförmige Höhlung", welche komprimierbar ist. Der Kolben wird komprimiert und entspannt, um einen Sog zu bilden, welcher Flüssigkeit aus einer Quelle durch eine halbröhrenförmige Höhlung zieht, welche auf ihrer Wandung einen Indikator aufgedruckt hat. Die einzigen Kontrollen für den Flüssigkeitsstrom in den Indikator sind, wie stark der Kolben komprimiert wird und wie lange der Indikatoreinlass in die Quelle eingetaucht wird, wenn der Kolben entspannt wird.
  • Das U.S.-Patent 3,640,267, erteilt am 08.02.1972 an Hurtig et al., beschreibt einen Behälter für die Probensammlung von Körperflüssigkeit, welcher eine Kammer mit elastischen, klappbaren Wänden umfaßt. Die Wände werden zusammengedrückt, bevor der Behältereinlass in der zu sammelnden Flüssigkeit platziert wird. Beim Loslassen gelangen die Wände wieder in ihren ungeklappten Zustand und ziehen dabei Flüssigkeit in und durch den Einlaß. Wie auch bei der oben diskutierten Vorrichtung von Davis ist die Kontrolle des Flüssigkeitsstroms in den Indikator sehr begrenzt.
  • Das U.S.-Patent 4,088,448, erteilt am 09.05.1978 an Lilja et al., beschreibt eine Küvette, welche eine optische Analyse einer mit einem Reagenz vermischten Probe ermöglicht. Das Reagenz ist an den Wänden einer Höhlung aufgebracht, welche anschließend mit der flüssigen Probe gefüllt wird. Die Probe vermischt sich mit dem Reagenz, was eine optisch detektierbare Veränderung hervorruft.
  • Eine Vielzahl von Patenten, die im Folgenden diskutiert werden, beschreiben Vorrichtungen zum Verdünnen und/oder Analysieren von biologischen Flüssigkeitsproben. Diese Vorrichtungen umfassen Ventil-ähnliche Entwürfe, um den Fluß der Probe zu steuern.
  • Das U.S.-Patent 4,426,451, erteilt am 17.01.1984 an Columbus, beschreibt eine fluidische Multizonenvorrichtung, welche ein durch Druck auslösbares Mittel zur Steuerung des Flusses einer Flüssigkeit zwischen den Zonen aufweist. Seine Vorrichtung nutzt das Druckgleichgewicht an einem Flüssigkeitsmeniskus an der Grenzschicht zwischen einer ersten Zone und einer zweiten Zone, welche einen anderen Querschnitt aufweist. Wenn sich sowohl die erste als auch die zweite Zone bei Atmosphärendruck befinden, erzeugt die Oberflächenspannung einen Rückdruck, welcher den Flüssigkeitsmeniskus davon abhält, von der ersten in die zweite Zone vorzudringen. Die Konfiguration dieser Grenzfläche oder dieses "Stopknotenpunkts" ist dergestalt, daß die Flüssigkeit nur in die zweite Zone fließen kann, wenn ein von außen erzeugter Druck auf die Flüssigkeit in der ersten Zone ausgeübt wird, der ausreicht, um den Meniskus in die zweite Zone zu drücken.
  • Das U.S.-Patent 4,868,129, erteilt am 19.09.1989 an Gibbons et al., beschreibt, daß der Rückdruck an einem Stopknotenpunkt durch einen hydrostatischen Druck auf die Flüssigkeit der ersten Zone überwunden werden kann, zum Beispiel indem eine Säule aus Flüssigkeit in der ersten Zone vorliegt.
  • Das U.S.-Patent 5,230,866, erteilt am 27.07.1993 an Shartle et al., beschreibt fluidische Vorrichtungen mit einer Vielzahl an Stopknotenpunkten, in welchen der durch Oberflächenspannung induzierte Rückdruck am Stopknotenpunkt erhöht wird, zum Beispiel, durch Einfangen und Komprimieren von Gas in der zweiten Zone. Das komprimierte Gas kann abgelassen werden, bevor zusätzlicher hydrostatischer Druck auf die erste Zone ausgeübt wird, um die Flüssigkeit zu veranlassen, in die zweite Zone zu fließen. Durch Variation des Rückdrucks der Vielzahl von parallel angeordneten Stopknotenpunkten können "Rißknotenpunkte" gebildet werden, die einen geringeren maximalen Rückdruck aufweisen.
  • Das U.S.-Patent 5,472,603, erteilt am 05.12.1995 an Schembri (siehe auch U.S.-Patent 5 627 041), beschreibt die Verwendung von Zentrifugalkraft, um den Rückdruck in einem Stopknotenpunkt zu überwinden. Wenn der Fluß stoppt, ist die erste Zone bei atmosphärischem Druck zuzüglich einem zentrifugal erzeugten Druck, welcher geringer ist als der Druck, der zur Überwindung des Rückdrucks benötigt wird. Die zweite Zone befindet sich bei Atmosphärendruck. Um den Fluß wieder aufzunehmen, wird an der ersten Zone ein zentrifugaler Druck angelegt, der den Rückdruck des Meniskus überwindet. Die zweite Zone bleibt bei Atmosphärendruck.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 803 288 , von Naka et al., veröffentlicht am 29.10.1997, beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Analyse einer Probe, welche das Ziehen der Probe in die Vorrichtung durch einen Sog sowie die anschließende Reaktion der Probe mit einem Reagenz in einer analytischen Sektion umfaßt. Die Analyse wird mittels optischer und elektrochemischer Mittel ausgeführt. In alternativen Ausführungsformen gibt es eine Vielzahl von analytischen Sektionen und/oder Umgehungskanälen. Der Fluß unter diesen Sektionen wird ohne die Verwendung von Stopknotenpunkten ausgeglichen.
  • Das U.S.-Patent 5,700,695, erteilt am 23.12.1997 an Yassinzadeh et al., beschreibt eine Apparatur zum Sammeln und Handhaben einer biologischen Flüssigkeit, welche eine "thermale Druckkammer" verwendet, um eine treibende Kraft zu liefern, um die Probe durch die Apparatur zu bewegen.
  • Das U.S.-Patent 5,736,404, erteilt am 07.04.1998, an Yassinzadeh et al., beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der Gerinnungszeit einer Blutprobe, welches umfaßt, ein Ende der Probe dazu zu veranlassen, innerhalb eines Durchgangs zu oszillieren. Diese Oszillationsbewegung wird durch alternatives Erhöhen und Senken des Drucks an der Probe erzeugt.
  • EP 0 922 954 A2 beschreibt ein Verfahren, um die Gegenwart einer Probenflüssigkeit auf einem Teststreifen zu erkennen, indem die ersten und zweiten Ableitungen eines Parameters, wie das Reflexionsvermögen einer Mischung aus der Flüssigkeit und einem Reagenz, überwacht werden.
  • Das US-Patent 5,508,521 beschreibt ein Verfahren gemäß des Oberbegriffs des Anspruchs für die Detektion der Anwendung einer Flüssigkeit auf einer optisch reflektierenden Oberfläche in Gegenwart von Umgebungslicht und vorübergehender Bewegung der Kammer. Die Reaktionskammer kann so sein wie in US 4,849,340 beschrieben.
  • US 4,849,340 beschreibt eine Vorrichtung für flüssige Assays. Die Vorrichtung verwendet Kapillarwirkung, um ein vorbestimmtes Volumen einer flüssigen Probe in eine mit dem Reagenz beladenen Reaktionskammer zu ziehen, in welcher jegliche Reaktion zwischen flüssiger Probe und Reagenz überwacht wird.
  • EP-A-0 974 840, welches nach Artikel 54(3) EPÜ einen Stand der Technik darstellt, der nur für die Neuheit relevant ist, beschreibt eine Diagnostiziervorrichtung für Flüssigkeiten zum Messen einer Analytkonzentration oder Eigenschaft einer biologischen Flüssigkeit. Die Vorrichtung umfaßt eine erste Schicht und eine zweite Schicht, von der mindestens eine ein elastisches Gebiet über mindestens einem Teil seiner Fläche aufweist, die durch eine Zwischenschicht getrennt sind, in welcher Ausschnitte in der Zwischenschicht, mit der ersten und zweiten Schicht, bilden:
    • a) eine Probenöffnung zur Einführung einer Probe einer biologischen Flüssigkeit in die Vorrichtung;
    • b) eine erste Meßfläche, in welcher ein physikalischer Parameter der Probe gemessen und mit der Analytkonzentration oder einer Eigenschaft der Flüssigkeit in Bezug gebracht wird.
    • c) einem ersten Kanal mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, um einen fluidischen Pfad von der Probenöffnung am ersten Ende durch die erste Meßfläche bereitzustellen;
    • d) eine erste Blase am zweiten Ende des ersten Kanals, umfassend mindestens einen Teil des elastischen Gebiets in mindestens der ersten oder zweiten Schicht und mit einem Volumen, das mindestens gleich groß ist, wie die vereinigten Volumina der ersten Meßfläche und des ersten Kanals; und
    • e) einen ersten Stopknotenpunkt im ersten Kanal zwischen der ersten Meßfläche und der ersten Blase, welcher ein damit in einer Reihe liegendes durchgehendes Loch in mindestens der ersten oder zweiten Schicht umfaßt, wobei der Durchbruch mit einer dritten Schicht überlagert wird.
  • EP-A-0 974 840 beschreibt in einer weiteren Ausführungsform eine Vorrichtung, welche eine erste Schicht umfaßt, die ein elastisches Gebiet über mindestens einem Teil ihrer Fläche aufweist, und eine zweite Schicht, die durch eine Zwischenschicht getrennt werden, in welcher Vertiefungen in einer ersten Oberfläche der Zwischenschicht, mit der ersten Schicht, bilden:
    • a) eine Probenöffnung zur Einführung einer Probe einer biologischen Flüssigkeit in die Vorrichtung;
    • b) eine Meßfläche, in welchem die Probe eine Veränderung in einem physikalischen Parameter erfährt, welcher gemessen und mit der Analytkonzentration oder einer Eigenschaft der Flüssigkeit in Bezug gebracht wird;
    • c) einen Kanal mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, um einen fluidischen Pfad von der Probenöffnung am ersten Ende durch die erste Meßfläche bereitzustellen;
    • d) eine Blase am zweiten Ende des Kanals,
    umfassend, mindestens einen Teil eines elastischen Gebiets in einer ersten Schicht und mit einem Volumen, welches mindestens etwa gleich den vereinigten Volumina der Meßfläche und des Kanals ist; und
    einem Stopknotenpunkt in dem Kanal zwischen der Meßfläche und der Blase, welche zwei Durchgänge umfaßt, die im Wesentlichen senkrecht zur ersten Oberfläche der Zwischenschicht sind, wobei jeder Durchgang ein erstes Ende in fließfähiger Verbindung mit dem Kanal und ein zweites Ende in fließfähiger Verbindung mit einer Vertiefung in einer zweiten Oberfläche der Zwischenschicht aufweist, wobei diese Vertiefung eine fließfähige Verbindung zwischen den zweiten Enden der Durchgänge bereitstellt.
  • Die Erfindung
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Initiierung der Messung einer Analytkonzentration oder Eigenschaft einer Blutprobe bereit, welche eine "Rouleaux"-Ausrichtung zeigt. "Rouleaux-Formation" ("Geldrollenbildung") betrifft die Stapelung von roten Blutzellen, welche eine charakteristische optische Signatur für eine solche Probe, typischerweise Vollblut, ermöglicht.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Initiierung einer Messung einer Analytkonzentration oder einer physikalischen Eigenschaft einer Blutprobe bereit, umfassend
    • (a) zur Verfügung stellen eines Meßgeräts, welches die Analytkonzentration oder die physikalische Eigenschaft einer Blutprobe auf einer fluidischen Diagnostiziervorrichtung (10) mißt;
    • (b) Einführen des Meßgerätes in die Vorrichtung (10), umfassend:
    • (i) eine Probenöffnung (12) zum Einfuhren einer Probe des Blutes in die Vorrichtung (10),
    • (ii) eine Meßfläche (18), auf welcher die Analytkonzentration oder die physikalische Eigenschaft gemessen wird;
    • (iii) einen Kanal (16) mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, um einen fluidischen Pfad von der Probe am ersten Ende zur Meßfläche zur Verfügung zu stellen;
    • (c) Zuführen der Blutprobe zur Probenöffnung (12); wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:
    • (d) Beleuchten der Probenöffnung (12) und Beobachten des Lichts über eine vorbestimmte Zeitspanne; und
    • (e) Messen der Analytkonzentration oder der physikalischen Eigenschaft;
    wobei
    die Probenöffnung (12) transparent ist und das über eine vorbestimmte Zeitspanne durch die Probe übertragene Licht beobachtet wird und die Messung im Schritt (e) nur vorgenommen wird, wenn während der vorbestimmten Zeitspanne das Licht zuerst schlagartig abnimmt und dann zunimmt, wobei das Meßgerät die Messung nur durchführt, wenn die Blutprobe Vollblut ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine breite Anwendung bei verschiedenen Vorrichtungen für die Messung von Analytkonzentrationen und Eigenschaften von Blut, aber es ist besonders gut angepaßt an die Messung der Prothrombin-Zeit (PT-Zeit) von Vollblut. In diesem Fall, hat die Meßfläche eine Zusammensetzung, welche die Blutgerinnungskaskade katalysiert.
  • Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf Figuren einer Zeichnung näher erläutert. Hierbei zeigen:
  • 1 eine Draufsicht einer Vorrichtung, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist;
  • 2 eine Explosionsdarstellung der Vorrichtung aus 1;
  • 3 eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung aus 1;
  • 4 eine schematische Darstellung eines Meßgeräts;
  • 4A ein Element des Meßgeräts von 4 dar und illustriert das erfindungsgemäße Verfahren;
  • 5 einen Graph von Kurven, die eine Flüssigkeit identifizieren, die Vollblut sein kann oder auch nicht;
  • 6 ein Graph von Daten, welcher zur Bestimmung der PT-Zeit, unter Verwendung des Meßgeräts aus 4 verwendet wird;
  • 7 eine Draufsicht einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung aus 1;
  • 7A, 7B und 7C eine Zeitsequenz, während der eine Probe in die Vorrichtung aus 7 eingelassen wird; und
  • 8 eine schematische Zeichnung einer Vorrichtung, die mehrere Meßflächen und einen Umgehungskanal umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Initiierung einer Messung in einer fluidischen Vorrichtung zur Analyse von Vollblut. Die Vorrichtung ist im Wesentlichen von einer Art, daß sie zusammen mit einem geeigneten Meßgerät einen physikalischen Blutparameter oder einen Bestandteil des Bluts mit einer Analytkonzentration in dem Blut oder mit einer Eigenschaft des Bluts in Bezug bringt. Optische Parameter bilden die Basis für die Messung. Das Verfahren kann an eine Vielzahl von Vorrichtungsentwürfen angepaßt werden, einschließlich Vorrichtungen, die ein kapillares Füllen einschließen; wir stellen jedoch Details für eine besonders geeignete Vorrichtung bereit, welche eine Probenaufbringungsfläche, eine Blase, die eine Saugkraft erzeugt, um die Blutprobe in die Vorrichtung zu ziehen, eine Meßfläche, in welcher die Probe eine Veränderung in einem optischen Parameter erfahren kann, wie Lichtstreuung, und einen Stopknotenpunkt, um den Fluß genau nach dem Auffüllen der Meßfläche zu stoppen, umfassen. (Die Anpassung des vorliegenden Verfahrens an andere Vorrichtungen oder für andere Messungen schließt nur Routineexperimente ein.)
  • Vorzugsweise ist die Vorrichtung über der Meßfläche im Wesentlichen transparent, so daß die Fläche durch eine Lichtquelle an einer Seite beleuchtet werden und das übertragene Licht an der entgegengesetzten Seite gemessen werden kann. Die Messung an der Probe kann an einem Parameter stattfinden, der sich nicht ändert, aber typischerweise erfährt die Probe in der Meßfläche eine Veränderung und die Veränderung in übertragenem Licht ist ein Maß für den untersuchten Analyten oder die untersuchte fluide Eigenschaft. Alternativ kann Licht, das von einer flüssigen Probe gestreut wird, oder Licht, das die Probe passiert und ein zweites Mal durch sie zurückreflektiert wird (durch einen Reflektor am entgegengesetzten Ende), von einem Detektor an der gleichen Seite wie die Lichtquelle detektiert werden.
  • Diese Art von Vorrichtung ist für eine Vielzahl von analytischen Tests an Blut geeignet, wie der Bestimmung von biochemischen oder hämatologischen Eigenschaften oder der Messung der Konzentration von Proteinen, Hormonen, Kohlenhydraten, Lipiden, Drogen, Toxinen, Gasen, Elektrolyten usw. Die Verfahren für die Durchführung dieser Tests wurden in der Literatur beschrieben. Unter den Tests, und wo sie beschrieben werden, sind die folgenden:
    • (1) Chromogener Faktor XIIa Assay (und auch andere Gerinnungsfaktoren): Rand, M. D. et al., Blood, 88, 3432 (1996).
    • (2) Faktor X Assay: Bick, R. L. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice. Chicago, ASCP Press, 1992.
    • (3) DRVVT (Dilute Russells Viper Venom Test): Exner, T. et al., Blood Coag. Fibrinol., 1, 259 (1990).
    • (4) Nephelometrischer und turbidimetrischer Immunassays für Proteine: Whicher, J. T., CRC Crit. Rev. Clin Lab Sci. 18: 213 (1983).
    • (5) TPA-Assay: Mann, K. G., et al., Blood, 76, 755, (1990); und Hartshorn, J. N. et al., Blood, 78, 833 (1991).
    • (6) APTT (Activated Partial Thromboplastin Time Assay): Proctor, R. R. und Rapaport, S. I. Amer. J. Clin. Path, 36, 212 (1961); Brandt, J. T. und Triplett, D. A. Amer. J. Clin. Path., 76, 530 (1981); und Kelsey, P. R. Thromb. Haemost. 52, 172 (1984).
    • (7) HbA1c Assay (Glykosyliertes Hämoglobin Assay): Nicol, D. J. et al., Clin. Chem. 29, 1694 (1983).
    • (8) Gesamthämoglobin: Schneck et al., Clinical Chem., 32/33, 526 (1986); und Patent U.S. 4,088,448.
    • (9) Faktor Xa: Vinazzer, H., Proc. Symp. Dtsch. Ges. Klin. Chem., 203 (1977), ed. By Witt, I.
    • (10) Kolorimetrisches Assay für Stickoxid: Schmidt, H. H., et al., Biochemica, 2, 22 (1995).
  • Das Verfahren ist besonders gut geeignet für die Verwendung in einer Vorrichtung zur Messung der Blutgerinnungszeit – "Prothrombin-Zeit" oder "PT-Zeit"- und Details bezüglich einer derartigen Vorrichtung folgen unten. Die notwendigen Modifikationen zur Anpassung des Verfahrens und der Vorrichtung für Anwendungen wie die oben aufgeführten erfordern nur routinemäßige Experimente.
  • 1 zeigt eine Draufsicht einer Vorrichtung 10, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist. 2 ist eine Explosionsdarstellung und 3 eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung. Die Probe wird in die Probenöffnung 12 eingeführt, nachdem die Blase 14 komprimiert wurde. Offensichtlich muß das Gebiet der Schicht 26 und/oder der Schicht 28, welche dem Ausschnitt für die Blase 14 benachbart ist, elastisch sein, um der Blase 14 zu ermöglichen, komprimierbar zu sein. Polyester mit einer Dicke von etwa 0,1 nm haben eine geeignete Elastizität und Sprungkraft. Vorzugsweise hat die obere Schicht 26 eine Dicke von etwa 0,125 mm, und die untere Schicht 28 von etwa 0,100 mm. Wenn die Blase freigegeben wird, zieht ein Sog die Probe durch den Kanal 16 zu der Meßfläche 18, welche vorzugsweise ein Reagenz 20 enthält. Um sicherzustellen, daß die Meßfläche 18 mit Probe gefüllt werden kann, ist das Volumen der Blase 14 vorzugsweise mindestens gleich den vereinigten Volumina des Kanals 16 und der Meßfläche 18. Soll die Meßfläche 18 von unten beleuchtet werden, muß die Schicht 28, wo sie an die Meßfläche 18 angrenzt, transparent sein. Für einen PT-Test enthält Reagenz 20 Thromboplastin, welches frei von gerinnungsfördernden Reagenzien ist, die normalerweise in lyophylilisierten Reagenzien gefunden werden.
  • Wie in den 1, 2 und 3 gezeigt, grenzt der Stopknotenpunkt 22 an die Blase 14 und an die Meßfläche 18 an; es kann sich jedoch auf einer oder auf beiden Seiten des Stopknotenpunktes 22 eine Fortsetzung des Kanals 16 befinden, welche den Stopknotenpunkt von der Meßfläche 18 und/oder der Blase 14 trennt. Wenn die Probe den Stopknotenpunkt 22 erreicht, stoppt der Probenfluß. Für PT-Messungen ist es wichtig, den Probenfluß beim Erreichen dieses Punktes zu stoppen, um eine reproduzierbare Rouleaux-Bildung zu ermöglichen, was einen wichtigen Schritt bei der Beobachtung der Blutgerinnung unter Verwendung des hier beschriebenen Verfahrens darstellt. Es ist zu beachten, daß die Rouleaux-Bildung reversibel ist und die früher in der Probenöffnung gebildeten Rouleaux beseitigt werden, wenn das Blut durch Kanal 16 strömt. Das Prinzip der Arbeitsweise des Stopknotenpunkts wird im U.S. Patent 5 230 866 beschrieben, welches hiermit durch Nennung eingeschlossen ist.
  • Wie in 2 gezeigt, werden alle oben genannten Elemente durch Ausschnitte in der Zwischenschicht 24 geformt, welche zwischen der oberen Schicht 26 und der unteren Schicht 28 angeordnet ist. Vorzugsweise ist Schicht 24 ein doppelseitiges Klebeband. Der Stopknotenpunkt 22 wird durch einen zusätzlichen Ausschnitt in Schicht 26 und/oder 28 gebildet, ist in einer Linie mit dem Ausschnitt von Schicht 24 angeordnet und mit einer Dichtungsschicht 30 und/oder 32 abgedichtet. Vorzugsweise umfaßt der Stopknotenpunkt, wie gezeigt, Ausschnitte in beiden Schichten 26 und 28 mit Dichtungsschichten 30 und 32. Jeder Ausschnitt für den Stopknotenpunkt 22 ist mindestens so breit wie Kanal 16. Ebenfalls in 2 gezeigt, ist ein optionaler Filter 12A, der die Probenöffnung 12 bedeckt. Der Filter kann rote Blutkörperchen aus der Vollblutprobe abtrennen und/oder kann ein Reagenz enthalten, welches mit dem Blut wechselwirkt, um zusätzliche Informationen zu liefern. Aus Gründen, die im Folgenden deutlich werden, müssen rote Blutkörperchen von "unten" sichtbar sein, so daß die Membran transparent sein muss, wenn sie rote Blutkörperchen ausfiltert. Ein optionaler Reflektor 18A kann sich auf einer Oberfläche der Schicht 26 befinden oder an sie angrenzen, und über der Meßfläche 18 positioniert sein. Ist der Reflektor anwesend, wird die Vorrichtung eine transflektierende Vorrichtung.
  • Das Verfahren unter Verwendung der Streifen aus den 1, 2 und 3 kann in Bezug auf eine schematische Zeichnung der Elemente eines in 4 gezeigten Meßgeräts verstanden werden. Der erste vom Verwender ausgeführte Schritt ist das Einschalten des Meßgeräts, wodurch der Streifendetektor 40, der Probendetektor 42, das Meßsystem 44 und das optionale Heizgerät 46 mit Energie versorgt werden. Der zweite Schritt ist die Einführung des Streifens. Vorzugsweise ist der Streifen über mindestens einem Teil seiner Fläche nicht transparent, so daß ein eingeführter Streifen die Beleuchtung des Detektors 40b durch die LED 40a blockiert. (Mehr bevorzugt wird die Zwischenschicht aus einem undurchlässigen Material geformt, so daß Hin tergrundlicht nicht in das Meßsystem 44 eindringt.) Der Detektor 40b erfaßt dadurch, daß ein Streifen eingeführt wurde und aktiviert die Blase 48, um die Blase 14 zu komprimieren. Ein Meßgerätedisplay 50 veranlaßt den Anwender dann, die Probe in die Probenöffnung 12 einzuführen; und dies ist der dritte und letzte Schritt, den der Anwender in der Meßsequenz ausführen muß.
  • Es ist für ein korrektes Arbeiten der Vorrichtung wichtig, daß eine "geeignete" Probe (d.h., Vollblut) aufgebracht wurde. So darf das Meßgerät keine Messung melden, wenn etwas anderes als Vollblut eine Veränderung beim vom Detektor 42b detektierten Licht verursacht. Solch eine Veränderung könnte daher kommen, daß der Streifen entfernt wurde, etwas (z.B. ein Finger) in die Nähe der Probenöffnung gebracht wurde, oder sogar, wenn Blutserum in die Probenöffnung eingeführt wird. Jedes dieser Ereignisse könnte ein fehlerhaftes Ergebnis verursachen. Um diese Art von Fehler zu vermeiden, kann die Probenöffnung 12 mit 42a erleuchtet werden und diffus reflektiertes (d.h. "gestreutes") Licht wird mit dem Detektor 42b, der senkrecht zur Ebene des Streifens 10 angebracht ist, gemessen. Wenn eine Vollblutprobe in die Probenöffnung 12 eingeführt wurde, nimmt das von 42b detektierte Signal, aufgrund von Streuung in der Blutprobe, schlagartig zu und nimmt dann ab, da die roten Zellen sich wie Geldstücke zu stapeln beginnen (Rouleaux-Bildung). Diese Alternative wird nur als erklärender Hintergrund gegeben und ist kein Bestandteil der Erfindung.
  • 5 stellt diese schlagartige Zunahme an gestreuter Lichtintensität (I) gefolgt von einer Abnahme als Funktion der Zeit (t) dar, was eine Blutprobe kennzeichnet – Kurve A. Ebenfalls gezeigt – Kurve B – ist eine unterschiedliche Kurve, die eine Probe kennzeichnet, die nicht Vollblut ist.
  • In der Erfindung, gezeigt in 4A, wird anstelle von gestreutem Licht, übertragenes Licht gemessen. Das Phänomen der Rouleaux-Bildung verursacht beim detektierten Signal eine schlagartige Abnahme und dann eine Zunahme (d.h. das Gegenstück zu Kurve A.)
  • Das Detektorsystem 42 ist programmiert, zunächst die Art von Signal zu benötigen, die in 5 für Vollblut gezeigt ist (Kurve A oder ihr Gegenstück, je nach Fall), und dann den Aktuator 48 zu veranlassen, die Blase 14 freizugeben, um die Probe in den Kanal 16 einzulassen. Dies erfordert, selbstverständlich, eine Verzögerung (vorzugsweise von mindestens fünf Sekunden) im Vergleich zu einem einfachen Zulassen der Probe, ohne zunächst zu bestimmen, ob es sich um Vollblut handelt. Die Verzögerung bei der Freigabe der Blase 14 beeinträchtigt jedoch die unten beschriebenen Anzeigen nicht wesentlich. Die Freigabe der Blase 14 verursacht in Kanal 16 einen Sog, welcher die Probe durch die Meßfläche 18 zum Stopknotenpunkt 22 zieht. Licht von LED 44a passiert die Meßfläche 18, und Detektor 44b beobachtet das Licht, das durch die Probe bei der Gerinnung übertragen wird. Gibt es mehrere Meßflächen, umfaßt das Meßsystem 44 ein LED/Detektor-Paar (wie 44a und 44b) für jede Meßfläche. Die Analyse des übertragenen Lichts als Funktion der Zeit (wie unten beschreiben) ermöglicht eine Berechnung der PT-Zeit, welche auf dem Meßgerätdisplay 50 angezeigt wird. Vorzugsweise wird die Probentemperatur durch ein Heizgerät 46 auf etwa 37°C gehalten.
  • 6 stellt eine typische "Gerinnungssignatur"-Kurve da, in welcher der Strom von Detektor 44b als Funktion der Zeit aufgetragen wird. Blut wird zuerst in der Meßfläche von 44b zur Zeit 1 detektiert. Im Zeitintervall A, zwischen den Punkten 1 und 2, füllt das Blut die Meßfläche. Die Verminderung beim Strom während dieses Zeitintervalls beruht auf von roten Blutkörperchen gestreutem Licht und ist so ein ungefähres Maß des Hämatokritwerts. Am Punkt 2 hat die Probe die Meßfläche gefüllt und ruht, da ihre Bewegung vom Stopknotenpunkt gestoppt wurde. Die Rouleaux-Bildung ermöglicht dann eine erhöhte Lichtübertragung durch die Probe (und weniger Streuung) im Zeitintervall zwischen den Punkten 2 und 3. Am Punkt 3 beendet die Blutgerinnung die Rouleaux-Bildung und die Übertragung durch die Probe erreicht ein Maximum. Die PT-Zeit kann aus dem Interval B zwischen den Punkten 1 und 3 oder zwischen 2 und 3 berechnet werden. Danach geht Blut von einem flüssigen Zustand in ein halbfestes Gel über, mit einer korrespondierenden Verminderung der Lichtübertragung. Die Verminderung im Strom C zwischen dem Maximum 3 und dem Endpunkt 4 korreliert mit dem Fibrinogen in der Probe.
  • Die in 2 dargestellte und oben beschriebene Vorrichtung wird vorzugsweise gebildet, indem thermoplastische Folien 26 und 28 an eine thermoplastische Zwischenschicht 24 laminiert werden, welche auf beiden Oberflächen einen Klebstoff aufweist. Die Ausschnitte, welche die in 1 gezeigten Elemente bilden, können, zum Beispiel, durch Laserstahlschneiden oder Ausstanzen aus den Schichten 24, 26 und 28 geformt werden. Alternativ kann die Vorrichtung aus geformtem Kunststoff gebildet werden. Vorzugsweise ist die Oberfläche von Folie 28 hydrophil. (Film 9962, erhältlich von 3M, St. Paul, MN.) Die Oberflächen müssen jedoch nicht hydrophil sein, da die Probenflüssigkeit die Vorrichtung ohne Kapillarkräfte füllt. So können die Folien 26 und 28 unbehandelte Polyester oder andere thermoplastische Folien sein, die auf diesem Fachgebiet wohlbekannt sind. Gleichfalls kann die Vorrichtung, da Schwerkraft beim Füllen nicht beteiligt ist, in jeder Orientierung verwendet werden. Anders als Vorrichtungen mit Kapillarfüllung, welche Belüftungslöcher haben, durch die Probe austreten könnte, wird die Vorrichtung durch die Probenöffnung belüftet, bevor die Probe aufgebracht wird, was bedeutet, daß der Teil des Streifens, der zuerst in das Meßgerät eingeführt wird, ohne eine Öffnung ist, was das Risiko einer Kontamination vermindert.
  • 7 zeigt eine Draufsicht einer anderen Ausführungsform der Vorrichtung, die für eine Verwendung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet ist, in welcher die Vorrichtung einen Umgehungskanal 52 umfaßt, der Kanal 16 mit der Blase 14 verbindet. Die Funktions- und Arbeitsweise des Umgehungskanals kann mit Bezug auf die 7A, 7B und 7C verstanden werden, welche eine Zeitsequenz darstellen, während der eine Probe zur Messung in die Vorrichtung 10 gezogen wird.
  • 7A stellt die Situation dar, nachdem der Anwender eine Probe auf den Streifen aufgebracht hat, während die Blase 14 komprimiert war. Dies kann durch Aufbringen von einem oder mehreren Tropfen Blut erreicht werden. Die Probe verbleibt dort, während das Meßgerät bestimmt, ob die Probe Vollblut enthält. Ist das der Fall, wird die Blase entspannt.
  • 7B stellt die Situation dar, nachdem die Blase entspannt wurde. Der resultierende verminderte Druck im Einlaßkanal 16 zieht die Probe anfangs in die Meßfläche 18. Wenn die Probe den Stopknotenpunkt 22 erreicht, trifft die Probe auf einen Rückdruck, welcher veranlaßt, daß die Probe stoppt und eine zusätzliche Probe in den Umgehungskanal gezogen wird.
  • 7C stellt die Situation dar, wenn abgelesen wird. Die Probe ist in der Meßfläche 18 zur Ruhe gekommen. Die Probe füllt auch etwas oder (wie gezeigt) den gesamten Kanal 16.
  • 8 stellt eine bevorzugte Ausführungsform einer Vorrichtung dar, die für die Verwendung mit dem Verfahren geeignet ist. Es handelt sich um eine Multikanalvorrichtung, die einen Umgehungskanal 152 einschließt. Der Umgehungskanal 152 dient in dieser Vorrichtung einem Zweck, der analog zu dem ist, dem der Umgehungskanal 52 in der Vorrichtung aus 7 dient, die weiter oben beschrieben wurde. Meßfläche 118 enthält Thromboplastin. Vorzugsweise enthalten die Meßflächen 218 und 318 Kontrollen, mehr bevorzugt die unten beschriebenen Kontrollen. Fläche 218 enthält Thromboplastin, bovines Eluat („bovine eluate") und rekombinanten Faktor VIIa. Die Zusammensetzung ist ausgewählt, um die Gerinnungszeit einer Blutprobe zu normalisieren, indem der Wirkung eines gerinnungshemmenden Mittels wie Warfarin entgegengewirkt wird. Meßfläche 318 enthält Thromboplastin und bovines Eluat allein, um die Wirkung eines gerinnungshemmenden Mittels teilweise zu überwinden. So werden auf einem Streifen drei Messungen durchgeführt. Die PT-Zeit der Probe, die Messung, die vom größten Interesse ist, wird in der Fläche 118 gemessen. Die Messung wird jedoch nur bestätigt, wenn Messungen in den Flächen 218 und 318 Ergebnisse innerhalb eines vorbestimmten Bereichs ergeben. Befindet sich eine oder beide Kontrollmessungen außerhalb dieses Bereichs, wird ein Wiederholungstest angezeigt. Der ausgedehnte Stopknotenpunkt 122 stoppt den Fluss in allen drei Meßflächen.
  • Die folgenden Beispiele zeigen Vorrichtungen, die für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, sollen aber in keinerlei Weise einschränken.
  • Beispiel 1
  • Ein für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeigneter Streifen wird hergestellt, indem zunächst ein doppelseitiges Klebeband (RX 675SLT, erhältlich von Scapa Tapes, Windsor, CT) zwischen zwei Trägermaterialien in einem Laminier- und Rotationsstanz-Konvertierungssystem angeordnet wird. Das in 7 gezeigte Muster, mit Ausnahme des Stopknotenpunkts, wird durch das obere Trägermaterial und das Klebeband, aber nicht durch das untere Trägermaterial geschnitten, welches dann als Abfall zusammen mit den Ausschnitten vom Band entfernt wird. Ein Polyesterfilm, der behandelt wurde, um hydrophil zu sein, (3M9962, erhältlich von 3M, St. Paul, MN) wird auf die exponierte untere Seite des Klebebands laminiert. Dann wird Reagenz (Thromboplastin, erhältlich von Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) auf die Reagenzfläche (18) des Polyesterfilms mittels Dampfblasenstrahlens, unter Verwendung von Druckköpfen 51612A, von Hewlett Packard, Corvallis, OR, aufgedruckt. Eine Probenöffnung wird dann in unbehandelten Polyesterfilm (AR1235, erhältlich von Adhesives Research, Glen Rock, PA) geschnitten und dann, zur Deckung gebracht, oben auf das doppelseitige Klebeband laminiert (nach Entfernen des Trägermaterials). Eine Stanze schneidet dann den Stopknotenpunkt durch die drei Schichten des "Sandwichs". Schließlich werden Streifen aus einseitigem Klebeband (MSX4841, erhältlich von 3M, St. Paul, MN) auf der Außenseite der Polyesterschichten angebracht, um die Stopknotenpunkte abzudichten.
  • Beispiel 2
  • Ein gleichartiges Verfahren, wie das in Beispiel 1 beschriebene, wird durchgeführt, um einen Streifen von der in 8 gezeigten Art herzustellen. Die Reagenzien, die auf die Flächen 118P, 218P und 318P dampfblasengestrahlt werden, sind jeweils Thromboplastin; Thromboplastin, bovines Eluat und rekombinanter Faktor VIIa; und Thromboplastin und bovines Eluat allein. Das bovine Eluat (bovines Plasma-Bariumcitrat-Eluat) ist erhältlich von Haemotologic Technologies, Burlington, VT; und der rekombinante Faktor VIIa von American Diagnostica, Greenwich, Ct.
  • Messungen, die an Vollblutproben unter Verwendung des Streifens aus diesem Beispiel gemacht wurden, ergaben eine Kurve von der in 6 gezeigten Art für jede der Meßflächen. Die Daten aus den Kurven für die Kontrollen (Meßflächen 218P und 318P) werden zur Qualifizierung der Daten aus der Kurve für die Meßfläche 118P verwendet. Als Ergebnis kann die PT-Zeit verläßlicher bestimmt werden, als dies mit einem Streifen gemacht werden kann, der nur eine einzige Meßfläche hat.

Claims (2)

  1. Verfahren zum Initiieren einer Messung einer Analytkonzentration oder einer physikalischen Eigenschaft einer Blutprobe, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Zur Verfügung stellen eines Meßgerätes, welches die Analytkonzentration oder die physikalische Eigenschaft einer Blutprobe auf einer fluidischen Diagnostiziervorrichtung (10) mißt, (b) Einführen des Meßgerätes in die Vorrichtung (10), wobei die Vorrichtung (10) die folgenden Merkmale umfaßt: (i) eine Probenöffnung (12) zum Einführen einer Probe des Blutes in die Vorrichtung (10), (ii) eine Meßfläche (18), auf welcher die Analytkonzentration oder die physikalische Eigenschaft gemessen wird; (iii) einen Kanal (16) mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, um einen fluidischen Pfad von der Probe am ersten Ende zur Meßfläche zur Verfügung zu stellen; (c) Zuführen der Blutprobe zur Probenöffnung (12); wobei das Verfahren durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist: (d) Beleuchten der Probenöffnung (12) und Beobachten des Lichts über eine vorbestimmte Zeitspanne; und (e) Messen der Analytkonzentration oder der physikalischen Eigenschaft; wobei die Probenöffnung (12) transparent ist und das über eine vorbestimmte Zeitspanne durch die Probe übertragene Licht beobachtet wird und die Messung im Schritt (e) nur vorgenommen wird, wenn während der vorbestimmten Zeitspanne das Licht zuerst schlagartig abnimmt und dann zunimmt, wobei das Meßgerät die Messung nur durchführt, wenn die Blutprobe Vollblut ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vorbestimmte Zeit wenigstens 5 Sekunden ist.
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