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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Gefäßtransplantaten,
welche typischerweise verwendet werden, um lebende Blutgefäße oder
andere Körperkanäle zu ersetzen,
auszukleiden oder anderweitig zu reparieren.
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Hintergrund
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Die
erste erfolgreiche Gefäßoperation,
von der in der Literatur berichtet wird, war die Arbeit von T. Gluck,
der 1898 sein Einbringen eines Adertransplantats in die Halsschlagader
eines Patienten im Jahre 1894 beschrieb. Carrel und Guthrie berichteten
1908, dass sie erfolgreich ein Segment der Hohlvene eines Hundes, welche
vorher in Formalin konserviert wurde, in eine Halsschlagader verpflanzt
haben. Guthrie folgerte prophetisch, dass diese Transplantatsegmente
nicht die Lebensfähigkeit
lebenden Gewebes erhielten, sondern nur als ein Kanal für Blut dienten
und ein mögliches
Gerüst
für das
Anwachsen von Zellen bereitstellten. Carrel versuchte danach und
erfolglos, Röhren
aus Glas und Metall als Gefäßtransplantate
zu verwenden.
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Im
Anschluss an die Entdeckung durch Voorhees, dass ein loser Seidenfaden,
der innerhalb der rechten Herzkammer eines Hundeherzes lag, mit
einer Endothel ähnlichen
Substanz belegt wurde, wurde vorgeschlagen, dass ein Gefäßersatz
aus solchen Fäden
hergestellt werden sollte. Voorhees et al. beschrieben 1952 die
Verwendung kurzer Schlauchlängen,
hergestellt aus Vinyon „N" Stoff, als Ersatz
für Aorta
Segmente in Hunden. 1954 beschrieben Voorhees und Blakemore den
Ersatz von 17 Unterleibsaneurysmen und eines Knieaneurysmas mit
synthetischen Schläuchen.
Jahre zusätzlicher
Arbeit von Gefäß-Chirurgen,
welche auf diesem Anfang aufbauten, führte zu dem Verständnis, dass,
während
herkömmliche
synthetische Transplantate aus Materialien wie z.B. Polyethylen-Terephthalat
(PET) in Anwendungen großen
Durchmessers (z.B. jene, die das Reparieren von Aortenaneurysmen
mit sich bringen) gut arbeiteten, ihre Durch gängigkeit mit abnehmenden Durchmessern
abnahm. Darling und Linton berichteten 1972, dass acht Jahre alte
PET Implantate im Fuß Durchgangsraten
von ungefähr
10 % besaßen,
im Vergleich zu umgekehrten Durchgangsraten der Saphenusvene von
ungefähr
65–70
%.
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R.W.
Gore erfand poröses
gerecktes Polytetrafluorethylen (ePTFE) im Jahre 1969. Er lehrte
in den US Patenten 3,953,566 und 4,187,390, dass Polytetrafluorethylen
(PTFE) Pastenextrudat, nach Entfernen des Extrusionschmierstoffes,
bei einer Temperatur unterhalb des kristallinen Schmelzpunktes von
PTFE schnell gestreckt werden kann, um die resultierende poröse Mikrostruktur
aus Knoten zu schaffen, die durch Fibrillen miteinander verbunden
sind. Während
des Jahres 1972 berichteten Soyer et al. die Verwendung von ePTFE Schläuchen als
venösen
Ersatz in Schweinen. Matsumoto et al. beschrieben 1973 die Verwendung
von ePTFE Schläuchen
als Oberschenkelarterienersatz in Hunden. Im Jahr 1976 berichteten
Campbell et al. erstmals die Verwendung von ePTFE als Gefäßersatz
in Menschen. Mit weiterer Entwicklung, um ausreichend mechanische
Stabilität
sicherzustellen, wurden diese Transplantate bald der Standard für synthetische
Transplantate geringen Durchmessers. Trotzdem wurde festgestellt,
dass diese verbesserten synthetischen Stoffe manchmal nicht genauso
arbeiteten wie autogenetische saphenuse Venentransplantate. Es wurde
beobachtet, dass synthetische Transplantate, sowohl PET als auch
ePTFE, im Allgemeinen nicht über
1 oder 2 cm von jeder Anastomose hinaus endothelialisierten. Der
primäre
Fokus weiterer Arbeit an verbesserten synthetischen Transplantaten
hat seitdem zu Ansätzen
geführt,
um die Endothelialisierung von Transplantat-Lumenoberflächen zu
verbessern. In Bezug auf ePTFE Transplantate bedingte diese Arbeit
häufig
Verfahren zum Modifizieren der Oberflächenenergie der Transplantat-Lumenoberflächen, um
das hydrophobe PTFE Material viel hydrophiler zu machen. Umgekehrt
wurden gewebte PET Transplantate mit Beschichtungen der Lumenoberflächen aus
als Plasma aufgebrachtem Tetrafluorethylen (TFE) Monomergas versehen,
wie durch das US Patent 4,718,907 (Karwoski et al.) gelehrt.
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Porosität wurde
vor langer Zeit als eine fundamentale Charakteristik erkannt, welche
die Durchgängigkeit
von synthetischen Gefäßtransplantaten
beeinflusst; siehe beispielsweise das bahnbrechende Dokument von
Wesolowski et al., das den Titel „Poro sity: primary determinant
of ultimate fate of synthetic vascular grafts" (Surgery, Vol. 50, Nr. 1 (Juli 1961)
hat. Dementsprechend fokussierte sich ein großer Teil der Forschung in ePTFE
Transplantaten auf Bestrebungen, um die mittlere Fibrillenlänge solcher
Transplantate zu optimieren. Während
im Allgemeinen zu dem Schluss gekommen wurde, dass diese Transplantate
benötigt
wurden, um eine mittlere Fibrillenlänge von mindestens 5–6 Mikrometern
und nicht mehr als ungefähr
90 Mikrometern zu besitzen, bleiben die in der Literatur berichteten
Daten inkonsistent. Siehe z.B. Golden et al., „Healing of polytetrafluoroethylene
arterial grafts is influenced by graft porosity;" J. Vasc. Surg., Seiten 838–845 (Juni
1990); ferner Branson et al., „Expanded
Polytetrafluoroethylene as a Microvascular Graft: A Study of Four
Fibril Lengths," Plastic
and Reconstructive Surgery, Vol.76, Nr. 5, Seiten 754–763 (November
1985). Kommerziell erhältliche ePTFE
Transplantate besitzen typischerweise eine mittlere Fibrillenlänge an der
Lumenoberfläche
im Bereich von ungefähr
15–30
Mikrometern.
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Verschiedene
ePTFE Schläuche
sind in der Patentliteratur beschrieben, welche unterschiedliche
mittlere Fibrillenlängen
an der Lumenoberfläche
als anderswo an dem Schlauch besitzen oder welche andererseits mindestens
zwei sich unterscheidende Mikrostrukturen innerhalb der Struktur
des Schlauchs besitzen. Sie können
sich in der mittleren Fibrillenlänge,
der gerichteten Orientierung der Fibrillen oder Beidem unterscheiden.
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Die
US Patente 4,082,893 und 4,208,745 (Okita) und 4,332,035 (Mano)
beschreiben ePTFE Schläuche,
welche zur Verwendung als Gefäßtransplantate
vorgesehen sind, die einer Hitze oberhalb der kristallinen Schmelztemperatur
von PTFE an ihrer äußeren Oberfläche für ein Zeitspanne
ausgesetzt wurden, die ausreichend ist, um eine Modifikation der äußeren Oberfläche mit
dem Ergebnis zu verursachen, dass die Mikrostruktur an der äußeren Oberfläche des
Schlauchs aufgrund des zusammen Verschmelzens der Komponenten der
Mikrostruktur gröber
wird und eher radial als längs
orientiert ist. US Patent 4,822,361 (Okita et al.) beschreibt, dass
dieser gleiche Schlauchtyp optional mit verschiedenen resorbierbaren
Materialien einschließlich Collagen,
Albumin, Chitosan und Heparin imprägniert werden kann.
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Das
US Patent 4,225,547 (Okita) und das US Patent 4,743,480 (Campbell
et al.) beschreiben unterschiedliche Verfahren zum Orientieren der
Mikrostruktur von ePTFE Schläuchen
an den inneren und äußeren Oberflächen der
Schläuche
in verschiedenen Richtungen. Die Schläuche sind auch vorgesehen,
als Gefäßtransplantate
verwendet zu werden.
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Das
US Patent 4,550,447 (Seiler et al) lehrt eine Modifikation eines
schlauchförmigen
PTFE Extrudats, indem es durch einen Teil der äußeren Wand angeritzt wird,
bevor der Extrusionsschmierstoff entfernt wird, und es unterhalb
der Schmelztemperatur gedehnt wird, mit dem Ergebnis, dass es ein
Erzeugnis einer dichteren, außen
gerippten Struktur ist, die integral mit dem Rest des Schlauchs
geformt ist. Der Schlauch ist als ein außen verstärktes Gefäßtransplantat beschrieben.
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Verschiedene
Patente lehren Coextrusionsverfahren, wodurch unterschiedliche Mikrostrukturen
in unterschiedlichen, konzentrisch angeordneten Teilen der Wand
der ePTFE Schläuche
geschaffen werden können.
Unterschiedliche PTFE oder andere Fluorpolymerharze können konzentrisch
coextrudiert werden, um zu den sich unterscheidenden Mikrostrukturen
zu führen.
Ebenso können
andere Materialien so wie Siloxane in einer oder mehreren der coextrudierten
Schichten enthalten sein. Diese Patente umfassen US Patent 4,816,339
(Tu et al.), US Patent 4,973,609 (Browne), US Patent 5,064,593 (Tamaru
et al.) und US Patent 5,453,235 (Calcote et al.). Alle lehren die
Konstruktion von ePTFE Gefäßtransplantaten.
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Noch
weitere Patente lehren die Konstruktion von ePTFE Schläuchen mit
wechselnden oder alternierenden Bereichen unterschiedlicher Porosität entlang
der Länge
des Schlauchs, welche durch Herstellen radial gerichteter Segmente
hergestellt sind, die sich zwischen angrenzenden Segmenten in der
Porosität
unterscheiden. US Patent 5,433,909 (Martakos et al.) lehrt ein schlauchförmiges ePTFE
Gefäßtransplantat,
das mit schmalen alternierenden, ringförmigen Segmenten aus porösem ePTFE
und nicht porösem
PTFE hergestellt ist. US Patent 5,747,128 (Campbell et al.) beschreibt
ein ePTFE Gefäßtransplantat
mit alternierenden, ringförmigen
Segmenten aus mehr oder weniger dichtem ePTFE. Dieses Transplantat
kann hergestellt sein, um in Bezug auf den Umfang auf große Durchmesser
dehnbar zu sein, wobei es in dieser Form als ein intraluminales Transplantat
nutzbar ist.
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Verschiedene
Patente beschreiben die Modifikation der Lumenoberflächen von
ePTFE Gefäßtransplantaten.
Beispielsweise lehrt das US Patent 5,246,451 (Trescony et al.) eine
Modifikation von Lumenoberflächen
von ePTFE Gefäßtransplantaten
durch eine Gasplasma-Ablagerung von Fluorpolymer-Beschichtungen,
gefolgt vom Verbinden eines Proteins mit der modifizierten Lumenoberfläche. Optional
werden in die resultierende Lumenoberfläche Endothelzellen gesäht. Das
europäische
Patent
EP 0 790 042 beschreibt
ein ePTFE Gefäßtransplantat,
wobei die Lumenoberfläche
modifiziert ist, um hydrophil zu werden, gefolgt durch die Befestigung
einer Gewebe induzierenden Substanz auf der Oberfläche.
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Mit
Bezug auf ePTFE Gefäßtransplantate
mit relativ kleiner mittleren Fibrillenlänge, lehrt das US Patent 4,177,334
(Okita) ein Verfahren zum Herstellen solch eines Schlauchs, der
auch eine relativ hohe Porosität
besitzt.
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Andere
Patente lehren die Herstellung unterschiedlicher Typen von schlauchförmigen ePTFE
Formen, die für
sich von Gefäßtransplantaten
unterscheidende Anwendungen vorgesehen sind. US Patent 4,279,245 (Takagi
et al.), US Patent 5,529,820 (Nomi et al.) und US Patent 5,789,047
(Sasaki et al.) beschreiben verschiedene ePTFE Schläuche zur
Verwendung als Endoskopschläuche,
wobei zumindest die Lumenoberfläche des
ePTFE Schlauchs durch Füllen
oder Beschichten mit Siloxanen oder Fluorpolymeren nicht porös hergestellt
ist. Schläuche
des durch Sasaki et al. gelehrten Typs mit einer Lumenoberfläche aus
PTFE sind relativ glatt, besitzen jedoch eine sehr limitierte Porosität, wobei
sie eine Raumdichte von ungefähr
1,55 g/cc besitzen (wobei nicht poröses PTFE eine Dichte von ungefähr 2,2 g/cc
besitzt).
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WO/90/06150
lehrt die Herstellung eines Katheterschlauchs, wobei eine Länge nicht
porösen
PTFE Schlauchmaterials mit einem integral befestigten, porösen ePTFE
Spitzenbereich bereitgestellt wird. US Patent 4,280,500 (Ono) lehrt
die Konstruktion eines Kathetereinführgeräts mit alternierenden, ringförmigen Abschnitten
aus nicht porösem
PTFE und porösem
ePTFE.
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Die
medizinische Literatur hat in Bezug auf PTFE Gefäßtransplantate im Allgemeinen
auf Ansätze
fokussiert, um ein Anhaften von Endothelzellen an den Lumentransplantat-Oberflächen zu
verbessern. In der umfangreichen Gefäß-Literatur wurde in Gelegenheitsartikeln
der Bedarf an weniger haftenden Oberflächen diskutiert. Insbesondere
beschreibt ein Artikel von Lumsden et al., „Non-porous silicone polymer
coating of expanded polytetrafluoroethylene grafts reduces graft
neointimal hyperplasia in dog and baboon models," J. Vasc. Surg., Vol. 24, Nr. 5, Seiten
825–33
(Nov. 1996), die Verwendung von Silikon, um die Lumenoberflächen von
ePTFE Gefäßtransplantaten
vollständig
oder teilweise zu beschichten, wodurch die beschichtete Oberfläche nicht
porös gemacht
wird, wobei danach die gesamte Lumenoberfläche jedes Transplantats mit
einer Gasplasma-Beschichtung aus HFE/H2 Monomergas versehen wurde.
Im Vergleich zu herkömmlichen
ePTFE Transplantaten, welche als Oberschenkel AV Abzweigungen („shunts") in Hunden verwendet
wurden, wurde im Anschluss an die Rückgewinnung nach 30 Tagen festgestellt,
dass die beschichteten Transplantate einen kleineren neointimalen
Bereich an der Venenanastomose besitzen. Die verwendeten Transplantate
hatten einen 6mm Innendurchmesser und waren ungefähr 2,5 cm
lang (d.h., ein Transplantat mit relativ großem Durchmesser im Vergleich
zu seiner recht kurzen Länge,
verwendet in einer strömungsreichen
Anwendung). Die Oberflächenglätte des
Transplantats wurde durch die Oberflächenmorphologie der Lumenoberfläche des
ePTFE Transplantats limitiert, auf die die Silikonbeschichtung aufgebracht
wurde. Alle Transplantate blieben durchgängig, sowohl bei dem Ergebnis
der Hunde- als auch der Pavian-Studien.
Die entsprechende Arbeit ist im US Patent 4,687,482 (Hanson) beschrieben.
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Andere
nicht haftende Beschichtungen zur Verwendung auf den Lumenoberflächen von
ePTFE Transplantaten werden beschrieben. Haimovich et al. beschreiben,
dass die Verwendung von Chitosan- und Polyvinylalkohol-Beschichtungen
eine Blutplättchenhaftung
reduzieren können
(„ A
New Method for Membrane Construction on ePTFE Vascular Grafts: Effect
on Surface Morphology and Platelet Adhesion," J. Appl. Polym. Sci., Vol. 63, Seiten
1393–1400,
1997).
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Es
verbleibt ein Bedarf für
ein Gefäßtransplantat
mit kleinem Durchmesser, das eine verbesserte Durchgängigkeit
im Vergleich zu herkömmlich
erhältlichen
Transplantaten bietet. Diese Transplantate können von besonderem Wert in
Anwendungen geringen Durchmessers sein, wie z.B. in Unterschenkel-
und koronaren Anwendungen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß eines
ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Gefäßtransplantat
bereitgestellt, umfassend einen Gegenstand, der eine Lumenoberfläche mit
einem Oberflächenwert
von ungefähr
1,7 Mikrometern RMS oder weniger besitzt, wobei die Lumenoberfläche Polytetrafluorethylen
umfasst und die Lumenoberfläche
als eine Blutkontaktfläche
für das
Gefäßtransplantat
orientiert ist.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ein Gefäßtransplantat, das eine einzelne
Blutkontaktoberfläche
besitzt, die die Ablagerung von okklusiven Blutkomponenten reduziert
oder verhindert. Dies wird durch Bereitstellen einer extrem glatten
und im Wesentlichen nicht haftenden Lumenoberfläche erreicht, die PTFE und
besonders bevorzugt poröses
gerecktes PTFE umfasst. Die glatte Lumenoberfläche wird in Kombination mit
einem Gefäßtransplantat
bereitgestellt, das gute Handhabung und Nahteigenschaften bietet.
Der betreffende Parameter für
die Glätte
der Lumenoberfläche
(Oberflächenwerte)
der vorliegenden Erfindung ist Rq, was der quadratische Mittelrauwert
ist, der als der geometrische Mittelwert des Rauhigkeitprofils von
der Mittellinie in die Probenlänge
gemessen definiert ist, ausgedrückt
in Einheiten von Mikrometern RMS. Die Lumenoberfläche (d.h.
die Blutkontaktfläche)
des Gefäßtransplantats
der vorliegenden Erfindung besitzt eine Oberfläche mindestens so glatt wie
ungefähr
1,70 Mikrometer RMS, 1,60 Mikrometer RMS, 1,50 Mikrometer RMS, 1,40
Mikrometer RMS, 1,30 Mikrometer RMS, 1,20 Mikrometer RMS, 1,10 Mikrometer
RMS, 1,00 Mikrometer RMS, 0,90 Mikrometer RMS, 0,80 Mikrometer RMS,
0,70 Mikrometer RMS, 0,60 Mikrometer RMS, 0,50 Mikrometer RMS, 0,40
Mikrometer RMS, 0,30 Mikrometer RMS und 0,25 Mikrometer RMS. Allgemein
wird eine größere Glätte bevorzugt
mit Werten von ungefähr
1,00 Mikrometer RMS oder glätter,
was als besonders bevorzugt angesehen wird. Ein Oberflächenwert
von ungefähr
1,2 Mikrometer RMS oder weniger scheint besonders effektiv zu sein,
mit einem Wert von ungefähr
0,6 Mikrometer RMS oder weniger sogar noch effektiver.
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Die
glatte PTFE Lumenoberfläche
ist vorzugsweise das Ergebnis des Bereitstellens einer glatten Oberfläche mit
ePTFE Material kleiner mittlerer Fibrillenlänge, im Vergleich zu vorher
verfügbaren
PTFE Transplantaten. Mit der Oberflächenglätte glaubt man ein Anhaften
von okklusiven Blutkomponenten einschließlich Blutplättchen zu
vermeiden oder zu reduzieren, welche ungefähr einen Durchmesser von 2–4 Mikrometern
besitzen. Die kleine Porengröße (allgemein
als die mittlere Fibrillenlänge
der ePTFE Mikrostruktur gekennzeichnet) beträgt vorzugsweise weniger als
ungefähr
5 Mikrometer und besonders bevorzugt weniger als ungefähr 3 Mikrometer.
Es wird vermutet, dass die Fibrillenlänge oder Porengröße reduziert
werden kann, bis die glatte Oberfläche nicht porös ist, im
wesentlichen nicht porös
oder eben völlig
nicht porös.
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Das
Reduzieren der Porengröße wird
in vielen Fällen
zu reduziertem Einfall durch Zellen in die Poren des Transplantats
und zu einer reduzierten Diffusionsrate von Molekühlen durch
die Transplantatswand gemäß des Fick'schen Gesetzes führen. Ein
völlig
nicht poröses
Material wäre
komplett resistent gegen das Durchtreten von Zellen und Molekühlen. Das
reduzierte Eindringen von Zellen und Diffusion von Molekühlen kann
zusätzliche
Vorteile haben, indem die Funktion von Gefäßtransplantaten verbessert
wird.
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Diese
Auskleidung der Lumenoberfläche
ist vorgesehen, um eine glatte Oberfläche für das Gefäßtransplantat bereitzustellen,
das für
als im Wesentlichen nicht anhaftend für okklusive Blutkomponenten
wie z.B. Blutplättchen,
Fibrin und Thrombin, und als undurchlässig für Zellen des Bluts gehalten
wird, wodurch die Bildung einer okklusiven Beschichtung verhindert
wird, die letztendlich über
die Zeit dicker werden könnte
und eventuell zu einem Gefäßverschluss
führen
könnte.
Diese dicker werdenden Beschichtungen sind an den distalen Anastomosen
von Gefäßtransplantaten
als besonders problematisch bekannt, wobei es häufig dokumentiert wurde, dass
intimale Hyperplasia, die an dieser Stelle auftritt, zum Verschluss
und Verlust von Transplantatsdurchlässigkeit führen wird. Während diese
verschließenden
Blutkomponenten im wesentlichen daran gehindert werden an der Oberfläche des
erfindungsgemäßen Transplantats
festzukleben, wird geglaubt, dass verschiedene andere Blutkomponenten,
wie z.B. verschiedene Proteine und/oder Endothelzellen dennoch an der
Oberfläche
anhaften können, ohne
zu einer Beschichtung der okklusiven Blutkomponenten zu führen, die für ein verdickendes
Neointima über
die Zeit verantwortlich sind.
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Die
glatte PTFE Lumenoberfläche
des Transplantats der vorliegenden Erfindung ist auch vorgesehen, um
Implantatanwendungen zu begünstigen,
die keinen Blutkontakt bedingen. Beispielsweise können die
glatten PTFE Lumenoberflächen
die Implantatleistung durch Reduzieren einer bakteriellen Anhaftung
für Transplantate
steigern, die in Anwendungen wie z.B. biliären Transplantaten und biliären Stenttransplantaten
verwendet werden. Die glatte Oberfläche kann auch einen Vorteil
für Anwendungen
bieten, in denen es als wünschenswert
betrachtet wird, Gewebefibrose zu vermeiden, wie z.B. intra-abdominale
Haftbarrieren.
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Während vorher
andere Transplantate mit einigermaßen glatten Oberflächen beschrieben
wurden, bietet keines solch eine Oberfläche kombiniert mit den Vorteilen
eines PTFE Materials an. Die Verwendung von PTFE stellt die Vorteile
vieler Erfahrungsjahre mit diesem höchst biokompatiblen und äußerst chemisch inerten
Material bereit, während
die Verwendung von anderen Materialien, welche wahrscheinlich weniger
biokompatibel sind, vermieden wird.
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Dass
die Lumenoberfläche
eines Transplantats der vorliegenden Erfindung, mit einer glatten
PTFE Lumenoberfläche,
eine glatte PTFE Lumenoberfläche
bereitstellt, kann mit verschiedenen Verfahren nachgewiesen werden.
XPS (Röntgen
Photoelektron Spektroskopie, „x-ray
photoelectron spectroscopy) ist das bevorzugte analytische Verfahren,
um das Vorhandensein von PTFE an der Lumenoberfläche zu identifizieren.
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Ein „Gefäßtransplantat" ist hierin als irgendein
Kanal oder ein Teil davon definiert, welches als ein Prothesegerät zum Transportieren
von Blut beabsichtigt ist, und daher eine Blutkontaktfläche (d.h. „luminal") besitzt. Während es
primär
als eine Schlauchform vorgesehen ist, kann das Transplantat auch
ein Folienmaterial sein, das nützlich
für mit
Lappen zu versehende Teile des Umfangs lebender Blutgefäße ist (diese
Materialen werden allgemein als kardiovaskuläre Lappen bezeichnet). Gleichermaßen umfasst
der Begriff Gefäßtransplantat
intraluminale Transplantate zur Verwendung innerhalb lebender Blutgefäße. Die
erfindungsgemäßen Transplantate
als solche können
auch als ein Stent verwendet werden der auf der äußeren, luminalen oder beiden
Oberflächen
eines implantierbaren Gefäßstents
abdeckt. Während
es nicht erforderlich ist, dass das glatte Lumenoberflächentransplantat
der vorliegenden Erfindung an eine Stentkomponente geklebt wird,
ist eine solche Verbindung bevorzugt. Geeignete Verfahren zum befestigen
des Transplantats an einen Stent als eine Stentabdeckung sind im
US Patent 5,735,892 (Myers et al.) beschrieben.
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„Konfiguriert
als ein Gefäßtransplantat" meint, dass das
fertige Gerät
zur Verwendung als ein Gefäßtransplantat
geeignet ist, d.h. zusätzlich
zu der glatten Lumenoberfläche,
dass das Gerät
biokompatibel, genau proportioniert in Bezug auf die entsprechenden
Dimensionen, wie z.B. Durchmesser, Länge und Wanddicke, und leicht
an dem vorgesehenen lebenden Gewebe zu befestigen ist, wie z.B.
durch Nähte,
entsprechende Handhabungscharakteristiken wie z.B. gute Flexibilität, Biegen
und Knickbeständigkeit
während
des Biegens bietet, und sterilisierbar ist. Dementsprechend werden
Gefäßtransplantate
im Allgemeinen für
die vorgesehene Verwendung getestet und als solche auf Verpackungen
und in Bedienungsanleitungen gekennzeichnet.
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Vorzugsweise
ist der Substratschlauch für
das Transplantat der vorliegenden Erfindung aus einem herkömmlichen
ePTFE Schlauch hergestellt, der eine Mikrostruktur aus Knoten, die
durch Fibrillen verbunden sind, und eine mittlere Fibrillenlänge oder
einen Abstand zwischen Knoten von ungefähr 5–90 Mikrometern besitzt, vorzugsweise
zwischen ungefähr
10–45
Mikrometern und besonders bevorzugt zwischen ungefähr 10–30 Mikrometern
oder sogar 15–30
Mikrometern. Schläuche
mit einer mittleren Fibrillenlänge
zwischen ungefähr
10–30
Mikrometern werden nachfolgend allgemein als ePTFE Schläuche mit
30 Mikrometer mittlerer Fibrillenlänge bezeichnet, falls anderweitig
kein bestimmter mittlerer Fibrillenlängenwert bereitgestellt wird. Schläuche diesen
Typs werden als Substratschläuche
verwendt, auf denen eine Lumenoberflächeabdeckung aus einem anderen
ePTFE Material bereitgestellt wird, welches die äußerst glatte Lumenoberfläche bereitstellt.
Vorzugsweise ist diese ePTFE Lumenoberflächenschicht in der Form eines
gereckten PTFE Films, der mit der primären Richtung der Filmausdehung
(die überwiegende
Orientierungsichtung der Fibrillen und der Richtung des Films mit
höherer
Festigkeit) orientiert werden kann, im Wesentlichen parallel zu
der Blutflussrichtung über
der Lumenoberfläche,
oder im Wesentlichen senkrecht zu dieser Richtung, oder in irgendeinem Winkel
oder Winkeln zwischen parallel und senkrecht. Der Film ist vorzugsweise
ein Film, der hergestellt ist, wie durch das US Patent 5,476,589
(Bacino) gelehrt. Dieser Film wird nachfolgend als '589 Film bezeichnet.
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Diese '589 Filme besitzen
typischerweise Fibrillen, die in alle Richtung innerhalb der Ebene
des Films ausgerichtet sind. Dies ist das Ergebnis einer Filmausdehnung
in sowohl Längs-
als auch Querrichtung. Die Fibrillen in der Längsrichtung besitzen typischerweise
einen erheblich größeren mittleren
Durchmesser als Fibrillen, die in andere Richtungen orientiert sind.
Diese Orientierung der Fibrillen größeren Durchmessers kann verwendet
werden, um die Längsrichtung
des Films zu bestimmen, welche mit der Richtung höherer Festigkeit übereinstimmt.
Die Fibrillen können
herkömmlich
mit der Hilfe von Lichtmikroskopie betrachtet werden.
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Des
weiteren, um die äußerst glatte
und nicht haftende PTFE Lumenoberfläche bereitzustellen, besitzt der
ePTFE Schlauch, der die Lumenoberflächenabdeckung aus ePTFE Film
besitzt, gute mechanische Festigkeitseigenschaften, einschließlich guter
Mantelfestigkeit und Ausdehungsbeständigkeit, welche aus dem Aussetzen
gegenüber
Blutdruck über
lange Zeitspannen resultiert, kann leicht zugenäht werden (typischerweise mit
einer Dichte von ungefähre
0,5–0,7
g/cc) und besitzt gute Nahtrückhaltungseigenschaften.
Das Vorhandensein der Lumenfilmschicht erhöht die mechanischen Festigkeitseigenschaften
des erfindungsgemäßen Transplantats.
Die Kombination des Substratschlauchs mit 10–30 Mikrometer Fibrillenlänge und
der glatten Lumenoberfläche
aus ePTFE Film stellt dem erfindungsgemäßen Transplantat auch eine
gute Flexibilität
und Handhabungseigenschaften bereit.
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Die
guten Handhabungseigenschaften sind im Allgemeinen das Ergebnis
des Bereitstellens eines Transplantats mit einer Dichte von weniger
als ungefähr
1,55, bevorzugt weniger als ungefähr 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,0,
0,9, 0,8, 0,7, 0,6 und 0,5, wobei die geringeren Dichten allgemein
die beste Handhabung bieten (leichteres Biegen ohne zu knicken und
leichteres Nähen),
weshalb sie besonders bevorzugt sind. Die Dichte wird als die Masse
geteilt durch Bruttovolumen des Transplantatmaterials betrachtet
und umfasst somit jegliches Hohlraumvolumen, welches aus einer Porosität des Transplantatmaterials
folgt (d.h. Raumdichte ausgedrückt in
Gramm pro cm3). Da die Dichte umgekehrt proportional
zur Porosität
ist, ist sie ein guter Hinweis für
den Porositätswert
oder das Hohlraumvolumen innerhalb des Materials. Die Dichte von
nicht porösem
PTFE beträgt
im Allgemeinen ungefähr
2,2 g/cc.
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Die
Dichte muss für
schlauchförmige
Gefäßtransplantate
bestimmt werden, indem eine kennzeichnende 1 cm Musterlänge schräg aus dem
Transplantat geschnitten wird, mit dem Ergebnis, dass sie eine 1
cm lange Länge
des Transplantatschlauchs mit Enden ist, die senkrecht zu der Längsachse
des Transplantatschlauchs geschnitten sind. Der Schlauch wird dann
durch seine Wanddicke in der Richtung seiner Länge geschnitten (parallel zu
der Längsachse)
und mit dem Ergebnis freigelegt, dass er eine rechteckige Form ist,
die das Transplantatmaterial beinhaltet. Die Länge und Breite werden dann
zusammen mit der Wanddicke gemessen, um das Raumvolumen des Musters
zu bestimmen, wobei das Muster danach genau gewogen wird, um die
Masse (Gewicht) zu bestimmen. Die Wanddicke wird gemessen, indem
das Muster zwischen den Pads einer Mitutoyo Model Nr. 804-10 Schnappmesslehre
(„snap
gauge") mit einem
Rahmen mit der Teile Nr. 7300 platziert wird und die Pads durch
behutsames Verringern mit den gegenüberliegenden Oberflächen des
Musters unter der ganzen Kraft der federbetriebenen Pads der Schnappmesslehre
in Kontakt gebracht werden.
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Transplantate
der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben können mehr
als eine Komponente besitzen, wie z.B. eine erste Komponente aus
einem ePTFE Substratschlauch und eine zweite Komponente aus einer
Schicht aus ePTFE Film, die die Lumenoberfläche des Transplantats bereitstellt.
Die Raumdichte solch eines Transplantats umfasst somit die möglicherweise
unterschiedlichen Dichten der zwei oder mehreren Komponenten.
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Das
Gefäßtransplantat
kann mit irgendeiner Dichte innerhalb dieser beschriebenen Bereiche
in irgendeiner Kombination mit den vorbeschriebenen Bereichen der
Oberflächenglätte vorgesehen
sein.
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In
einem alternativen Ausführungsbeispiel
kann das erfindungsgemäße Transplantat
völlig
aus ePTFE Film hergestellt sein, wie z.B. der '589 ePTFE Film; Beispiele für Verfahren
zum Herstellen von Film-Schläuchen
werden in der WO 95/05555 beschrieben.
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Verschiedene
Ausführungsbeispiele
des Gefäßtransplantats
der vorliegenden Erfindung können
hergestellt sein, um ziemlich dünn
zu sein, insbesondere wenn sie als Film-Schläuche
hergestellt sind. Während sie
so dünn
wie eine einzige Schicht dieses Films hergestellt werden können (ungefähr 0,004
mm), sind sie vorzugsweise dicker, wie z.B. 0,0013 mm, 0,05 mm,
0,08 mm, 0,1 mm, 0,2 mm und 0,5 mm, um eine praktische Handhabung
zu ermöglichen.
Die dünnen
Ausführungsbeispiele
finden insbesondere als intraluminale Transplantate und als Stentabdeckungen
Nutzen. Dünnheit
ist eine wünschenswerte
Eigenschaft bezüglich
der Wand des Transplantats welche minimal in den verfügbaren Luminalraum
eingreift.
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Das
Transplantat kann optional mit schnellen Wiederherstellungs- oder „Ausdehnungs"-Eigenschaften versehen
sein, wie durch die US Patente 4,877,661; 5,026,513 und 5,308,664
gelehrt. Eine schnelle Wiederherstellung kann ePTFE in unterschiedlichen
Werten bereitgestellt werden, wie z.B. mehr als ungefähr 6 %,
8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 22 %, 25 %, 30 % oder 50 %.
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Während das
bevorzugte Verfahren zum Herstellen des erfindungsgemäßen Gefäßtransplantats
das Bereitstellen eines ePTFE Substratschlauchs mit einer glatten
Lumenoberfläche
aus ePTFE Film einschließt, wird
anerkannt, dass es andere Wegen geben kann eine solches Transplantat
herzustellen.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
eine isometrische Schnittansicht eines Gefäßtransplantats gemäß der vorliegenden
Erfindung, welche schematisch einen längs extrudierten und gereckten
ePTFE Schlauch darstellt, der mit einer Lumenoberfläche versehen
ist, die eine oder mehrer Schichten eines ePTFE Films beschichtet,
wobei die Richtung höherer
Festigkeit des Films parallel zu der Längsachse des Schlauchs orientiert
ist.
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1A ist
eine isometrische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Gefäßtransplantats ähnlich dem
der 1 mit einer hinzugefügten Zwischenschicht oder Schichten
des gleichen Films, der für
die Lumenoberfläche
verwendet wird, wobei die Richtung höherer Festigkeit des Films,
der als die zwischenliegende Schichten) verwendet wird, in einer
Umfangsrichtung orientiert ist.
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2 ist
eine isometrische Schnittansicht eines Gefäßtransplantats gemäß der vorliegenden
Erfindung, welche schematische einen längs extrudierten und gereckten
ePTFE Schlauch darstellt, der mit einer Lumenoberfläche versehen
ist, die eine oder mehrer Schichten eines ePTFE Films beschichtet,
wobei die Richtung höherer
Festigkeit des Films in Umfangsrichtung orientiert ist.
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2A ist
eine isometrische Schnittansicht eines alternativen Ausführungsbeispiels
bezüglich
des in 2 gezeigten, wobei die Richtung höherer Festigkeit
des Films spiralförmig
ist, vorgesehen in der Form einer spiralförmigen Wicklung des Films.
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3 ist
eine schematische Wiedergabe eines längslaufenden Querschnitts der
oberen Wand eines herkömmlichen
ePTFE Gefäßtransplantats
des Standes der Technik (einschließlich einer längslaufenden Querschnittansicht
der Lumenoberfläche
des Transplantats), das eine mittlere Fibrillenlänge an der Lumenoberfläche von
zwischen ungefähr
10–30
Mikrometern besitzt.
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3A ist
eine Mikroaufnahme (500×)
eines längslaufenden
Querschnitts eines Musters eines kommerziell erhältlichen ePTFE GORE-TEX® Markenartikel
Gefäßtransplantats,
analog zur schematischen Ansicht der 3. Die untere
Kante des Musters illustriert somit einen längslaufenden Querschnitt der
Lumenoberfläche.
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4 ist
eine schematische Wiedergabe eines längslaufenden Querschnitts der
oberen Wand eines ePTFE Gefäßtransplantats
der vorliegenden Erfindung (einschließlich einer längslaufenden
Querschnittansicht der Lumenoberfläche des Transplantats), wobei
ein Substratschlauch aus ePTFE, mit zwischen ungefähr 10–30 Mikrometern
mittlerer Fibrillenlänge,
mit einer glatten Lumenoberfläche
aus drei Schichten '589
ePTFE Film bereitgestellt wird.
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4A ist
eine Mikroaufnahme (500×)
eines längslaufenden
Querschnitts eines Musters eines ePTFE Gefäßtransplantats der vorliegenden
Erfindung mit einer glatten Lumenoberfläche, welche sich durch das
Anwenden von drei Schichten des '589
ePTFE Films auf die Lumenoberfläche
ergibt, wobei der Film eine mittlere Fibrillenlänge von weniger als ungefähr 5 Mikrometern
besitzt (analog zu der schematischen Ansicht der 4).
Die untere Kante des Musters illustriert somit einen längslaufenden
Querschnitt der Lumenoberfläche.
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4B und 4C sind
Mikroaufnahmen (500× bzw.
5000×)
der Lumenoberfläche
des Transplantats der 4A.
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5 ist
eine isometrische Ansicht eines alternativen Ausführungsbeispiels
des Gefäßtransplantats der
vorliegenden Erfindung, wobei das Gefäßtransplantat einen Schlauch
aus geeignetem ePTFE Film umfasst, wobei die Orientierung der Richtung
höherer
Festigkeit des Films parallel zu der Längsachse des Schlauchs ist.
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5A ist
eine isometrische Ansicht eines alternativen Ausführungsbeispiels
des Gefäßtransplantats der
vorliegenden Erfindung, wobei das Gefäßtransplantat einen Schlauch
aus geeignetem ePTFE Film umfasst, wobei die Orientierung der Richtung
höherer
Festigkeit des Films umlaufend ist.
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5B ist
eine isometrische Ansicht eines alternativen Ausführungsbeispiels
gegenüber
dem der 5A, wobei die Orientierung der
Richtung höherer
Festigkeit des Films spiralförmig
ist.
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6 ist
eine längslaufende
Querschnittansicht eines alternativen Gefäßtransplantats gemäß der vorliegenden
Erfindung, wobei die glatte PTFE Lumenoberfläche nur für eine relativ kurze Länge an einem
Ende des Schlauchs vorgesehen ist, wobei das Ende zur Verwendung
als eine Transplantatsanastomose vorgesehen ist.
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6A ist
ein längslaufender
Querschnitt eines alternativen Gefäßtransplantats der vorliegenden
Erfindung, wobei sich eine mit ePTFE Film ausgekleidete Lumenoberflä che über ein
Ende des Substratschlauchs hinaus erstreckt, an dem die Auskleidung
befestigt ist.
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7 ist
eine längslaufende
Querschnittansicht eines Verfahrens zur Herstellung des vedichteten
Endes des erfindungsgemäßen Transplantats,
welches durch 6 beschrieben wird.
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8A, 8B und 8C zeigen
jeweils längslaufende
Querschnitte von Stents, welche mit Abdeckungen aus den erfindungsgemäßen Gefäßtransplantaten
vorgesehen sind, wobei 8A eine Abdeckung zeigt, die
auf der Lumenoberfläche
eines Stents vorgesehen ist, 8B eine
Abdeckung zeigt, die auf der äußeren Oberfläche eines
Stents vorgesehen ist, und 8C eine
Abdeckung sowohl auf der Lumen- als auch auf der äußeren Oberfläche eines
Stents zeigt.
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9 zeigt
ein Transplantat der vorliegenden Erfindung, welches ein biokompatibles
Folienmaterial ist, das für
die Ausbesserung von Körpergewebe
einschließlich
Gefäßkanälen gedacht
ist.
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10 ist
eine Mikroaufnahme (5000×)
der glatten Lumenoberfläche
des verdichteten Endes des Transplantats, das in Beispiel 4 beschrieben
wird.
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11 ist
eine Mikroaufnahme (500×)
der glatten Lumenoberfläche
des Transplantats, welches in Beispiel 7 beschrieben wird.
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12 ist
eine Mikroaufnahme (500×)
der glatten Lumenoberfläche
des Transplantats, welches in Beispiels 9 beschrieben wird.
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13 ist
eine Mikroaufnahme (5000×)
der glatten Lumenoberfläche
des Schlauchs, der in Beispiel 11 beschrieben wird.
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Detaillierte Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
eine isometrische Schnittansicht eines Gefäßtransplantats 10 der
vorliegenden Erfindung, wobei ein Substratschlauch 12,
vorzugsweise aus ePTFE, mit einer Lumenoberflächenabdeckung aus einer ePTFE
Filmschicht 14 bereitgestellt ist. Der ePTFE Substratschlauch 12 ist
vorzugsweise ein längs
extrudierter und gereckter PTFE Schlauch mit einer mittleren Fibrillenlänge zwischen
ungefähr
10–30
Mikrometern; es wird vorweggenommen, dass auch ePTFE Schläuche mit
anderer Fibrillenlänge
verwendet werden können.
Dieser Schlauch 12 kann ein relativ konventioneller ePTFE
Schlauch sein, wie er vorher für
kommerziell verfügbare Gefäßtransplantate
verwendet wurde, wie z.B. GORE-TEX® Markenprodukt
Gefäßtransplantate,
erhältlich
von W.L. Gore & Associates,
Flagstaff, AZ. Es stellt das fertige Transplantat mit guter Nahtbeibehaltung,
Flexibilität und
Handhabungseigenschaften bereit, womit Chirurgen bereits vertraut
sind.
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Eine
Lumenoberflächenauskleidung 14 wird
innerhalb des Substratschlauchs 12 bereitgestellt, wobei die
Auskleidung 14 vorzugsweise eine Schicht oder mehrere Schichten
des '589 ePTFE Films
sind. Solche Filme sind vorzugsweise durch Dehnung in eine primäre Richtung
hergestellt (typischerweise die Längenrichtung des Films und
die Richtung höherer
Festigkeit des Films), mit dem Ergebnis, dass die Fibrillen der
Filmmikrostruktur (sichtbar mit Hilfe einer Vergrößerung)
eine vorherrschende Orientierung in die Richtung höherer Festigkeit
haben.
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Die
Lumenoberflächenabdeckung 14 aus
ePTFE Film ist vorzugsweise durch Orientieren des Films bereitgestellt,
so dass die Richtung höherer
Festigkeit der Orientierung des Films ausgerichtet ist, um im Wesentlichen
parallel zu der Längsachse 16 des
schlauchförmigen
Transplantats 10 zu sein. Der Film ist am einfachsten in
einer oder mehreren Schichten aufgebracht, um eine Kante oder Naht 18 zu
haben, die auch im Wesentlichen parallel zu der Längsachse 16 ist
und die sich zwischen den Enden des Transplantats erstreckt.
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In
einer Abwandlung dieses Ausführungsbeispiels,
die durch 1A beschrieben wird, kann das Transplantat 10 mit
einer oder mehreren zusätzlichen
Zwischenschichten eines Films 15 der selben Art wie die Schicht 14 versehen
sein, außer
dass die zusätzliche
Schichten) 15 die Richtung höherer Festigkeit in einer spiralförmigen oder
Um fangsrichtung in Bezug auf das schlauchförmige Transplantat 10 orientiert
hat. Solch eine Schicht 15 stellt zusätzliche Mantelfestigkeit und
eine daraus resultierende, zusätzliche
Ausdehungsbeständigkeit
bereit.
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Alternativ
können
eine oder mehrere Schicht des Films 14 an der Lumenoberfläche mit
der Richtung höherer
Festigkeit des Films in einer im Wesentlichen Umfangsrichtung orientiert
sein, wie durch 2 gezeigt. Für diese Orientierung ist bevorzugt,
dass eine Folie aus ePTFE Film für
die Lumenoberflächenauskleidung
verwendet wird, welche von angemessener Breite ist, um sich über die
gesamte Länge
des Transplantats zu erstrecken. Auf diese Art und Weise kann die
resultierende Kanten- oder Nahtlinie 18 des Films so ausgerichtet
werden, um in Wesentlichen parallel zu der Längsachse 16 des Transplantats
zu sein.
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In
einer Abwandlung dieses in 2A gezeigten
Ausführungsbeispiels
ist die Richtung höherer
Festigkeit des Films 14 in einer spiralförmigen Orientierung
in der Form einer spiralförmigen
Umwicklung des Films 14 vorgesehen. Der auf die Lumenoberfläche aufgebrachte
Film kann daher als eine spiralförmige
Umwicklung einer schmaleren und längeren Länge Band aufgebracht werden,
das von dem ePTFE Film abgeschnitten ist, wobei angrenzende Kanten
der spiralförmigen
Windung überlappen.
Wenn es in dieser Art und Weise hergestellt ist, wird angenommen,
dass es bevorzugt ist, das Transplantat mit den erhöhten Kanten
der Überlappung an
der Hinterkante des Films in Bezug auf die Richtung des Blutflusses
zu implantieren, dass heißt,
mit diesen Kanten, die eher distal (oder stromabwärts in Bezug
auf die Richtung des Blutflusses) als proximal gerichtet sind.
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Wie
in 1, 1A und 2 gezeigt,
wird das Transplantat am einfachsten durch Einhüllen einer Folie aus dem Filmmaterial über die
Oberfläche
einer Spindel hergestellt, wobei die Filmkanten 18 orientiert sind,
um im Wesentlichen parallel zu der Längsachse 16 des Transplantats
und der Spindel zu sein, und wobei die Richtung höherer Festigkeit
des Films wie gewünscht
orientiert ist. Ein geeigneter ePTFE Schlauch 12 wird dann
vorsichtig über
der Filmschicht(en) 14 oder 15 befestigt, nachdem
die Anordnung in einem Ofen platziert ist, der über die kristalline Schmelztemperatur
von PTFE (unge fähr
327 °C)
hinaus für
eine geeignete Zeit erwärmt
wird, um zu dem thermischen Kleben des Films und des Schlauchs zu
führen.
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3 illustriert
in schematischer Weise einen längslaufenden
Querschnitt der oberen Wand eines herkömmlichen Gefäßtransplantats
des Standes der Technik in der Form eines ePTFE Schlauchs 12,
der eine ungefähre
mittlere Fibrillenlänge
an der Lumenoberfläche 47 von
zwischen ungefähr
10–30
Mikrometern besitzt. Der Schlauch 12 ist mit seiner Mikrostruktur
aus Knoten 41 gezeigt, die durch feine Fibrillen 43 miteinander verbunden
sind. Es sollte verstanden werden, dass die Oberflächenmorphologie,
die dem fließenden
Blut präsentiert
wird (das im Wesentlichen Blutplättchen
von ungefähr
2–4 Mikrometern
beinhaltet), relativ rau und unregelmäßig ist, wie durch die Profillinie 45 dargestellt
wird, die direkt unterhalb und parallel zu der Lumenoberfläche 47 gezeigt
ist. In der Realität
ist aufgrund der dreidimensionalen Natur der porösen Lumenoberfläche und
der relativ großen
effektiven Porengröße im Vergleich
zu den Blutplättchen
die den Blutkomponenten präsentierte
Lumenoberflächenmorphologie
noch unregelmäßiger, als
durch die Profillinie 45 gezeigt.
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3A ist
eine Mikroaufnahme (500×)
eines längslaufenden
Querschnitts der oberen Wand einer Probe eines kommerziell erhältlichen
ePTFE Gefäßtransplantats
(GORE-TEX® Markenprodukt
Gefäßtransplantat, Teilenummer
V04030L), analog zu der schematischen Ansicht der 3.
Die untere Kante des Musters beschreibt somit einen längslaufenden
Querschnitt der Lumenoberfläche.
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4 zeigt
schematisch einen längslaufenden
Schnitt der oberen Wand eines Gefäßtransplantats, nun in der
Form eines Transplantats der vorliegenden Erfindung, wobei ein ePTFE
Schlauch 12 mit einer Lumenoberflächenabdeckung aus dem '589 ePTFE Film 14 vorgesehen
ist. Die Morphologie der resultierenden Lumenoberfläche 57,
wie durch die parallele Profillinie 55 dargestellt, welche
hängend
unterhalb der Lumenoberfläche 57 gezeigt
wird, ist im Wesentlichen glatter in Bezug auf die Blutkomponenten,
die diese Oberfläche berühren werden,
im Vergleich zu der Oberfläche 47 der 3.
Es wird angenommen, dass solch eine glatte Oberfläche das
Anhaften von okklusiven Blutkomponenten im Wesentlichen reduzieren
oder verhindern und das Durchtreten von Zellen durch die Filmschicht
verhindern wird.
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4A ist
eine Mikroaufnahme (500×)
eines längslaufenden
Querschnitts der oberen Wand eines Musters eines ePTFE Gefäßtransplantats
der vorliegenden Erfindung, das eine glatte Lumenoberfläche besitzt,
was aus dem Anbringen von drei Schichten des '589 ePTFE Films an die Lumenoberfläche resultiert (analog
zu der schematischen Ansicht der 4). Die
untere Kante des Muster beschreibt somit einen längslaufenden Querschnitt der
Lumenoberfläche. 4B und 4C (500× bzw. 5000×) beschreiben
Mikroaufnahmen der Lumenoberfläche
des Transplantats, das in 4A dargestellt
ist.
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In
einer anderen Alternative, die durch 5 beschrieben
wird, kann das Transplantat einen Schlauch aus dem oben beschriebenen
Film (Filmschlauch) ohne dem aufliegenden Substratschlauch umfassen,
wobei der Film nicht nur die Lumenoberfläche des Schlauchs umfasst sondern
auch die Gesamtheit des Schlauchs. Solch ein Schlauch kann in ähnlicher
Art und Weise zu der hergestellt sein, die oben mit dem um die Oberfläche einer
geeigneten Spindel gewickelten Film beschrieben ist. Der Film kann
mit irgendeiner gewünschten Orientierung
der Richtung höherer
Festigkeit des Films und in irgendeiner Anzahl gewünschter
Schichten, einschließlich
nur einer einzigen Schicht, herum gewickelt sein, wobei er eine
ausreichende Überlappung
an den Kanten des Films hat, um ein Verbinden mittels Verfahren
zu erlauben, wie z.B. durch kurzes Erhitzen über die Schmelztemperatur des
Films. Diese Filmschläuche
können
als intraluminale Transplantate zum Bereitstellen einer neuen Lumenoberfläche für bestehende
natürliche
Blutgefäße (einschließlich sowohl
Arterien als auch Venen) verwendet werden und können ebenso verwendet werden,
um eine Abdeckung für
Stents, indem sie mit der äußeren Oberfläche eines
Stents verbunden werden (wodurch sie die Zwischenräume zwischen
benachbarten Stent-Strukturkomponenten abdecken), die Lumenoberfläche eines
Stents oder um sowohl der Außen-
als auch Lumenoberflächen
bereitzustellen. Die Verwendung solch eines Filmschlauchs kann für verschiedene
Arten von Stents effektiv sein, einschließlich selbst ausdehnende und
mit einem Ballon ausdehende Stents. Die Filmabdeckung kann mit dem
Stent mittels unterschiedlicher Verfahren verbunden werden, einschließlich jener,
die durch das US Patent 5,735,892 (Myers et al.) gelehrt werden.
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5A illustriert
ein alternatives Ausführungsbeispiel
gegenüber
dem der 5, wobei die Orientierung der
Richtung höherer
Festigkeit des Films umlaufend ist gegenüber der längslaufenden Orientierung,
die in 5 verwendet wird. Wie erwähnt, kann die Richtung höherer Festigkeit
des Films in irgendeiner gewünschten
Richtung orientiert sein. Des weiteren kann der Film in unterschiedlichen übereinanderliegenden Schichten
angewandt werden, wobei die unterschiedlichen Schichten unterschiedliche
Orientierungen der Richtung höherer
Festigkeit des Filmes besitzen. Beispielsweise kann eine innere
Schicht verwendet werden, um die Lumenoberfläche zu schaffen, wobei diese
Schicht eine längslaufende
Orientierung der Richtung höherer
Festigkeit des Films besitzt, mit einer darüber liegenden Schicht, wobei
die Richtung umlaufend oder spiralförmig ist. Unterschiedliche
spiralförmig
orientierte Schichten können
mit einer ersten Schicht verwendet werden, wobei sie eine spiralförmige Orientierung
in einer Richtung und die andere in der entgegengesetzten Richtung
besitzen (entgegengesetzte Spiralen). Des weiteren können auch
zweiachsig oder mehrachsig orientierte Filme verwendet werden, das
heißt
Filme, die Fibrillen besitzen, die in mehr als einer oder mehreren Richtungen
orientiert sind und die eine vorherrschende einzige Richtung höherer Festigkeit
besitzen, um Filmschläuche
zu schaffen. Das primäre
Kriterium für
Zwecke der vorliegenden Erfindung ist, dass die Verwendung des Films
auf den Lumenoberflächen
zu einer angemessen glatten Oberfläche führt. Des weiteren kann irgendeiner
dieser Filmschlauchkonstruktionen verwendet werden, um eine glatte
Lumenoberfläche
innerhalb eines Substratschlauchs bereitzustellen.
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5B ist
eine perspektivische Ansicht eines alternativen Ausführungsbeispiels
gegenüber
dem der 5A, wobei die Orientierung der
Richtung höherer
Festigkeit des Films spiralförmig
ist.
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Während die 5, 5A und 5B Filmschläuche beschreiben,
die eine Nahtlinie enthalten, wobei Kanten des Films überlappen,
wird vorweggenommen, dass geeignete Filmschläuche auch ohne Nähte mittels
Extrusion und nachfolgender Ausdehnung schlauchförmiger PTFE Formen gemacht
werden können oder
mittels Verfahren wie z.B. durch das US Patent 5,620,763 gelehrt.
Solche Filmschläuche
(mit entweder genähter
oder nahtloser Konstruktion) können
verwendet werden, um die nötige
Lumenoberfläche
mit der oben beschriebenen Glätte
bereitzustellen.
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In
einem alternativen Ausführungsbeispiel,
welches durch den längslaufenden
Querschnitt der 6 beschrieben wird, kann ein
Gefäßtransplantat 50 mit
einer glatten Lumenoberfläche 53 an
nur einem oder beiden Enden 52 des Transplantats 50 hergestellt
sein, in dem Bereich der Anastomose des Transplantats 50 mit einem
lebenden Gefäß 56.
Das Transplantatende 52, das die glatte Lumenoberfläche 53 besitzt,
kann mit einer relativ kurzen Länge
hergestellt sein, wie z.B. ungefähr
0,5, 1,0 oder 1,5 cm. Die Länge 54 des
Transplantats 50 zwischen den zwei Enden oder angrenzend
an das eine Ende 52 kann mit einer typischeren oder herkömmlichen
Oberfläche 55 hergestellt
sein, ähnlich
zu der Lumenoberfläche
kommerziell erhältlicher
ePTFE Transplantate, welche Mikrostrukturen mit Fibrillenlängen zwischen
ungefähr
10–30
Mikrometern besitzen. Wenn das Transplantat mit einem einzigen Ende
hergestellt ist, das eine Lumenoberfläche besitzt, ist dieses Ende vorzugsweise
an dem Distalende des Gefäßtransplantats 50 implantiert.
Alternativ und besonders bevorzugt kann die gesamte Länge des
Transplantats mit der glatten Lumenoberfläche bereitgestellt sein.
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Ein
Verfahren zum Herstellen solch eines Transplantats 50 beginnt
mit einem ePTFE Zwischenproduktschlauch, der durch Dehnung extrudiert
und gereckt wurde, wie durch die US Patente 3,953,566 und 4,187,390
(Gore) gelehrt. Der Schlauch ist vorzugsweise ein Schlauch mit kleinem
Durchmesser, der einen Innendurchmesser von 6 mm oder weniger besitzt.
Solch ein Schlauch kann beispielsweise einen Innendurchmesser von
ungefähr
3 mm, eine Wanddicke von ungefähr
0,5 mm und eine Knoten- und Fibrillenmikrostruktur besitzen, die
eine mittlere Fibrillenlänge
zwischen ungefähr
10–30
Mikrometern besitzt.
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Ein
Gefäßtransplantat,
das gemäß dieses
Verfahrens hergestellt ist, kann optional weiter modifiziert werden,
indem es einen Nahtring 58 besitzt, der an die äußere Oberfläche des
Transplantats 50 nahe des Endes 52 eingepasst
ist. Solch ein Nahtring kann den Abschluss einer genähten Anastomose
erlauben, ohne zu erfordern, dass die Nähte ganz durch die Wand des
Gefäßtransplantats
in herkömmlicher
Art und Weise eindringen (d.h., mit Teilen der Nahtlänge, die
sich in das Transplantatslumen und in den Blutfluss erstreckt).
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6 illustriert
auch ein Gefäßtransplantat 50,
dass ein Ende 52 mit einer glatten Lumenoberfläche besitzt,
die gemäß des oben
beschriebenen Verfahrens hergestellt ist und des weiteren mit solch
einem Nahtring 58 modifiziert ist. Das glatte Ende 52 des
Transplantats 50 ist mit einem lebenden Blutgefäß 56 über den Nahtring 58 und
einer Naht 62 verbunden gezeigt. Das durchgeschnittene
Ende des lebenden Blutgefäßes 56 ist über die äußere Oberfläche des
Endes 52 des Gefäßtransplantats 50 befestigt,
bis es den Nahtring 58 kontaktiert. Das Ende des Blutgefäßes 56 wird
dann an den Nahtring 58 über die angezeigte Naht 62 befestigt. Während die
durch 6 beschriebene Anastomose entweder eine proximale
oder distale Anastomose sein kann, wird von dieser Technik angenommen,
dass sie eine distale Anastomose begünstigt. Es wird angenommen,
dass eine Okklusion durch Blutkomponenten in dem Anastomosebereich
durch beides vermieden wird, durch das Anbieten der anti-thrombotischen,
glatten Lumenoberfläche 53 des
glatten Transplantatendes 52 angrenzend an das lebende
Blutge-fäß 56,
während
gleichzeitig Nähte
und große
Nahtlöcher
ganz durch die Dicke der Transplantatswand hindurch und sich in
den Blutfluss erstreckend vermieden wird.
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Der
Nahtring 58 muss aus einem Material sein, das zum Eindringen
mittels Nadeln und Nähten
geeignet ist und vorzugsweise aus dem gleichen Material wie das
Transplantat besteht. Ein Nahtring des in 6 gezeigten
Typs kann nur durch Abschneiden von querlaufenden, ringförmigen Scheiben
von einem Ende einer Länge
eines Schlauchmatrials für
ein Gefäßtransplantat
hergestellt sein, welches einen inneren Durchmesser besitzt, der
etwas kleiner ist als der äußere Durchmesser
des Transplantats über
der äußeren Oberfläche, an der
er angebracht werden soll. Der Ring wird am einfachsten und genauesten über der äußeren Oberfläche des
Transplantats befestigt, indem zuerst eine gut passende Spindel
in das Ende des Transplantats eingeführt wird, um das Transplantat
während
des Befestigungsprozesses zu stützen.
Im Falle eines ePTFE Transplantats wird ein Nahtring aus ePTFE vorzugsweise
mit der äußeren Oberfläche des
ePTFE Transplantats mit einem biokompatiblen Kleber verbunden, wie
z.B. fluoriertes Ethylenpropylen (FEP). FEP kann beispielsweise als
ein Streifen aus einem dünnen
Film (Daikin 0,0005 inch dicker (0,0125 mm) FEP Film, erhältlich von
Norton Performance Plastics, Inc., Wayne, N.J.) verwendet werden,
der zwischen dem Nahtring und der äußeren Transplantatsoberfläche durch
Verbinden befestigt wird, das durch das Anwenden von Hitze ausgeführt wird, die
angemessen ist, um das FEP zum Schmelzen zu bringen.
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Dies
erlaubt dem FEP in die angrenzende poröse Mikrostruktur des ePTFE
einzudringen. Andere biokompatible Klebemittel oder andere Verbindungs-
oder Formungsverfahren können
ebenfalls verwendet werden, um solch einen Nahtring zu schaffen.
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6A ist
ein längslaufender
Querschnitt eines alternativen Gefäßtransplantats der vorliegenden
Erfindung, wobei sich eine Lumenoberflächenauskleidung aus ePTFE Film 14 über ein
Ende des Substratschlauchs 12 hinaus erstreckt, an den
die Auskleidung befestigt ist. Das Ergebnis ist ähnlich dem Transplantat der 6,
mit der Erweiterung, dass an einer distalen Anastomose die verlängerte Lumenoberflächenfilmauskleidung 61 bei
der Implantation sich über
die Anastomose des Substratschlauchs 12 hinaus mit dem
lebenden Gefäß 56 erstreckt.
Während
sich Nähte 62 durch
die Wand des lebenden Gefäßes 56 und
in das Lumen des lebenden Gefäßes 56 erstrecken
können,
können
die Nähte 62 und
resultierende Nahtlöcher,
welche andernfalls dem Blutfluss ausgesetzt werden würden, nun
durch die verlängerte
Lumenoberflächenabdeckung 61 des Films 14 abgedeckt
werden. Dies wird des weiteren möglich
gemacht, indem man eine kurze Länge 63 (ungefähr 0,5 cm)
der Lumenoberflächenfilmauskleidung 14 an
dem äußersten
Ende des Substratschlauchs 12 hat (und direkt neben dem
verlängerten
Bereich der Filmauskleidung 61), die nicht an der inneren
Oberfläche
des Substratschlauchs 12 befestigt ist. Dies erlaubt dem
Film in diesem Bereich 63 von dem Substratschlauch 12 während des
Annähens
des Substratschlauchs 12 an das durchgeschnittene Ende
des Blutgefäßes 56 etwas entfernt
gehalten zu werden, so dass ein Eindringen der Nähte durch den Film 14 verhindert
wird.
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Ein
Verfahren zum Herstellen des Transplantats der 6 wird
in der längslaufenden
Querschnittansicht der 7 beschrieben. Ein Ende des
Zwischenproduktschlauchs 73 wird über einem Ende einer Edelstahlspindel 71 eingepasst,
welche circa einen 5° Kegel 72 an
diesem Ende der Spindel besitzt und einen maximalen Durchmesser
gleich oder etwas größer als
der Innendurchmesser des Zwischenproduktschlauchs 73 besitzt.
Die verbleibende freie Länge 74 des
Zwischenproduktschlauchs 73 (der Teil des Schlauchs, der
nicht über
der Spindel eingepasst ist), wird in das glatte, kegelförmige Lumen 76 einer
schlauchförmigen
Pressform 75 eingeführt,
welche vorzugsweise eine Edelstahlpressform ist. Die Pressform 75 ist
ungefähr
1–1,5
cm lang und hat einen minimalen Innendurchmesser gleich dem Innendurchmesser
des Schlauchs plus zweimal einen gewünschten Prozentsatz der Wanddicke
des durch die Pressform zusammengepressten Endes des Schlauchs (z.B.
zweimal 35 % der Wanddicke des Zwischenproduktschlauchs). Die freie
Länge 74 des
Zwischenproduktschlauchs 73 wird ganz durch die Pressform 75 gezogen,
gefolgt von dem Teil des Schlauchs, der über der kegelförmigen Spindel 71 eingepasst
wird. Da die Spindel 71 und der Schlauch 73 durch
die Pressform 75 passieren, führen der größer werdende Durchmesser der
kegelförmigen
Spindel 71 und des kegelförmigen Lumens der Pressform 75 zu
einer Komprimierung der Wand des Zwischenproduktschlauchs 73 zwischen
der Spindel 71 und der Pressform 75, wobei die
Wanddicke letztendlich auf den Abstand zwischen dem größten Durchmesser
der Spindel 71 und den minimalen Innendurchmesser des kegelförmigen Lumens 76 der
Pressform 75 reduziert wird. Die reduzierte Wanddicke (reduziert
typischerweise auf ungefähr
20 bis 50 % auf die des Zwischenproduktschlauchs) in dem Abschnitt
des Schlauchs 73, der zwischen der Spindel 71 und
dem kegelförmigen
Lumen 76 der Pressform 75 komprimiert wurde, führt zu einer
glatten Lumenoberfläche
mit effektiv erhöhter
Dichte und reduzierter Porosität
an dem Ende des Transplantats. Die Länge des verdichteten Abschnitts
(und die zugehörige
glatte Lumenoberfläche
und reduzierte Wanddicke) kann mit irgendeiner gewünschten
Länge hergestellt
oder darauf zugeschnitten werden. Dieses Verfahren kann bei Raumtemperatur
durchgeführt
werden oder in einer erhitzten Umgebung gemacht werden, um die Axialkraft zu
reduzieren die benötigt
wird, um die Spindel und den Schlauch durch die Pressform durchzuführen.
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8A, 8B und 8C zeigen
jeweils längslaufende
Querschnitte von Stents 80, die mit Abdeckungen 81 aus
den erfindungsgemäßen Gefäßtransplantaten 10 mit
glatten Lumenoberflächen
vorgesehen sind, wobei 8A eine Abdeckung 81 zeigt,
die auf der Lumenoberfläche
eines Stents 80 vorgesehen ist. 8B zeigt
eine Abdeckung 81, die auf der äußeren Oberfläche eines
Stents 80 vorgesehen ist und 8C zeigt
eine Abdeckung auf sowohl der Lumen- als auch der äußeren Oberfläche eines
Stents 80. Die Stents können
Stents irgendeines Typs sein, die umlaufend dehnbar sind von einem
kleineren Umfang, bei dessen Dimension der Stent in das Gefäßsystem
eingeführt
wird, auf einen größeren Umfang,
bei dem der Stent gegen die Lumenoberfläche des Körperkanals eingesetzt wird
(der wahrscheinlich ein Gefäßkörperkanal
ist, jedoch nicht auf Gefäßkörperkanäle beschränkt ist).
Die Stenttypen umfassen besonders mittels Ballon ausdehnbare Stents
und selbst ausdehnende Stens und insbesondere selbst ausdehnende
Stents mit Formgedächtnis
oder superelastischen Materialien, wie z.B. Nitinol.
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9 zeigt
ein Transplantat 10 der vorliegenden Erfindung, welches
ein biokompatibles Folienmaterial 90 ist, das für das Ausbessern
von Körpergewebe
vorgesehen ist. Es ist besonders bevorzugt ein Gefäßtransplantat,
vorgesehen als ein kardiovaskuläres
Lappenmaterial. Als solches ist es offensichtlich, dass die Folie auf
irgendeine gewünschte
Form geschnitten werden kann, wie sie für das Ausbessern irgendeines
Teils der Oberfläche
eines Gefäßkörperkanals
notwendig ist, wie z.B. eine Arterie oder Vene. Ebenso, aufgrund
ihres nicht anhaftenden Charakters, kann die Folie effektiv für nicht
vaskuläre
Ausbesserungen genutzt werden, wie z.B. Wanddefekte, im Allgemeinen
und insbesondere Bruchausbesserungen. Mindestens eine der großen Oberflächen der
Folie wird wie hierin beschrieben glatt sein und beide (gegenüberliegenden)
großen
Oberflächen
können
glatt sein. Ein Verfahren zum Herstellen solch einer glatten Folie
ist, eine oder mehrere Schichten des '589 ePTFE Films auf eine große Oberfläche zu laminieren;
Verfahren zum Laminieren von ePTFE Materialien sind im Stand der
Technik bekannt.
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Irgendeines
der oben beschriebenen ePTFE Gefäßtransplantate
kann mit einer externen Schicht mit einem spiralförmig gewickelten
Verstärkungsring
für zusätzliche
Mantelfestigkeit und Ausdehungsbeständigkeit vorgesehen sein. Solch
ein Film sollte bevorzugt eine ungefähre Fibrillenlänge von
ungefähr
30–50
Mikrometern besitzen, um ein Einwachsen benachbarten Gewebes in
die äußere Oberfläche des
Transplantats zu erlauben. In einer ähnlichen Art und Weise können andere
Schichten zu der oben beschriebenen Konstruktion hinzugefügt werden,
so lange das Transplantat mit einer glatten PTFE Lumenoberfläche vorgesehen
ist.
-
Ebenso
können
Gefäßtransplantate
der vorliegenden Erfindung mit äußerer Verstärkung in
der Form relativ starrer Ringe, Rippen, Spiralen oder anderer Verstärkungsstrukturen
hergestellt sein. Solche Strukturen können aus Materialen wie z.B.
nicht poröses
PTFE oder FEP hergestellt sein. Äußeres Verstärken dieses Typs
hat besonderen Nutzen in Situationen, wo ein Transplantat ungeschützt vor äußeren Stauchkräften oder vor
Knicken während
des Biegens (wie z.B. über
ein Knie eines Patienten) sein kann.
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Die
Hohlräume
der Transplantatmikrostruktur können
auch mit irgendeinem verschiedener therapeutischer Stoffe gefüllt werden,
einschließlich
anti-thrombotischer Wirkstoffe, anti-bakterieller Wirkstoffe, Gen-therapeutischer
Wirkstoffe, etc., um diese in den Blutfluss abzugeben oder um anderweitig
die Eigenschaften und die Leistung des Transplantats zu verbessern.
Die Abgaberate dieser Wirkstoffe kann durch verschiedene, im Stand
der Technik bekannt Verfahren gesteuert werden.
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Die
Glätte
der Transplantatlumenoberfläche
wird mittels Profilometrie gemessen. Messungen müssen aus repräsentativen
Bereichen (quadratische Bereiche mit 500 Mikrometer Länge auf
jeder Seite) des glatten Lumenoberflächenbereichs des zu betrachtenden
Transplantats entnommen werden.
-
Profilometrie
Messungen müssen
mit einem Tencor Profiler Model P-10 durchgeführt werden, der Muster mit
einem quadratischen Bereich von 500 Mikrometern Länge auf
jeder Seite misst. Die Universität
von Western Ontario (Raum G1), Western Science Center, London, Ontario,
Canada N6A 5B7, hat Erfahrung beim Durchführen von Oberflächenmessungen
mit diesem Model Profilometer.
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Hier
enthaltene Oberflächen
Daten wurden durch Verwendung des Tencor Profiler Model P-10 mit
einem MicroHead sr Exchangeable Measurement Head (Fühlerspitzenradius
von 2,0 Mikrometern mit einem Winkel von 60°) gemacht. Menürezepteinstellungen
für das
Profilometer sind wie folgt:
Scanlänge: | 500
Mikrometer |
Scangeschwindigkeit: | 50
Mikrometer/Sekunde |
Abtastrate: | 200
Hz |
Anzahl
von Schritten: | 50 |
Abstand
zwischen Schritten: | 10
Mikrometer |
Anzahl
von Punkten/Schritt: | 2000 |
Punktintervall: | 0,25
Mikrometer |
Fühlerkraft: | 5
mg |
Bereich/Auflösung: | 65
Mikrometer/0,04 Angstrom |
Profiltyp: | Spitzen
und Täler |
Filter:
Welligkeitsfilter: | 45
mm/1,8 in |
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Cursor
müssen
an jedem Ende der Länge
jedes abzutastenden Bereichs gesetzt werden, d.h. bei 0 Mikrometern
und bei 500 Mikrometern. Scans werden in der Längsrichtung von schlauchförmigen Mustern durchgeführt. Der
interessierende Parameter für
Oberflächen
der vorliegenden Erfindung ist Rq, was der quadratische Mittelrauwert
ist, definiert als der geometrische Mittelwert des Rauhigkeitsprofils
von der Mittellinie in die Abtastlänge gemessen, ausgedrückt in Einheiten
von Mikrometern RMS.
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Die
Verwendung von alternativen (feineren) Welligkeitsfiltern während der
Profilometrie berücksichtigt Materialien,
welche grobe Oberflächenuneinheitlichkeiten
umfassen, wie z.B. gewellte Oberflächen, die aus mikroskopisch
glatten Materialien hergestellt sind.
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Es
ist bevorzugt, dass die Transplantate der vorliegenden Erfindung
Lumenoberflächen
besitzen, die in ihrer Gesamtheit glatt sind, d.h. entlang der gesamten
Länge der
Lumenoberfläche
eines solchen Transplantats. Für
Transplantate von relativ gleichmäßiger Oberflächenglätte entlang
ihrer gesamten Länge
werden Oberflächenmessung
vorzugsweise an drei Punkten entlang der Länge der Lumenoberfläche eines
Transplantats gemacht, speziell an Punkten, die bei einem Viertel,
einer Hälfte
und drei Vierteln der Länge
des Transplantats beginnen, wenn von einem Ende des Transplantats
gemessen wird. Für
Transplantate nicht gleichmäßigen Oberflächencharakters
entlang ihrer gesamten Länge,
sollten fünf
gleich beabstandete Muster entlang der Länge betrachtet werden. Verwendete
Muster sollten repräsentabel
für die
Proportionen der Oberflächencharakteristiken
sein, die auf dem Transplantat gefunden werden. Dementsprechend
können
mehrer Muster zugesichert werden, um eine repräsentative Messung der Oberfläche(n) des
Materials bereitzustellen. Die Messungen dieser 3–5 oder
mehr Musterbereiche werden dann gemittelt, um den Oberflächenwert
für das Transplantat
zu erhalten.
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Für Transplantate
mit einem verdichteten Ende sollte eine Oberflächenmessung der Lumenoberfläche gemacht
werden, die 0,5 mm von der Endkante des verdichteten Endes des Transplantats
entfernt beginnt.
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Ein
Artikel mit dem Titel „Atomic
force microscopy for characterization of the biomaterial interface" beschreibt die Verwendung
von AFM zur Betrachtung von Oberflächenglätte (Siedlecki und Marchant,
Biomaterials 19 (1998), Seiten 441–454). AFM kann für die Glätteauswertung
von Lumentransplantatoberflächen
nützlich
eingesetzt werden, wo die Auflösung
der Profilometrie für äußerst glatte
Oberflächen
nur wenig geeignet ist. Jedoch sollten für Zwecke der vorliegenden Erfindung
Profilometrie Messungen, welche durch Einsatz des oben beschriebenen
Tencor Profilometers gemacht wurden, zum Bestimmen der Glätte von
Transplantatlumenoberflächen
ausreichend sein.
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Eine
mittlere Fibrillenlänge
(manchmal beschrieben als Zwischenknotenabstand oder IND (internodal distance))
von ePTFE Materialien, die Mikrostrukturen aus Knoten besitzen,
die durch Fibrillen miteinander verbunden sind, wird wie durch das
US Patent 5,747,128 (Campbell et al.) in Spalte 6, Zeilen 19–37 gelehrt bestimmt.
Eine mittlere Fibrillenlänge
von ePTFE Substratschläuchen
wird durch Auswertung von Rasterelektronenmikrophotographie von
längslaufenden
Querschnitten der in Frage stehenden Schlauchwand bestimmt.
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Es
ist schwierig das Verfahren des Campbell et al. Patents für ePTFE
Materialien zu verwenden, die im Wesentlichen keine Knoten haben
(wie z.B. ePTFE Filme, beschrieben durch das US Patent 5,476,589
(Bacino)). Für
diese Materialtypen sind individuelle Fibrillenlängen Längen von individuellen Fibrillen
zwischen ihren Knotenpunkten mit anderen Fibrillen. Eine mittlere
Fibrillenlänge
solcher ePTFE Filmmaterialien kann effektiv durch einen Fachmann
abgeschätzt
werden, indem eine Rasterelektronenmikrophotographie der Oberflächen der
Filme ausgewertet wird.
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Matrixreißfestigkeit
von ePTFE Materialien einschließlich
ePTFE Filmen wird wie im US Patent 3,953,566 gelehrt gemessen, indem
eine INSTRON Reißtestmaschine
mit pneumatischen Kordel und Garn Greifbacken, ein 25,4 mm breites
Muster, einen 102 mm Backentrennabstand und eine Gleitgeschwindigkeit von
200 mm/Minute verwendet werden. Die '589 ePTFE Filme, welche verwendet wurden,
um verschiedene Beispiele der vorliegenden Erfindung zu konstruieren,
haben typischerweise eine Matrixreißfestigkeit von ungefähr 900 Mpa,
wenn in die Richtung höherer
Festigkeit gemessen wird.
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Eine
Blasenpunktuntersuchung ist ein Verfahren zum Auswerten der Porosität von Materialien.
Im Blasenpunkttest können
Flüssigkeiten
mit einer freien Oberflächenenergie
geringer als die von ePTFE mit der Anwendung eines Differenzdrucks
aus der Struktur heraus gezwungen werden. Diese Freigabe der Flüssigkeit wird
zuerst an den größten Durchgängen auftreten.
Dann wird ein Durchgang geschaffen, durch den ein großer Luftstrom
erfolgen kann. Der Luftstrom erscheint als ein gleichmäßiger Strom
von kleinen Blasen durch die flüssige
Schicht oben auf dem Muster. Der Druck bei dem der erste große Luftstrom
erfolgt, wird der Blasenpunkt genannt und ist abhängig von
der Oberflächenspannung
des Testfluids und der Größe der größten Öffnung.
Der Blasenpunkt kann als eine relative Messung der Struktur einer
Membran verwendet werden und wird häufig mit einigen anderen Typen
von Leistungskriterien korreliert, wie z.B. die Filtrationseffizienz
oder Porengröße.
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Der
Blasenpunkt wird gemäß der Verfahren
von ASTM F316-86 gemessen. Isopropylalkohol wird als das Benetzungsfluid
verwendet, um die Poren des Testmusters zu füllen. Der Blasenpunkt ist der
erforderliche Luftdruck, um den Isopropylalkohol von den größten Poren
des Testmusters zu verlagern und den ersten kontinuierlichen Blasenstrom
zu schaffen, der durch ihre Erhebung durch eine Schicht aus Isopropylalkohol
detektierbar ist, die das poröse
Medium abdeckt. Diese Messung stellt eine Bewertung maximaler Porengröße bereit.
Typische Blasenpunkte für
ePTFE Materialien, wie z.B. hierin beschrieben, sind:
-
-
Für Zwecke
der vorliegenden Erfindung werden Materialien, welche einen Blasenpunktwert
von größer als
50 psi aufzeigen, als im Allgemeinen nicht porös betrachtet.
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BEISPIELE
-
Beispiele
von ePTFE Schläuchen
mit typischerweise 3 mm Innendurchmesser, 0,5 mm Wanddicke und verschiedenen
Fibrillenlängen
werden zur Auswertung von Oberflächenglätte und
für weitere
Lumenoberflächenmodifikation
hergestellt, die darauf gerichtet ist, Gefäßtransplantate mit glatten
PTFE Lumenoberflächen
herzustellen. Diese Beispiele basieren primär auf ePTFE Schläuchen von
22, 8 und 4 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge, welche gemäß der folgenden
Beschreibungen hergestellt sind. Einige der resultierenden ePTFE
Substratschläuche
sind mit Lumenoberflächenabdeckungen
aus ePTFE Filmen bereitgestellt, vorzugsweise des '589 Filmtyps. Einige
Muster werden wie oben beschrieben mit verdichteten Enden bereitgestellt, um
eine Implantation ohne einer distalen Nahtlinie zu berücksichtigen,
welche direkt dem Blutfluss ausgesetzt wird. Verschiedene dieser
Transplantate werden akut in Hunden implantiert, um eine Durchgängigkeit
zu bestimmen und zum groben Auswerten der Lumenoberflächen nach
dem Herausholen.
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Während die
meisten Muster mit 3mm Innendurchmesser und 0,5 mm Wanddicke hergestellt
werden, ist es offensichtlich, dass Transplantate verschiedener
Durchmesser und Wanddicken verwendet werden können. Insbesondere umfasst
dies Transplantate mit Innendurchmessern von 0,5 mm, 1,0 mm, 2 mm,
3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 8 mm, 10 mm und größer. Im Allgemeinen werden
Gefäßtransplantate
mit kleinem Durchmesser betrachtet, was Transplantate mit 6 mm Innendurchmesser
oder kleiner sind.
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Die
Lumenoberflächenglätte wird
durch das oben beschriebene Tencor P-10 Profilometer und dazugehöriger Methodik,
für verschiedene
Gefäßtransplantatmuster
einschließlich
Stichproben und erfindungsgemäßen Proben
bestimmt, welche wie oben beschrieben hergestellt werden. Diese
werden in beispielhafter Form wie folgt beschrieben:
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BEISPIEL 1
-
Ein
kommerziell erhältliches
GORE-TEX® Gefäßtransplantat
(Teil Nr. V03030L) wird erworben. Eine Oberflächenprofilometrie zeigt einen
Oberflächenwert
von 3,6489 Mikrometern RMS auf.
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BEISPIEL 2
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Ein
erfindungsgemäßes Transplantat,
hergestellt aus dem Substratschlauch mit 22 Mikrometern Fibrillenlänge und
vorgesehen mit einer Lumenschicht aus ePTFE '589 Film, wird durch das folgende Verfahren hergestellt.
-
CD
123 feinpulveriges PTFE Harz (erhältlich von ICI Americas) wird
mit 297 cc ISOPAR M geruchlosem Lösungsmittel (Exxon Corp.) pro
Kilogramm PTFE Harz gemischt, wobei das Lösungsmittel als ein Extrusionsschmiermittel
vorgesehen ist. Die Mischung wird in einem schlauchförmigen Pressblock
komprimiert, auf ungefähr
38° C erhitzt
und in Schläuche
in einem Sinter-Extruder extrudiert, der ein Reduzierungsverhältnis von
ungefähr
100:1 besitzt. Das Lösungsmittel
wird durch Trocknen in einem ersten Luftkonvektionsofen bei 260 °C für dreißig Minuten
von dem Extrudat entfernt. Die Schläuche werden dann durch Strecken
expandiert, wie durch das US Patent 3,953,566 gelehrt. Sie werden
5:1 bei einer Rate von ungefähr
400 % pro Sekunde in einem zweiten Luftkonvektionsofen gestreckt,
der auf eine Temperatur von 290 °C
eingestellt ist. Nach der Expansion werden die Schläuche längs gegen
eine Längsschrumpfen
zurückgehalten
und dann in einem dritten Luftkonvektionsofen bei 350 °C für eine Zeit
von ungefähr
1,5 Minuten hitzebehandlet. Die resultierenden Schläuche besitzen
mittlere Fibrillenlängen
von ungefähr
22 Mikrometern. Sie werden als Zwischenproduktschläuche verwendet,
aus denen Beispiele 3–6
hergestellt werden.
-
BEISPIEL 3
-
Muster
des 22 Mikrometer Schlauchs werden mit einer Lumenoberflächenauskleidung
des '589 ePTFE Films
bereitgestellt, wie oben beschrieben. Der besondere, verwendete
Film ist ungefähr
3–5 Mikrometer dick
und besitzt eine Dichte von ungefähr 0,15–0,8, eine Matrixreißfestigkeit
von ungefähr
900 MPa und einen Blasenpunkt von ungefähr 25 psi (ungefähr 0,17
MPa).
-
Ungefähr drei
Wicklungen des Films werden auf der Oberfläche einer Edelstahlspindel
platziert, wobei die Richtung höherer
Festigkeit des Films umlaufend um die Spindeloberfläche ist,
nachdem der ePTFE Substratschlauch mit 22 Mikrometern mittlerer
Fibrillenlänge
aus Beispiel 2 über
dem gewickelten Film eingepasst wird. Eine zusätzliche, temporär spiralförmige Wicklung
aus ePTFE Film wird um die äußere Oberfläche des Schlauchs
bereitgestellt, wobei die Orientierung der Richtung höherer Festigkeit
des Films erneut umlaufend in Bezug auf die Oberfläche der
Spindel ist. Der Zweck der temporären externen Filmwicklung ist,
die Lumenoberfläche
des Substratsschlauchs radial gegen die Lumenfilmwicklung während des
nachfolgenden Erhitzungsschritts zu zwingen, währenddem die Anordnung in einem
vierten Luftkonvektionsofen bei ungefähr 370 °C für ungefähr fünf Minuten platziert wird.
Nach dem Entfernen aus dem Ofen und der Möglichkeit abzukühlen wird
die temporäre
Filmwicklung von dem Äußeren des
Transplantats entfernt und die Spindel wird aus dem Transplantatslumen
entfernt.
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4A–4C sind
Mikrophotographien dieses Transplantats, wobei 4A (500×) den längslaufenden
Querschnitt der Wand einschließlich
der Lumenoberfläche
zeigt und 4B und 4C (500× bzw. 5000×) die Lumenoberfläche zeigen.
Das resultierende erfindungsgemäße Gefäßtransplantat
besitzt einen Oberflächenwert
von 0,6135 Mikrometern RMS, wie durch eine Profilometrie angezeigt
wird. Die Dichte dieses Schlauchs beträgt ungefähr 0,7 g/cc.
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BEISPIEL 4
-
Ein
Schlauch, hergestellt gemäß Beispiel
2, wird mit einem verdichteten Ende von ungefähr 1,5 cm Länge bereitgestellt, hergestellt
wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, der von dem Punkt
entlang der Wand des Transplantats gemessen wird, wo sich die Wanddicke
beginnt von einem im Wesentlichen konstanten Wert zu reduzieren.
Der resultierende Schlauch wird dann mit einer Lumenoberfläche des '589 ePTFE Films in
gleicher Weise bereitgestellt, wie durch Beispiel 3 gelehrt.
-
Die äußere Oberfläche des
verdichteten Endes des Transplantats wird mit einem Nahtring, wie
in 6 gezeigt (Nahtring 58), bereitgestellt,
indem ein ungefähr
1 mm breiter Bereich von einer Länge
des Transplantats aus Beispiel 2 geschnitten wird und der resultierende
Ring diametrisch um einen Wert ein wenig gestreckt wird, um dem
Ring zu erlauben, reibungslos über
einer 4 mm Durchmesser Spindel aufgebracht zu werden und folglich über dem
verdichteten Transplantatsende. Nach dem Einführen einer 3 mm Durchmesser Edelstahlspindel
in das Lumen in voller Länge
des Transplantats zum Stützen,
wird ein 1 mm breiter Streifen 0,0005 mm dicken FEP Films umlaufend
um die äußere Oberfläche des
verdichteten Endes des Transplantats an einem Punkt gewickelt, der
ungefähr
1,5 cm von der Kante des Transplantatendes aus beginnt. Der Nahtring
wird dann über
der FEP Filmwicklung aufgebracht, nachdem die Transplantat- und
Spindelanordnung in einem Konvektionsluftofen bei ungefähr 320 °C für eine Dauer
von ungefähr
5 Minuten platziert ist. Diese Zeitdauer ist angemessen, damit das
FEP mit einem Wert schmilzt, der nach dem Entfernen der Transplantat-
und Spindelanordnung aus dem Ofen und nach dem Abkühlen zum
Anhaften des Nahtrings an der äußeren Oberfläche des
verdichteten Endes des Transplantats führt. Nach dem Abkühlen wird
das Transplantat ungefähr
5 mm von der Kante des Nahtrings weg, die am nächsten zum Ende ist, schräg durchgeschnitten.
Die Spindel wird dann entfernt, zu der Zeit das quer abgeschnittene
Endsegment weggeworfen wird.
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Die
Lumenoberfläche
des verdichteten Endes wird durch Profilometrie durch Scannen eines
500 Mikrometer langen Musters auf der Oberfläche ausgewertet, die 0,5 mm
von der Endkante des verdichteten Endes des Schlauchs weg beginnt
und sich in Richtung auf die Mitte der Länge des Schlauchs erstreckt.
Dieser Teil des verdichteten Endes, wenn wie oben beschrieben hergestellt,
ist ein Bereich von im Wesentlichen nicht porösen PTFE, welches sich von
der Endkante des Schlauchs aus einwärts in Richtung auf die Mitte
der Länge des
Schlauchs für
eine Entfernung von 2 bis 3 mm erstreckt. Diese Lumenoberfläche besitzt
einen Oberflächenwert
von 0,2454 Mikrometern RMS. 10 ist
eine Mikrophotographie (5000×)
dieser Lumenoberfläche.
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BEISPIEL 5
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Es
wird ein ähnlicher
erfindungsgemäßer Schlauch
verwendet, hergestellt durch das gleiche Verfahren wie Beispiel
3, wobei ein Substratschlauch mit 22 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge gemäß Beispiel
2 und ein etwas unterschiedlicher '589 Film (mit einer etwas längeren mittleren
Fibrillenlänge
von ungefähr
1,6 Mikrometern) verwendet wird. Das resultierende Transplantat
besitzt einen Lumenoberflächenwert
von 1,2400 Mikrometern RMS und eine Dichte von ungefähr 0,7 g/cc.
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BEISPIEL 6
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Ein
Schlauch, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wird mit einem
verdichteten Ende von ungefähr
1,5 cm Länge
bereitgestellt, hergestellt wie oben beschrieben. Das verdichtete
Ende wird mit einem Nahtring, wie in 6 (Nahtring 58)
gezeigt, mittels des für
Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens bereitgestellt. Eine Profilometrieauswertung
wird durch Scannen eines 500 Mikrometer langen Musters auf der Oberfläche durchgeführt, die
0,5 mm von der Endkante aus des verdichteten Endes des Schlauchs
beginnt und sich in Richtung auf die Mitte der Länge des Schlauchs erstreckt.
Dieser Teil des verdichteten Endes, wenn wie oben beschrieben hergestellt,
ist ein Bereich von im Wesentlichen nicht porösem PTFE, der sich von der
Endkante des Schlauchs aus einwärts
in Richtung auf die Mitte der Länge
des Schlauchs für
eine Distanz von 2 bis 3 mm erstreckt, und besitzt einen Oberflächenwert
von 0,7746 Mirkometern RMS.
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BEISPIEL 7
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Schläuche mit
acht Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge werden mittels des gleichen
Verfahrens hergestellt, das für
die Schläuche
mit 22 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge des Beispiels 2 verwendet
wurden, ausgenommen dass die Expansionsrate ungefähr 125 %
pro Sekunde in einem Wert von 2:2:1 beträgt. Diese Schläuche werden
nicht mit der Lumenoberflächenschicht
aus Film bereitgestellt. Ein ePTFE Schlauch von ungefähr 8 Mikrometern
mittlerer Fibrillenlänge,
entsprechend hergestellt, besitzt eine Oberflächenwert von 1,8089 Mikrometern
RMS und eine Dichte von ungefähr
0,9 g/cc. 11 ist eine Mikrophotographie
(500×) dieser
Lumenoberfläche.
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BEISPIEL 8
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Ein
Schlauch, hergestellt wie für
Beispiel 7 beschrieben, wird mit einem verdichteten Ende von ungefähr 1,5 cm
Länge bereitgestellt,
hergestellt wie oben beschrieben. Wie in Beispiel 4 besitzt das
verdichtete Ende einen Bereich von ungefähr 2–3 mm Länge angrenzend an die Kante
dieses Endes, der im Wesentlichen nicht poröses PTFE ist. Die Lumenoberfläche des
verdichteten Endes wird durch Profilometrie ausgewertet, wie für Beispiel
4 beschrieben. Die verdichtet Lumenoberfläche besitzt einen Oberflächenwert
von 0,7308 Mikrometern RMS.
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BEISPIEL 9
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Schläuche mit
vier Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge mit 4 mm Innendurchmesser
werden durch das gleiche Verfahren hergestellt, welches für die Schläuche mit
22 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge des Beispiels 2 verwendet
wurde, außer
mit den folgenden Unterschieden. Das PTFE Harz wird mit ungefähr 264 cc Isopar
K geruchlosem Lösungsmittel
(Exxon Corp.) pro Kilogramm PTFE Harz gemischt. Die komprimierte schlauchförmige Pressform
mit gemischtem Schmiermittel und PTFE Harz wird auf ungefähr 60 °C erhitzt
und in einem Sinter-Extruder mit einem Reduktionsverhältnis von
ungefähr
220:1 in Schläuche
extrudiert. Das resultierende schlauchförmige Extrudat wird in einem
Luftkonvektionsofen bei ungefähr
130 °C für eine ausreichende
Zeit getrocknet, um im Wesentlichen das gesamte Schmiermittel zu
entfernen. Diese Schläuche
werden bei einer Rate von ungefähr
600 % pro Sekunde in dem ersten aufgezwungenen Luftkonvektionsofen
2:2:1 expandiert, der auf eine Temperatur von ungefähr 290 °C eingestellt
ist. Sie werden nachfolgend in dem zweiten Luftkonvektionsofen bei
ungefähr
370 °C für eine Zeit
von ungefähr
10 Minuten hitzebehandelt.
-
Der
resultierende ePTFE Schlauch mit 4 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge besitzt
einen Oberflächenwert
von 0,3216 Mikrometern RMS und eine Dichte von ungefähr 1,1 g/cc. 12 ist
eine Mikrophotographie (500×)
von dieser Lumenoberfläche.
-
BEISPIEL 10
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Die
Lumenoberfläche
eines Schlauchs mit 4 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge, hergestellt
wie für Beispiel
9 beschrieben, wird durch Gleiten einer genau eingepassten, polierten
Edelstahlspindel durch das Lumen des Transplantats vor dem Behandeln
mit Hitze auf der gleichen Spindel weiter modifiziert, was zum Polieren
der Oberfläche
führt.
Während
der Profilometrie wird die Fühler-Anpresskraft
auf 1 mg reduziert, um ein Beeinflussen dieser dünnen, polierten Oberfläche während der
Oberflächenwertmessung
zu vermeiden. Dieses polierte Lumenoberflächentransplantat besitzt einen
Oberflächenwert
von 0,2718 Mikrometern RMS.
-
BEISPIEL 11
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Ein
Muster eines ePTFE Endoskopschlauchmaterials, hergestellt, wie durch
Sasaki et al. im US Patent 5,789,047 gelehrt, besitzt einen Oberflächenwert
von 0,5770 Mikrometern RMS. Jedoch besitzt dieser Schlauch eine
Raumdichte von 1,55 g/cc, was bedeutet, dass er von geringer Porosität ist und
dementsprechend relativ unflexibel ist, äußerst dicht für eine gute
Handhabung und zu dicht um praktisch genäht zu werden. 13 ist
eine Mikrophotographie (5000×)
dieser Lumenoberfläche.
-
IMPLANTATBEISPIEL
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Verschiedene
Muster von Transplantaten der vorliegenden Erfindung werden hergestellt
wie für
die Beispiele 1–11
beschrieben und akut (für
kurze Dauer) in Hunde gleichzeitig mit Kontrolltransplantaten implantiert.
Diese Transplantate werden interpositionell in die Halsschlagader
implantiert, typischerweise mit einem Kontrolltransplantat auf einer
Seite und dem erfindungsgemäßen Transplantat
auf der gegenüberliegenden Seite
des gleichen Tiers. Ultraschallflussproben werden verwendet, um
Blutfluss in den Transplantaten und letztendlich eine Transplantatdurchdringung
zu bestimmen, wobei die Flusssonden distal zu dem implantierten Transplantat
befestigt sind. Alle Transplantate sind schlauchförmig, mit
3 mm Innendurchmesser und ungefähr 0,5
mm Wanddicke und ungefähr
4 cm Länge.
Die Kontrolltransplantate sind wie in Beispiel 1 beschrieben kommerziell
erhältliche
GORE-TEX® Gefäßtransplantate
(Teil Nr. V03030L, W.L. Gore & Associates,
Inc., Flagstaff, AZ). Die erfindungsgemäßen Transplantate verschiedener
Typen werden wie oben beschrieben hergestellt. Ergebnisse werden
in Ta belle 1 präsentiert,
wobei „+" Beendigung der Studie
anzeigt, wobei der Großteil
der Prothese weiterhin durchgängig
ist.
-
Allgemein
wurde festgestellt, dass glättere
Lumenoberflächen
mit verdichteten Transplantatsenden zu einer verbesserten Transplantatdurchgängigkeit
führten.
Des weiteren nimmt auch die Schwankung in der Transplantatsleistung
ab. Es wird vermutet, dass sich diese Reduzierung von Schwankungen
auf die Blutgerinnselbildung an den Lumenoberflächen mit 8 Mikrometern mittlerer
Fibrillenlänge
und nachfolgendender Fachbildung bezieht, wenn das Blutgerinnsel
größer wird,
bis zu einem Punkt, wo es von der Lumenoberfläche durch Blutfluss ablösbar ist.
Alternativ kann in dem mit '589
Film ausgekleideten Schlauch ein Blutgerinnsel an der Lumenoberfläche in großen Klumpen
nicht anhaften.
-
In
einer zusätzlichen
Studie, werden 4 mm Innendurchmesser Kontroll- und erfindungsgemäße Transplantate,
alle ohne verdichtete Enden, interpositionell in gegenüberliegenden
Halsschlagarterien und Oberschenkelarterien von Hunden für bis zu
90 Tage implantiert, mit statistisch äquivalenten Durchgängigkeitsergebnissen
(acht Transplantate jedes Typs in Halsschlagadern und acht von jedem
Typ in Oberschenkeladern, siehe Tabelle 2). Kontrolltransplantate
waren wie für
das Beispiel 1, außer
dass sie einen 4 mm Innendurchmesser hatten. Die erfindungsgemäßen Transplantate
sind gemäß Beispiel
3 (d.h. ePTFE Schläuche
mit 22 Mikrometern mittlerer Fibrillenlänge) mit einer Lumenoberflächenauskleidung
des oben beschriebenen '589 ePTFE
Films bereitgestellt. Eine lichtmikroskopische Auswertung der herausgenommenen
Prothesen zeigt eine dünne
Monoschicht aus Endothelzellen, die das Meiste der Lumenoberflächenbereiche
der erfindungsgemäßen Transplantate
abdeckt (7 von insgesamt 10 ausgewerteten Transplantaten). Bereiche,
die rauer sind, verursacht durch rauere Bereich des darunterliegenden
22 Mikrometer Substratschlauchs, entsprechen Bereichen von Thrombus-
und Leukozyt-Ablagerung. Die Lumenoberflächen der Kontrolltransplantate
des Beispiels 1 sind völlig
mit Fibrin bedeckt und sind nicht endothelialisiert. Bei 90 Tagen
war die Gesamterscheinung der erfindungsgemäßen Transplantate besser als
die Gesamterscheinung der Kontrolltransplantate in 9 von 11 Durchgangspaaren,
und waren äquivalent
in 2 von 11 Durchgangspaaren. In keinem Fall war die Gesamterscheinung der
Kontrolltransplantate besser als die Gesamterscheinung der erfindungsgemäßen Transplantate
(siehe Tabelle 2).
-
TABELLE
1: Akute Ergebnisse
-
TABELLE
2: Chronische Ergebnisse