DE60019774T2

DE60019774T2 - Bioadhäsive nanopartikelformulierungen mit kationischen oberflächenstabilisatoren

Info

Publication number: DE60019774T2
Application number: DE60019774T
Authority: DE
Inventors: William H. Bosch; R. Eugene COOPER; L. Simon MCGURK
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: AU7993800A; JP2003511406A; CA2386782C; US20080003295A1; EP1217993B1; US20030108611A1; US20020068092A1; US7850995B2; CA2386782A1; WO2001026635A3; WO2001026635A2; US6428814B1; JP2010018604A; DE60019774D1; US7288267B2; JP4394324B2; ATE293959T1; EP1217993A2

Description

1. Erfindungsgebiet
Diese Erfindung bezieht sich auf nanopartikuläre Zusammensetzungen, die Partikel eines Wirkstoffs und ein oder mehrere an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbierte kationische Oberflächenstabilisatoren umfassen. Die nanopartikulären Zusammensetzungen haben überlegene Adhäsionseigenschaften an biologische Oberflächen wie Schleimhaut, Haut, Haar, Pflanzengewebe usw.
2. Beschreibung des relevanten Standes der Technik
Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die erstmals in U.S.-Patent Nr. 5,145,684 (dem „'684-Patent") beschrieben wurden, umfassen einen schwer löslichen kristallinen Wirkstoff und einen nichtquervernetzten Oberflächenstabilisator, der an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert ist. Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind makropartikulären Wirkstoff-Formulierungen überlegen, da nanopartikuläre Wirkstoff-Formulierungen verminderte Toxizität und erhöhte Wirksamkeit (U.S.-Patent Nr. 5,399,363), erhöhte Bioverfügbarkeit (U.S.-Patent Nr. 5,662,883) sowie erhöhte Stabilität (U.S.-Patent Nr. 5,665,331) aufweisen können. Das '684-Patent lehrt, dass ionische und nichtionische Oberflächenstabilisatoren für nanopartikuläre Zusammensetzungen zu bevorzugen sind.
EP 0 577 215 behandelt nanopartikuläre Zusammensetzungen kristalliner Antikrebs-Mittel. Das kristalline Antikrebs-Mittel besitzt einen an seine Oberfläche adsorbierten Oberflächenmodifikator, in einer Menge, die ausreicht, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm aufrechtzuerhalten. Der Oberflächenmodifikator ist vorzugsweise ein nichtionisches oder anionisches Tensid.
WO 98/07414 bezieht sich auf Zusammensetzungen, die (a) submikrometergroße Partikel wasserunlöslicher oder schwer wasserlöslicher Substanzen; (b) natürliche oder synthetische Phospholipide; und (c) einen oder mehrere Oberflächenmodifikatoren oder Tenside umfassen. Das Dokument lehrt, dass die Kombination von Phospholipiden und einem Tensid zu Partikelgrößen-Werten, die „kleiner als was unter Verwendung von Phospholipiden allein erreicht werden kann" sind, führt.
WO 00/18374 befasst sich mit Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung von nanopartikulären Wirkstoffen. Die Zusammensetzungen umfassen: (1) einen kristallinen oder amorphen nanopartikulären Wirkstoff mit einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm; (2) wenigstens einen Oberflächenstabilisator, der mit der Oberfläche des nanopartikulären Wirkstoffs assoziiert ist; und (3) wenigstens ein geschwindigkeitskontrollierendes Polymer. Als bevorzugte Oberflächenstabilisatoren werden nichtionische und ionische Tenside offenbart.
WO 00/53164 bezieht sich auf Verfahren zur Minimierung des Partikelgrößenwachstums für nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen. Die Verfahren umfassen die Optimierung der Partikelgröße des nanopartikulären Wirkstoffs bei etwa 150 nm bis etwa 350 nm. Die nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzungen umfassen: (1) schwer löslichen kristallinen oder amorphen Wirkstoff; (2) einen oder mehrere nichtquervernetzte Oberflächenstabilisatoren, die an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert sind. Als bevorzugte Oberflächenstabilisatoren werden nichtionische und ionische Tenside gelehrt.
Das '684-Patent beschreibt ein Verfahren zum Screening von Wirkstoffen, um brauchbare Oberflächenstabilisatoren zu identifizieren, die die Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung ermöglichen. Nicht alle Oberflächenstabilisatoren werden dafür geeignet sein, eine stabile, nicht-agglomerierte nanopartikuläre Zusammensetzung für alle Wirkstoffe zu generieren. Des weiteren können bekannte Oberflächenstabilisatoren ungeeignet dafür sein, eine stabile, nicht-agglomerierte nanopartikuläre Zusammensetzung für bestimmte Wirkstoffe zu erzeugen. Daher besteht im Fachgebiet ein Bedarf, neue Oberflächenstabilisatoren zu identifizieren, die zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen geeignet sind. Darüber hinaus können solche neuen Oberflächenstabilisatoren bekannten älteren Oberflächenstabilisatoren überlegene Eigenschaften haben.
Beispiele von bekannten Oberflächenstabilisatoren, die zur Stabilisierung und Verhinderung der Aggregation von nanopartikulären Wirkstoffen verwendbar sind, sind im '684-Patent beschrieben. Bekannte und besonders bervorzugte Oberflächenstabilisatoren für nanopartikuläre Zusammensetzungen umfassen unter anderem Tyloxapol (U.S.-Patent Nr. 5,429,824), Polyalkylen-Blockcopolymere (U.S.-Patent Nr. 5,565,188), sulfatierte nichtionische Blockcopolymere (U.S.-Patent Nr. 5,569,448), hochmolekulare lineare Poly(ethylenoxid)polymere (U.S.-Patent Nr. 5,580,579), Butylenoxid-Ethylenoxid-Blockcopolymere (U.S.-Patent Nr. 5,587,143), Hydroxypropylcellulose (U.S.-Patent Nr. 5,591,456) und zuckerbasierte Oberflächenstabilisatoren (U.S.-Patent Nr. 5,622,938).
Mehrere Verfahren des Standes der Technik zur Minimierung der Nanopartikel-Aggregation nach Hitzesterilisierung machen sich nichtionische Oberflächenstabilisatoren und Trübungspunktmodifikatoren zunutze. Solche Methoden umfassen etwa die Zugabe eines anionischen oder kationischen Trübungspunktmodifikators zu einer nanopartikulären Zusammensetzung (U.S.-Patent Nr. 5,298,262); die Zugabe eines nichtionischen Oberflächenstabilisators und eines nichtionischen Trübungspunktmodifikators zu einer nanopartikulären Zusammensetzung (U.S.-Patent Nr. 5,346,702); die Zugabe eines nichtionischen Oberflächenstabilisators und eines geladenen Phospholipids als Trübungspunktmodifikator zu einer nanopartikulären Zusammensetzung (U.S.-Patent Nr. 5,470,583); und die Zugabe eines nichtionischen Oberflächenstabilisators und eines geladenen Phospholipids zu einer nanopartikulären Zusammensetzung (U.S.-Patente Nrn. 5,336,507 und 5,470,583).
Anionische und nichtionische Oberflächenstabilisatoren für nanopartikuläre Zusammensetzungen sind ebenfalls beschrieben worden. Zum Beispiel offenbart U.S.-Patent Nr. 5,593,657 nanopartikuläre Röntgenkontrastzusammensetzungen, die anionische und nichtionische Oberflächenstabilisatoren umfassen. Die nanopartikulären Zusammensetzungen heften sich an die Schleimhauthaut-Oberfläche des Gastrointestinaltrakts (GIT) an, was die diagnostische Untersuchung des GIT ermöglicht. U.S.-Patent Nr. 5,326,552 beschreibt eine nanopartikuläre Röntgenkontrastzusammensetzung, die einen hochmolekularen nichtionischen Oberflächenstabilisator und einen Trübungspunktmodifikator enthält. Des weiteren beschreibt U.S.-Patent Nr. 5,447,710 nanopartikuläre Röntgenkontrastzusammensetzungen, die hochmolekulare nichtionische Oberflächenstabilisatoren und einen Trübungspunktmodifikator enthalten.
Kationische Tenside werden in breitgefächerten Produkten und Anwendungen benutzt. Zum Beispiel werden sie oft in Reinigungs-, Entfettungs- und Waschmittelzusammensetzungen verwendet (U.S.-Patente Nrn. 5,935,921, 5,935,272 und 5,912,219), Flüssigreinigern, Festseifen (U.S.-Patent Nr. 5,935,920), Pestiziden (U.S.-Patent Nr. 5,935,908), Haarpflegemitteln wie Shampoos und Konditionierern (U.S.-Patente Nrn. 5,935,561, 5,932,535 und 5,932,202), Waschmitteln (U.S.-Patente Nrn. 5,935,271 und 5,929,024), fotografischen Materialien (U.S.-Patent Nr. 5,932,404), Textilweichmacher-Zusammensetzungen (U.S.-Patent Nr. 5,932,253), Zahnpasta-Zusammensetzungen (U.S.-Patent Nr. 5,932,193), Bleichmitteln (U.S.-Patent Nr. 5,929,015), Textilbehandlungs-Zusammensetzungen, Waschpulver für Geschirrspülmaschinen, Kosmetika, Umweltsanierungsmitteln (zur Sanierung von kontaminiertem Boden/Grundwasser), verbesserter Ölwiedergewinnung und in medizinischen Anwendungen wie der Applikation in den Lungen von Frühgeborenen.
Im Fachgebiet besteht ein Bedarf an effektiven, stabilen Zusammensetzungen, die exzellente Adhäsionseigenschaften an biologische Oberflächen aufweisen. Die vorliegende Erfindung befriedigt diesen Bedarf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird durch die Ansprüche definiert. Im wesentlichen ist sie auf stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff und wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen, gerichtet. Der Wirkstoff kann kristallin, semikristallin, amorph oder flüssig bei oder nahe Raumtemperatur sein. Die Wirkstoffpartikel können in einem flüssigen Medium gelöst oder dispergiert sein oder in trockener Form verwendet werden.
In einer Ausführungsform werden stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen beschrieben, die Partikel eines schwer wasserlöslichen Wirkstoffs und, an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Der Wirkstoff kann kristallin, semikristallin oder amorph sein. Die Wirkstoffpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Die Wirkstoffpartikel können in einem flüssigen Medium dispergiert sein oder in trockener Form verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform werden stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen beschrieben, die Partikel eines wasserlöslichen Wirkstoffs und, an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Der Wirkstoff kann kristallin, semikristallin oder amorph sein. Die Wirkstoffpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Die Wirkstoffpartikel können in einem flüssigen Medium dispergiert sein oder in trockener Form verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform werden stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen beschrieben, die flüssige Partikel eines schwer wasserlöslichen Wirkstoffs und, an die Oberfläche der flüssigen Partikel adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Der Wirkstoff ist bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand. In dieser Ausführungsform ist die nanopartikuläre Zusammensetzung in der Form einer Emulsion. Die Emulsionströpfchen des Wirkstoffs der nanopartikulären Zusammensetzung besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Die Emulsionströpfchen des Wirkstoffs sind in einem flüssigen Medium dispergiert, in dem sie schwer löslich sind, wie etwa Wasser.
In einer weiteren Ausführungsform werden stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen beschrieben, die flüssige Partikel eines wasserlöslichen Wirkstoffs und, an die Oberfläche der flüssigen Partikel adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Der Wirkstoff ist bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand. In dieser Ausführungsform ist die nanopartikuläre Zusammensetzung in der Form einer Emulsion. Die Emulsionströpfchen des Wirkstoffs der nanopartikulären Zusammensetzung besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Die Emulsionströpfchen des Wirkstoffs sind in einem flüssigen Medium dispergiert, in dem sie schwer löslich sind, wie Mineralöl, pflanzlichen Ölen (Getreide-, Distel-, Olivenöl etc.) oder einem Kohlenwasserstoff.
Auch beschrieben werden stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen, die Wirkstoffpartikel, die in flüssigen Tröpfchen einer schwer wasserlöslichen Flüssigkeit gelöst oder dispergiert sind, und, an die Oberfläche der flüssigen Tröpfchen adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Für diese Zusammensetzung werden die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Wasser, dispergiert. Zusätzlich besitzen die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm.
Eine weitere Zusammensetzung, die von der Erfindung umfaßt wird, ist eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung, die Wirkstoffpartikel, die in flüssigen Tröpfchen einer wasserlöslichen Flüssigkeit gelöst oder dispergiert sind, und, an die Oberfläche der flüssigen Tröpfchen adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassen. Für diese Zusammensetzung werden die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Mineralöl, pflanzlichen Ölen (Getreide-, Distel-, Olivenöl etc.) oder einem Kohlenwasserstoff, dispergiert. Zusätzlich besitzen die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere nanopartikuläre Zusammensetzungen der Erfindung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise eine oben beschriebene nanopartikuläre Zusammensetzung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie beliebige gewünschte Zusatzstoffe.
Diese Erfindung offenbart ferner Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer nanopartikulärer Zusammensetzungen. Ein erstes Verfahren umfaßt das Kontaktieren eine nanopartikulären Wirkstoffs mit wenigstens einem kationischen Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung, in der der kationische Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der Wirkstoffpartikel adsorbiert ist, zu bilden. Der kationische Oberflächenstabilisator kann mit dem Wirkstoff vor, während oder nach der Größenreduktion des Wirkstoffs kontaktiert werden. Der Wirkstoff kann kristallin, semikristallin, amorph oder eine Mischung davon sein. Die Wirkstoffpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Die effektive durchschnittliche Partikelgröße kann durch Naßvermahlungstechniken (wie im '684-Patent beschrieben), durch kontrollierte Präzipitations-Verfahren, durch Homogenisierung oder andere geeignete Größenreduktions-Verfahren erreicht werden.
In Fällen, in denen der Wirkstoff bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand ist, ist die nanopartikuläre Zusammensetzung in der Form einer Emulsion. In solchen Fällen umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der Emulsion das Kombinieren des flüssigen Wirkstoffs mit einem Emulgator und einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel und das Behandeln der erhaltenen Mischung mit einem Homogenisierer, Mixer mit hoher Scherkraft, einem Gerät vom Rotor-Stator-Typ, einem Microfluidizer^® oder anderer Ausrüstung dieser Art, die zur Herstellung von Emulsionen geeignet und Fachleuten wohlbekannt ist. Für diese Zusammensetzung ist der kationische Oberflächenstabilisator an die Oberfläche des flüssigen Wirkstoffs der Emulsion adsorbiert.
Die Erfindung umfaßt auch Varianten dieser nanopartikulären Emulsions-Formulierung. Zum Beispiel kann ein Wirkstoff in einem flüssigen Tröpfchen einer Emulsion gelöst werden, oder der Wirkstoff kann als Festpartikel innerhalb eines flüssigen Tröpfchens einer Emulsion dispergiert sein. Im ersten Formulierungstyp ist das flüssige Tröpfchen, in dem der Wirkstoff gelöst ist, innerhalb einer Flüssigkeit, in der das flüssige Tröpfchen unlöslich ist, dispergiert. Im zweiten Formulierungstyp ist der Wirkstoff innerhalb eines flüssigen Tröpfchens der Emulsion dispergiert; d.h., der Wirkstoff ist in dem flüssigen Tröpfchen der Emulsion unlöslich. Darüber hinaus sind die flüssigen Tröpfchen, die die Festpartikel des Wirkstoffs umfassen, innerhalb einer zweiten Flüssigkeit, in der die flüssigen Tröpfchen unlöslich sind, dispergiert.
Für diese Typen von Emulsions-Formulierungen gilt, dass, wenn die Wirkstoff Nanopartikel in den flüssigen Tröpfchen der Emulsion unlöslich sind, wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der Wirkstoff-Nanopartikel, die Oberfläche der flüssigen Emulsionströpfchen oder eine Kombination davon adsorbiert ist. Wenn jedoch die Wirkstoff-Nanopartikel in den flüssigen Tröpfchen der Emulsion löslich sind, dann ist wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der die Wirkstoff-Nanopartikel umfassenden flüssigen Tröpfchen adsorbiert. Die kationischen Oberflächenstabilisatoren können während des Emulgationsverfahrens vorhanden sein oder nach Bildung der Emulsion zugegeben werden.
In einem dritten Verfahren können wässrige nanopartikuläre Dispersionen von wasserlöslichen Wirkstoffen durch Einkapselung der Wirkstoffpartikel mit einer geeigneten Beschichtung und nachfolgendes Dispergieren in Wasser bereitet werden. Die wasserlöslichen Nanopartikel könenn durch Nassvermahlen in flüssigen Nicht-Lösungsmitteln, kontrollierte Präzipitation oder andere im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Nach Entfernen der Nicht-Lösungsmittel durch Verdampfen können die Nanopartikel mit einer Schutzhülle wie Ethylcellulose behandelt und dann in einem wäßrigen Bindemittel dispergiert werden. Wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator ist an die eingekapselten Nanopartikel adsorbiert.
Vorliegende Erfindung befasst sich ferner mit Zusammensetzungen zum Gebrauch in Heilverfahren, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung eines nanopartikulären therapeutischen Wirkstoffs und eines kationischen Oberflächenstabilisators an ein Tier, das dies benötigt. Der Wirkstoff kann über jede biologische Oberfläche des Tiers verabreicht werden.
Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf die nichttherapeutische Applikation der beschriebenen bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzungen an jede biologische Oberfläche eines Tieres. Solch eine Applikation umfaßt zum Beispiel die Applikation von nanopartikulären Zusammensetzungen, die als Kosmetika, Parfums, Shampoos, Reinigungsmittel, Feuchtigkeitscremes, Deodorants, topische Cremes, Salben, Nagellacke, Haarkosmetikzusammensetzungen etc. verwendbar sind.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch an Pflanzengewebe appliziert werden. Solche Verfahren schließen die Applikation von nanopartikulären Zusammensetzungen, die als Düngemittel, Pestizide, Herbizide etc. verwendbar sind, an eine biologische Oberfläche einer Pflanze ein.
Sowohl die bisherige allgemeine als auch die folgende detaillierte Beschreibung sind als Beispiele und Erklärung und dafür gedacht, eine weitere Erklärung der beanspruchten Erfindung zu bieten. Weitere Zwecke, Vorteile und neuartige Merkmale werden ohne weiteres den Fachleuten aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine Kontroll-Mucinprobe bei 2850facher Vergrößerung;
2A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit Polyvinylpyrrolidon (PVP), einem konventionellen nichtkationischen Oberflächenstabilisator, als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
2B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit Polymethylmethacrylattrimethyl-ammoniumbromid (PMMTMABr), einem kationischen Oberflächenstabilisator, als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
3A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine Kontroll-Haarprobe bei 500facher Vergrößerung;
3B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine Kontroll-Haarprobe bei 2850facher Vergrößerung;
4A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergrößerung;
4B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
5A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PVP als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergößerung;
5B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PVP als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
6A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine Kontroll-Pflanzenprobe bei 500facher Vergrößerung;
6B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine Kontroll-Pflanzenprobe bei 2850facher Vergrößerung;
7A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
7B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 5000facher Vergrößerung;
8A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PVP als Oberflächenstabilisator bei 1000facher Vergrößerung;
8B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Naproxen-Formulierung mit PVP als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
9A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 (BASF) und Natriumlaurylsulfat (herkömmlichen nicht-kationischen Oberflächenstabilisatoren) als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
9B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und HDMAB (einem kationischen Oberflächenstabilisator) als Oberflächenstabilisatoren, bei 2850facher Vergrößerung;
10A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und HDMAB als Oberflächenstabilisatoren bei 500facher Vergrößerung;
10B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und HDMAB als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
11A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und Natriumlaurylsulfat als Oberflächenstabilisatoren bei 500facher Vergrößerung;
11B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und Natriumlaurylsulfat als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
12A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und Natriumlaurylsulfat als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
12B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 und HDMAB als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
13A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat (herkömmlichen nicht-kationischen Oberflächenstabilisatoren) als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
13B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und Benzalkoniumchlorid (einem kationischen Oberflächenstabilisator) als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
14A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat als Oberflächenstabilisatoren bei 500facher Vergrößerung;
14B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
15A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und BKC als Oberflächenstabilisatoren bei 500facher Vergrößerung;
15B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären Triamcinolon-Acetonid-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose und BKC als Oberflächenstabilisatoren bei 2850facher Vergrößerung;
16A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine menschliche allogene Kontroll-Hauttransplantatprobe bei 1000facher Vergrößerung;
16B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt eine menschliche allogene Kontroll-Hauttransplantatprobe bei 5000facher Vergrößerung;
17A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen allogenem menschlichen Hauttransplantat und einer nanopartikulären Formulierung von WIN68209, einem Röntgenkontrastmittel, mit Pluronic^® F108 als Oberflächenstabilisator bei 1000facher Vergrößerung;
17B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen allogenem menschlichen Hauttransplantat und einer nanopartikulären Formulierung von WIN68209, einem Röntgenkontrastmittel, mit Pluronic^® F108 als Oberflächenstabilisator bei 5000facher Vergrößerung;
18A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen allogenem menschlichen Hauttransplantat und einer nanopartikulären Formulierung von WIN68209, einem Röntgenkontrastmittel, mit Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylat-dimethylsulfat (PVPDMAEM) als Oberflächenstabilisator bei 1000facher Vergrößerung;
18B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen allogenem menschlichen Hauttransplantat und einer nanopartikulären Formulierung von WIN68209, einem Röntgenkontrastmittel, mit Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylat-dimethylsulfat (PVPDMAEM) als Oberflächenstabilisator bei 5000facher Vergrößerung;
19A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr (PVP) als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
19B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator, bei 2850facher Vergrößerung;
20A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergrößerung;
20B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
21A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergrößerung;
21B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
22A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
22B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer ungemahlenen (etwa 22 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
23A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Mucin und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
23B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
24A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergrößerung;
24B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
25A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 500facher Vergrößerung;
25B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 2850facher Vergrößerung;
26A: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PMMTMABr als Oberflächenstabilisator bei 1000facher Vergrößerung;
26B: Ein Rasterelektronenmikrograph zeigt die Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer mikronisierten (etwa 6 μm) Naproxen-Formulierung mit PVP (K29/32) als Oberflächenstabilisator bei 1000facher Vergrößerung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung richtet sich grundsätzlich auf die Entdeckung, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen, umfassend einen Wirkstoff und mit einem oder mehreren kationischen Oberflächenstabilisatoren, die an die Oberfläche eines flüssigen oder festen Wirkstoffs, an ein flüssiges Tröpfchen einer einen gelösten oder suspendierten Wirkstoff umfassenden Emulsion, an einen festen Wirkstoff in einem flüssigen Tröpfchen einer Emulsion oder eine Kombination davon adsorbiert sind, herausragende Bioadhäsion an biologische Oberflächen wie Haar, Schleimhaut, Haut, Pflanzengewebe etc. aufweisen. Der Wirkstoff kann löslich oder unlöslich sein. Darüber hinaus kann der Wirkstoff kristallin, semikristallin, amorph, bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand oder eine Kombination davon sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung als auch ihre Verwendung sind jedoch durch die Ansprüche exakt definiert.
Die Wirkstoffpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung haben im festen wie im flüssigen Zustand eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Wenn der Wirkstoff in einem flüssigen Tröpfchen einer Emulsion gelöst oder dispergiert ist, hat das flüssige Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. Das Wirkstoffpartikel oder das flüssige Tröpfchen einer Wirkstoff umfassenden Emulsion kann auch eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 3500 nm, weniger als etwa 3000 nm, weniger als etwa 2500 nm, weniger als etwa 2000 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm und weniger als etwa 50 nm haben. Die Wirkstoffpartikel können in einem flüssigen Medium dispergiert sein oder in trockener Form verwendet werden.
In einer ersten Ausführungsform ist der Wirkstoff eine schwer wasserlösliche Verbindung in kristallinem, semikristallinem oder amorphem Zustand oder einer Kombination davon. Die stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung umfaßt den schwer wasserlöslichen Wirkstoff und, an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator.
In einer zweiten Ausführungsform ist der Wirkstoff eine schwer wasserlösliche Verbindung, die bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand ist. Die stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung umfaßt den flüssigen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und, an die Tröpfchenoberfläche des flüssigen Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator. Die flüssigen Wirkstoff-Tröpfchen sind in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Wasser, dispergiert.
In einer dritten Ausführungsform ist der Wirkstoff eine wasserlösliche Verbindung in kristallinem, semikristallinem oder amorphem Zustand oder einer Kombination davon. Die stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung umfaßt den wasserlöslichen und, an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator.
In einer vierten Ausführungsform ist der Wirkstoff eine wasserlösliche Verbindung, die bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand ist. Die stabile bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung umfaßt den flüssigen wasserlöslichen Wirkstoff und, an die Tröpfchenoberfläche des flüssigen Wirkstoffs adsorbiert, wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator. Die flüssigen Wirkstoff Tröpfchen sind in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Mineralöl, Ethanol, pflanzlichen Ölen (Getreide-, Distel-, Olivenöl etc.) oder einem Kohlenwasserstoff dispergiert.
In einer fünften Ausführungsform sind die Wirkstoffpartikel in flüssigen Tröpfchen einer schwer wasserlöslichen Flüssigkeit wie Mineralöl, pflanzlichen Ölen (Getreide-, Distel-, Olivenöl etc.) oder einem Kohlenwasserstoff gelöst oder dispergiert. Wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator ist an die Oberfläche der flüssigen Tröpfchen adsorbiert. Für diese Zusammensetzung werden die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Wasser, dispergiert. Zusätzlich besitzen die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm. In einer Abwandlung dieser Zusammensetzung haben die in flüssigen Tröpfchen dispergierten Wirkstoffpartikel wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator an die Oberfläche des Wirkstoffs adsorbiert, und wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator ist auch an die Oberfläche des den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchens adsorbiert. Die beiden kationischen Oberflächenstabilisatoren können identisch oder verschieden sein. Die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen besitzen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm.
In einer sechsten Ausführungsform sind die Wirkstoffpartikel in flüssigen Tröpfchen einer wasserlöslichen Flüssigkeit wie Wasser gelöst oder dispergiert. Wenigstens ein kationischer Oberflächenstabilisator ist an die Oberfläche der flüssigen Tröpfchen adsorbiert. Für diese Zusammensetzung werden die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, wie Mineralöl, pflanzlichen Ölen (Getreide-, Distel-, Olivenöl etc.) oder einem Kohlenwasserstoff dispergiert. Zusätzlich besitzen die den Wirkstoff umfassenden flüssigen Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere nanopartikuläre Zusammensetzungen der Erfindung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise eine oben beschriebene nanopartikuläre Zusammensetzung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie beliebige gewünschte Zusatzstoffe.
A. Kurzbeschreibung von Bioadhäsion
Der Begriff Bioadhäsion bezieht sich auf eine beliebige anziehende Wechselwirkung zwischen zwei biologischen Oberflächen oder zwischen einer biologischen und einer synthetischen Oberfläche. Im Falle von bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzungen wird der Begriff Bioadhäsion benutzt, um die Adhäsion zwischen den nanopartikulären Zusammensetzungen und einem biologischen Substrat (d.h. gastrointestinalem Mucin) zu beschreiben. Es gibt grundsätzlich zwei Mechanismen, die für dieses Bioadhäsions-Phänomen verantwortlich sein könnten. Dies sind mechanische oder physikalische Wechselwirkungen und chemische Wechselwirkungen. Erstere, mechanische oder physikalische Wechselwirkungen, gehen mit physischem Ineinandergreifen oder wechselseitigem Durchdringen zwischen einer bioadhäsiven Einheit und dem Rezeptorgewebe, das sich aus einer guten Befeuchtung der bioadhäsiven Oberfläche, dem Anschwellen des bioadhäsiven Polymers, dem Eindringen der bioadhäsiven Einheit in eine Spalte der Gewebeoberfläche oder dem gegenseitigen Durchdringen von Ketten einer bioadhäsiven Zusammensetzung mit denen von Schleimhaut oder anderen verwandten Geweben ergibt, einher. Der zweite mögliche Mechanismus der Bioadhäsion, der chemische, schließt starke Primärbindungen (d.h. kovalente Bindungen) sowie schwächere Sekundärkräfte wie ionische Anziehung, van der Waals-Wechselwirkungen und Wasserstoffbrücken ein. Es ist diese chemische Form von Bioadhäsion, die primär für die bioadhäsiven Eigenschaften der in diesem Patent beschriebenen Nanopartikel verantwortlich ist. Physikalische und mechanische Wechselwirkungen können jedoch ebenfalls eine nachgeordnete Rolle in der Bioadhäsion solcher Nanopartikel spielen.
Wegen des Charakters biologischer Oberflächen ergeben sich aus den kationischen Oberflächenstabilisatoren der Erfindung bioadhäsive Formulierungen. Überraschenderweise verringert sich die bioadhäsive Eigenschaft von kationischen Partikeln mit steigender Partikelgröße des Wirkstoffs, wie unten noch genauer beschrieben.
B. Anwendungen für die nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung
Die bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzungen sind in beliebigen Situationen, in denen erwünscht ist, einen Wirkstoff an eine biologische Oberfläche zu applizieren, verwendbar. Zum Beispiel können die bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung in Pharmazeutika, einschließlich Biopharmazeutika wie Proteinen und Peptiden, organischen Verbindungen wie therapeutischen Kleinmolekülen, landwirtschaftlichen Wirkstoffen, kosmetischen Wirkstoffen, Haarzusammensetzungen u.v.m. verwendet werden. Die bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung beschichten die Zieloberfläche mit einem kontinuierlichen und einheitlichen Film, der dem unbewaffneten menschlichen Auge unsichtbar ist.
Die bioadhäsiven Zusammensetzungen können auf jeder Pflanzen- oder Tieroberfläche appliziert werden. Zum Beispiel könne Insekten oder Schädlinge mit Insektiziden, Pflanzen mit Herbiziden behandelt werden, etc.
Die von den erfinderischen Zusammensetzungen gezeigte Adhäsion bedeutet, dass die Nanopartikel des Wirkstoffs für einen längeren Zeitraum nicht leicht abgewaschen, abgerieben oder auf sonstige Weise von der biologischen Oberfläche entfernt werden können. Der Zeitraum, nach dem eine biologische Zelloberfläche ausgewechselt wird, ist der Faktor, der das Verbleiben der bioadhäsiven Nanopartikel auf dieser biologischen Oberflächen begrenzt. Hautzellen zum Beispiel werden alle 24–48 Stunden ersetzt. Daher müßte die nanopartikuläre Zusammensetzung alle 48 Stunden neu appliziert werden. Schleimhautzellen lösen sich ab und werden etwa alle 5–6 Stunden ersetzt. Weitere biologische Oberflächen wie Chitin, Haar, Zähne und Knochen werfen nicht routinemäßig Zellen ab; daher könnten wiederholte Anwendungen nicht nötig sein.
C. Nanopartikuläre Zusammensetzungen
1. Wirkstoffe
Die Nanopartikel der Erfindung umfassen einen Wirkstoff. Der Wirkstoff liegt in kristalliner, semikristalliner oder amorpher Phase, bei oder nahe Raumtemperatur in flüssigem Zustand oder einer Kombination davon vor. Die kristalline Phase unterscheidet sich von einer nichtkristallinen oder amorphen Phase und kann das Ergebnis von Präzipitationstechniken, wie jenen in EP-Patent Nr. 275,796 beschriebenen, sein. Wenn der Wirkstoff schwer löslich ist, ist er vorzugsweise in wenigstens einem flüssigen Medium dispergierbar. Mit „schwer löslich" ist gemeint, dass der Wirkstoff in dem flüssigen Dispersions-Medium eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 mg/ml hat, und bevorzugt von weniger als etwa 1 mg/ml. Mit „löslich" ist gemeint, dass der Wirkstoff in dem flüssigen Dispersions-Medium eine Löslichkeit von mehr als 10 mg/ml hat.
Der Wirkstoff kann ein medizinischer Wirkstoff, der bevorzugt in im wesentlichen reiner Form vorliegt, sein. Ein Wirkstoff kann aus einer Vielzahl von bekannten Wirkstoffklassen, wie in U.S.-Patent Nr. 5,145,684 dargestellt, ausgewählt werden, einschließlich zum Beispiel Proteinen, Peptiden, Nutraceuticals, Mitteln gegen Fettsucht, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Analgetika, Fungiziden, Onkologietherapien, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, Mitteln gegen Rhythmusstörungen, Antibiotika (einschließlich Penicillinen), Antikoagulantien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Antimuscarinika, antimykobakteriellen Mitteln, Antineoplastika, Immunsuppressiva, antithyroiden Mitteln, Viruziden, angstlösenden Sedativa (Hypnotika und Neuroleptika), Adstringentia, beta-Adrenozeptor-Blockern, Blutprodukten und Blutersatz, inotropen Herzmitteln, Kontrastmitteln, Husten-Unterdrückern (Expektorantia und Mucolytika), diagnostischen Mitteln, diagnostischen Bildgebungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika (Antiparkinson-Mitteln), Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipidregulierungsmitteln, Muskel-Relaxantia, Parasympathomimetika, parathyroidem Calcitonin und Biphosphonaten, Prostaglandinen, Radio-Pharmazeutika, Geschlechtshormonen (einschließlich Steroiden), Antiallergika, Anregungsmitteln und Appetitzüglern, Sympathomimetika, Schilddrüsen-Mitteln, Vasodilatoren und Xanthinen.
Wirkstoffe, die in einer Aerosol-Formulierung verabreicht werden müssen, sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Proteinen, Peptiden, Bronchodilatoren, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Analgetika, Fungiziden, Therapien für cystische Fibrose, Asthma-Therapien, Emphysemtherapien, Therapien für Atemnotsyndrom, Therapien für chronische Bronchitis, Therapien für chronische obstruktive Atmungserkrankungen, Therapien für Organtransplantat-Abstoßung, Therapien für Tuberkulose und andere Lungeninfektionen, Therapien für Pilzinfektionen, Therapien für Atemwegs-Krankheiten, die mit erworbenem Immunabwehrschwächesyndrom einhergehen, einem Krebsmedikament, einem Antiemetikum, einem Analgetikum und einem kardiovaskulären Mittel besteht.
Eine Beschreibung dieser Wirkstoffklassen und eine Liste von Vertretern in jeder Klasse findet sich in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1989), hier besonders durch Verweis einbezogen. Die Wirkstoffe sind kommerziell erhältlich und/oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
a. Für dermale Applikationen verwendbare Wirkstoffe
Die Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten (sind aber nicht begrenzt auf) Wirkstoffe, die für dermale Applikationen verwendet werden können, z.B. Sonnenschutzmittel, Kosmetika, topische Applikation von Pharmazeutika an die Haut (Akne-Medikation, Antifalten-Wirkstoffe wie alpha-Hydroxy-Formulierungen), Nagellack, Feuchtigkeitscremes, Deodorant etc.
Kosmetische Zusammensetzungen sind allgemein definiert als Zusammensetzungen, die für eine Applikation am menschlichen Körper geeignet sind. Kosmetische Zusammensetzungen wie Cremes und Lotionen werden benutzt, um die Haut zu befeuchten und in einem weichen, geschmeidigen Zustand zu erhalten. Pigmentierte kosmetische Zusammensetzungen wie Makeup, Rouge, Lippenstift und Lidschatten werden benutzt, um die Haut und die Lippen zu färben. Da Farbe einer der wichtigsten Gründe ist, Kosmetika zu tragen, müssen farbenthaltende Kosmetika umsichtig formuliert werden, um maximale Strapazierfähigkeit und Wirkung zu gewährleisten.
Eines der anhaltenden Probleme mit pigmentierten kosmetischen Zusammensetzungen wie Gesichtsmakeup, Lippenstift, Mascara und ähnlichen ist die Tendenz des Kosmetikums, sich abzulösen oder sich von der Haut oder den Wimpern auf andere Oberflächen wie Glas, Besteck oder Kleidung zu übertragen. Diese Ablösung verursacht nicht nur Verschmutzungen, sondern zwingt auch den Benutzer des Kosmetikums, das Kosmetikum in relativ kurzen Abständen erneut aufzutragen.
Traditionelle pigmentierte kosmetische Zusammensetzungen sind entweder pigmententhaltende Wasser- und Öl-Emulsionen oder wasserfreie Systeme, die Wachse, Öle und Pigmente enthalten. Diese Formulierungen werden in die Haut appliziert und eingemischt, um Farbe zu verleihen und die Hauttopographie zu korrigieren, um ein gleichmäßiges, glattes Aussehen zu verleihen. Die Filme werden einfach auf die Hautoberfläche aufgetragen, und bei Berührung mit den Fingern kann das Produkt übertragen oder fleckig und ungleichmäßig werden. Transpiration oder Talg kann durch den Film treten und Verlaufen oder Verschmieren bewirken. Wenn Haut mit Kleidung in Kontakt kommt, kann die Kleidung beschmutzt werden.
Weitere Bereiche, die von der vorliegenden Erfindung profitieren, schließen Färbemittel, Geschmacks- und Duftstoffe ein. Färbemittel oder Pigmente werden in kosmetischen Anwendungen sowie in Textilanwendungen benutzt. Geeignete Pigmente können anorganisch und/oder organisch sein. In dem Begriff Pigment eingeschlossen sind auch Materialien, die eine schwache Farbe oder Glanz haben, wie matte Veredlungsmittel und auch Lichtstreuungsmittel. Beispiele geeigneter Pigmente sind Eisenoxide, Acylglutamat-Eisenoxide, Ultramarinblau, D&C-Färbemittel, Karmin und Mischungen davon. Je nach Typ der kosmetischen Zusammensetzung, z.B. Grundierung oder Rouge, wird normalerweise eine Mischung von Pigmenten verwendet.
Bioadhäsive nanopartikuläre kosmetische Zusammensetzungen erfüllen einen langgehegten Wunsch nach kosmetischen Zusammensetzungen, die stark an der biologische Oberfläche haften, an die sie appliziert werden.
Duftstoffe und dufttragende Verbindungen sind ebenfalls für die Verwendung in vorliegenden erfinderischen Zusammensetzungen geeignet. Duftstoffe oder Parfums werden üblicherweise aus flüchtigen Ölen destilliert oder aus den Blättern, Blumen, Gummen oder Hölzern der Pflanzenwelt (manchmal aus Produkten der Tierwelt) extrahiert. Diese beinhalten zum Beispiel Linalylacetat aus Citral, Jasmin, Zeder, Lavendel und Rosenessenz. Ein typischer Duftstoff kann aus vielen flüchtigen Komponenten, die vermischt sind, um einen angenehmen Sinneseindruck bei der den Duftstoff tragenden Person zu verursachen und auch einen angenehmen Sinneseindruck an die Leute um diese Person weiterzugeben, bestehen. Diese vermischten Öle sind jedoch typischerweise zu mächtig oder zu teuer, um sie ohne Verdünnung in einem geeigneten Lösungsmittel zu tragen. Heutige Parfumerien verwenden niedrigmolekularen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, und typischerweise Ethanol, um eine Vielzahl von „Parfum"-Produkten für den Verbraucher herzustellen, wie Eau de Cologne, Parfum, Eau de parfum, Eau de toilette, Sprüh-Kölnischwasser und Eau fraiche. Bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen, die einen Duftstoff oder eine dufttragende Verbindung als Wirkstoff enthalten, könnten eine verlängerte Sinnesstimulation nach Applikation verleihen; d.h., für bis zu 48 Stunden nach Applikation an die Haut.
b. Für Schleimhautapplikationen verwendbare Wirkstoffe
Beispiele für Wirkstoffe, die an Schleimhaut appliziert werden, schließen dentale Applikationen, wie orale bioadhäsive nanopartikuläre Lidocain-Formulierungen, bioadhäsive nanopartikuläre Fluorid-Behandlungen, Applikation an die Lungen, den Rachen, den Gastrointestinaltrakt (GIT), Applikation an Wunden usw. ein.
Weiterhin eingeschlossen ist die Applikation an den Rachen mittels einer eine bioadhäsive nanopartikuläre Formulierung enthaltenden Flüssigkeit, welche zum Beispiel Menthol oder eine andere betäubende Verbindung zur Behandlung von Husten oder Halsentzündungen enthält. Der Magen und GIT kann ebenfalls mit bioadhäsiven Formulierungen behandelt werden. Dies ist besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die mit dem Schleimhaut des GIT verbunden sind, wie Morbus Crohn.
Weitere pharmazeutische Therapieverfahren schließen orale Dosierung, nasale, vaginale, Okulare, kolonische und subkutane Verabreichung mit ein.
Die Zusammensetzungen nach der Erfindung umfassen auch Lebensmittel. Zum Beispiel werden Gewürz, Fettharz, Aromaöl, Farbe oder Chemikalien oft während der Verarbeitung von Nahrung zugesetzt, um das erwünschte Aroma, Geschmack und Aussehen zu erzeugen. Diese Wirkstoffe können in eine bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Erhöhung der Adhäsion an biologische Oberflächen integriert werden. Bioadhäsive nanopartikuläre Aromamittel könnten in Produkten wie Gummis verwendet werden, um längeres Aroma zu erzeugen.
c. Für Haarapplikationen verwendbare Wirkstoffe
Biologische Substrate wie das Haar sind ebenfalls durch den Umfang der Erfindung umfaßt. Bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen können in Haarkonditionierer-Formulierungen, Haarfärbemitteln, Haarsprays, Haarkosmetika, Haarspülungen, Enthaarungsmitteln usw. verwendet werden.
d. Für Applikationen an Pflanzengewebe verwendbare Wirkstoffe
Ein weiteres Anwendungsgebiet für die vorliegegende Erfindung umfasst bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen, die an Pflanzengewebe appliziert werden können. Wegen der Schwierigkeiten beim Solubilisieren einiger Wirkstoffe aus der Landwirtschaft (d.h., einige landwirtschaftliche Wirkstoffe werden als unlösliche Pulver appliziert), bietet die vorliegende Erfindung, verglichen mit Pflanzen-Applikationsverfahren aus dem Stand der Technik, ein überlegenes Applikationsverfahren für Pflanzen.
Bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen können für Applikationen von Pestiziden, Insektiziden, Düngemitteln etc. – jegliche Substanz, die an die Oberfläche einer Pflanze appliziert werden soll – verwendet werden. Alle Pflanzen, wie Gras, Bäume, kommerzielle Kulturpflanzen (wie Mais, Sojabohnen, Baumwolle, Gemüse, Obst etc.), Unkraut etc., sind vom Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Wirkstoff der bioadhäsiven nanopartikulären Zusammensetzung ein insektizider Inhaltsstoff, der an Saatgut, Pflanzen, Bäume, geerntete Kulturpflanzen, Erdboden und ähnliches appliziert wird. Der insektizide Inhaltsstoff kann aus einer breiten Auswahl von organischen Verbindungen oder Mischungen, die bekannt sind und in landwirtschaftlichen und gartenbaulichen Anwendungen verwendet werden, wie aus jenen, die in W.T. Thomson, Agricultural Chemicals, Book I, Insecticides (Thomson Publications, Fresno, Calif. 1989) genannt werden, ausgewählt werden.
Die allgemeinen Kategorien von insektizid wirkenden organischen Verbindungen umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffderivate, phosphorierte Derivate, Pyrethroide, Acylharnstoffe und ähnliche. Chlorierte Kohlenwasserstoff Insektizide wirken üblicherweise als Magen- und Kontaktgifte, die das Nervensystem beeinflussen. Sie sind in der Umwelt schwer abbaubar und neigen dazu, sich im Tierfettgewebe anzureichern, wie zum Beispiel DDT und Chlordan.
Beispielhaft für weitere insektizide Verbindungen sind Chlorfluazuron, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos-Methyl, Bromophos, Diazinon, Malathion, Trichlorfon, Dimethoat, Phorat, Lindan, Toxaphen, Diflubenuron, Methomyl, Propoxur, Carbaryl, Cyhexatin, Cypermethrin, Permethrin, Fenvalerat, Dicofol, Tetradifon, Propargit und ähnliche. Weitere Beispiele für Insektizide umfassen die pyrethroiden Insektizide, wie Fenvalerat^TM (α-Cyano-3-phenoxybenzyl-2-(4-chlorophenyl)-3-methylvalerat] und Pyrethroid^TM [Cyano-(4-fluor-3-phenoxyphenylmethyl-3-(2,2-dichlorethenyl)-2,2-dimethyl-cyclopropancarboxylat]; Organophosphor-Insektizide, wie DDVP^TM (2,2-Dichlorvinyldimethylphosphat), Sumithion^TM (Dimethyl-4-nitro-m-tolylphosphorothiolthionat), Malathon^TM {S-[1,2-Bis(ethoxycarbonyl)ethyl]dimethylphosphorothiolthionat}, Dimethoat [Dimethyl-S-(N-methylcarbamoylmethyl)-phosphorothiolthionat), Elsan^TM {S-[.alpha.-(ethoxycarbonyl)benzyl]dimethylphosphorothiolthionat), und Baycid^TM [O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-methylmercaptophenyl)thiophosphat]; Carbamat; Insektizide wie Bassa^TM (O-Butylphenyl-methylcarbamat), MTMC^TM (m-Tolyl-methylcarbamat), Meobal^TM (3,4-Dimethylphenyl-N-methylcarbamat) und NAC^TM (1-Naphthyl-N-methylcarbamat) sowie Methomyl^TM {Methyl-N-[(methylcarbamoyl)oxy]thioacetimid} und Cartap^TM {1,3-Bis(carbamoylthio)-2-(N,N-dimethylamino)propan-Hydrochlorid}.
Beispiele für weitere landwirtschaftliche Wirkstoffe sind Milbenbekämpfungsmittel wie, aber nicht ausschließlich, Smite^TM {2-[2-(p-tert-Butylphenoxy)isopropoxy]isopropyl-2-chloroethylsulfid}, Acricid^TM (2,4-Dinitro-6-sec-butylphenyl-dimethylacrylate), Chlormit^TM (Isopropyl 4,4-dichlorobenzylate), Acar^TM (Ethyl-4,4-dichlorobenzylate), Kelthane^TM [1,1-Bis(p-chlorophenyl)-2,2,2-trichloroethanol], Citrazon^TM (Ethyl-O-benzoyl-3-chloro-2,6-dimethoxybenzohydroxymat), Plictran^TM (Tricyclohexylzinn-Hydroxid), and Omite^TM [2-(p-tert-Butylphenoxy)cyclohexyl-2-propinyl-sulfit].
Beispiele für keimtötende Mittel sind Organoschwefel-Germizide wie Dithan^TM (Zinkethylenbisdithiocarbamat), Maneo^TM (Manganethylenbis-dithiocarbamate), Thiuram^TM [Bis(dimethylthiocarbamoyl)-disulfid], Benlate^TM [Methyl-1-(butylcarbamoyl)-2-benzimidazole-carbamat], Difolatan^TM (N-Tetrachloroethylthio-4-cyclohexan-1,2-dicarboxyimid), Daconol^TM (Tetrachloroisophthalonitril), Pansoil^TM (5-Ethoxy-3-trichloromethyl-1,2,4-thiadiazol), Thiophanat-Methyl [1,2-Bis(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)benzene], Rabcide^TM (4,5,6,7-Tetrachlorophthaloid), Kitazin P^TM (O,O- Diisopropyl-S-benzyl-phosphorthioat), Hinonsan^TM (O-Ethyl-S,S-diphenyldithiophosphate) und Propenazol^TM (3-Allyloxy-1,2-benzothiazol-1,1-dioxid).
Beispiele für Pflanzenwachstumsregulierungsmittel sind, aber nicht ausschließlich, MH^TM (Maleinsäurehydrazid) and Ethrel^TM (2-Chlorethylphosphonsäure).
Beispiele für Herbizide umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Stam^TM (3,4-Dichlorpropionanilid), Saturn^TM [S-(4-Chlorbenzyl)-N,N-diethylthiolcarbamat), Lasso (2-Chloro-2',6'-diethyl-N-(methoxymethyl)acetanilid), Glyphosat^TM [N-(Phosphonomethyl)glycin-isopropylaminsalz], DCMU [3-(3,4-Dichlorphenyl)-1,1-dimethylharnstoff) und Gramoxone^TM (1,1'-Dimethyl-4,4'-dipyridium-dichlorid].
Weitere Herbizide, die für Verwendung in vorliegender Erfindung in Frage kommen, beinhalten Auxintransport-Inhibitoren, z.B. Naptalam; Wachstumsregulatoren, einschließlich Benzoesäuren, z.B. Dicamba; Phenoxysäuren, wie (i) vom Essigsäuretyp, z.B. 2,4-D, MCPA, (ii) vom Propionsäuretyp, z.B. 2,4-DP, MCPP und (iii) vom Buttersäuretyp, z.B. 2,4-DB, MCPB; Picolinsäuren und verwandte Verbindungen, z.B. Picloram, Triclopyr und Clopyralid.
Photosyntheseinhibitoren sind ebenfalls in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, aber nicht ausschließlich, (a) s-Triazine wie (i) chlorsubstituierte, z.B. Atrazin, Simazin und Cyanazin, (ii) methoxysubstituierte, z.B. Prometon, (iii) methylthiosubstituierte, z.B. Ametryn und Prometryn; (b) andere Triazine, wie Hexazinon und Metribuzin; (c) substituierte Harnstoffe, wie Diuron, Fluometuron, Linuron, Tebuthiuron, Thidiazuron und Forchlorfenuron; (d) Uracile, wie Bromacil und Terbacil; und (e) weitere, wie Bentazon, Desmedipham, Pheninedipham, Propanil, Pyrazon und Pyridat.
Pigmentinhibitoren sind ebenfalls in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Pyridazinone, wie Norflurazon; Isoxazolone, wie Clomazon; und weitere, wie Amitrol und Fluridon.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung sind Wachstumsinhibitoren in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, (a) Mitoseunterbrecher, wie (i) Dinitroaniline, z.B. Trifluralin, Prodiamin, Benefin, Ethalfluralin, Isopropalin, Oryzalin und Pendimethalin; und (ii) weitere, wie DCPA, Dithiopyr, Thiazopyr und Pronamid; (b) Inhibitoren von Schößlingen aufkommender Jungpflanzen, wie (i) Thiocarbamate, z.B. EPTC, Butylat, Cycloat, Molinat, Pebulat, Thiobencarb, Triallat und Vernolat; (c) Inhibitoren nur von Wurzeln von Keimlingen, wie Bensulid, Napropamid und Siduron; und (d) Inhibitoren von Wurzeln und Schößlingen von Jungpflanzen, einschließlich Chloracetamiden, wie Alachlor, Acetochlor, Metolachlor, Diethatyl, Propachlor, Butachlor, Pretilachlor, Metazachlor, Dimethachlor und Cinmethylin.
Aminosäuresyntheseinhibitoren sind in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, aber nicht ausschließlich, (a) Glyphosat, Glufosinat; (b) Sulfonylharnstoffe, wie Rimsulfuron, Metsulfuron, Nicosulfuron, Triasulfuron, Primisulfuron, Bensulfuron, Chlorimuron, Chlorsulfuron, Sulfometuron, Thifensulfuron, Tribenuron, Ethametsulfuron, Triflusulfuron, Clopyrasulfuron, Pyrazasulfuron, Prosulfuron (CGA-152005), Halosulfuron, Metsulfuron-Methyl und Chlorimuron-Ethyl; (c) Sulfonamide, wie Flumetsulam (auch bekannt als DE498); (d) Imidazolinone, wie Imazaquin, Imazamethabenz, Imazapyr, Imazethapyr und Imazmethapyr.
Lipidbiosyntheseinhibitoren sind in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, (a) Cyclohexandione, wie Sethoxydim und Clethodim; (b) Aryloxyphenoxys, wie Fluazifop-(P-Butyl), Diclofop-Methyl, Haloxyfop-Methyl und Quizalofop; und (c) andere, wie Fenoxaprop-Ethyl.
Zellwandbiosyntheseinhibitoren sind in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Dichlobenil und Isoxaben.
Schnelle Zellmembransprenger sind in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide. Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, (a) Bipyridiliume, wie Paraquat und Diquat; (b) Diphenylether, wie Acifluorfen, Fomesafen, Lactofen und Oxyfluorfen; (c) Glutaminsynthetase-Inhibitoren, wie Glufosinat; und (d) andere, wie Oxadiazon.
Diverse in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, (a) Carbamate, wie Asulam; (b) Nitrile, wie Bromoxynil und Ioxynil; (c) Hydantocidin und Derivate; und (d) verschiedene andere Verbindungen, wie Paclobutrazol, Ethofumesat, Quinclorac (auch bekannt als BAS514), Difenzoquat, Endothall, Fosamin, DSMA und MSMA.
Weitere in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare Herbizide beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Triketone und Dione von dem Typ, der in U.S.-Patent Nrn. 5,336,662 und 5,608,101, deren beider Inhalte hierin durch Verweis einbezogen werden, und in EP-A-338-992; EP-A-394-889; EP-A-506,967; EP-A-137,963; EP-A-186-118; EP-A-186-119; EP-A-186-120; EP-A-249-150 und EP-A-336-898 beschrieben wird. Beispiele für solche Triketone und Dione sind Sulcotrion (MIKADO^TM), dessen chemische Bezeichnung 2-(2-Chlor-4-methansulfonylbenzoyl)-1,3-cyclohexandion ist; 2-(4-Methylsulfonyloxy-2-nitrobenzoyl)-4,4,6,6-tetramethyl-1,3-cyclohexandion; 3-(4-Methylsulfonyloxy-2-nitrobenzoyl)-bicyclo[3,2,1]octan-2,4-dion; 3-(4-Methylsulfonyl-2-nitrobenzoyl)-bicyclo[3,2,1]octan-2,4-dion; 4-(4-Chlor-2-nitrobenzoyl)-2,6,6-trimethyl-2H-1,2-oxazin-3,5(4H,6H)-dion; 4-(4-Methylthio-2-nitrobenzoyl)-2,6,6-trimethyl-2H-1,2-oxazin-3,5(4H,6H)-dion; 3-(4-Methylthio-2-nitrobenzoyl)-bicyclo[3,2,1]octan-2,4-dion; 4-(2-Nitro-4-trifluormethoxybenzoyl)-2,6,6-trimethyl-2H-1,2-oxazin-3,5(4H,6H)-dion.
In den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung verwendbare herbizide Verbindungen sind in U.S.-Patent Nr. 5,506,192; EP-A-461,079; EP-A-549,524; EP-A-315,589 und PCT-Anmeldung Nr. 91/10653 beschrieben. Die Inhalte aller zitierten Referenzen sind hierin durch Verweis einbezogen; einschließlich zum Beispiel 3-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)hydroxymethyl]-N-methyl-2-pyridin-carboxamid; 4,7-Dichlor-3-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-3-hexanoyloxyphthalid; 3-[(4,6-Dimethoxy-2- pyrimidinyl)carbonyl]-N,N-dimethyl-2-pyridin-carboxamid; 3,6-Dichloro-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)carbonyl]benzoesäure; 6-Chloro-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)thio]benzoesäure (auch bekannt als DPX-PE350 oder Pyrithiobac) und Salze davon.
e. In diversen Anwendungen verwendbare Wirkstoffe
Weitere Beispiele für Verwendungen der neuartigen bioadhäsiven Formulierungen werden gegeben: Zähne können mit Zahnweißern oder fluoridhaltiden bioadhäsiven Zusammensetzungen behandelt werden; Knochen können mit calciumhaltigen bioadhäsiven Zusammensetzungen behandelt werden; Nägel können mit Farbe oder stärkenden bioadhäsiven Formulierungen behandelt werden; Insekten oder Schädlinge könen mit Insektiziden oder anderen für den Schädling toxischen Zusammensetzungen behandelt werden. Zusammengefaßt können die Zusammensetzungen für die Behandlung jeder biologischen Oberfläche oder jeder von biologischem Material abgeleiteten Oberfläche verwendet werden. Federn und Schuppen von Tieren können wie auch andere tierische biologische Oberflächen, wie Chitin, behandelt werden.
2. Oberflächenstabilisatoren
Geeignete Oberflächenstabilisatoren heften sich physikalisch an die Oberfläche des nanopartikulären Wirkstoffs oder des den Wirkstoff umfassenden Flüssigemulsionströpfchens an, reagieren aber nicht chemisch mit dem Wirkstoff oder sich selbst. Individuell adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind praktisch frei von intermolekularen Quervernetzungen. Die Oberflächenstabilisatoren sind kommerziell erhältlich und/oder können mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für verwendbare kationische Oberflächenstabilisatoren beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, Cellulosederivate, Alginate, Phospholipide und nichtpolymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryul-pyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethyl-methacrylat- trimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethyl-ammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat.
Weitere verwendbare kationische Stabilisatoren beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quarternäre Ammoniumverbindungen, wie Stearyltrimethyl-ammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chloroethyl)ethyl-ammoniumbromid, Kokosnuß-trimethyl-ammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnuß-methyldihydroxyethyl-ammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethyl-ammoniumchlorid oder -bromid, C_12-15-dimethylhydroxyethyl-ammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnuß-Dimethylhydroxyethyl-ammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzyl-ammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl-(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl (C_12-18)-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl (C_14-18)-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzyl-ammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-napthylmethyl-ammoniumchlorid, Trimethyl-ammoniumhalid, Alkyl-trimethyl-ammoniumsalze und Dialkyl-dimethylammoniumsalze, Lauryltrimethyl-ammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkyl-ammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkyl-ammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzyl-ammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl (C_12-14)-dimethyl-1-naphthylmethyl-ammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkyl-ammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethyl-ammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂-, C₁₅-, C₁₇-Trimethyl-ammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-diallyldimethyl-ammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethyl-ammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethyl-ammoniumbromid, Dodecyltriethyl-ammoniumbromid, Tetradecyltrimethyl-ammoniumbromid, Methyltrioctyl-ammoniumchlorid (ALIQUAT 336^TM), POLYQUAT 10^TM, Tetrabutyl-ammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen (wie Stearyl-trimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halidsalze von quaternierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL^TM und ALKAQUAT^TM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quaternäre Acrylamide; methylierte quaternäre Polymere, wie Poly[diallyldimethyl-ammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationisches Guar.
Solche Beispiele für kationische Oberflächenstabilisatoren und andere verwendbare kationische Oberflächenstabilisatoren werden in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marvel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marvel Dekker, 1991) und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marvel Dekker, 1990) beschrieben.
Besonders bevorzugte nichtpolymere primäre Stabilisatoren für kristalline Wirkstoffe sind jegliche nichtpolymere Verbindung außer Benzalkoniumchlorid. Solche Verbindungen können eine Carbonium-Verbindung, eine Phosphonium-Verbindung, eine Oxonium-Verbindung, eine Halonium-Verbindung, eine kationische organometallische Verbindung, eine quarternäre Phosphor-Verbindung, eine Pyridinium-Verbindung, eine Anilinium-Verbindung, eine Immonium-Verbindung, eine Hydroxylammonium-Verbindung, eine primäre Ammonium-Verbindung, eine sekundäre Ammonium-Verbindung, eine tertiäre Ammonium-Verbindung und quarternäre Ammonium-Verbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾ sein. In Verbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾:

(i) ist kein R₁-R₄ CH₃;
(ii) ist ein R₁-R₄ CH₃;
(iii) sind drei R₁-R₄ CH₃;
(iv) sind alle R₁-R₄ CH₃;
(v) sind zwei R₁-R₄ CH₃, ist ein R₁-R₄ C₆H₅CH₂ und ein R₁-R₄ eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
(vi) sind zwei R₁-R₄ CH₃, ist ein R₁-R₄ C₆H₅CH₂, und ein R₁-R₄ eine Alkylkette mit 19 Kohlenstoffatomen oder mehr;
(vii) sind zwei R₁-R₄ CH₃ und ist ein R₁-R₄ die Gruppe C₆H₅(CH₂)_n, wobei n>1;
(viii) sind zwei R₁-R₄ CH₃, ist ein R₁-R₄ C₆H₅CH₂ und umfaßt ein R₁-R₄ wenigstens ein Heteroatom;
(ix) sind zwei R₁-R₄ CH₃, ist ein R₁-R₄ C₆H₅CH₂, und umfaßt ein R₁-R₄ wenigstens ein Halogen;
(x) sind zwei R₁-R₄ CH₃, ist ein R₁-R₄ C₆H₅CH₂, und umfaßt ein R₁-R₄ wenigstens ein zyklisches Fragment;
(xi) sind zwei R₁-R₄ CH₃ und ist ein R₁-R₄ ein Phenylring; oder
(xii) sind zwei R₁-R₄ CH₃ und zwei R₁-R₄ rein aliphatische Fragmente.

Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylamin-Hydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyl-dimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzyl-ammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-Hectorit, Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid, Cystein-Hydrochlorid, Diethanol-ammonium POE (10) Oleyletherphosphat, Diethanolammonium POE (3) Oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoniumchlorid, Ethylendiamin-Dihydrochlorid, Guanidin-Hydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetamine-Hydrochlorid, Meglumin-Hydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, 7-Myrtrimoniumbromid, Oleyl-trimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procain-Hydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamin-Dihydrofluoride, Talg-trimoniumchlorid und Hexadecyltrimethyl-ammoniumbromid. Alle diese nichtpolymeren Oberflächenstabilisatoren können mit semikristallinen und amorphen sowie kristallinen Wirkstoffen verwendet werden.
Alle diese Stabilisatoren können für amorphe, semikristalline oder jede Kombination von amorphen, semikristallinen und kristallinen Wirkstoffen verwendet werden.
Sekundäre nichtkationische Oberflächenstabilisatoren können auch den Zusammensetzungen der Erfindung zugesetzt werden. Benzalkoniumchlorid (BKC) ist als sekundärer Stabilisator für kristalline Verbindungen verwendbar. BKC is verwendbar als primärer Stabilisator für amorphe, semikristalline oder Mischungen aus amorphen, semikristallinen und/oder kristallinen Zusammensetzungen.
3. Größe von nanopartikulären Wirkstoff-/Oberflächenstabilisator-Partikeln
Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten Wirkstoff Nanopartikel mit einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, weniger als etwa 3,5 Mikrometer, weniger als etwa 3 Mikrometer, weniger als etwa 2,5 Mikrometer, weniger als etwa 2 Mikrometer, weniger als etwa 1,5 Mikrometer, weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 Nanometer, weniger als etwa 700 Nanometer, weniger als etwa 600 Nanometer, weniger als etwa 500 Nanometer, weniger als etwa 400 Nanometer, weniger als etwa 300 Nanometer, weniger als etwa 200 Nanometer, weniger als etwa 100 Nanometer, oder weniger als etwa 50 Nanometer, gemessen mit Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder anderen geeigneten Verfahren.
Wenn der Wirkstoff in einem Flüssigkeitströpfchen einer Emulsion gelöst oder dispergiert ist, hat das den Wirkstoff umfassende Flüssigkeitströpfchen eine Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, weniger als etwa 3,5 Mikrometer, weniger als etwa 3 Mikrometer, weniger als etwa 2,5 Mikrometer, weniger als etwa 2 Mikrometer, weniger als etwa 1,5 Mikrometer, weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 Nanometer, weniger als etwa 700 Nanometer, weniger als etwa 600 Nanometer, weniger als etwa 500 Nanometer, weniger als etwa 400 Nanometer, weniger als etwa 300 Nanometer, weniger als etwa 200 Nanometer, weniger als etwa 100 Nanometer, oder weniger als etwa 50 Nanometer, gemessen mit Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder anderen geeigneten Verfahren.
Mit „einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer" ist gemeint, dass wenigstens 50% der Wirkstoffpartikel oder Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen nach Gewicht eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer bei Messung mit Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder anderen geeigneten Verfahren besitzen. Bevorzugt haben wenigstens 70% der Wirkstoffpartikel oder Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, mehr bevorzugt haben wenigstens 90% der Wirkstoffpartikel oder Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, und noch mehr bevorzugt haben wenigstens 95% der Wirkstoffpartikel oder Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen nach Gewicht eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer.
Es wurde unerwarteterweise entdeckt, dass die bioadhäsive Eigenschaft der nanopartikulären Zusammensetzungen von der in der nanopartikulären Zusammensetzung vorhandenen Partikelgröße des Wirkstoffs oder der den Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen abhängt. Optimale bioadhäsive Charakteristika werden beobachtet, wenn die in der nanopartikulären Zusammensetzung vorhandene effektive durchschnittliche Partikelgröße des Wirkstoffs oder der den Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen weniger als etwa 1 Mikrometer ist. Die bioadhäsive Eigenschaft ist jedoch, wenn auch minimal, immer noch vorhanden bis hinauf zu etwa 6 Mikrometer. Größere Partikel zeigen keine starken bioadhäsiven Eigenschaften. Dies wird durch die in den Beispielen gezeigten Ergebnisse illustriert, in denen große Wirkstoffe im Mikrometerbereich verbunden mit kationischen Stabilisatoren keine bioadhäsiven Eigenschaften zeigten.
4. Konzentration von nanopartikulärem Wirkstoff und Oberflächenstabilisator
Die relative Menge von Wirkstoff und einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren kann stark variieren. Die optimale Menge des einen oder der mehreren Oberflächenstabilisatoren kann zum Beispiel von dem jeweils gewählten Wirkstoff, dem HLB (hydrophilic lipophilic balance)-Wert, dem Schmelzpunkt und der Wasserlöslichkeit des Oberflächenstabilisators und der Oberflächenspannung von wässrigen Lösungen des Oberflächenstabilisators usw. abhängen.
Die Menge an vorhandenem Stabilisator liegt im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 99,999% w/v, bevorzugt von etwa 0,25 bis etwa 25% w/v, mehr bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 15% w/v und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis etwa 10% w/v, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Konzentration an Wirkstoff kann von etwa 99,99% bis etwa 0,01% w/v variieren, bevorzugt von etwa 90% bis etwa 0,1% w/v, mehr bevorzugt von etwa 70% bis etwa 1% w/v, noch mehr bevorzugt von etwa 60% bis etwa 2% w/v, und am meisten bevorzugt von etwa 50% bis etwa 5% w/v, nach Gewicht basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
D. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen
Diese Erfindung offenbart des weiteren Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Ein erstes Verfahren umfaßt das Kontaktieren eines nanopartikulären Wirkstoffs mit wenigstens einem kationischen Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, in der der kationische Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der Wirkstoffpartikel adsorbiert ist, zu bilden. Der kationische Oberflächenstabilisator kann mit dem Wirkstoff vor, während oder nach der Größenreduktion des Wirkstoffs in Kontakt gebracht werden. Der Wirkstoff kann kristallin, semikristallin oder amorph sein. Die Wirkstoffpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung haben eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, weniger als etwa 3,5 Mikrometer, weniger als etwa 3 Mikrometer, weniger als etwa 2,5 Mikrometer, weniger als etwa 2 Mikrometer, weniger als etwa 1,5 Mikrometer, weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 Nanometer, weniger als etwa 700 Nanometer, weniger als etwa 600 Nanometer, weniger als etwa 500 Nanometer, weniger als etwa 400 Nanometer, weniger als etwa 300 Nanometer, weniger als etwa 200 Nanometer, weniger als etwa 100 Nanometer, oder weniger als etwa 50 Nanometer. Die effektive durchschnittliche Partikelgröße kann durch Naßvermahlungstechniken, durch Verfahren zur kontrollierten Präzipitation oder durch andere geeignete Größenreduktionsverfahren wie Homogenisierung erreicht werden. Exemplarisch sind Vermahlungs-, Präzipitations- und Homogenisierungsverfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen in den U.S.-Patenten Nrn. 5,145,684; 5,518,187; 5,718,388; 5,862,999; 5,510,118 und 5,766,635 beschrieben.
Mikropräzipitation ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionen von Wirkstoffen in Gegenwart eines oder mehrerer von jeglichen Spuren toxischer Lösungsmittel oder solubilisierter Schwermetallverunreinigungen freier Oberflächenstabilisatoren. Solch ein Verfahren umfaßt zum Beispiel: (1) Lösen des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zur einer wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Lösung, um eine klare Lösung zu bilden; und (3) Präzipitieren der Formulierung aus Schritt (2) mittels eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. Das Verfahren kann vom Entfernen jeglichen gebildeten Salzes, falls vorhanden, durch Dialyse oder Diafiltration und Konzentrierung der Dispersion mit konventionellen Mitteln gefolgt werden. Die resultierende nanopartikuläre Dispersion kann in festen oder flüssigen Formulierungen verwendet werden.
In Fällen, in denen der Wirkstoff bei oder nahe Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist, oder in denen der Wirkstoff in einer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Flüssigkeit gelöst oder dispergiert ist, ist die nanopartikuläre Zusammensetzung in der Form einer Emulsion. In solchen Fällen umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der Emulsion das Kombinieren des Wirkstoffs mit einem Emulgator und einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel und das Verarbeiten der resultierenden Mischung mit einem Homogenisierer, einem Mixer mit hoher Scherkraft, einem Gerät vom Rotor-Stator-Typ, einem Microfluidizer^® oder anderen derartigen Geräten, die zur Herstellung von Emulsionen geeignet und den Fachleuten vertraut sind.
Liegt der Wirkstoff als Tröpfchen innerhalb einer Emulsion vor, so umfassen die Wirkstoffpartikel auch wenigstens einen an die Oberfläche der flüssigen Wirkstoffpartikel adsorbierten kationischen Oberflächenstabilisator. Ist der Wirkstoff in Flüssigkeitströpfchen der Emulsion solubilisiert, haben die den Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen wenigstens einen kationischen Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der Flüssigkeitströpfchen adsorbiert. Ist der Wirkstoff in den Flüssigkeitströpfchen der Emulsion unlöslich, dann umfassen die Wirkstoff Nanopartikel wenigstens einen an die Oberfläche der Partikel adsorbierten kationischen Oberflächenstabilisator, umfassen die den Wirkstoff umfassenden Flüssigkeitströpfchen wenigstens einen an die Oberfläche der Flüssigkeitströpfchen adsorbierten kationischen Oberflächenstabilisator, oder umfassen der partikuläre Wirkstoff in den Flüssigkeitströpfchen und die Flüssigkeitströpfchen wenigstens einen an die Oberfläche der Wirkstoffpartikel und Flüssigemulsionströpfchen adsorbierten kationischen Oberflächenstabilisator. Die kationischen Oberflächenmodifikatoren können während des Emulgierungsprozesses vorhanden sein oder nach der Bildung der Emulsion zugegeben werden. Exemplarische Mikrofluidisierungsverfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind in U.S.-Patent Nr. 5,510,118 beschrieben.
Liegt der Wirkstoff bei oder nahe Raumtemperatur flüssig vor, oder sind die Wirkstoffpartikel solubilisiert oder dispergiert in den Flüssigkeitströpfchen der Emulsion, dann haben die Flüssigkeitströpfchen der den Wirkstoff umfassenden Emulsion (entweder in reinem, solubilisierten, oder partikulären Zustand) eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, weniger als etwa 3,5 Mikrometer, weniger als etwa 3 Mikrometer, weniger als etwa 2,5 Mikrometer, weniger als etwa 2 Mikrometer, weniger als etwa 1,5 Mikrometer, weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 Nanometer, weniger als etwa 700 Nanometer, weniger als etwa 600 Nanometer, weniger als etwa 500 Nanometer, weniger als etwa 400 Nanometer, weniger als etwa 300 Nanometer, weniger als etwa 200 Nanometer, weniger als etwa 100 Nanometer, oder weniger als etwa 50 Nanometer.
In einem dritten Verfahren können wäßrige nanopartikuläre Dispersionen von wasserlöslichen Wirkstoffen durch Einkapselung der Wirkstoffpartikel mit einer geeigneten Beschichtung und nachfolgendes Dispergieren in Wasser hergestellt werden. Die wasserlöslichen Nanopartikel können durch Naßvermahlen in flüssigen Nicht-Lösungsmitteln, kontrollierte Präzipitation oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Nach Entfernen der Nicht-Lösungsmittel durch Verdampfen können die Nanopartikel mit einer schützenden Beschichtung wie Ethylcellulose behandelt und nachfolgend in einem wäßrigen Bindemittel dispergiert werden. Wenigstens ein kationischer Oberflächenmodifikator ist an die Oberfläche der eingekapselten Nanopartikel adsorbiert.
Die eingekapselten Nanopartikel haben eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer, weniger als etwa 3,5 Mikrometer, weniger als etwa 3 Mikrometer, weniger als etwa 2,5 Mikrometer, weniger als etwa 2 Mikrometer, weniger als etwa 1,5 Mikrometer, weniger als etwa 1 Mikrometer, weniger als etwa 800 Nanometer, weniger als etwa 700 Nanometer, weniger als etwa 600 Nanometer, weniger als etwa 500 Nanometer, weniger als etwa 400 Nanometer, weniger als etwa 300 Nanometer, weniger als etwa 200 Nanometer, weniger als etwa 100 Nanometer, oder weniger als etwa 50 Nanometer.
E. Verfahren zur Verwendung der nanopartikulären Zusammensetzungen
Die nanopartikulären Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an biologische Oberflächen wie Schleimhaut und Haut von Menschen und Tieren oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitonal, lokal/topisch (Puder, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können an die biologische Oberfläche von Haar durch Sprühen oder Einweichen sowie andere dem Fachmann bekannte Techniken appliziert werden. Die Zusammensetzungen können an Pflanzengewebe durch Sprühen, Tränken, Bodenspülung, Vor- und Nachauflauf sowie andere dem Fachmann bekannte Techniken appliziert werden.
Für parenterale Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche, sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wäßrige und nichtwäßrige Träger, Verdünner, Lösungsmittel oder Bindemittel sind Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glyzerin und ähnliche), geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat.
Eine angemessene Fließeigenschaft kann zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch die Erhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen, und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die nanopartikulären Zusammensetzungen können auch Adjuvantien wie Konservierungs-, Befeuchtungs-, Emulgations- und Dispersionsmittel enthalten. Dem Wachstum von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und ähnliche vorgebeugt werden. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel wie Zucker, Natriumchlorid und ähnliche beizugeben. Eine verlängerte Absorption einer injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln wie Aluminiummonostearat und Gelatine erzielt werden.
Feste Darreichungsformen zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffs umfassen Kapseln, Tabletten, Dragees, Pulver und Granulate. In solchen festen Darreichungsformen ist der Wirkstoff mit wenigstens einem der folgenden vermischt: (a) einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen (oder Trägern) wie Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure; (c) Bindemitteln wie Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummiarabicum; (d) Befeuchtungsmitteln wie Glyzerin; (e) Sprengmitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, gewisse komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverzögerern wie Paraffin; (g) Absorptionsbeschleunigern wie quaternären Ammoniumverbindungen; (h) Netzmitteln wie Cetylalkohol und Glyzerinmonostearat; (i) Adsorbentien wie Kaolin und Bentonit; und (j) Gleitmitteln wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Bei Kapseln, Tabletten und Dragees können die Darreichungsformen auch Pufferungsmittel enthalten.
Flüssige Applikationsformen umfassen Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixire. Zusätzlich zu den Wirkstoffverbindungen können die flüssigen Darreichungsformen inerte im Stand der Technik üblicherweise verwendete Verdünner umfassen, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren. Exemplarische Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle wie Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glyzerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbitan oder Mischungen dieser Substanzen und ähnliches.
Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendierungsmittel, Süßungs-, Aromatisierungs- und Duftmittel beinhalten.
Die tatsächlichen Applikationsmengen von Wirkstoffen in den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, um eine Menge an Wirkstoff zu erhalten, die zur Erzielung einer gewünschten Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und Applikationsmethode wirksam ist. Die gewählte Dosierung hängt daher von dem gewünschten therapeutischen Effekt, von dem Wege der Verabreichung, von der erwünschten Behandlungsdauer und anderen Faktoren ab. Darüber hinaus können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen in Form einer Lösung, Suspension, eines Sirups oder Elixirs, oder wie für die Festdosisverabreichung formuliert, verabreicht werden.
Die tägliche Gesamtmenge an in der Zusammensetzung der Erfindung enthaltenem Wirkstoff kann einem Wirt in Einzel- oder geteilten Dosen appliziert werden. Individualisierte Einheiten können solche Mengen von solchen Teilen davon enthalten, wie zur Bildung der Tagesdosis erforderlich sind. Es sollte jedoch klar sein, dass die spezifische Dosis für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt; wenn der Wirt zum Beispiel ein Patient ist, gehören zu diesen Faktoren das Körpergewicht, die generelle Verfassung, das Geschlecht, die Ernährung, die Zeit und der Weg der Verabreichung, die Geschwindigkeit von Absorption und Exkretion, das Zusammenspiel mit anderen Wirkstoffen und die Schwere der jeweils behandelten Krankheit.
Die folgenden Beispiele werden angeführt, um die vorliegende Erfindung zu illustrieren. Es sollte jedoch klar sein, dass die Erfindung nicht auf die in diesen Beispielen beschriebenen spezifischen Bedingungen oder Details beschränkt ist.
Beispiel 1
Das Ziel dieses Beispiels war, zunächst eine nanopartikuläre, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassende Naproxen-Formulierung herzustellen und dann die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Mucin zu vergleichen. Naproxen ist eine kristalline Verbindung, die bei entzündungshemmenden, schmerzlindernden und fiebersenkenden Anwendungen verwendet wird.
A. Herstellung der Formulierung
Eine erste nanopartikuläre Formulierung mit einem 30:3-Verhältnis von Naproxen (ALFA Co.) zu Polyvinylpyrrolidon (PVP, BASF), einem nichtionischen Oberflächenstabilisator, wurde hergestellt, und eine zweite nanopartikuläre Formulierung mit einem 10:1-Verhältnis von Naproxen zu PMMTMABr (Polysciences Co.), einem kationischen Oberflächenstabilisator, wurde hergestellt. Die Zusammesetzungen wurden durch Hochenergie-Naßvermahlen in einer Dyno^®-Mühle (Willy Bachofen AG, Basel/Schweiz, Utengasse 14/17) hergestellt. In diesem Verfahren wird die Partikelgröße von Naproxen in Gegenwart von Mahlmedien und einem Oberflächenstabilisator reduziert. Die Mühle bestand aus einer wasserdichten 150 cm³-Mahlkammer, die durch einen Kühlmantel auf 10°C gekühlt wurde. Die Vermahlungszeit betrug zwischen 1 und 10 Stunden.
Die Partikel jeder Formulierung wurden mit einem Horiba-LA-910-Partikelanalysator (Horiba Instruments, Inc., Ann Arbor, MI) vermessen. Alle Vermessungen wurden in R.O. (Reverse Osmose)-Grad-Wasser durchgeführt. Die Partikelgrößen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
B. Präparation von Proben-Oberflächen
Zur Präparation von mucin-beschichteten Objektträgerproben wurden frisch zerteilte Glimmerplättchen mit Aminopropyltriethoxysilan (APTES) silanisiert, indem die Plättchen mehrere Stunden mit einer Anzahl von APTES-Tropfen auf der oberen Oberfläche der Schale in eine luftdichte Petrischale gelegt wurden. Nach Inkubation im APTES-Dampf wurden die Glimmerplättchen mit einer Schweinemucin-Lösung (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) formuliert in R.O.-Grad-Wasser für kurze Zeit inkubiert. Die Träger wurden dann mit R.O.-Grad-Wasser gespült, wieder für kurze Zeit, um überschüssiges Mucin auf der Oberfläche des Trägers zu entfernen. Die Träger wurden dann unmittelbar für die Inkubationsstudien verwendet, um Austrocknen oder Denaturieren der Mucinfunktionalität oder Proteinstruktur zu vermeiden.
C. Inkubation und Probenvorbereitung für das Imaging
Ein mucinbeschichteter Objektträger wurde in jede der Naproxen-Formulierungen 30 Sekunden eingetaucht (obwohl die Eintauchzeit unkritisch ist). Die Probe wurde dann mit R.O.-Wasser gespült und durch Kapillarkräfte auf einer absorbierenden Oberfläche getrocknet. Die Proben wurden über Nacht stehengelassen, um sie vollständig zu trocknen.
Nachdem die Proben getrocknet waren, wurden sie an Rasterelektronenmikroskop (REM)-Probenbefestigungsplatten mit selbstklebendem leitfähigem Band angebracht und mit Gold beschichtet. Es wurde gefunden, dass 65sekündige Goldbeschichtung mit einer Desk II-Kaltkathodenzerstäubungseinheit (Senton, Inc., Cherry Hill, NJ) eine angemessene Oberflächen-Goldbeschichtung für die Erstellung guter Oberflächenbilder ergab.
D. Imaging und Ergebnisse
Das Imaging wurde mit einem Topcon-SM510-REM (Topcon Technologies, Inc., Pleasantville, CA) durchgeführt. Die Imaging-Parameter wie Kanonenspannung und Bildgröße wurden der Probensensitivität und Objektivgröße angepaßt. Das Ausmaß der Bioadhäsion wurde durch die relative Oberflächenbedeckung der Formulierung auf den verschiedenen Oberflächen bestimmt. Auf der Oberfläche der Träger hell erscheinende Bereiche werden adsorbierter nanopartikulärer Zusammensetzung zugeschrieben.
Ein Rasterelektronenmikrograph eines mucinbeschichteten Glimmerplättchen bei 2850facher Vergrößerung zeigte eine flache Oberfläche ohne augenfällige Merkmale (1). Daher sollten jegliche absorbierten Gebilde innerhalb des abbildbaren Bereichs des REM deutlich sichtbar auf der Mucinoberfläche visualisiert sein.
2A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären, PVP als nichtionischen Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung. Die Abbildung zeigt deutlich die sporadische und unzusammenhängende Mucinbedeckung der nanopartikulären Naproxen/PVP-Zusammensetzung. Dagegen zeigt 2B einen Rasterelektronenmikrograph der sogar drastisch zusammenhängenden und großflächigen Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären, PMMTMABr als kationischen Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung. Die Bilder belegen, dass es signifikant größere helle Bereiche auf dem mit der nanopartikulären kationischen Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung inkubierten mucin-beschichteten Träger gibt. Dies entspricht erhöhter Wechselwirkungsaktivität zwischen dem Mucinträger und der nanopartikulären Naproxen/kationischer Stabilisator-Zusammensetzung, im Vergleich zu der nanopartikulären Naproxen/nichtionischer Stabilisator-Zusammensetzung. Darüber hinaus war die Oberflächenbedeckung der nanopartikulären nichtionischen Stabilisator-Zusammensetzung signifikant weniger homogen als die bei der nanopartikulären kationischen Stabilisator-Zusammensetzung beobachtete Bedeckung.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Zusammensetzung unter Verwendung eines kationischen Oberflächenstabilisators und eines kristallinen Wirkstoffs hergestellt werden kann, und dass solche Zusammensetzungen erhöhte Bioadhäsion an Schleimhaut im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen zeigen.
Beispiel 2
Das Ziel dieses Beispiels war es, die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Haar zu vergleichen.
Die in Beispiel 1 hergestellten Naproxen-Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Haarproben wurden von einem Menschenkopf unmittelbar vor den Inkubationsstudien entnommen. Die Haarsträhnen wurden vor dem Experimentieren mit R.O.-Wasser gespült. Die Proben wurden präpariert, inkubiert und abgebildet wie in Beispiel 1 beschrieben.
Ergebnisse
Ein Rasterelektronenmikrograph einer Haarprobe bei einer 2850fachen Vergrößerung zeigte eine flockige Oberflächenmorphologie. Die Oberfläche war jedoch relativ rein von akzidenziellen Oberflächen-Verunreinigungen, die die allgemeine Oberflächenbedeckung der nanopartikulären Formulierungen beeinträchtigen könnten (3A und 3B).
4A und 4B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären, PMMTMABr als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung, und 5A und 5B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer nanopartikulären, PVP als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung. Die helleren Bereiche auf der Haarsträhne stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. 4A und 4B zeigen große Bereiche der Haarsträhne, die mit der kationisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung beschichtet sind, was auf eine signifikante Wechselwirkung zwischen der kationisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung und dem Haarsubstrat hinweist. Dagegen zeigen 5A und 5B, wenn überhaupt, dann sehr geringe Wechselwirkung zwischen der Haarsträhne und der nichtionisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine einen kationischen Oberflächenstabilisator und einen kristallinen Wirkstoff verwendende nanopartikuläre Zusammensetzung im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen eine erhöhte Bioadhäsion an ein Haarsubstrat zeigt.
Beispiel 3
Das Ziel dieses Beispiels war, die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Pflanzengewebe zu vergleichen.
Die in Beispiel 1 hergestellten Naproxen-Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Eine Auswahl von Pflanzengeweben, einschließlich Rosen-, Geranien-, Hortensien-, Clematis-, Geißblatt- und Traubenblättern, wurden mit dem REM analysiert, um die Oberflächenrauhheit zu bestimmen. Das Hortensienblatt wurde aus dieser Liste wegen seiner relativen Glattheit und der Möglichkeit, die angehefteten Wirkstoffpartikel mittels REM zu visualisieren, ausgewählt. Die Blätter wurde nicht mehr als zwei Stunden vor der Untersuchung mit den Wirkstoff-Formulierungen gepflückt. Die Blätter wurden unmittelbar vor der Untersuchung mit R.O.-Wasser gespült. Die Proben wurden präpariert, inkubiert und abgebildet wie in Beispiel 1.
Ergebnisse
Ein Kontroll-REM-Träger mit Pflanzengewebe ohne eine Wirkstoff Formulierung ist in 6A und 6B gezeigt.
7A und 7B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären, PMMTMABr als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung, und 8A und 8B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären, PVP als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung. Die helleren Bereiche auf dem Pflanzengewebe stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. Der Unterschied in der Adsorptionsaktivität zwischen den kationisch stabilisierten und nichtionisch stabilisierten nanopartikulären Formulierungen war bei den Pflanzengeweben wegen der relativ rauhen Oberflächentopographie des Hortensienblattes etwas schwieriger zu bestimmen. 7A und 7B zeigen jedoch eine gesprenkelte Bedeckung des Pflanzengewebes mit der kationisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung, was auf eine Affinität der Formulierung für die Oberfläche des Pflanzengewebes hindeutet. Dagegen zeigen 8A und 8B sehr wenig Wechselwirkung zwischen der nichtionisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung und dem Pflanzengewebe.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Formulierung, die sich eines kationischen Oberflächenstabilisators und eines kristallinen Wirkstoffs bedient, im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Formulierungen eine erhöhte Bioadhäsion an Pflanzengewebe aufweist.
Beispiel 4
Das Ziel dieses Beispiels war, zuerst eine nanopartikuläre, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassende Cyclosporin-Formulierung herzustellen und dann die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen anionischen und einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen und einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin-Formulierung zu vergleichen. Cyclosporin gehört zu einer Gruppe von unpolaren zyklischen Oligopeptiden mit immunsuppressiver Aktivität.
A. Herstellung der Formulierung
Eine amorphe Probe von Cyclosporin wurde in zwei nanopartikuläre Zusammensetzungen formuliert. Eine erste nanopartikuläre Cyclosporin-Formulierung mit nichtionischem Pluronic^® F88 (BASF, Inc.) und anionischem Natriumlaurylsulfat (SLS, Spectrum Co.) als Oberflächenstabilisatoren in einem Verhältnis von 10 : 6 : 0,1 (Wirkstoff F88 : SLS) wurde hergestellt, und eine zweite kationische nanopartikuläre Cyclosporin-Formulierung mit Pluronic^® F88 (BASF, Inc.) und kationischem Hexadecyltrimethylammoniumbromid (HDMAB, Sigma Co.) als Oberflächenstabilisatoren in einem Verhältnis von 10 : 6 : 0,05 (Wirkstoff : F88 : HDMAB) wurde hergestellt. Die Formulierungen wurden durch Hochenergie-Vermahlen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Partikelgrößen, die wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen wurden, sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Die Mucin-Proben wurden wie in Beispiel 1 präpariert, inkubiert und abgebildet.
B. Ergebnisse
9A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären, einen anionischen Stabilisator enthaltenden Cyclosporin-Formulierung, und 9B zeigt ein Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer nanopartikulären, einen kationischen Stabilisator enthaltenden Cyclosporin-Formulierung. Die helleren Bereiche auf dem Mucin stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. 9B, die die Ergebnisse für die kationisch stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung zeigt, weist signifikant größere hellere Bereiche auf als 9A, die die Ergebnisse für die anionisch stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung zeigt. Darüber hinaus erscheint die Adsorption an Mucin durch die kationisch stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung relativ homogen und zusammenhängend. Dagegen erscheint die Bedeckung von Mucin durch die anionisch stabilisierte Zusammensetzung völlig frei von Formulierung.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Zusammensetzung unter Verwendung eines kationischen Oberflächenstabilisators und eines amorphen Wirkstoffs hergestellt werden kann, und dass solche Zusammensetzungen erhöhte Bioadhäsion an Schleimhaut im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen zeigen.
Beispiel 5
Das Ziel dieses Beispiels war es, die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen anionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin- Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin-Formulierung gegenüber Haar zu vergleichen.
Die in Beispiel 4 hergestellten Cyclosporin-Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Die Haarproben wurden präpariert, inkubiert und abgebildet wie in Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Ergebnisse
10A und 10B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haarsubstrat und einer nanopartikulären, F88 und HDMAB als Oberflächenstabilisator enthaltenden Cyclosporin-Formulierung, und 11A und 11B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen einem Haarsubstrat und einer nanopartikulären, F88 und SLS als Oberflächenstabilisator enthaltenden Cyclosporin-Formulierung. Die helleren Bereiche auf der Haarsträhne stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar.
10A und 10B zeigen, dass die mit der kationisch stabilisierten nanopartikulären Zusammensetzung inkubierte Haarsträhne vollständig mit einer dichten Schicht des nanopartikulären Materials bedeckt ist. Die unterliegende Struktur der Haarsträhne war vollständig durch das adsobierte Material maskiert. Dagegen zeigen 11A und 11B, dass die mit der anionisch stabilisierten nanopartikulären Zusammensetzung inkubierte Haarsträhne vollständig frei von Formulierung erscheint.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine einen kationischen Oberflächenstabilisator und einen amorphen Wirkstoff verwendende nanopartikuläre Zusammensetzung im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen eine erhöhte Bioadhäsion an ein Haarsubstrat zeigt.
Beispiel 6
Das Ziel dieses Beispiels war, die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen anionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Cyclosporin-Formulierung gegenüber Pflanzengewebe zu vergleichen.
Die in Beispiel 4 hergestellten Cyclosporin-Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Die Pflanzengewebe-Proben wurden präpariert, inkubiert und abgebildet wie in Beispielen 1 und 3 beschrieben.
Ergebnisse
12A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären, F88 und SLS als Oberflächenstabilisatoren enthaltenden Cyclosporin-Formulierung, und 12A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nanopartikulären, F88 und HDMAB als Oberflächenstabilisator enthaltenden Cyclosporin-Formulierung. Die helleren Bereiche auf dem Pflanzengewebe stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. Wie bei Haar und Mucin erreichte die kationisch stabilisierte nanopartikuläre Cyclosporin-Formulierung eine größere Bedeckung des Pflanzengewebes als die anionisch stabilisierte Cyclosporin-Formulierungen.
Die fibrilläre Morphologie des Pflanzengewebes in 12A und 12B wird dem Ausmaß an Dehydration der Probe während der Goldbeschichtung zugeschrieben. Die gestreifte, fibrillenartige Morphologie wurde umso stärker sichtbar, je stärker das Pflanzengewebe dehydriert war. Dieser morphologische Unterschied änderte jedoch die Ergebnisse des Experimentes nicht.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die sich eines kationischen Oberflächenstabilisators und eines amorphen Wirkstoffs bedient, im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen eine erhöhte Bioadhäsion an Pflanzengewebe aufweist.
Beispiel 7
Das Ziel dieses Beispiels war, zunächst eine nanopartikuläre, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassende Triamcinolon-Acetonid (TA)-Formulierung herzustellen und dann die bioadhäsiven Mucin-Eigenschaften einer nanopartikulären, einen anionischen Oberflächenstabilisator umfassenden TA-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden TA-Formulierung zu vergleichen. TA ist ein kristallines Glucocorticosteroid mit entzündungshemmenden und antiasthmatischen (Inhalationsmittel) Eigenschaften.
A. Herstellung der Formulierung
Eine erste nanopartikuläre TA-Formulierung mit Hydroxypropylcellulose vom SL (superniedrige Viskosität)-Grad (HPC-SL, Nisso Chemicals, Inc.) und SLS (Spectrum Co.) als Oberflächenstabilisatoren in einem Verhältnis von 5 : 1 : 0,01 (Wirkstoff : HPC-SL SLS) wurde hergestellt, und eine zweite nanopartikuläre TA-Formulierung mit HPC-SL und Benzalkoniumchlorid (BKC, Spectrum, Co.) als Oberflächenstabilisatoren in einem Verhältnis von 5 : 1 : 0,05 (Wirkstoff : HPC-SL : BKC) wurde hergestellt. Die Formulierungen wurden durch Hochenergie-Vermahlen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Partikelgrößen, die wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen wurden, sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3

*Die Partikelgrößen-Messungen der TA/HPC-SL/BKC-Formulierung wurden in einer 0,01%-BKC-Lösung durchgeführt.

Die Mucin-Proben wurden wie in Beispiel 1 präpariert, inkubiert und abgebildet.
B. Ergebnisse
13A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer anionisch stabilisierten nanopartikulären TA-Formulierung, und 13B zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer kationisch stabilisierten nanopartikulären TA-Formulierung. Die helleren Bereiche auf dem Mucin stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. Die kationisch stabilisierte nanopartikuläre TA-Formulierung zeigte signifikante Adhäsion an den Mucin-Träger, auf dem die Zusammensetzung fast vollständig das Mucin bedeckte (siehe 13B). Dagegen zeigte die anionisch stabilisierte nanopartikuläre TA-Formulierung eine minimale sporadische Bedeckung des Mucinträgers (siehe 13A).
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Zusammensetzung unter Verwendung eines kationischen Oberflächenstabilisators und eines kristallinen Wirkstoffs hergestellt werden kann, und dass solche Zusammensetzungen im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen erhöhte Bioadhäsion an Schleimhaut zeigen.
Beispiel 8
Das Ziel dieses Beispiels war es, die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen anionischen Oberflächenstabilisator umfassenden TA-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden TA-Formulierung gegenüber Haar zu vergleichen.
Die in Beispiel 7 hergestellten TA-Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Die Haarproben wurden präpariert, inkubiert und abgebildet wie in Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Ergebnisse
14A und 14B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen einem Haarsubstrat und einer anionisch stabilisierten nanopartikulären, HPC-SL und SLS als Oberflächenstabilisator enthaltenden TA-Formulierung, und 15A und 15B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen einem Haarsubstrat und einer kationisch stabilisierten nanopartikulären, HPC-SL und BKC als Oberflächenstabilisator enthaltenden TA-Formulierung. Die helleren Bereiche auf der Haarsträhne stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar.
15A und 15B zeigen, dass die mit der kationisch stabilisierten nanopartikulären Zusammensetzung inkubierte Haarsträhne vollständig mit einer dichten Schicht des nanopartikulären Materials bedeckt ist. Die unterliegende Struktur der Haarsträhne war vollständig durch das adsorbierte Material maskiert. Dagegen zeigen 14A und 14B, dass die mit der anionisch stabilisierten nanopartikulären Zusammensetzung inkubierte Haarsträhne vollständig frei von Formulierung erscheint.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine einen kationischen Oberflächenstabilisator und einen kristallinen Wirkstoff verwendende nanopartikuläre Zusammensetzung im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen eine erhöhte Bioadhäsion an ein Haarsubstrat zeigt.
Beispiel 9
Das Ziel dieses Beispiels war, zunächst eine nanopartikuläre, einen kationischen Oberflächenstabilisator und Benzoesäure-3,5-bis(acetylamino)-2,4-6-triodo-4-(ethyl-3-ethoxy-2-butenoat)ester (WIN68209) umfassende Formulierung herzustellen und dann die bioadhäsiven Eigenschaften einer nanopartikulären, einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden WIN68209-Formulierung und einer nanopartikulären, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden WIN68209-Formulierung gegenüber Haut zu vergleichen. WIN68209 ist ein kristallines Röntgenkontrastmittel für interstitielle Hohlräume. Die Verbindung ist wasserunlöslich.
A. Herstellung der Formulierung
Eine nichtionisch stabilisierte nanopartikuläre WIN68209-Formulierung mit Pluronic^® F108 (BASF, Inc.) als Oberflächenstabilisator in einem Verhältnis von 5 : 1 (Wirkstoff : F108) wurde hergestellt, und eine kationisch stabilisierte nanopartikuläre WIN68209-Formulierung mit Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat (PVPDMAEM, Polysciences, Inc.) als Oberflächenstabilisator in einem Verhältnis von 5 : 1 (Wirkstoff : PVPDMAEM) wurde hergestellt. Die Formulierungen wurden durch Hochenergie-Vermahlen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Partikelgrößen, die wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen wurden, sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Diese Formulierung wurde wegen ihres hohen Grads an Unlöslichkeit verwendet, um die Bioadhäsivität an Haut zu testen. Das menschliche allogene Transplantat war bei Gebrauch extrem hydratisiert und das Trocknungsverfahren war ausgiebig und langsam. Daher wären weniger unlösliche Wirkstoffe mit dem REM schwer visualisierbar gewesen.
B. Probenvorbereitung
Menschliches allogenes Transplantat wurde vom Ohio Valley Tissue and Skin Center (Cincinnati, OH) erhalten. Das Transplantat wurde in Trockeneis verpackt bei einer Temperatur unter –70°C aufbewahrt. Vor dem Einsatz wurde die Haut schnell in R.O.-Wasser, das auf 35–40°C gehalten wurde, aufgetaut (innerhalb von fünf Minuten). Das Transplantat wurde dann mit R.O.-Wasser gespült und sofort für die Inkubationsversuche verwendet. 16A und 16B zeigen Rasterelektronenmikrographen von menschlicher Transplantathaut vor der Exposition an eine nanopartikuläre Wirkstoff Formulierung.
C. Ergebnisse
17A und 17B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen menschlichem Transplantat und einer nichtionisch stabilisierten nanopartikulären WIN68209-Formulierung, und 18B und 18B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen menschlichem Transplantat und einer kationisch stabilisierten nanopartikulären WIN68209-Formulierung. Die helleren Bereiche auf dem menschlichen Transplantat stellen die adsorbierte Wirkstoff Formulierung dar. 18A und 18B, die die Ergebnisse der kationisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung zeigen, weisen signifikant größere hellere Bereiche als 17A und 17B, die die Ergebnisse der nichtionisch stabilisierten nanopartikulären Formulierung zeigen, auf. Dieser größere helle Bereich entspricht im Vergleich zur nichtionisch stabilisierten Zusammensetzung signifikant größerer Wirkstoffadsorption an menschliches Transplantat durch die kationisch stabilisierte Zusammensetzung.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre Zusammensetzung unter Verwendung eines kationischen Oberflächenstabilisators hergestellt werden kann, und dass solche Zusammensetzungen erhöhte Bioadhäsion an Haut im Vergleich zu konventionellen nanopartikulären, einen nichtkationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzungen zeigen.
Beispiel 10
Das Ziel dieses Beispiels war, zunächst eine einen kationischen Oberflächenstabilisator und unvermahlenes Naproxen (etwa 22 μm) umfassende Formulierung herzustellen und dann die bioadhäsiven Eigenschaften einer einen kationischen Oberflächenstabilisator und ungemahlenes Naproxen umfassenden Formulierung und einer einen nichtionischen Oberflächenstabilisator und ungemahlenes Naproxen umfassenden Formulierung gegenüber Mucin zu vergleichen.
A. Herstellung der Formulierung
Eine erste Formulierung mit einem 10:1-Verhältnis von Naproxen zu PMMTMABr (Polysciences Co.) wurde hergestellt, und eine zweite Formulierung mit einem 30:3-Verhältnis von Naproxen (ALFA Co.) zu Polyvinylpyrrolidon (PVP, BASF) wurde hergestellt. Die Zusammensetzungen wurden durch Mischen von Rohwirkstoff mit entweder dem kationischen (PMMTMABr) oder dem nichtionischen (PVP) Tensid hergestellt. Das Naproxen hatte eine Partikelgröße von etwa 22 μm.
B. Ergebnisse
19A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer ungemahlenen, PMMTMABr als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung. Die Abbildung zeigt deutlich das Fehlen einer Mucinbedeckung durch die ungemahlene Naproxen/kationisches PMMTMABr-Zusammensetzung. Analog zeigt 19B einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und der PVP als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung.
Die Bilder belegen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel ein kritischer Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften zu zeigen, ist, da die ungemahlenen Zusammensetzungen, wenn überhaupt, dann minimale Bioadhäsivität an Mucin aufwiesen.
Beispiel 11
Das Ziel dieses Beispiels war es, die bioadhäsiven Eigenschaften einer ungemahlenen, einen kationischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer ungemahlenen, einen nichtionischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Haar zu vergleichen.
Die in Beispiel 10 hergestellten Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Ergebnisse
20A und 20B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen, PMMTMABr als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung bei 500- bzw. 2850facher Vergrößerung. Die Abbildungen zeigen deutlich das Fehlen einer Bedeckung des Haars durch die kationisch stabilisierte Naproxen/PMMTMABr-Zusammensetzung. In ähnlicher Weise zeigen 21A und 21B Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer ungemahlenen, PVP als Oberflächenstabilisator enthaltenden Naproxen-Formulierung bei 500- bzw. 2850facher Vergrößerung. Wiederum zeigen die Abbildungen deutlich das Fehlen einer Bedeckung des Haars durch die Naproxen/nichtionisches PMMTMABr-Formulierung.
Die Bilder belegen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel ein kritischer Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften auf mit der ungemahlenes Naproxen und kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Zusammensetzung beschichtetem Haar zu zeigen. Eine ungemahlene Zusammensetzung zeigt in Kombination mit kationischem oder nichtionischem Tensid, wenn überhaupt, dann minimale bioadhäsive Eigenschaften. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass, über die Ladung des oberflächenaktiven Stoffs hinaus, die Größe der Wirkstoffpartikel wichtig für die bioadhäsiven Eigenschaften der Wirkstoff/Tensid-Zusammensetzungen ist.
Beispiel 12
Das Ziel dieses Beispiels war, die bioadhäsiven Eigenschaften einer ungemahlenen, einen nichtionischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer ungemahlenen, einen kationischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Pflanzengewebe zu vergleichen.
Die in Beispiel 10 hergestellten Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Ergebnisse
22A und 22B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und ungemahlenen, PMMTMABr bzw. PVP als Oberflächenstabilisatoren enthaltenden Naproxen-Formulierungen. Die Abbildungen zeigen deutlich das Fehlen einer Bedeckung des Pflanzengewebes durch die Naproxen/PMMTMABr- und Naproxen/PVP-Zusammensetzungen.
Diese Bilder zeigen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel ein kritischer Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften aufzuweisen, ist.
Beispiel 13
Das Ziel dieses Beispiels war, zunächst mikronisierte (etwa 6 μm), einen kationischen Oberflächenstabilisator und Naproxen bzw. einen nichtionischen Oberflächenstabilisator und Naproxen umfassende Formulierungen herzustellen und dann die bioadhäsiven Eigenschaften einer mikronisierten, einen kationischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer mikronisierten, einen nichtionischen Oberflächenstabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Mucin zu vergleichen.
A. Herstellung der Formulierung
Eine erste mikronisierte Formulierung mit einem 10:1-Verhältnis von Naproxen zu PMMTMABr (Polysciences Co.) wurde hergestellt, und eine zweite mikronisierte Formulierung mit einem 30:3-Verhältnis von Naproxen (ALFA Co.) zu Polyvinylpyrrolidon (PVP, BASF) wurde hergestellt. Die mikronisierten Wirkstoffpartikel wurden mit Standard-Düsenmahlverfahren hergestellt, was eine finale Partikelgröße von etwa 6 μm ergab.
B. Ergebnisse
23A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer mikronisierten Naproxen/PMMTMABr-Formulierung. Analog zeigt 23B einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Mucin und einer mikronisierten Naproxen/PMMTMABr-Formulierung. Die Abbildungen zeigen deutlich die minimale Bioadhäsion der mikronisierten, kationisch stabilisierten Naproxen/PMMTMABr-Zusammensetzung und die vernachlässigbare Bioadhäsion der mikronisierten, nichtionisch stabilisierten Naproxen/PVP-Formulierung an Mucin. Die Bilder belegen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel, über die Ladung des Oberflächenstabilisators hinaus, ein Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften gegenüber Mucin zu zeigen, ist. Darüber hinaus zeigen diese Resultate, dass eine mikronisierte Zusammensetzung minimale bioadhäsive Eigenschaften aufweist.
Beispiel 14
Das Ziel dieses Beispiels war es, die bioadhäsiven Eigenschaften einer mikronisierten, einen kationischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer mikronisierten, einen nichtionischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Haar zu vergleichen.
Die in Beispiel 13 hergestellten Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Ergebnisse
24A und 24B zeigen Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten Naproxen/PMMTMABr-Formulierung bei 500- bzw. 2850facher Vergrößerung. Analog zeigen 25A und 25B Rasterelektronenmikrographen der Wechselwirkung zwischen Haar und einer mikronisierten, nichtionischen Naproxen/PVP-Formulierung bei 500- bzw. 2850facher Vergößerung. Die Abbildungen zeigen minimale Bedeckung von Haar durch die mikronisierte, kationisch stabilisierte Naproxen/PMMTMABr-Zusammensetzung und die vernachlässigbare Bedeckung durch die mikronisierte, nichtionisch stabilisierte Naproxen/PVP-Zusammensetzung.
Die Bilder belegen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel, über die Ladung des Oberflächenstabilisators hinaus, ein kritischer Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften zu zeigen, ist, da die mikronisierten (etwa 6 μm) Zusammensetzungen minimale bioadhäsive Eigenschaften aufwiesen.
Beispiel 15
Das Ziel dieses Beispiels war, die bioadhäsiven Eigenschaften einer mikronisierten, einen kationischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung und einer mikronisierten, einen nichtionischen Stabilisator umfassenden Naproxen-Formulierung gegenüber Pflanzengewebe zu vergleichen.
Die in Beispiel 13 hergestellten Formulierungen wurden in diesem Beispiel verwendet.
Ergebnisse
26A zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer mikronisierten Naproxen/PMMTMABr-Formulierung bei 1000facher Vergrößerung. 26B zeigt einen Rasterelektronenmikrograph der Wechselwirkung zwischen Pflanzengewebe und einer nichtionischen mikronisierten Naproxen/PVP-Formulierung bei 1000facher Vergrößerung. Die Abbildungen zeigen die minimale Bedeckung des Pflanzengewebes durch die mikronisierte, kationisch stabilisierte Naproxen/PMMTMABr-Zusammensetzung und die vernachlässigbare Bedeckung durch die mikronisierte, nichtionisch stabilisierte Naproxen/PVP-Formulierung.
Die Bilder belegen, dass die Größe der Wirkstoffpartikel zusätzlich zur Ladung des oberflächenaktiven Stoffs ein kritischer Faktor für die Fähigkeit der Formulierungen, bioadhäsive Eigenschaften zu zeigen, ist.

Claims

Eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung, umfassend: (a) Wirkstoffpartikel in einem semikristallinen Zustand, einem amorphen Zustand, einer Mischung aus kristallin und semikristallin, einer Mischung aus kristallin und amorph, oder einer Mischung aus kristallin, semikristallin und amorph; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel; wobei: (i) die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben, (ii) die Zusammensetzung kein Phospholipid umfasst; und (iii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung, die an eine biologische Oberfläche adsorbiert, und die: (a) Wirkstoffpartikel in einem kristallinen Zustand, wobei die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polymer, einem Biopolymer, einem Polysaccharid, einem Cellulosederivat, einem Alginat und einer nichtpolymeren Verbindung, umfasst, wobei: (i) die nichtpolymere Verbindung nicht Benzalkoniumchlorid ist; und (ii) die Zusammensetzung kein Phospholipid umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die Benzalkoniumchlorid als sekundäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel besitzt.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und einen wasserlöslichen Wirkstoff.
Eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung, umfassend: (a) schwer wasserlösliche oder wasserlösliche Wirkstoffpartikel, die bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand sind; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel, wobei: (i) die Wirkstoffpartikel in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, dispergiert sind; (ii) die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (iii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei der Wirkstoff schwer wasserlöslich ist und das Dispersionsmedium Wasser ist.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei der Wirkstoff wasserlöslich ist und das Dispersionsmedium ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mineralöl, pflanzliches Öl, und einen Kohlenwasserstoff
Eine stabile bioadhäsive nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung, umfassend: (a) Wirkstoff, gelöst oder dispergiert in Flüssigkeitströpfchen einer schwer wasserlöslichen oder wasserlöslichen Flüssigkeit; und (b) adsorbiert an die Oberfläche der Flüssigkeitströpfchen wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel, wobei: (i) die Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeitströpfchen in einem flüssigen Medium, in dem sie schwer löslich sind, dispergiert sind; (ii) die Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeitströpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (iii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die schwer wasserlösliche Flüssigkeit, in der der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mineralöl, pflanzliches Öl und einen Kohlenwasserstoff.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder Anspruch 9, wobei die Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeitströpfchen in Wasser dispergiert oder gelöst sind.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend ein Medikament, Vitamin, Kraut, Kosmetikum, Färbemittel, Geschmacksstoff, Duftstoff, Sonnenschutzmittel, Feuchthaltemittel, Deodorant, Lebensmittelprodukt, Haarspülungsmittel, Haarfärbemittel, Haarspraymittel, Haarkosmetikum, Haarreinigungsmittel, Enthaarungsmittel, Insektizid, Düngemittel, Pestizid, Herbizid, Germizid und Pflanzenwachstums-Regulierungsmittel.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Proteinen, Peptiden, Nutraceuticals, Mitteln gegen Fettsucht, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Analgetika, Fungiziden, Onkologietherapien, Anti-Emetika, Analgetika, kardiovaskuläre Mitteln, entzündungshemmende Mitteln, Anthelmintika, Mitteln gegen Rhythmusstörungen, Antibiotika, Antikoagulantien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Antimuscarinika, antimykobakteriellen Mitteln, Antineoplastika, Immunsuppressiva, antithyroiden Mitteln, Viruziden, angstlösenden Sedativa, Adstringentia, beta-Andrenozeptor-Blockern, Blutprodukten und Blutersatz, inotropen Herzmitteln, Kontrastmitteln, Husten-Unterdrückern, diagnostischen Mitteln, diagnostischen Bildgebungsmitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, Lipidregulierungsmitteln, Muskel-Relaxantia, Parasympathomimetika, parathyroidem Calcitonin und Biphosphonaten, Prostaglandinen, Radio-Pharmazeutika, Geschlechtshormonen, Antiallergika, Anregungsmitteln und Appetitzüglern, Sympathomimetika, Schilddrüsen-Mitteln, Vasodilatoren, Xanthinen, Akne-Medikamenten, alpha-Hydroxy-Formulierungen, Therapien für zystische Fibrose, Asthmatherapien, Emphysemtherapien, Therapien für Atemnotsyndrom, Therapien für chronische Bronchitis, Therapien für chronische obstruktive Atmungserkrankungen, Therapien für Organtransplantat-Abstoßung, Therapien für Tuberkulose und andere Lungeninfektionen, und Therapien für Atemwegs-Krankheiten, die mit erworbenem Immunabwehrschwächesyndrom einhergehen.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zusammensetzung formuliert ist für Verabreichung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus vaginaler, okularer, nasaler, buccaler, oraler, kolonischer, topischer und subkutaner Verabreichung.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 13, wobei wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Polymer, einem Biopolymer, einem Polysaccharid, einem Cellulosederivat, einem Alginat und einer nichtpolymere Verbindung.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 13, wobei das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel ein Phospholipid ist.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 und 5 bis 14, wobei das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, ferner umfassend ein sekundäres nicht-kationisches Oberflächen-Stabilisierungsmittel.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und 11 bis 18, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der Wirkstoffpartikel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus weniger als etwa 3500 nm, weniger als etwa 3000 nm, weniger als etwa 2500 nm, weniger als etwa 2000 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm und weniger als etwa 50 nm.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und 11 bis 19, wobei wenigstens 70%, wenigstens 90% oder wenigstens etwa 95% der Wirkstoffpartikel nach Gewicht eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4 Mikrometer haben.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 18, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeitströpfchen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus weniger als etwa 3500 nm, weniger als etwa 3000 nm, weniger als etwa 2500 nm, weniger als etwa 2000 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm und weniger als etwa 50 nm.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 18 und 21, wobei wenigstens 70%, wenigstens 90% oder wenigstens etwa 95% der Flüssigkeitströpfchen nach Gewicht eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 4 Mikrometer haben.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, ferner umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Wirkstoffpartikel in einer Menge von etwa 99,99 bis 0,01% (w/w) basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sind.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei das Oberflächen-Stabilisierungsmittel in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 99,999% (w/w), basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Zusammensetzung an eine biologische Oberfläche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Insekt, Zähnen, Knochen, Nägeln, Chitin, Federn, Schuppen, Schleim, Haut, Haar und Pflanzengewebe, adsorbiert.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Form eines trockenen Pulvers.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Verwendung im Heilverfahren.
Ein Verfahren zur Herstellung der stabilen bioadhäsiven nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend das Kontaktieren eines Wirkstoffpartikels mit wenigstens einem kationischen primären Oberflächen-Stabilisierungsmittel für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, dass das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel an die Oberfläche des Wirkstoffpartikels adsorbiert, um eine stabile nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung zu bilden, wobei: (a) die Wirkstoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; (b) die Wirkstoffpartikel in einem semikristallinen Zustand, einem amorphen Zustand, einer Mischung aus kristallin und semikristallin, einer Mischung aus kristallin und amorph, oder einer Mischung aus kristallin, semikristallin und amorph sind; (c) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert; und (d) die Zusammensetzung kein Phospholipid umfasst.
Ein Verfahren zur Herstellung der stabilen bioadhäsiven nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 2, umfassend das Kontaktieren eines Wirkstoffpartikels mit wenigstens einem kationischen primären Oberflächen-Stabilisierungsmittel für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, dass das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel an die Oberfläche des Partikels adsorbiert, um eine stabile nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung zu bilden, wobei: (a) die Wirkstoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; (b) die Wirkstoffpartikel kristallin sind; (c) das wenigstens eine kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Polymer, einem Biopolymer, einem Polysaccharid, einem Cellulosederivat, einem Alginat und einer nichtpolymeren Verbindung, wobei: (i) die nichtpolymere Verbindung nicht Benzalkoniumchlorid ist; und (ii) die Zusammensetzung kein Phospholipid umfasst.
Das Verfahren gemäß Ansprüchen 29 und 30, umfassend die Reduzierung der Partikelgröße des Wirkstoffs durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe, umfassend nasses Vermahlen, kontrollierte Präzipitation und Homogenisierung.
Ein Verfahren zur Herstellung der stabilen bioadhäsiven nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7 oder 11 bis 28, umfassend: (a) Vereinigen von Wirkstoffpartikeln, die bei oder nahe Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand sind, mit einem Emulgator und einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel; (b) Emulgieren der erhaltenen Mischung, um eine Emulsion von Tröpfchen des Wirkstoffs herzustellen; und (c) Zugabe von wenigstens einem kationischen primären Oberflächen-Stabilisierungsmittel für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, dass das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel an die Oberfläche der Wirkstoff Flüssigkeitströpfchen adsorbiert, um einen stabile nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung zu bilden, wobei: (i) die Wirkstoff-Tröpfchen in besagtem Nicht-Lösungsmittel unlöslich sind; (ii) die Wirkstoff-Tröpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (iii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Ein Verfahren zur Herstellung der stabilen bioadhäsiven nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 28, umfassend: (a) Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in einer Flüssigkeit und Vereinigen mit einem Emulgator und einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel; (b) Emulgieren der erhaltenen Mischung, um eine Emulsion von Flüssigkeitströpfchen herzustellen; und (c) Zugabe von wenigstens einem kationischen primären Oberflächen-Stabilisierungsmittel für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichen, dass das kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel an die Oberfläche der Wirkstoff Emulsionströpfchen adsorbiert, um eine stabile nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung zu bilden, wobei: (i) der Wirkstoff in den Flüssigkeitströpfchen der Emulsion gelöst oder dispergiert ist; (ii) die besagten Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeitströpfchen eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (iii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Das Verfahren gemäß Ansprüchen 32 oder 33, wobei besagte Emulgierung der Wirkstoffpartikel durch die Verwendung eines Geräts ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Homogenisierer, einem Mixer mit hoher Scherkraft, einem Gerät vom Rotor-Stator-Typ und einem Microfluidizer^®, erreicht wird.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 33, wobei besagtes wenigstens eine kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel vor der Emulgierung zu der Mischung aus Wirkstoffpartikeln, Emulgator und flüssigem Nicht-Lösungsmittel gegeben wird.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 33, wobei besagtes wenigstens eine kationische primäre Oberflächen-Stabilisierungsmittel während der Emulgierung zu der Mischung aus Wirkstoffpartikeln, Emulgator und flüssigem Nicht-Lösungsmittel gegeben wird.
Ein Verfahren zur Herstellung wässriger Dispersionen von bioadhäsiven nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7 oder 11 bis 28, umfassend: (a) Reduzieren der Partikelgröße eines wasserlöslichen Wirkstoffs in einem flüssigen Nicht-Lösungsmittel; (b) Entfernen des Nicht-Lösungsmittels; (c) Verkapseln des wasserlöslichen Wirkstoffs in einen wasserunlöslichen Überzug; (d) Dispergieren des verkapselten wasserlöslichen Wirkstoffs in ein wässriges Medium; und (e) Zugabe wenigstens eines kationischen primären Oberflächen-Stabilisierungsmittels zu dem wässrigen Medium, in einer Weise, dass wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel an die Oberfläche der verkapselten Wirkstoffpartikel adsorbiert wird; wobei: (i) die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben; und (ii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an eine biologische Oberfläche adsorbiert.
Das Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei besagte Größenreduzierung der Wirkstoffpartikel durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nassem Vermahlen und kontrollierter Präzipitation, erreicht wird.
Ein nicht-therapeutisches Verfahren zur Anwendung einer nanopartikulären Wirkstoffformulierung an eine biologische Oberfläche, umfassend die Verabreichung einer Formulierung, umfassend: (a) Wirkstoffpartikel in einem semikristallinen Zustand, einem amorphen Zustand, einer Mischung aus kristallin und semikristallin, einer Mischung aus kristallin und amorph, oder einer Mischung aus kristallin, semikristallin und amorph; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel; wobei: (i) die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben, und (ii) die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an die biologische Oberfläche adsorbiert, an die biologische Oberfläche, die eine solche Anwendung benötigt.
Ein nicht-therapeutisches Verfahren zur Anwendung einer nanopartikulären Wirkstoffformulierung an eine biologische Oberfläche, umfassend die Verabreichung einer Formulierung, umfassend: (a) Wirkstoffpartikel in einem kristallinen Zustand; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polymer, einem Biopolymer, einem Polysaccharid, einem Cellulosederivat, einem Alginat, einem Phospholipid und einer nichtpolymeren Verbindung, wobei die nichtpolymere Verbindung nicht Benzalkoniumchlorid ist, an die biologische Oberfläche, die eine solche Anwendung benötigt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 39 oder Anspruch 40, wobei die biologische Oberfläche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Insekt, Zähnen, Knochen, Nägeln, Chitin, Federn, Schuppen, Schleim, Haut, Haar und Pflanzengewebe.
Ein Verfahren zur Anwendung einer nanopartikulären Wirkstoffformulierung an Pflanzengewebe, umfassend die Verabreichung einer Formulierung, umfassend: (a) Partikel von Wirkstoffen aus der Landwirtschaft; und (b) adsorbiert an deren Oberfläche wenigstens ein kationisches primäres Oberflächen-Stabilisierungsmittel, (c) wobei die Wirkstoffpartikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 4000 nm haben, und wobei die nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzung an das Pflanzengewebe adsorbiert, an Pflanzengewebe, das eine solche Anwendung benötigt.