DE60018865T2

DE60018865T2 - Vorrichtung zum Abscheuern der Haut

Info

Publication number: DE60018865T2
Application number: DE60018865T
Authority: DE
Inventors: Jr. Burton H. Orinda Sage; Carl Randolph Durham Bock
Original assignee: Becton Dickinson and Co
Current assignee: Becton Dickinson and Co
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2020-08-17
Also published as: JP2001157715A; US20090036826A1; EP1086719A1; EP1086719B1; CA2316534C; SG97921A1; US6835184B1; ES2235723T3; AU5354900A; US20030199811A1; DE60018865D1; AU778277B2; US20060264893A1; CA2316534A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Abradieren der Haut. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zum Abradieren des Stratum Corneum der Haut, um die transdermale Abgabe oder die Probennahme einer Substanz zu fördern.
Hintergrund der Erfindung
Die Haut besteht aus mehreren Schichten, wobei die obere zusammengesetzte Schicht das Epithel ist. Die äußerste Schicht der Haut ist das Stratum Corneum, die bekannte Sperreigenschaften aufweist, welche das Eindringen externer Moleküle und verschiedener Substanzen in den Körper und das Austreten innerer Substanzen aus dem Körper verhindert. Das Stratum Corneum ist eine komplexe Struktur kompaktierter keratinierter Zellreste mit einer Dicke von ungefähr 10–30 Mikrometer. Das Stratum Corneum bildet eine hydrophobe Membran zum Schutz des Körpers vor dem Eindringen verschiedener Substanzen und zum Verhindern des Wanderns verschiedener Zusammensetzungen nach außen.
Die natürliche Undurchlässigkeit der Hornhaut verhindert das Verabreichen der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut. Zahlreiche Verfahren und Vorrichtungen wurden vorgeschlagen, um die Durchlässigkeit der Haut zu verbessern und die Diffusion verschiedener Medikamente durch die Haut zu erhöhen, so daß die Medikamente vom Körper genutzt werden können. Üblicherweise wird die Verabreichung von Medikamenten durch die Haut verbessert, indem entweder die Durchlässigkeit der Haut oder die zum Leiten des Medikaments durch die Haut verwendete Kraft oder Energie erhöht wird.
Es wurden mehrere Verfahren zum Verbessern der Hautdurchlässigkeit vorgeschlagen und mit unterschiedlichem Erfolg verwendet. Die bekannten mechanischen Verfahren verwenden einen Klebestreifen, der wiederholt auf die Haut aufgebracht wird, um zahlreiche Zellschichten von des Stratum Corneum abzuziehen. Andere Verfahren verwenden einen Schaber, wie beispielsweise eine Skalpellklinge oder Sandpapier zum Abradieren der Haut. Diese Verfahren sind üblicherweise schmerzhaft und erhöhen das Risiko einer Infektion durch übermäßiges Verringern der Sperrtunktion der Haut.
Andere Verfahren zur Erhöhung der Hautdurchlässigkeit verwenden verschiedene chemische Permeationsverbesserer oder elektrische Energie wie Elektroporation. Ultraschallenergie wie Sonophorese und Laserbehandlungen wurden verwendet. Diese Verfahren erfordern komplexe und energieintensive elektronische Vorrichtungen, die relativ teuer sind. Die chemischen Verbesserer sind oft für die transdermale Medikamentengabe oder Probennahme nicht geeignet.
Ein Beispiel für ein Verfahren zum Erhöhen der Verabreichung von Medikamenten durch die Haut ist die Iontophorese. Bei der Iontophorese wird im allgemeinen ein externes elektrisches Feld auf die Haut aufgebracht. Ionische Moleküle in diesem Feld werden aufgrund der Kraft des elektrischen Feldes durch die Haut bewegt. Die Menge und die Geschwindigkeit der Medikamentenabgabe unter Verwendung von Iontophorese kann schwierig zu regeln sein. Iontophorese kann bei langfristiger Einwirkung zu Hautschädigungen führen.
Schall, und insbesondere Ultraschallenergie, wurde ebenfalls verwendet, um das Diffundieren von Medikamenten durch die Haut zu verbessern. Die Schallenergie wird üblicherweise durch Leiten elektrischen Stroms durch einen piezoelektrischen Kristall oder eine andere geeignete elektromechanische Vorrichtung erzeugt. Obwohl zahlreiche Ansätze zum Verbessern der Medikamentenabgabe durch Verwenden von Schallenergie vorgeschlagen wurden, zeigen die Ergebnisse im allgemeinen eine geringe Medikamentenabgaberate.
Ein weiteres Verfahren zur Verabreichung von Medikamenten durch die Haut ist das Bilden von Mikroporen oder Schnitten durch das Stratum Corneum. Durch das Durchdringen des Stratum Corneum und das Abgeben des Medikaments in das Gewebe unter des Stratum Corneum können zahlreiche Medikamente wirksam verabreicht werden. Die Vorrichtungen zum Durchdringen des Stratum Corneum weisen im allgemeinen mehrere Nadeln in Mikrometergröße oder Klingen mit einer Länge auf, die zum Durchdringen des Stratum Corneum geeignet ist, ohne die Epidermis vollständig zu durchdringen. Beispiele für diese Vorrichtungen sind in dem US-Patent 5 879 326 an Godshall et al.; dem US-Patent 5 250 023 an Lee et al., und WO 97/48440 offenbart.
WO 97/03718 offenbart eine Vorrichtung zum Abradieren der Haut, bei der die Mikronadeln eine Länge von wenigstens 10 μm, insbesondere 50–100 μm, haben, um das Stratum Corneum zu durchdringen. Die Mikrovorsprünge haben eine konische oder zylindrische Form. Um eine ausreichende Abgabe einer Medikamentenlösung in den kapillaren Blutkreislauf eines Patienten zu ermöglichen, haben die Mikronadeln Kapillaröffnungen in der Form von Bohrungen oder Schlitzen oder einer Kombination von beiden. Alternativ können die Mikronadeln aus Material mit genau definierter Porosität bestehen.
WO 96/37256 offenbart eine Vorrichtung zum Abradieren des Stratum Corneum der Haut, mit Mikrovorsprüngen mit einer Höhe, die geringer als oder gleich der Dicke der Hautschicht ist. Ein Anschlag ist vorgesehen, um zu verhindern, daß die Vorrichtung die Hautschicht über eine vorbestimmte Strecke hinaus durchdringt.
Die transdermale Medikamentenabgabe verwendet auch gepulstes Laserlicht zum Abtragen des Stratum Corneum ohne wesentliches Abtragen oder wesentliche Beschädigung der darunterliegenden Epidermis. Ein Medikament wird sodann auf den abgetragenen Bereich aufgebracht und diffundiert durch die Epidermis.
Die bekannten Verfahren und Vorrichtungen zur transdermalen Verbreichung von Medikamenten haben begrenzten Erfolg gezeigt. Es besteht daher in der Industrie weiter der Bedarf an einer verbesserten Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von verschiedenen Medikamenten und anderen Substanzen, Überblick über die Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Abradieren der Haut, insbesondere des Stratum Corneum der Haut. Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zum Erhalten einer Probe oder zur transdermalen Verabreichung einer Substanz, beispielsweise eines Medikaments oder eines pharmazeutischen Mittels, durch den abradierten Bereich auf des Stratum Corneum. Ein Aspekt der Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Vorbereitung einer Abgabestelle auf der Haut, um die Abgabe eines pharmazeutischen Mittels durch das Stratum Corneum der Haut auf eine ausreichende Tiefe zu verbessern, in der das pharmazeutische Mittel absorbiert und vom Körper genutzt werden kann.
Zur Erläuterung der Erfindung werden zwei Definitionen erstellt. Im Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Eindringen das Eindringen in einen Körper oder ein Substrat, jedoch nicht das Hindurchgehen. Durchdringen bedeutet im Zusammenhang dieser Erfindung das Eindringen in und das Hindurchgehen durch einen Körper oder ein Substrat.
Es ist daher die Hauptaufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zum effizienten Eindringen in das Stratum Corneum im wesentlichen ohne Schmerzen für den Patienten und mit einer minimalen Reizung der Haut zu schaffen, wodurch das unter des Stratum Corneum befindliche Gewebe direkt einem pharmazeutischen Mittel zur Absorption durch den Körper ausgesetzt wird.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Mikroabradiervorrichtung mit mehreren Mikronadeln zu schaffen, die, wenn sie auf der Haut gerieben werden, in das Stratum Corneum eindringen und mehrere voneinander beabstandete Rillen in des Stratum Corneum bilden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung mit mehreren Mikronadeln mit stumpfer Spitze zu schaffen, die mehrere Rillen in das Stratum Corneum abradieren, ohne das Stratum Corneum zu durchdringen.
Die Vorrichtung des Stratum Corneum der Haut ist erfindungsgemäß in Anspruch 1 angegeben.
Mehrere Mikronadeln sind mit der Unterseite der Stützeinrichtung einstückig verbunden. Die Mikronadeln haben eine stumpfe, flache Spitze und eine Länge, die ausreicht, in das Stratum Corneum der Haut einzudringen, ohne das Stratum Corneum während des Abradierens der Haut zu durchdringen, um so die Durchlässigkeit der Haut zu verbessern.
Die Mikronadeln haben eine Länge, welche in das Stratum Corneum der Haut eindringt, ohne das Stratum Corneum zu durchdringen. Der Mikroabradierer wird über die Hautoberfläche bewegt, um das Stratum Corneum an der Abgabestelle zu abradieren, und anschließend wird eine Substanz auf die Abgabestelle aufgebracht, um diese durch die Haut zur Absorption durch den Körper in diesen zu übertragen.
Die Aufgaben, Vorteile und andere hervorstechende Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung, die in Verbindung mit den zugehörigen Zeichnungen bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung offenbaren.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Im folgenden werden die Zeichnungen kurz beschrieben, welche zeigen:
1 eine Endansicht eines auf der Haut positionierten Mikroabradierers nach einem Ausführungsbeispiel der Erfindung;
2 eine perspektivische Darstellung der Mikroabradiererfläche des Ausführungsbeispiels von 1;
2A eine geschnittene Seitenansicht des Abradierers;
3 eine Unteransicht des Mikroabradierers des Ausführungsbeispiels von 1, welche die Spitzen der Mikronadeln zeigt;
4 eine teilweise quergeschnittene perspektivische Darstellung der abradierten Haut, welche die abradierten Rillen in der Haut darstellt;
5 eine Seitenansicht der abradierten Abgabestelle auf der Haut mit einer auf der abradierten Abgabestelle angeordneten iontophoretischen Vorrichtung;
6 eine Unteransicht des Mikroabradierers nach einem weiteren Ausführungsbeispiel, welche die Mikroabradierernadeln und ein trockenes pharmazeutisches Mittel darstellt;
7 eine Kurvendarstellung zum Vergleich des Prozentsatzes der Anästhesierung durch die Abgabe einer topischen anästhetischen Creme auf abradierte und nicht abradierte Abgabestellen;
8 eine Kurvendarstellung zum Vergleich der Wirkung eines Anästhetikums unter Verwendung einer iontophoretischen Vorrichtung an abradierten nicht abradierten Abgabestellen;
9 eine Kurvendarstellung zur Darstellung der von der Haut absorbierten Dosis in bezug auf die Länge der Mikroabradierernadeln und der Form der Spitze;
10 eine Kurvendarstellung zum Vergleich der Anästhetisierung in bezug zu dem Strom in einer iontophoretischen Vorrichtung an abradierten und nicht abradierten Stellen;
11 eine Kurvendarstellung der Plasmakonzentration von PTH durch Iontophorese und subkutane Injektion; und
12 eine Kurvendarstellung der Konzentration von Fluorescein, das an Probenahmestellen durch Iontophorese extrahiert wurde.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Vorbereiten der Haut für die transdermale Verabreichung einer Substanz an den Körper eines Patienten, das Abziehen einer Substanz aus dem Körper eines Patienten oder das Messen eines in dem Körper erzeugten elektrischen Signals. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zum Abradieren des Stratum Corneum zur Verbesserung der Verabreichung einer Substanz durch das Stratum Corneum der Haut eines Patienten.
Der Ausdruck "abradieren" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang das Entfernen zumindest eines Teils des Stratum Corneum, um die Durchlässigkeit der Haut zu verbessern, ohne eine übermäßige Hautreizung zu bewirken oder die Sperre der Haut gegen infektiöse Stoffe zu beeinträchtigen. Der erfindungsgemäße Mikroabradierer ist eine Vorrichtung, die in der Lage ist, die Haut zu abradieren, um dieses Ergebnis zu erreichen. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen wird durch das Abradieren der Haut das Stratum Corneum penetriert, ohne das Stratum Corneum zu durchdringen. In diesem Zusammenhang bedeutet Penetrieren das Eindringen in das Stratum Corneum, ohne das Stratum Corneum bis in die benachbarten Schichten vollständig zu durchdringen. Das Durchdringen bezieht sich auf das Hindurchgehen durch das Stratum Corneum in die benachbarten Schichten unter des Stratum Corneum.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren sind besonders zur Verwendung beim Vorbereiten der Haut geeignet, um den elektrischen Widerstand für Messungen von im Körper erzeugten elektrischen Signalen zu verringern, eine Substanz, beispielsweise ein pharmazeutisches Mittel, an einen Patienten zu verabreichen oder eine Substanz transdermal aus einem Patienten abzuziehen. In diesem Zusammenhang ist ein pharmazeutisches Mittel eine biologisch aktive Substanz. Beispiele für geeignete pharmazeutische Mittel, die durch die Körpermembranen und Oberflächen und insbesondere durch die Haut verabreicht werden können, umfassen Antibiotika, Anti-Virenmittel, Analgetika, Anästhetika, Anorexika, Antiarthritika, Antidepressiva, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, antineoplastische Mittel, Impfstoffe (einschließlich DNA-Impfstoffe) und dergleichen. Andere Substanzen, die einem Patienten intradermal verabreicht werden können, sind unter anderem Proteine, Peptide und Fragmente derselben. Die Proteine und Peptide können natürlich auftreten, synthetisiert oder rekombinatorisch hergestellt sein. Substanzen und Mittel, die aus dem Körper abgezogen werden, sind unter anderem Analyte, Medikamente, Glukose, Körperelektrolyte, Alkohol, Blutgase und dergleichen. An einer abradierten Hautstelle gemessene Signale sind unter anderem EKG- und EEG-Signale.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft primär das Vorbereiten der Haut und insbesondere des Stratum Corneum mittels der Abradiervorrichtung, um die transdermale Abgabe einer Substanz an einen Patienten zu verbessern und verschiedene Mittel aus dem Patienten als Probe zu nehmen. Bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung wird die Vorrichtung auf der Haut angesetzt und bewegt oder gerieben, um einen Teil des Stratum Corneum im wesentlichen ohne Durchdringen des Stratum Corneum zu abradieren und zu entfernen. Die Vorrichtung wird entfernt und eine aktive oder passive Medikamentenausgabevorrichtung oder eine Probennahmevorrichtung oder eine Signalelektrode wird anschließend auf der abradierten Fläche aufgebracht.
Es wurde festgestellt, daß die Vorbereitung der Haut durch das Abradieren eines Teils des Stratum Corneum eine erhebliche Erhöhung der Rate und der Dosis der Abgabe einer Substanz durch das Stratum Corneum im Vergleich mit herkömmlichen aktiven und passiven transdermalen Ausgabevorrichtungen bewirkt. Das erfindungsgemäße Abradieren der Haut bewirkt eine erhöhte Abgaberate einer Substanz im Vergleich mit der Verwendung chemischer Verbesserer zur passiven Abgabe. Der bemerkenswerteste Anstieg der Abgabe zeigt sich bei einer Iontophorese an einer zuvor abradierten Abgabestelle.
Bei einigen Ausführungsbeispielen der Erfindung wird ein Impfstoff mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht. Die erfindungsgemäße Mikroabradiervorrichtung weist einen einzigartigen immunologischen Vorteil bei der Abgabe von Impfstoffen auf, mit dem Potential, den klinischen Wert des Impfstoffs zu erhöhen. Das Eindringen der mehreren Nadelenden in das Stratum Corneum soll einen adjuvansartigen stimulierenden Effekt haben. Die auf die mehreren Mikronadelspitzen erfolgende Nadelstichreaktion wird als mehr als eine einfache akute Entzündungsreaktion angesehen. Nadelstiche können eine Vielzahl verschiedener Zellen und Zellstrukturen beschädigen, wodurch polymorphonukleare Neutrophile (PMN) und Makrophagen sowie das Freisetzen von ILI, Tumornekrosefaktor (TNF) und anderer Mittel auftritt, die zu einer Vielzahl anderer immunologischer Reaktionen führen können. Die lösbaren stimulierenden Faktoren beeinflussen die Ausbreitung der Lymphozyten und sind für die Immunreaktion auf Impfstoffe von zentraler Bedeutung. Die Immunstimulation ist proportional zur direkten Nadel-Zellen-Interaktion.
Der erfindungsgemäße Mikroabradierer ist für die Förderung erheblicher Immunreaktionen auf einen Impfstoff in dem abradierten Bereich wertvoll. Die durch die Mikronadelanordnung im abradierten Bereich erzeugten kleinen Rillen erhöhen möglicherweise die Verfügbarkeit des Impfstoffantigens zum Zusammenwirken mit Antigen aufweisenden Zellen im Vergleich mit einem durch Standardnadeln verabreichten Impfstoff.
Die erfindungsgemäße Mikronadelanordnung verstärkt möglicherweise mehrfach die triviale oder folgenlose Immunstimulationswirkung eines einzelnen Nadelstichs. Der Mikroabradierer erleichtert und verbessert die Impfstoff-Immunogenität durch eine adjuvansartige Immunstimulation.
Die primären Sperreigenschaften der Haut, die den Widerstand gegen die Medikamentenabgabe einschließen, liegen in der äußersten Schicht der Epidermis, die als Stratum Corneum bezeichnet wird. Die inneren Schichten der Epidermis umfassen im allgemeinen drei Schichten, die allgemein als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum bezeichnet werden. Sobald ein Medikament oder eine Substanz unter das Stratum Corneum gelangt, besteht im wesentlichen kein Widerstand gegen das Diffundieren in die nachfolgenden Hautschichten und eine letztliche Absorption durch den Körper. Einer Substanz in das Stratum Corneum zu verhelfen, kann ein wirksames Verfahren zum Erleichtern der Absorption einiger Substanzen durch den Körper sein, insbesondere einiger Impfstoffe. Die vorliegende Erfindung betrifft primär eine Vorrichtung zum Erleichtern der Abgabe einer Substanz, insbesondere eines pharmazeutischen Mittels, in das Stratum Corneum, um eine schnellere Absorption größerer Mengen der Substanz oder des pharmazeutischen Mittels durch den Patienten zu erreichen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung dringt in das Stratum Corneum ein, durchdringt sie jedoch nicht.
Wie in 1 dargestellt, weist die erfindungsgemäße Mikroabradiervorrichtung 10 einen im wesentlichen planaren Körper oder Träger 12 mit mehreren Mikronadeln 14 auf, die sich von der Unterseite des Trägers aus erstrecken. Der Träger hat generell eine Dicke, die ausreicht, der Vorrichtung Steifigkeit zu verleihen und die Vorrichtung leicht zu bedienen. Alternativ kann an der Oberseite des Trägers 12 ein Griff oder eine Greifvorrichtung angebracht sein. Die Abmessungen des Trägers 12 können je nach Länge der Mikronadeln, der Anzahl der Mikronadeln in einer bestimmten Fläche und der Menge der einem Patienten zu verabreichenden Substanz variieren. Üblicherweise hat der Träger 12 eine Oberfläche von ungefähr 1 – 4 cm². Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen hat der Träger 12 eine Oberfläche von ungefähr 1 cm².
Wie in den 1, 2 und 2A dargestellt, sind an der Oberfläche des Trägers 12 die Mikronadeln 14 angebracht und erstrecken sich im wesentlichen senkrecht zur Ebene des Trägers 12. Die Mikronadeln sind bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel in mehreren Reihen und Spalten angeordnet und sind vorzugsweise gleichmäßig voneinander beabstandet. Die Mikronadeln 14 sind generell pyramidenförmig, wobei sich die Seiten 16 zu einer Spitze 18 hin erstrecken. Wie dargestellt, haben die Seiten 16 im Querschnitt gesehen ein generell konkaves Profil und bilden eine gekrümmte Fläche, die sich von dem Träger 12 zur Spitze 18 erstreckt. Bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Mikronadeln durch vier Seiten 16 von im wesentlichen gleicher Form und Abmessung gebildet. Wie in 2 dargestellt, weist jede der Seiten 16 der Mikronadeln 14 gegenüberliegende Seitenränder auf, die sich an eine benachbarte Seite anschließen und eine Schabkante 22 bilden, die sich vom Träger 12 nach außen erstreckt. Die Schabkanten 22 bilden eine generell dreieckige oder trapezförmige Schabfläche, die der Form der Seite 16 entspricht. Bei weiteren Ausführungsbeispielen können die Mikronadeln 14 mit mehr oder weniger Seiten ausgebildet sein.
Die Mikronadeln 14 enden in stumpfen Spitzen 18. Im allgemeinen ist die Spitze 18 im wesentlichen flach und verläuft parallel zum Träger 14. Die Spitze 18 bildet vorzugsweise dort, wo sie auf die Seiten 16 trifft, eine klar begrenzte scharfe Kante 20. Die Kante 20 erstreckt sich im wesentlichen parallel zum Träger 12 und bildet eine weitere Schabkante. Bei anderen Ausführungsbeispielen kann die Kante 20 leicht gerundet sein, um einen glatten Übergang von den Seiten 16 zur Spitze 18 zu bilden.
Die Mikroabradiervorrichtung 10 und die Mikronadeln können aus einem Kunststoff bestehen, der mit der verabreichten Substanz nicht reagiert. geeignete Kunststoffe sind beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyamide, Polystyrole, Polyester und Polycarbonate, wie auf diesem Gebiet bekannt. Alternativ können die Mikronadeln aus einem Metall bestehen, wie rostfreier Stahl, Wolframstahl, Legierungen von Nickel, Molybdän, Chrom, Kobalt, Titan und Legierungen derselben, oder aus anderen Materialien wie Silikon, Keramik und Glaspolymeren. Metallmikronadeln können unter Verwendung verschiedener Verfahren hergestellt werden, ähnlich dem photolithographischen Ätzen eines Siliziumwafers oder der Mikrobearbeitung mittels einer Fräse mit Diamantspitze, wie auf diesem Gebiet bekannt.
Die Länge und die Dicke der Mikronadeln werden basierend auf der jeweiligen zu verabreichenden Substanz und der Dicke des Stratum Corneum an der Stelle, an der die Vorrichtung angesetzt werden soll, gewählt. Die Mikronadeln dringen in das Stratum Corneum ein, ohne im wesentlichen das Stratum Corneum zu durchdringen oder durch diese hindurch zu gehen. Die Mikronadeln können eine Länge von bis zu ungefähr 250 Mikrometer haben. Geeignete Mikronadeln haben eine Länge von ungefähr 5 bis 200 Mikrometer. Üblicherweise haben die Mikronadeln eine Länge von ungefähr 50 bis ungefähr 200 Mikrometer und generell im Bereich von ungefähr 75 bis 125 Mikrometer. Die Mikronadeln des dargestellten Ausführungsbeispiels haben eine generell pyramidenförmige Gestalt und verlaufen Senkrecht zur Ebene der Vorrichtung. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen sind die Mikronadeln massive Teile. Bei alternativen Ausführungsbeispielen können die Mikronadeln hohl sein.
Wie in 2 dargestellt, sind die Mikronadeln üblicherweise in Reihen und Spalten voneinander beabstandet angeordnet, um eine Anordnung zum Berühren der Haut und Penetrieren des Stratum Corneum während des Abradierens zu bilden. Der Abstand zwischen den Mikronadeln kann variieren, je nachdem, ob die Substanze auf der Hautoberfläche oder in dem Hautgewebe aufgebracht wird. Üblicherweise sind die Mikronadelreihen in Reihen beabstandet angeordnet, um eine Dichte von ungefähr 2 bis ungefähr 10 pro Millimeter (mm) zu erreichen. Generell sind die Reihen um eine Entfernung beabstandet, die im wesentlichen gleich dem Abstand der Mikronadeln in der Reihe ist, um eine Nadeldichte von ungefähr 4 bis ungefähr 100 Nadeln pro mm² zu erreichen.
Nach dem Verfahren zum Vorbereiten einer Abgabestelle auf der Haut wird der Mikroabradierer an der Haut 28 des Patienten an der gewünschten Stelle angesetzt. Der Mikroabradierer wird leicht gegen die Haut gedrückt und sodann seitlich in eine Richtung im wesentlichen linear über oder quer über die Haut bewegt, wie durch den Pfeil 29 in 1 dargestellt. Die Länge des Weges des Mikroabradierers kann je nach der gewünschten Größe der durch die abradierte Fläche bestimmten Abgabestelle variieren. Die Abmessungen der Abgabestelle sind derart gewählt, daß das angestrebte Ergebnis erreicht wird und können je nach der zu verbreichenden Substanz variieren. Die Abgabestelle kann beispielsweise zur Behandlung eines Ausschlags oder einer Hautkrankheit eine große Fläche einnehmen. Im allgemeinen wird der Mikroabradierer ungefähr 5 bis 15 Zentimeter (cm), vorzugsweise ungefähr 10 cm, bewegt wenn ein Impfstoff an die Abgabestelle ausgegeben werden soll. Bei eineigen Ausführungsbeispielen der Erfindung wird der Mikroabradierer bewegt, um eine abradierte Stelle mit einer Fläche von ungefähr 4cm² bis ungefähr 10 cm² zu erzeugen. Der Mikroabradierer wird sodann von der Haut gehoben, um die abradierte Fläche freizulegen, und es wird eine geeignete transdermale Abgabevorrichtung auf die abradierte Stelle gesetzt.
Das Ausmaß der Abrasion des Stratum Corneum hängt von dem während der Bewegung aufgebrachten Druck und der Zahl der Wiederholungen mit dem Mikroabradierer ab. Bei einem Ausführungsbeispiel wird der Mikroabradierer von der Haut gehoben, nachdem der erste Streich durchgeführt wurde, und wieder an der Ausgangsposition an im wesentlichen der selben Stelle und Position angeordnet. Der Mikroabradierer wird sodann ein zweites Mal in die selbe Richtung und über die selbe Strecke geschoben. Im allgemeinen werden zwei oder drei Streiche mit dem Mikroabradierer in der selben Richtung durchgeführt. Im allgemeinen ist es erwünscht, die Haut durch mehrere Streiche auf der Haut zu abradieren, wobei der Mikroabradierer nur in eine Richtung anstatt in einer Hin- und Herbewegung bewegt wird. In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann der Mikroabradierer in einem gitterartigen Muster, einem kreisförmigen Muster oder in einem anderen Muster über eine Dauer wischend bewegt werden, die zum Abradieren des Stratum Corneum auf eine geeignete Tiefe ausreicht, um die Abgabe der gewünschten Substanz im wesentlichen ohne Durchdringen des Stratum Corneum zu verbessern.
Die lineare Bewegung des Mikroabradierers über die Haut 28 in einer Richtung entfernt einiges Gewebe zur Bildung von Rillen 26, die durch Erhebungen 27 in der Haut 28 voneinander getrennt sind, welche im wesentlichen jeder Reihe von Mikronadeln entsprechen, wie in 4 dargestellt. Die Kanten 20, 22 und die stumpfe Spitze 18 der Mikronadeln bewirken anstelle eines einfachen Schneidens ein Schaben oder Abradieren zum Entfernen eines Teils des Stratum Corneum, um eine Rille oder Furche in der Haut zu bilden. Die Kanten 20 der stumpfen Spitzen 18 der Mikronadeln 14 schaben und entfernen einen Teil des Gewebes an dem Boden der Nuten 26 und ermöglichen diesen, offen zu bleiben, wodurch die Substanz zum Absorbieren durch den Körper in die Rillen eindringen kann. Vorzugsweise ist die Länge der Mikronadeln 14 ausreichend, um das Stratum Corneum zu penetrieren und Rillen 26 mit einer ausreichenden Tiefe zu bilden, daß ein Absorbieren der auf den abradierten Bereich aufgebrachten Substanz möglich ist, ohne dem Patienten Schmerzen oder unnötige Unannehmlichkeiten zu verursachen. Vorzugsweise durchdringen de Nuten 26 nicht das Stratum Corneum oder erstrecken sich durch das Stratum Corneum.
Die Kanten 22 der pyramidenförmigen Mikronadeln 14 bilden Schabkanten, die sich vom Träger 12 zur Spitze 18 erstrecken. Die Kanten 22 nahe dem Träger 12 bilden Schabflächen zwischen den Mikronadeln, welche die von der Haut zwischen den Rillen 26 gebildeten Spitzen 27 abschaben und abradieren. Die zwischen den Rillen gebildeten Spitzen 27 werden im allgemeinen geringfügig abradiert.
Der Mikroabradierer kann zum Vorbereiten einer Behandlungsstelle zum Messen elektrischer Signale des Körpers an der Haut durch Verringern des elektrischen Widerstands in des Stratum Corneum verwendet werden. Der Mikroabradierer kann ebenso zum Vorbereiten einer Abgabestelle für die passive oder aktive transdermale Abgabe einer Substanz in die Abgabestelle über einen Zeitraum verwendet werden, der für das Diffundieren der Substanz in die abradierten Rillen 26 und zur Absorption durch den Körper durch das Stratum Corneum hindurch ausreicht. Die Abgabevorrichtung kann eine herkömmliche bekannte transdermale Abgabevorrichtung sein. Die Abgabevorrichtung kann ein passives Abgabepflaster sein, das primär auf der Konzentration der in dem Pflaster enthaltenen abzugebenden Substanz in bezug auf die Konzentration in der Abgabestelle beruht. Die Abgabevorrichtung kann auch eine aktive Abgabevorrichtung sein, beispielsweise eine iontophoretische oder eine Ultraschallvorrichtung, wie auf diesem Gebiet bekannt. Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die auf der abradierten Stelle aufgebrachte Vorrichtung ein leitendes Pad zum Messen elektrischer Signale, die innerhalb des Körpers erzeugt werden.
Die transdermale Abgabevorrichtung kann eine iontophoretische Medikamentenabgabevorrichtung 30 sein, die auf eine abradierte Abgabefläche aufgebracht wird. Die iontophoretische Vorrichtung 30 weist ein Pflaster 32 und einen Controller 34 auf. Das Pflaster 32 ist im allgemeinen ein bekanntes flexibles Teil aus Gewebe oder Vlies. Das Pflaster 32 weist eine Klebeschicht auf, die zumindest einen Teil der Unterseite bedeckt, um das Pflaster 32 an der Haut 28 des Patienten anzubringen. Die Unterseite des Pflasters weist ein Reservoir 38 auf, das ein ionisches pharmazeutisches Mittel enthält, das üblicherweise als Gel vorliegt.
Das Pflaster 32 weist ferner zwei Elektroden auf, die zum Kontakt mit der Haut 36 vorgesehen sind, um einen elektrischen Strompfad zwischen den Elektroden durch die Haut 36 des Patienten zu bilden, wenn das Pflaster 32 haftend an der Haut 36 angebracht wird. Die Elektroden sind mit Leitungen 40, 42 verbunden, welche mit dem Controller 34 gekoppelt sind. Eine Elektrode ist mit dem Reservoir 38 in bekannter herkömmlicher Weise verbunden. Ein Gleichstrom wird vom Controller 34 an die Elektroden geliefert, so daß die in Kontakt mit dem Reservoir 38 befindliche Elektrode die selbe Ladung aufweist wie das ionisierte pharmazeutische Mittel in diesem. Der Einfluß des durch die Haut 36 von einer Elektrode zur anderen fließenden Stroms bewirkt das transdermale Übergehen des pharmazeutischen Mittels aus dem Reservoir 38 durch die Haut 36. Beispiele für diese Art von iontophoretischen Abgabesystemen sind in dem US-Patent 5895369 an Flower, dem US-Patent 5899876 an Flo wer, dem US-Patent 5882677 an Kupperblatt und dem US-Patent 5873856 an Flower et al. offenbart, die sämtlich durch Bezugnahme gänzlich Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Bei weiteren Ausführungsbeispielen kann das Abgabesystem ein anderer Typ eines bekannten aktiven oder passiven transdermalen Abgabesystems sein.
Bei einem weiteren Beispiel wird die Haut durch Abradieren des Stratum Corneum gemäß dem zuvor genannten Verfahren vorbereitet und eine Absorptions- oder Probennahmevorrichtung wird anschließend auf die abradierte Stelle gesetzt. Die Probennahmevorrichtung kann eine herkömmliche bekannte Vorrichtung sein, beispielsweise ein standardmäßiges Glukoseprobennahme- und -überwachungspflaster. Andere Probennahmevorrichtungen können verwendet werden, um verschiedene Analyten und Medikamente im Körper zu erkennen.
Es wurde festgestellt, daß das Abradieren der Haut mit den erfindungsgemäßen Abradierern das Extrahieren von Analyten durch die Haut während der Iontophorese verbessert. Ein leichtes Abradieren der Haut zum Eindringen in das Stratum Corneum, ohne diese zu durchdringen, kann im Vergleich zu unbehandelter Haut zu einer dreifachen Verbesserung der Extraktion bestimmter Substanzen durch Iontophorese führen. Das Abradieren erzeugt im allgemeinen keine oder geringe Reizungen an der Behandlungsstelle. Das Abradieren der Haut vor der Iontophorese ermöglicht das Extrahieren von Analyten aus der Haut mit niedrigeren Strömen und kürzeren Zeiträumen als dies ohne Abrasion möglich ist. Normalerweise können lange Iontophoresezeiten, insbesondere bei hohen Strompegeln, leichte bis mittlere Reizungen verursachen. Das Abradieren der Haut vor der Iontophorese verbessert das Extrahieren der gleichen Menge einer Substanz unter verträglicheren Iontophoresebedingungen und mit weniger Reizungen für den Patienten.
Bei anderen Ausführungsbeispielen kann der Mikroabradierer ein getrocknetes oder lyophilisiertes pharmazeutisches Mittel auf dem Träger oder den Mikronadeln aufweisen. Das getrocknete pharmazeutische Mittel kann als eine Beschichtung auf den Mikronadeln oder in den Vertiefungen zwischen den Mi kronadeln aufgebracht werden. Während des Abradierens der Haut wird das pharmazeutische Mittel auf den abradierten Bereich der Haut übertragen. Der Mikroabradierer kann an der abradierten Abgabestelle ausreichend lang bleiben, um das Übergehen des pharmazeutischen Mittels durch die abradierte Abgabestelle in das Stratum Corneum zu ermöglichen. Der Mikroabradierer kann an der Haut mittels Klebeband oder eines Pflasters angebracht werden, welche den Mikroabradierer bedecken. Vorzugsweise wird der Mikroabradierer an der durch das beschriebene Verfahren vorbereiteten abradierten Abgabestelle angebracht, an der das pharmazeutische Mittel passiv abgegeben wird, ohne ein Verdünnungs- oder Lösemittel zu verwenden.
Bei weiteren Ausführungsbeispielen kann ein geeignetes Löse- oder Verdünnungsmittel wie destilliertes Wasser oder Salzlösung durch eine Öffnung in dem Träger injiziert werden, um das pharmazeutische Mittel zu lösen und wiederherzustellen, während der Mikroabradierer an der Abgabestelle angebracht ist. Das Löse- oder Verdünnungsmittel kann aus einer Spritze oder einem anderen Behälter injiziert werden.
Üblicherweise sind die Mikronadeln gleichmäßig beabstandet, um eine Anordnung zu bilden, und haben eine im wesentlichen gleichmäßige Länge und Breite. Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel weisen die Mikronadeln verschiedene Längen auf, um die Haut in verschiedenen Tiefen zu penetrieren. Das Variieren der Länge der Mikronadeln ermöglicht das Einbringen der Substanz in verschiedenen Tiefen in des Stratum Corneum und kann die Wirksamkeit der Abgabe erhöhen. Die Mikronadeln können Längen aufweisen, die von ungefähr 50 Mikrometer bis ungefähr 250 Mikrometer reichen. Bei anderen Ausführungsbeispielen kann die Anordnung Mikronadeln mit mehreren Längen zwischen ungefähr 50 Mikrometer und ungefähr 150 Mikrometer aufweisen.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der Mikroabradiervorrichtung ist in 6 dargestellt. Wie in 6 gezeigt, weist die Mikroabradiervorrichtung 50 eine Basis 52 mit einer Anordnung von Mikronadeln 54 zum Abradieren der Haut auf. Die Mikronadeln sind im wesentlichen massiv ohne Öffnungen oder Durchgänge durch die Mikronadeln. Die Basis ist generell eben, obwohl bei anderen Ausführungsbeispielen die Basis und die Abradierfläche gekrümmt, konvex oder konkav sein kann.
Ein flexibles Bahnmaterial mit einer Klebeschicht 56 wird auf der Oberseite der Basis 52 aufgebracht und mittels des Klebers an der Basis befestigt. Wie in 6 dargestellt, ist die Bahn größer als die Abmessung der Basis und überlappt auf beiden Seiten, um einen freiliegenden Kleberbereich zum Anbringen der Vorrichtung auf der Haut eines Patienten anzubringen. Eine abnehmbare Abdeckung kann an der Vorrichtung angebracht sein, um die Mikronadeln zu schützen, bis sie zum Gebrauch bereit sind.
Gemäß 6 ist die Unterseite 58 der Basis 52 mit mehreren Kanälen 60 versehen, die in der Unterseite ausgebildet sind. Die Kanäle 60 erstrecken sich von der Mitte nach außen in Richtung der Ränder der Basis 52. in dem dargestellten Ausführungsbeispiel sind acht Kanäle gezeigt, obwohl zusätzliche Kanäle vorgesehen sein können. Die Kanäle 60 sind als gerade dargestellt, obwohl in anderen Ausführungsbeispielen die Kanäle gebogen und verzweigt sein können, je nach den Abmessungen der Basis 52 oder der Verteilung der Mikronadeln 54. Eine getrocknete oder lyophilisierte Substanz, beispielsweise ein pharmazeutisches Mittel oder Medikament, kann in den Kanälen vorgesehen sein.
Im Gebrauch wird die Basis 52 auf die Haut des zu behandelnden Patienten aufgebracht, so daß die Mikronadeln 54 in das Stratum Corneum eindringen. Die Basis wird gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren auf der Haut gerieben, um den äußersten Teil des Stratum Corneum der Haut zu abradieren und so das Eindringen der Mikronadeln in das Stratum Corneum und die Abgabe des pharmazeutischen Mittels an das Gewebe zu verbessern. Die Basis wird sodann durch den Kleber 56 angebracht, um es dem pharmazeutischen Mittel zu ermöglichen, das Stratum Corneum zu durchdringen und so die Substanz an den Patienten abzugeben.
Die erfindungsgemäße Mikroabradiervorrichtung ist generell als wegwerfbare Einmal-Vorrichtung ausgebildet. Die Vorrichtung kann sicher und effektiv zum Vorbereiten der Abgabestelle zum Abgeben einer von einem Patienten zu absorbierenden Substanz verwendet werden. Die Vorrichtung ist besonders geeignet, um die Haut für das Einbringen geringer Mengen eines Impfstoffantigens für die Langerhans-Zellen vorzubereiten. Die Länge, Breite und Beabstandung der Mikronadeln kann je nach dem verabreichten pharmazeutischen Mittel oder nach der Notwendigkeit für das Eindringen in das Stratum Corneum mit der optimalen Tiefe für das verabreichte pharmazeutische Mittel gewählt werden.
Der zusammen mit einer intradermalen Abgabevorrichtung verwendete Mikroabradierer schafft einen zuverlässigen Weg, einzelne und mehrer pharmazeutische Mittel in kleinen Dosen über einen intradermalen Weg zu verabreichen. Die Mikronadeln der Vorrichtung begrenzen das Eindringen der Nadeln, um ein unbeabsichtigtes tiefes Eindringen in das Gewebe, wie dies bei herkömmlichen Nadeln der Fall ist, zu verhindern. Die Mikronadeln sind ebenfalls weniger schmerzhaft für den Patienten und zeigen ein weniger häufiges Auftreten von Hautnekrose, die bei einigen DNA-Impfstoffen auftritt. Die Abgabevorrichtung kann mehrere Kammern zum gleichzeitigen Verabreichen mehrerer Impfstoffe und pharmazeutischer Mittel ohne Reformulierung oder Kombinieren der pharmazeutischen Mittel aufweisen. Das Verabreichen der pharmazeutischen Mittel in das Stratum Corneum bewirkt eine effiziente Absorption in den Blutkreislauf, wodurch die Dosis des Impfstoffs reduziert wird. Die Vorrichtung ist besonders für DNA-Impfstoffe geeignet, bei denen es sich um ein stabiles trockenes Produkt handeln kann.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele zeigen die Vorteile des Abradierens der Haut in Verbindung mit transdermalen Abgabevorrichtungen.
Beispiel 1
Ein Mikroabradierer mit einer Fläche von ungefähr 1 cm² ist mit mehreren Mikronadeln mit einer Länge von ungefähr 250 Mikrometer versehen. Die Mikronadeln waren in mehreren gleichmäßigen Reihen und Spalten angeordnet, um eine Nadeldichte von ungefähr 200 Nadeln pro cm² zu erreichen.
Der Mikroabradierer wurde sanft auf den Rücken vorn Meerschweinchen gesetzt und über die Haut bewegt, um eine abradierte Fläche von ungefähr 4 cm² zu bilden. Der Mikroabradierer wurde mehrmals schabend entlang der selben Strecke bewegt, um eine abradierte Abgabestelle zu erzeugen. Der Mikroabradierer wurde entfernt und eine kommerziell erhältliche, unter dem Warenzeichen EMLA vertriebene anästhetische Creme wurde aufgebracht. Die anästhetische Creme wurde auf eine zweite Gruppe von Meerschweinchen an der gleichen Stelle ohne Abradieren aufgebracht.
Das topische Anästhetikum wurde für eine Stunde in Kontakt mit der Haut belassen, bevor der Test auf die Anästhetisierung durchgeführt wurde. Jedes Meerschweinchen erhielt fünf kontrollierte Stimuli an der Behandlungsstelle. Bei der negativen Kontrollgruppe wurde die Teststelle durch einen kleinen Kreis definiert, der in dem selben Bereich auf dem Rücken gezeichnet wurde, der bei den Versuchstieren behandelt wurde. Die kontrollierten Stimuli bestanden aus dem Berühren der behandelten Bereiche mit einem oder mehreren Standard-Filamenten (von-Frey-Filamente). Vorläufige Auswertungsuntersuchungen wurden durchgeführt, um ein für das Testen zu verwendendes Filament zu wählen. Dies war das kleinste Filament (geringster Stimulus), das ohne Anästhetikum Zuckungen mit einer 100%-igen Reaktionsrate erzeugen würde. Das Filament mit einem Kaliber von 4,08 wurde gewählt und in diesen Tests verwendet.
Der Grad der topischen Anästhesie an der behandelten Stelle wurde durch Aufzeichnen der Anzahl von Zuckungen bestimmt, die in Reaktion auf fünf Stimuli an der Stelle beobachtet wurden. Die Anästhesierung wurde als der Prozentsatz an Stimuli berechnet, der keine Reaktion hervorrief. Fünf Stimuli an einer Stelle, die drei Zuckungen erzeugten, ergeben eine prozentuale Anäs thesierung von 100 × 2/5 = 40%. Die Ergebnisse der Tiere wurden bei jeder Bestimmung gemittelt.
Der Grad der Anästhesierung wurde nach der einstündigen Einwirkung gemessen und die Messung für eine weitere Stunde alle 10 Minuten wiederholt. Die Ergebnisse sind in der Kurvendarstellung in 7 dargelegt. Die Ergebnisse zeigen, daß nach der Behandlung mit dem Anästhetikum (Zeit 0) die abradierte Abgabestelle eine 100%-ige Anästhesierung im Vergleich zu 65% bei der nicht abradierten Stelle aufwies. Die Daten zeigen ferner eine sehr gute Anästhesierung nach einer insgesamt verstrichenen Zeit von 30–40 Minuten.
Beispiel 2
Ein Mikroabradierer mit Mikronadeln von ungefähr 200 Mikrometer Länge wurde zum Abradieren der Haut von Meerschweinchen verwendet, um die Abgabe des Anästhetikums Lidocain durch Iontophorese vorzubereiten.
Iontophoresepflaster wurden auf die abradierte Abgabestelle aufgebracht, um Lidocain für 5 Minuten bei 1,8 mA zu verabreichen. Die nicht abradierten Kontrollabgabestellen wurden 5 Minuten mit einer identischen Lidocain-Iontophoresevorrichtung behandelt. Die durch das Zuckungsverfahren von Beispiel 1 ermittelte Anästhesierung ist in der Kurve von 8 dargestellt. Der Iontophoresestrom wurde nach 5 Minuten unterbrochen und das Ausmaß der Anästhesierung wurde für eine Stunde gemessen. Wie durch die Daten der 8 dargelegt, erreichte eine auf eine Mikroabrasionsstelle angewandte Iontophorese eine 100%-ige Anästhesierung unmittelbar nach der Anwendung, während die selbe Iontophorese ohne Abradieren eine ungefähr 50%-ige Anästhesierung erreichte.
Wie in der Kurvendarstellung von 8 gezeigt, hielt die abradierte Stelle einen höheren Prozentsatz an Anästhesierung als die nicht abradierte Stelle.
Beispiel 3
Dieses Beispiel wertet die Dosis an Lidocain im Gewebe aus. Eine Lidocain-Iontophorese wurde bei anästhesierten Yorkshire-Schweinen unter Verwendung von Pflastern durchgeführt, die mit ¹⁴C Lidocain versehen waren. Vier Abradierer mit unterschiedlichen Mikronadellängen und -formen wurden wie folgt gewählt: 100 Mikrometer mit scharfen Spitzen; 100 Mikrometer mit stumpfen, flachen Spitzen; 200 Mikrometer mit scharfen Spitzen; und 200 Mikrometer mit stumpfen, flachen Spitzen.
An den Schweinen wurde eine Abgabestelle durch Abradieren der Haut mit jedem der Mikroabradierer vorbereitet und die Pflaster wurden mit ungefähr 1,8 mA angewandt. Das radio-markierte Lidocain, das dem Schwein verabreicht wurde, wurde auf Bandstreifen abgebildet und in der unter der Pflasteranbringstelle liegenden Haut untersucht. Die Bandstreifen zeigten eine qualitative Verbesserung der Lidocain-Abgabe bei Abrasion.
Die behandelte Haut wurde biopsiert und in Stücke geschnitten, die sodann aufgelöst und auf radio-markiertes Lidocain mittels Flüssigkeits-Szintillationszählung untersucht. Die durchschnittlichen Dosen wurden durch Mitteln der Gewebedosen für jeden Abschnitt der Stellen der beiden Anwendungen ermittelt. Die in 9 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Abradiererlänge die Gewebedosis beeinflußt. Im Vergleich mit der nicht abradierten Kontrollhaut zeigte sich bei den 100 Mikrometer Abradierern eine ungefähr dreifache und bei den 200 Mikrometer Abradierern eine ungefähr siebenfache Verbesserung.
Beispiel 4
Dieses Beispiel vergleicht die Auswirkungen des Stroms auf die Abgabe des Anästhetikums Unter Verwendung von Iontophorese an abradierten und nicht abradierten Stellen. Abgabestellen wurden durch Abradieren der Haut wie in Beispiel 1 vorbereitet. Eine Iontophoresevorrichtung wie bei Beispiel 2 wurde auf eine abradierte Stelle und eine nicht abradierte Stelle angewandt, um Li docain mit 2 mA aufzubringen. Identische abradierte und nicht abradierte Abgabestellen wurden vorbereitet und das Lidocain unter Verwendung der Iontophoresevorrichtung mit 4 mA aufgebracht. Der in 10 dargestellte Prozentsatz der Anästhesierung zeigt, daß die Abgabe direkt proportional zum angelegten Strom ist und das Abradieren der haut vor der Abgabe die Anästhesierung bei sämtlichen Strompegeln erhöht.
Beispiel 5
Dieses Beispiel vergleicht die subkutane Einspritzung eines als PTH(1-34) bezeichneten Parathyroid-Hormons mit der Abgabe durch ein Iontophoresepflaster. PTH-Dosierlösungen wurden mit 100 μg/ml in normaler Salzlösung hergestellt. Eine Dosis von 25 μg wurde dem Versuchstier als eine Injektion von 0,25 ml in abgeklemmte lose Haut an der Mitte der Rückenmittellinie hinter der letzten Rippe verabreicht.
Ein Zwei-Kammer-Iontophoresepflaster wurde mit einer Lösung des Medikaments unmittelbar vor dem Aufbringen auf der Haut versehen. Die Pflaster wiesen ein Reservoir von 1/32 Inch Dicke und eine aktive Fläche von 1,0, 2,0 oder 4,0 cm² auf. Das Volumen der in jedem Pflaster vorgesehenen Medikamentenlösung betrug 50, 100 und 200 μl. Die Pflaster wiesen eine obere Elektrodenkammer mit einer Silberanode in einem Hydrogel mit einem partikulären Kationenaustauschmaterial in Natriumionenform auf. Die untere Medikamentenreservoirkammer wies ein absorbierendes 1/32 Inch dickes hydrophiles poröses Medium auf. Die beiden Kammern waren durch eine Größenausschlußmembran getrennt. Der Strom für diese Experimente wurde für 4 Stunden mit 0,5 mA/cm² angelegt.
Die Medikamentenlösung für das Iontophoresepflaster wurde in 10 mM Essigsäure, 5 mM NaOH und 30% Glycerin hergestellt.
Die Mikroabradierer wurden durch ein Naßätzverfahren aus einem Siliziumwafer hergestellt. Die Mikroabradierer wiesen gleichmäßige zweidimensionale An ordnungen massiver Mikronadeln auf, die mit einer Basis einstückig ausgebildet waren. Die Mikronadeln hatten scharfe Spitzen und eine konische Form mit einer Länge von ungefähr 200 Mikrometer. Der Mikroabradierer hatte eine Fläche von ungefähr 1 cm² und ungefähr 200 Mikronadelspitzen. Die Haut wurde mit 70%-igem Isopropylalkohol gereinigt. Der Mikroabradierer wurde in einem gitterartigen Muster für ungefähr 15 Sekunden wischend über den gereinigten Bereich bewegt, um eine abradierte Abgabestelle von ungefähr 4–5 cm² zu bilden. Es wurde das Ablösen einer geringen Hautmenge beobachtet. Es wurde keine Hautreizung beobachtet.
Die iontophoretischen Pflaster wurden auf die abradierte Abgabestelle gelegt. Die Menge an PHT in dem Plasma wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden beobachtet. Die in der Kurve von 11 dargestellten Ergebnisse zeigen über die Zeit eine ähnliche Zunahme der PHT-Blutpegel wie bei einer subkutanen Injektion.
Beispiel 6
Dieses Beispiel zeigt den Effekt der Mikroabrasion auf die Extraktion von Analyten durch die Haut während der Iontophorese. In diesem Beispiel wurde die Extraktion unter Verwendung von Natrium-Fluorescein als fluoreszierende Sonde ausgewertet. Die Extraktion wurde bei einem Ferkel unter Verwendung von Iontophorese an normalen und abradierten Stellen gemessen. Die Testbedingungen wurden an Stellen mit Iontophorese und Abrasion, mit Iontophorese ohne Abrasion und ohne Iontophorese ohne Abrasion ausgewertet.
Vorbereitung des Tiers: ein Ferkel wurde anästhesiert und der Testbereich auf seiner Seite wurde rasiert und mit Salzlösung gewaschen. Stellen für zwei Sets von Iontophoresepflastern (eine Anode und eine Kathode in jedem Set) wurden bestimmt und markiert. Die erste Stelle diente als die nicht abradierte Kontrollstelle und die zweite Stelle wurde mit fünf leichten Streichen eines Silizium-Mikroabradierers abradiert, der eine Mikronadelanordnung mit ungefähr 200 Mikometer Länge aufwies.
Pflasterausbildung: jedes iontophoretische Set wie ein Anoden- und ein Kathodenpflaster auf. Das Anodenpflaster bestand aus einem 2 cm² großen Silbermetallnetz, das auf 4 cm² 1/32'' Porex (gesintertes poröses Polyethylen) gepreßt war. Das Kathodenpflaster bestand aus einem 2 cm² großen chlorierten Silbernetz mit 4 cm² 1/32'' Porex. Jede Anordnung war mit einem Überzug aus mit Kleber beschichtetem Polyethylen bedeckt. 200 Mikroliter normaler Salzlösung wurden jeder Porex-Scheibe zugeführt und die Pflaster wurden auf die Stellen des Tieres aufgebracht. Eine einzelne Porex-Scheibe wurde für die nicht abradierte, nicht iontophoretische Kontrolle verwendet. Der gesamte Versuchsablauf wurde auf der anderen Seite des Tiers wiederholt, um in jedem Fall ein N von 2 zu erhalten.
Impedanz und TEWL: Eine dreifache Bestimmung des transkutanen epidermalen Wasserverlusts (TEWL) und der Impedanz wurde vor und nach dem Abradieren an allen Stellen, die für das Anbringen von Pflastern vorgesehen waren, vorgenommen. Der TEWL stieg um ungefähr das 10-fache und die Impedanz verringerte sich um 35–60%, woraus sich ergab, daß die Hautsperrfunktion durch das Abradieren verringert wurde.
Versuchsablauf: Zum Zeitpunkt 0 wurde dem Tier eine Bolusinjektion von 6 mg/kg Natrium-Fluorescein (gegeben in ein Schwein von 18,1 kg) unter Verwendung des durch Eppstein et al. in "Diabetes Technology & Therapeutics", Bd. 1, Nr. 1, 1999, S. 21-27, beschriebenen Verfahrens verabreicht. Ungefähr 7 Minuten nach der Injektion wurden 600 Mikroampere Strom durch jedes iontophoretische Pflasterpaar für 10 Minuten geleitet. Am Ende der Anwendung wurden sämtliche Pflaster entfernt und das Fluid aus jedem Pflaster extrahiert und auf Fluoreszenz untersucht. Fluid wurde durch Zentrifugieren und anschließendes Spülen mit Methanol sowie ein zweites Zentrifugieren aus dem Porex entfernt. Der Überstand wurde auf das ursprünglichen Volumen rekonstituiert und die Fluoreszenz wurde mit einem SLM Aminco Fluorimeter (Erregung = 493,5 nm; Emission = 520 nm) bestimmt.
Ergebnisse: die Fluorescein-Wiedergewinnungsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 und der Kurvendarstellung von 12 wiedergegeben. Tabelle 1 zeigt die gemessene Fluoreszenzemission und die Konzentration von Proben, die an jeder Probennahmestelle erhalten wurde. Die Daten zeigen, daß die Iontophorese die Extraktion von Fluorescein gegenüber der passiven Extraktion erhöht, und daß das Fluorescein vorzugsweise in die Anode anstatt die Kathode getrieben wird. Ferner zeigen die Daten, daß Abrasion in Kombination mit Iontophorese die Extraktion von Fluorescein um mehr als das Dreifache in der Anode und das Zweifache in der Kathode steiegert.
Tabelle 1 Aus Pflastern extrahierte Proben ISF Proben max. Emission
Probenkonzentration Mm
Zwar wurden mehrere Ausführungsbeispiele dargelegt, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, jedoch ist es für den Fachmann ersichtlich, daß verschiedene Veränderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden können, ohne den durch die zugehörigen Ansprüche definierten Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims

Vorrichtung zum Abradieren des Stratum Corneum der Haut, die eine Dicke von ungefähr 10 bis 30 Mikrometer hat, wobei die Vorrichtung aufweist: einen Träger (12) mit einer Unterseite, und mehrere Mikronadeln (14) die mit der Unterseite verbunden sind und sich im wesentlichen senkrecht von dieser erstrecken, wobei die Mikronadeln eine Länge von ungefähr 50 bis ungefähr 250 Mikron haben, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikronadeln im wesentlichen Pyramidenform mit Seiten (16) von im wesentlichen konkavem Profil aufweisen, welche eine gekrümmte Oberfläche bilden, die sich von dem Träger (12) zur Spitze (18) erstreckt, wobei die Spitzen (18) stumpf und ohne Öffnungen oder Durchgänge durch die Mikronadeln ausgebildet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Mikronadeln (14) in mehreren Spalten und Reihen angeordnet und im wesentlichen gleichmäßig voneinander beabstandet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der jede der Mikronadeln (14) eine im wesentlichen kegelstumpfförmige Form hat, die in einer stumpfen Spitze (18) endet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–3, bei der jede der Mikronadeln mehrere Seitenwände (16) aufweist, die sich von dem Träger (12) erstrecken und an der stumpfen Spitze (18) enden.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der jede der Seitenwände entlang einer Abradierkante (22) mit einer benachbarten Seitenwand verbunden ist.