DE60017888T2 - Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate - Google Patents

Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate Download PDF

Info

Publication number
DE60017888T2
DE60017888T2 DE60017888T DE60017888T DE60017888T2 DE 60017888 T2 DE60017888 T2 DE 60017888T2 DE 60017888 T DE60017888 T DE 60017888T DE 60017888 T DE60017888 T DE 60017888T DE 60017888 T2 DE60017888 T2 DE 60017888T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
disodium salt
agent
substituted
ethanol
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60017888T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60017888D1 (de
Inventor
E. William BAY
K. Rajesh AGARWAL
Kiran Chaudhary
Shingai Majuru
M. Michael GOLDBERG
P. JoAnne RUSSO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emisphere Technologies Inc
Original Assignee
Emisphere Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Technologies Inc filed Critical Emisphere Technologies Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60017888D1 publication Critical patent/DE60017888D1/de
Publication of DE60017888T2 publication Critical patent/DE60017888T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/041,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/121,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/141,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/241,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Dinatriumsalz eines Verabreichungsmittels, wie N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure, N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure oder N-(8-[2-Hydroxybenzoyl)amino)caprylsäure, ein Ethanol-Solvat des Dinatriumsalzes und ein Monohydrat des Dinatriumsalzes zum Verabreichen von Wirkstoffen und Verfahren zum Herstellen derselben.
  • Die US-Patente Nr. 5,773,647 und 5,866,536 offenbaren Zusammensetzungen für die orale Verabreichung von Wirkstoffen, wie Heparin und Calcitonin, mit modifizierten Aminosäuren, wie N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure (5-CNAC), N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure (SNAD) und N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure (SNAC). Viele derzeitige kommerzielle Formulierungen, die einen Wirkstoff, wie Heparin und Calcitonin, enthalten, werden auf anderen Wegen als dem oralen Weg verabreicht. Oral verabreichte Formulierungen sind typischerweise leichter zu verabreichen als auf anderen Wegen und verbessern die Therapietreue (compliance) des Patienten.
  • Es besteht ein Bedarf für verbesserte pharmazeutische Formulierungen zum oralen Verabreichen von Wirkstoffen wie Heparin und Calcitonin.
  • Die Erfinder haben herausgefunden, dass das Dinatriumsalz von bestimmten Verabreichungsmitteln eine überraschend größere Wirksamkeit zum Verabreichen von Wirkstoffen hat als das entsprechende Mononatriumsalz. Außerdem haben die Erfinder herausgefunden, dass die Dinatriumsalze von diesen Verabreichungsmitteln Solvate mit Ethanol und Hydrate mit Wasser bilden. Die Verabreichungsmittel haben die Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind;
    R5 ein substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(C1-C12-alkylen) ist; und
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl sind. Die Hydrate und Solvate der vorliegenden Erfindung weisen auch eine überraschend größere Wirksamkeit zum Verabreichen von Wirkstoffen, wie Heparin und Calcitonin, auf als ihre entsprechenden Mononatriumsalze und freien Säuren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Alkohol-Solvat, wie Methanol-, Ethanol-, Propanol-, Propylenglycol- und andere Hydroxyl-Solvate, eines Dinatriumsalzes eines Verabreichungsmittels der vorstehenden Formel bereit. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Alkohol-Solvat ein Ethanol-Solvat. Die Erfindung stellt auch ein Hydrat, wie etwa ein Monohydrat, eines Dinatriumsalzes eines Verabreichungsmittels der vorstehenden Formel bereit. Zu bevorzugten Verabreichungsmitteln gehören N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure (5-CNAC), N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure (SNAD), N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure (SNAC), 8-(N-2-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)aminocaprylsäure (wie als Verbindung 67 in US-Patent Nr. 5,773,647 gezeigt) und N-(9-(2-Hydroxybenzoyl)amino)nonansäure (oder 9-Salicyloylaminononansäure) (wie als Verbindung 35 in US-Patent Nr. 5,773,647 gezeigt), sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen des Dinatriumsalzes der vorliegenden Erfindung durch Trocknen des Ethanol-Solvats der vorliegenden Erfindung bereit. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ethanol-Solvat durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen des Ethanol-Solvats der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren umfasst das Auflösen eines Verabreichungsmittels der vorstehenden Formel in Ethanol, um eine Verabreichungsmittel/Ethanol-Lösung zu bilden; (b) das Umsetzen der Verabreichungsmittel/Ethanol-Lösung mit einem molaren Überschuss eines natriumhaltigen Salzes, um das Ethanol-Solvat zu bilden.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen des Hydrats der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren umfasst (a) das Erhalten eines Ethanol-Solvats des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels; (b) das Trocknen des Solvats, um ein wasserfreies Dinatriumsalz zu bilden; und (c) das Hydratisieren des wasserfreien Dinatriumsalzes, um das Hydrat zu bilden.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, umfassend ein Dinatriumsalz des Verabreichungsmittels.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, umfassend wenigstens ein Dinatriumsalz, Ethanol-Solvat oder Hydrat der vorliegenden Erfindung und wenigstens einen Wirkstoff. Zu bevorzugten Wirkstoffen gehören Heparin und Calcitonin, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Die Zusammensetzung kann zu einer Dosierungseinheitsform, wie etwa einer oralen Dosierungseinheitsform, formuliert sein.
  • Der hier verwendete Begriff "substituiert" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf eine Substitution mit einem beliebigen der folgenden Substituenten oder einer beliebigen Kombination der folgenden Substituenten: Halogene, Hydroxid, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy.
  • Die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Alkylen", "Alkenylen", "Alkyl(arylen)" und "Aryl(alkylen)" umfassen, sind aber nicht beschränkt auf lineare und verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylen-, Alkenylen-, Alkyl(arylen)- und Aryl(alkylen)gruppen.
  • Dinatriumsalz
  • Das Dinatriumsalz kann aus dem Ethanol-Solvat durch Abdampfen oder Trocknen des Ethanols durch im Fachgebiet bekannte Verfahren zum Bilden des wasserfreien Dinatriumsalzes hergestellt werden. Im Allgemeinen erfolgt das Trocknen bei einer Temperatur von ungefähr 80 bis ungefähr 120, vorzugsweise von ungefähr 85 bis ungefähr 90 und am meisten bevorzugt bei ungefähr 85°C. Typischerweise erfolgt der Trocknungsschritt bei einem Druck von 88 kPa (26'' Hg) oder mehr. Das wasserfreie Dinatriumsalz enthält im Allgemeinen weniger als ungefähr 5 Gew.-% Ethanol und vorzugsweise weniger als ungefähr 2 Gew.-% Ethanol, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht des wasserfreien Dinatriumsalzes.
  • Das Dinatriumsalz des Verabreichungsmittels kann auch durch Herstellen einer Aufschlämmung des Verabreichungsmittels in Wasser und Zugeben von zwei Moläquivalenten von wässrigem Natriumhydroxid, Natriumalkoxid oder dergleichen hergestellt werden. Zu geeigneten Natriumalkoxiden gehören Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kombinationen davon, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Noch ein weiteres Verfahren zum Herstellen des Dinatriumsalzes ist das Umsetzen des Verabreichungsmittels mit einem Moläquivalent Natriumhydroxid, um ein Mononatriumsalz des Verabreichungsmittels zu bilden, und anschließend das Zugeben eines weiteren Moläquivalents Natriumhydroxid, um das Dinatriumsalz zu erhalten.
  • Das Dinatriumsalz kann durch Konzentrieren der Lösung, die das Dinatriumsalz enthält, zu einer dicken Paste durch Vakuumdestillation als Feststoff isoliert werden. Diese Paste kann in einem Vakuumofen getrocknet werden, um das Dinatriumsalz des Verabreichungsmittels als Feststoff zu erhalten. Der Feststoff kann auch durch Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes isoliert werden.
  • Das Verabreichungsmittel kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren wie etwa die in den US-Patenten Nr. 5,773,647 bzw. 5,866,536 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die wenigstens ungefähr 20 Gew.-% und vorzugsweise wenigstens ungefähr 60 Gew.-% des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels umfasst, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 10, 30, 40, 50, 70 oder 80 Gew.-% des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung. Mehr bevorzugt umfasst die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 90 Gew.-% des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung.
  • Am meisten bevorzugt umfasst die Zusammensetzung im Wesentlichen reines Dinatriumsalz des Verabreichungsmittels. Der hier verwendete Begriff "im Wesentlichen rein" bedeutet, dass weniger als ungefähr 4 % und vorzugsweise weniger als ungefähr 2 Gew.-% des Verabreichungsmittels in der Zusammensetzung nicht ein Dinatriumsalz ist, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung.
  • Ethanol-Solvat
  • Der hier verwendete Begriff "Ethanol-Solvat" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf einen molekularen oder ionischen Komplex von Molekülen oder Ionen von Ethanol-Lösungsmittel mit Molekülen oder Ionen des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels. Typischerweise enthält das Ethanol-Solvat ungefähr ein Ethanol-Molekül oder -Ion für jedes Molekül des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels.
  • Das Ethanol-Solvat des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels kann wie folgt hergestellt werden. Das Verabreichungsmittel wird in Ethanol gelöst. Typischerweise wird jedes Gramm Verabreichungsmittel in ungefähr 1 bis ungefähr 50 ml Ethanol und vorzugsweise ungefähr 2 bis ungefähr 10 ml Ethanol gelöst. Die Verabreichungsmittel/ Ethanol-Lösung wird dann mit einem molaren Überschuss eines natriumhaltigen Salzes, wie eines mononatriumhaltigen Salzes, bezogen auf das Verabreichungsmittel, umgesetzt, d.h. für jedes Mol an Verabreichungsmittel gibt es mehr als ein Mol Natriumkationen. Diese Reaktion ergibt das Ethanol-Solvat. Zu geeigneten mononatriumhaltigen Salzen gehören Natriumhydroxid; Natriumalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid; und eine beliebige Kombination von beliebigen der vorstehenden, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise werden wenigstens ungefähr zwei Moläquivalente des mononatriumhaltigen Salzes zu der Ethanol-Lösung zugegeben, d.h. für jedes Mol an Verabreichungsmittel gibt es wenigstens ungefähr zwei Mol Natriumkationen. Im Allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bei oder unter der Rückflusstemperatur des Gemischs, wie etwa bei Umgebungstemperatur.
  • Das Ethanol-Solvat kann anschließend durch im Fachgebiet bekannte Verfahren gewonnen werden. Zum Beispiel kann die sich aus der Zugabe von Natriumhydroxid zu der Verabreichungsmittel/Ethanol-Lösung ergebende Aufschlämmung durch atmosphärische Destillation konzentriert werden. Die konzentrierte Aufschlämmung kann anschließend gekühlt werden und das feste Produkt durch Filtration gewonnen werden. Der Filterkuchen, d.h. das Filtrat kann vakuumgetrocknet werden, um das Ethanol-Solvat zu erhalten.
  • Hydrat
  • Der hier verwendete Begriff "Hydrat" umfasst (i) eine Substanz, die Wasser in der molekularen Form kombiniert enthält, und (ii) eine kristalline Substanz, die ein oder mehrere Moleküle Kristallwasser enthält, oder ein kristallines Material, das freies Wasser enthält, ist aber nicht darauf beschränkt. Zusammensetzungen, die das Hydrat des Dinatriumsalzes enthalten, enthalten vorzugsweise wenigstens ungefähr 80 %, mehr bevorzugt wenigstens ungefähr 90 % und am meisten bevorzugt ungefähr 95 Gew.-% des Monohydrats des Dinatriumsalzes, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Hydrat des Dinatriumsalzes in der Zusammensetzung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 98 Gew.-% des Monohydrats des Dinatriumsalzes, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Hydrat des Dinatriumsalzes in der Zusammensetzung.
  • Das Hydrat kann durch Trocknen des Ethanol-Solvats zum Bilden eines wasserfreien Dinatriumsalzes wie vorstehend beschrieben und Hydratisieren des wasserfreien Dinatriumsalzes hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Monohydrat des Dinatriumsalzes gebildet. Da das wasserfreie Dinatriumsalz sehr hygroskopisch ist, bildet sich das Hydrat beim Kontakt mit atmosphärischer Feuchtigkeit. Im Allgemeinen erfolgt der Hydratisierungsschritt bei ungefähr Umgebungstemperatur bis ungefähr 50°C und in einer Umgebung mit wenigstens ungefähr 50 % relativer Feuchtigkeit. Vorzugsweise erfolgt der Hydratisierungsschritt bei ungefähr Umgebungstemperatur bis ungefähr 30°C. Zum Beispiel kann der Hydratisierungsschritt bei 40°C und 75 % relativer Feuchtigkeit durchgeführt werden. Alternativ kann das wasserfreie Dinatriumsalz mit Dampf hydratisiert werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Trocknungs- und Hydratisierungsschritte in einem Ofen durchgeführt. Vorzugsweise wird das Material nicht der Atmosphäre ausgesetzt, bis beide Schritte beendet sind.
  • Dinatriumsalz, Ethanol-Solvat und Hydratzusammensetzungen und Dosierungseinheits formen
  • Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung, wie eine pharmazeutische Zusammensetzung, bereit, die wenigstens ein Dinatriumsalz, Ethanol-Solvat oder Hydrat der vorliegenden Erfindung und wenigstens einen Wirkstoff umfasst. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält typischerweise eine zur Verabreichung wirksame Menge von einem oder mehreren Dinatriumsalzen, Ethanol-Solvaten und/oder Hydraten der vorliegenden Erfindung, d.h. eine Menge des Dinatriumsalzes, Ethanol-Solvats und/oder Hydrats, die zum Verabreichen des Wirkstoffs für die gewünschte Wirkung ausreichend ist.
  • Zu Wirkstoffen, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, gehören biologische Wirkstoffe und chemische Wirkstoffe, die Pestizide, pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Wirkstoffe umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Zum Beispiel gehören zu biologischen oder chemischen Wirkstoffen, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, Proteine, Polypeptide; Peptide; Hormo ne; Polysaccharide und insbesondere Gemische aus Mucopolysacchariden; Kohlenhydrate; Lipide; andere organische Verbindungen; und insbesondere Verbindungen, welche von selbst nicht durch die gastrointestinale Schleimhaut hindurchgehen (oder von denen nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis hindurchgeht) und/oder für eine chemische Spaltung durch Säuren und Enzyme in dem Gastrointestinaltrakt anfällig sind; oder eine beliebige Kombination davon, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Zu weiteren Beispielen gehören die folgenden, einschließlich synthetischer, natürlicher oder rekombinanter Ausgangsmaterialien dafür: Wachstumshormone, einschließlich menschlicher Wachstumshormone (hGH), rekombinanter menschlicher Wachstumshormone (rhGH), Rinderwachstumshormone und Schweinewachstumshormone; Wachstumshormon-freisetzende Hormone; Interferone, einschließlich α-, β- und γ-Interferon; Interleukin-1; Interleukin-2; Insulin, einschließlich Schweineinsulin, Rinderinsulin, menschlichen Insulins und menschlichen rekombinanten Insulins, gegebenenfalls mit Gegenionen, einschließlich Natrium, Zink, Calcium und Ammonium; insulinähnlicher Wachstumsfaktor, einschließlich IGF-1; Heparin, einschließlich unfraktionierten Heparins, Heparinoide, Dermatane, Chondroitine, Heparins mit niedrigem Molekulargewicht, Heparins mit sehr niedrigem Molekulargewicht und Heparins mit ultraniedrigem Molekulargewicht; Calcitonin, einschließlich Lachs-, Aal-, Schweine- und menschlichen Calcitonins; Erythropoetin; atrialer natriuretischer Faktor; Antigene; monoklonale Antikörper; Somatostatin; Proteaseinhibitoren; Adrenocorticotropin, Gonadotropin-Releasing-Hormon; Oxytocin; Lutiliberin; follikelstimulierendes Hormon; Glucocerebrosidase; Thrombopoetin; Filgrastim; Prostaglandine; Cyclosporin; Vasopressin; Cromolyn-Natrium (Natrium- oder Dinatriumchromoglycat); Vancomycin; Desferrioxamin (DFO); Parathormon (PTH), einschließlich seiner Fragmente; antimikrobielle Wirkstoffe, einschließlich Antimykotika; Vitamine; Analoga, Fragmente, Mimetika oder Polyethylenglycol (PEG)-modifizierte Derivate von diesen Verbindungen; oder eine beliebige Kombination davon, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu bevorzugten Wirkstoffen gehören Heparin und Calcitonin, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ist eine Menge, die zum Erzielen des beabsichtigten Zwecks wirksam ist. Die Menge in der Zusammensetzung ist typischerweise eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge. Die Menge kann jedoch geringer als diese Menge sein, wenn eine Mehrzahl der Zusammensetzungen verabreicht werden soll, d.h. die gesamte wirksame Menge kann in kumulativen Einheiten verabreicht werden. Die Menge des Wirkstoffs kann auch mehr als eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge sein, wenn die Zusammensetzung eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ergibt. Eine solche Zusammensetzung weist typischerweise einen Überzug für eine verzögerte Freigabe auf, welcher bewirkt, dass die Zusammensetzung eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum freigibt.
  • Die Gesamtmenge des Wirkstoffs, die verwendet werden soll, kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren bestimmt werden. Da jedoch die Zusammensetzungen den Wirkstoff wirksamer verabreichen können als Zusammensetzungen des Standes der Technik, können geringere Mengen des Wirkstoffs als die in Dosierungseinheitsformen oder Verabreichungssystemen des Standes der Technik verwendeten Mengen dem Individuum verabreicht werden, während nach wie vor die gleichen Blutspiegel und/oder therapeutischen Wirkungen erzielt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung ein Dinatriumsalz eines Verabreichungsmittels und Calcitonin. Vorzugsweise ist das Verabreichungsmittel 5-CNAC. Im Allgemeinen variiert das Gewichtsverhältnis von Calcitonin zu Dinatriumsalz von 5-CNAC je nach dem Tier, dem die Zusammensetzung verabreicht werden soll. Zum Beispiel kann für eine Zusammensetzung, die an Menschen verabreicht werden soll, das Gewichtsverhältnis in einem Bereich von ungefähr 1:300 bis ungefähr 1:700 liegen und beträgt vorzugsweise ungefähr 1:500. Für Primaten liegt das Gewichtsverhältnis im Allgemeinen im Bereich von ungefähr 1:100 bis ungefähr 1:500.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in flüssiger oder fester Form vorliegen. Vorzugsweise liegen Zusammensetzungen, die das Dinatriumsalz und/oder Hydrat der vorliegenden Erfindung enthalten, in fester Form vor. Die Zusammensetzung kann außerdem Additive umfassen, die ein Mittel zum Einstellen des pH, ein Konservierungsmittel, einen Aromastoff, ein Geschmacksmaskierungsmittel, einen Duftstoff, ein Befeuchtungsmittel, ein Tonizitätsmittel, ein Färbemittel, eine oberflächenaktive Substanz, einen Weichmacher, ein Schmiermittel, ein Dosiervehikel, einen Lösungsvermittler, ein Excipiens, ein Verdünnungsmittel, ein Zerfallhilfsmittel oder eine beliebige Kom bination von beliebigen der vorstehenden einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Zu geeigneten Dosiervehikeln gehören Wasser, Phosphatpuffer, 1,2-Propandiol, Ethanol, Olivenöl, 25 %iges wässriges Propylenglycol und eine beliebige Kombination von beliebigen der vorstehenden, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu weiteren Additiven gehören Phosphatpuffersalze, Citronensäure, Glycole und andere Dispergiermittel. Stabilisierende Additive können in die Lösung eingearbeitet werden, vorzugsweise in einer Konzentration im Bereich zwischen ungefähr 0,1 und 20 % (Gew./Vol.).
  • Die Zusammensetzung kann auch einen oder mehrere Enzyminhibitoren, wie etwa Actinonin oder Epiactinonin und Derivate davon enthalten. Zu weiteren Enzyminhibitoren gehören Aprotinin (Trasylol) und der Bowman-Birk-Inhibitor, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch trockenes Vermischen oder Vermischen in Lösung des Dinatriumsalzes, Hydrats und/oder Ethanol-Solvats, Wirkstoffs und gegebenenfalls von Additiven hergestellt werden. Das Gemisch kann leicht erwärmt und/oder invertiert werden, um das Dispergieren der Komponenten in Lösung zu unterstützen.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren zu einer Dosierungseinheitsform und insbesondere zu einer oralen Dosierungseinheitsform formuliert werden, welche Kapseln, Tabletten und Teilchen, wie Pulver und Sachets einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungseinheitsform eine feste Dosierungseinheitsform, die ein lyophilisiertes Gemisch aus wenigstens einem von einem Dinatriumsalz, Ethanol-Solvat oder Hydrat der vorliegenden Erfindung und wenigstens einem Wirkstoff umfasst.
  • Der Begriff "lyophilisiertes Gemisch" schließt Gemische ein, die durch schnelles Einfrieren und Dehydratisierung in trockener Form hergestellt sind, ist aber nicht darauf beschränkt. Eine typische Dehydratisierung erfolgt, während das Gemisch gefroren ist und unter Vakuum steht. Lyophilisierte Gemische sind im Allgemeinen frei von Wasser und enthalten vorzugsweise weniger als 4 Gew.-% Wasser, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht des Gemischs.
  • Eine solche feste Dosierungseinheitsform kann durch (a) Erhalten einer Lösung, umfassend ein oder mehrere Verabreichungsmittel und einen oder mehrere Wirkstoffe, (b) Lyophilisieren der Lösung, um ein lyophilisiertes Gemisch zu erhalten, und (c) Herstellen einer festen Dosierungseinheitsform mit dem lyophilisierten Gemisch hergestellt werden.
  • Das Verabreichungsmittel und der Wirkstoff können in Lösung vermischt werden, um die Lösung in Schritt (a) zu bilden. Die Lösung kann durch ein beliebiges im Fachgebiet bekanntes Verfahren lyophilisiert werden. Das lyophilisierte Gemisch kann durch ein beliebiges im Fachgebiet bekanntes Verfahren in eine Dosierungseinheitsform eingearbeitet werden.
  • Die Zusammensetzung und die Dosierungseinheitsform der vorliegenden Erfindung kann verabreicht werden, um einen Wirkstoff an ein beliebiges Tier zu verabreichen, welches diesen benötigt, wozu Vögel, wie Hühner; Säuger, wie Nagetiere, Kühe, Schweine, Hunde, Katzen, Primaten und insbesondere Menschen; und Insekten gehören, aber nicht darauf beschränkt sind. Die Zusammensetzung und Dosierungseinheitsform kann auf dem oralen, intranasalen, sublingualen, intraduodenalen, subkutanen, bukkalen, intrakolonischen, rektalen, vaginalen, mucosalen, pulmonalen, transdermalen, intradermalen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären oder Okularen Weg verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzung und Dosierungseinheitsform oral verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ohne Einschränkung beschreiben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure (5-CNAC)
  • In einen sauberen trockenen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurden 178 l trockenes Acetonitril gegeben. Der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt und der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 9°C gekühlt. 74 kg 5-Chlorsalicylamid, erhältlich von Polycarbon Industries in Leominster, MA, wurden in den Reaktor eingefüllt und die Einfüllöffnung wurde geschlossen. 47 l trockenes Pyridin wurden in den Reaktor eingefüllt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf ungefähr 9°C gekühlt. Der Kondensator des Reaktors wurde gekühlt und die Kopfventile (valve overheads) wurden auf vollständigen Rückfluss eingestellt. Im Laufe von 2 Stunden wurden 49,7 kg Ethylchlorformiat in den 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt, während die Chargentemperatur bei ungefähr 14°C gehalten wurde. Ethylchlorformiat kann 0,1 Phosgen enthalten und reagiert mit Wasser äußerst heftig. Die Reaktion ist stark exotherm und erfordert die Verwendung eines Prozesskühlers zum Mäßigen der Reaktionstemperatur.
  • Der Reaktorinhalt wurde ungefähr 30 Minuten bei 10–14°C gerührt, nachdem die Ethylchlorformiatzugabe beendet war. Der Reaktorinhalt wurde dann im Laufe von ungefähr 25 Minuten auf ungefähr 85°C erwärmt, wobei das gesamte Destillat in einer Vorlage aufgefangen wurde. Der Reaktorinhalt wurde ungefähr 6 Stunden bei 85–94°C gehalten, wobei das gesamte destillierte Material in einer Vorlage aufgefangen wurde. Von dem Reaktionsgemisch wurden Proben genommen und die Umwandlung (>90 %) durch HPLC verfolgt. Es wurde festgestellt, dass die Umwandlung nach 6 Stunden 99,9 % betrug. Der Reaktorinhalt wurde im Laufe eines 1 Stunden-Zeitraums auf ungefähr 19°C gekühlt. 134 l entionisiertes Wasser wurden in den Reaktor eingefüllt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 5°C gekühlt und ungefähr 10,5 Stunden gerührt. Das Produkt kristallisierte weiterhin aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert. Es wurden 55 l entionisiertes Wasser in den 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der zentrifugenfeuchte Kuchen wurde gewaschen. Das Zwischenprodukt wurde unter vollem Vakuum (95 kPa (28'' Hg)) bei ungefähr 58°C ungefähr 19,5 Stunden getrocknet. Die Aus beute war 82,6 kg 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion. Dieses Zwischenprodukt wurde verpackt und so aufbewahrt, dass es nicht mit Wasser in Berührung kam.
  • Bei der folgenden Herstellung kann absolut kein Wasser in den Schritten bis zu dem Punkt, wo destilliertes Wasser zugegeben wird, toleriert werden. 222 l trockenes Dimethylacetamid wurden in einen trockenen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt. Der Reaktorrührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. Der Kondensator wurde gekühlt und die Kopfventile des Reaktors (valve reactor overheads) wurden auf Destillation eingestellt. 41,6 kg trockenes wasserfreies Natriumcarbonat wurden in den Reaktor eingefüllt und die Reaktoreinfüllöffnung wurde geschlossen. Es wurde Vorsicht walten gelassen aufgrund einer gewissen Ausgasung und einer leicht exothermen Reaktion. 77,5 kg trockenes 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion wurde in den Reaktor eingefüllt. Schnell wurden 88 kg trockenes Ethyl-8-bromoctanoat in den Reaktor eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Vakuum von 22–24 Zoll Vakuum evakuiert und die Reaktortemperatur wurde auf 65–75°C angehoben. Die Reaktortemperatur wurde aufrechterhalten und es wurde darauf geachtet, ob der Inhalt schäumte. Von dem Reaktorgemisch wurden Proben genommen und durch Verfolgen des Verschwindens des Bromesters in dem Reaktionsgemisch mittels Gaschromatografie wurde die Umwandlung überwacht. Die Reaktion war nach ungefähr 7 Stunden beendet (0,6 % Bromester wurden gefunden). Das Vakuum wurde aufgehoben und der Reaktorinhalt wurde auf 45–50°C gekühlt. Der Inhalt wurde zentrifugiert und das Filtrat in einen zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, geleitet.
  • 119 l Ethanol (200 Proof denaturiert mit 0,5 % Toluol) wurden in den ersten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt und auf ungefähr 45°C erwärmt. Der Filterkuchen wurde mit warmem Ethanol gewaschen und die Waschlösung wurde in das Reaktionsgemisch in dem zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt.
  • Der Rührer wurde in dem zweiten 200 Gallonen-Reaktor in Bewegung gesetzt. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 29°C gekühlt. 120 l destilliertes Wasser wurden langsam in den zweiten Reaktor eingefüllt, wobei das Wasser direkt in die Charge hineinfiel. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 8°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kam aus der Lösung heraus und wurde ungefähr 9,5 Stunden gehalten. Die resultierende Aufschlämmung wurde zentrifugiert. 70 l Ethanol wurden in den Reaktor eingefüllt, auf ungefähr 8°C gekühlt und der Zentrifugenkuchen wurde gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in einer mit Papier ausgekleideten Trommel befanden. Die Ausbeute betrug 123,5 kg Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat.
  • 400 l gereinigtes Wasser, USP und 45,4 kg Natriumhydroxidpellets wurden in einen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. 123,5 kg des feuchten Kuchens von Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat wurden in den Reaktor eingefüllt. Die Einfüllöffnung wurde geschlossen. Kühlwasser wurde durch den Kondensator geleitet und die Kopfventile des Reaktors wurden auf atmosphärische Destillation eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 98°C erwärmt und die Umwandlung wurde durch HPLC überwacht. Anfänglich (ungefähr 40 Minuten) refluxierte der Reaktor bei ungefähr 68°C, als jedoch das Ethanol (im Laufe von ungefähr 3 Stunden) durch Destillation entfernt war, stieg die Reaktortemperatur auf ungefähr 98°C. Das Ausgangsmaterial verschwand, wie durch HPLC festgestellt wurde, nach ungefähr 4 Stunden. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 27°C gekühlt. 150 l gereinigtes Wasser, USP wurden in einen angrenzenden 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. 104 l konzentrierte (12 M) Chlorwasserstoffsäure wurden in den Reaktor eingefüllt und auf ungefähr 24°C gekühlt. Das verseifte Reaktionsgemisch wurde langsam (im Laufe von ungefähr 5 Stunden) in den 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt. Das Material (45 l und 45 l) wurde wegen einer Kohlendioxidentwicklung auf zwei Reaktoren (jeweils 200 Gallonen) aufgeteilt. Das Produkt fiel aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 50 % Natriumhydroxidlösung (2 l Wasser, 2 kg Natriumhydroxid) auf pH 2,0–4,0 eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 9–15°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kristallisierte im Laufe von ungefähr 9 Stunden aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert, um das Zwischenprodukt zu isolieren. 50 l gereinigtes Wasser, USP wurden in einen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und diese Spülung wurde verwendet, um den zentrifugenfeuchten Kuchen zu waschen. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in einer Kunststofftrommel befanden. Die N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure wurde unter Vakuum (91 kPa (27'' Hg)) bei ungefähr 68°C ungefähr 38 Stunden getrocknet. Der trockene Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in oben offenen, nicht-ausgekleideten 208 l (55 Gallonen)- Stahltrommeln mit einer auf der Oberseite angebrachten Trockenmitteltüte befanden. Die getrocknete isolierte Ausbeute betrug 81 kg N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure.
  • Beispiel 2 Herstellung von Dinatrium-N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylat
    Figure 00150001
  • Ein 22 l-Fünfhals-Rundkolben aus Pyrexglas wurde mit einem Überkopfrührer, einer thermoelektrischen Temperaturanzeige und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wurde mit 2602,3 g N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure und 4000 ml Wasser befüllt. Zu dieser gerührten Aufschlämmung wurde eine Lösung von 660 g Natriumhydroxid, gelöst in 2000 ml Wasser, zugegeben. Das Gemisch wurde auf ungefähr 55°C erhitzt und der größte Teil der Feststoffe löste sich auf. Die leicht trübe Lösung wurde durch Whatman #1 Filterpapier heiß filtriert, um die unlöslichen Teilchen zu entfernen. Das Filtrat wurde in den Rotationskolben eines großen Laborrotationsverdampfers überführt. Der Rotationsverdampfer wurde mit einer Badtemperatur von ungefähr 60°C und einem Druck von 60 mmHg betrieben. Wasser wurde aus der Dinatriumsalzlösung entfernt, bis eine feste Masse in dem Rotationskolben des Rotationsverdampfers erhalten wurde. Das Vakuum wurde aufgehoben und der Rotationskolben von dem Rotationsverdampfer abgenommen. Die Feststoffe wurden aus dem Rotationskolben in Schalen gekratzt. Diese Schalen wurden dann in einen Vakuumofen gegeben und die Feststoffe bei ungefähr 60°C und vollem Vakuum ungefähr 48 Stunden lang getrocknet. Die ge trockneten Feststoffe wurden durch eine Labormühle laufen gelassen, bis alle Feststoffe durch ein 35 Mesh-Sieb hindurchgingen. Das gemahlene und gesiebte Dinatrium-N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminooctanoat wurde in Schalen gegeben und in den Trockenofen zurückgestellt. Das Trocknen wurde bei ungefähr 45°C und vollem Vakuum fortgesetzt, um 2957,1 g des gewünschten Produkts als ein trockenes Pulver zu erhalten.
  • Eine Titration des Produkts mit Chlorwasserstoffsäure ergab zwei Wendepunkte, die ungefähr 2 Moläquivalente Chlorwasserstoffsäure verbrauchten. CHN-Analyse: theoretisch (mit Korrektur für 4,9 Gew.-% Wasser) C 47,89 %, H 5,37 %, N 3,72 %, Na 12,22 %; tatsächlich C 47,69 %, H 5,23 %, N 3,45 %, Na 11,79 %.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Mononatrium-N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylat
  • Ein 22 l-Fünfhals-Rundkolben aus Pyrexglas wurde mit einem Überkopfrührer, einer thermoelektrischen Temperaturanzeige und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wurde mit 2099,7 g N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminooctansäure und 6000 ml Wasser befüllt und gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von 265 g Natriumhydroxid, gelöst in 2000 ml Wasser, zugegeben. Das Gemisch wurde auf ungefähr 80°C erwärmt, was dazu führte, dass sich der größte Teil der Feststoffe auflöste. Das nicht gelöste Material wurde am Boden des Kolbens absetzen gelassen und der Überstand dekantiert. Das resultierende Gemisch wurde in den Rotationskolben eines großen Laborrotationsverdampfers überführt. Der Rotationsverdampfer wurde mit einer Badtemperatur von ungefähr 60°C und einem Druck von ungefähr 9,3 kPa (70 mmHg) betrieben. Wasser wurde aus dem Dinatriumsalzgemisch entfernt, bis eine feste Masse in dem Rotationskolben des Rotationsverdampfers erhalten wurde. Das Vakuum wurde aufgehoben und der Rotationskolben von dem Rotationsverdampfer abgenommen. Die Feststoffe wurden aus dem Rotationskolben in Schalen gekratzt. Diese Schalen wurden dann in einen Vakuumofen gegeben und die Feststoffe bei ungefähr 60°C und vollem Vakuum ungefähr 48 Stunden getrocknet. Die getrockneten Feststoffe wurden durch eine Labormühle laufen gelassen, bis alle Feststoffe durch ein 35 Mesh-Sieb hindurchgingen. Das gemahlene und gesiebte Dinatrium-N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminooctanoat wurde in Schalen gegeben und in den Trockenofen zurückgestellt. Das Trocknen wurde bei vollem Vakuum fortgesetzt, um 2161,7 g des gewünschten Produkts als ein trockenes Pulver zu erhalten.
  • Eine Titration des Produkts mit Chlorwasserstoffsäure ergab einen einzigen Wendepunkt, der ungefähr 1 Moläquivalent Chlorwasserstoffsäure verbrauchte. CHN-Analyse: theoretisch (mit Korrektur für 1,14 Gew.-% Wasser) C 53,05 %, H 5,77 %, N 4,12 %, Na 6,77 %; tatsächlich C 52,57 %, H 5,56 %, N 4,06 %, Na 6,50 %.
  • Beispiel 4
  • Dinatrium- und Mononatriumsalze von 5-CNAC wurden wie folgt an Rhesusaffen verabreicht. Sechs Affen in einer Gruppe wurde jeweils eine Kapsel verabreicht, welche das Dinatriumsalz enthielt, während sechs Affen in einer zweiten Gruppe jeweils eine Kapsel verabreicht wurde, die das Mononatriumsalz enthielt. Jede Kapsel wurde hergestellt, indem 400 mg 5-CNAC (Mono- oder Dinatriumsalz) und 800 μg Lachscalcitonin (sCT) von Hand in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt wurde.
  • Die Rhesusaffen wurden vor der Verabreichung über Nacht fasten gelassen und waren bei vollem Bewusstsein für die Dauer des Versuchszeitraums in Stühlen fixiert. Die Kapseln wurden über eine Sonde verabreicht, gefolgt von 10 ml Wasser.
  • Blutproben wurden 15, 30 und 45 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Plasmakonzentration von sCT wurde durch Radioimmun-Assay bestimmt. Die Ergebnisse von den sechs Affen in jeder Verabreichungsgruppe wurden für jeden Zeitpunkt gemittelt und aufgetragen. Die maximale mittlere Plasma-Calcitonin-Konzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00180001
  • Beispiel 5
  • N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
  • Beispiel 6 Herstellung von Dinatrium-N-salicyloyl-10-aminodecanoat-Ethanol-Solvat
    Figure 00180002
  • Ein 1 l-Vierhals-Rundkolben aus Pyrexglas wurde mit einem Überkopfrührer, Rückflusskühler, einer thermoelektrischen Temperaturanzeige und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wurde mit trockenem Stickstoff gespült und die folgende Reaktion wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt. Der Kolben wurde mit 100 g N-Salicyloyl-10-aminodecansäure und 500 ml absolutem Ethanol befüllt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf ungefähr 40°C erwärmt und alle Feststoffe wurden aufgelöst. Ein Zugabetrichter wurde an dem Reaktor angebracht und mit 232,5 g von 11,2 Gew.-% Natriumhydroxid, gelöst in absolutem Ethanol, befüllt. Die Natriumhydroxidlösung wurde im Laufe eines 15 Minuten-Zeitraums zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben. Der Rückflusskühler wurde von dem Reaktor entfernt und durch einen Destillationsaufsatz und eine Vorlage ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck destilliert, bis ungefähr 395 g Destillat aufgefangen waren. Aus dem Reaktionsgemisch war während dieser Destillation eine dicke Aufschlämmung geworden. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das dicke Gemisch wurde in einen Sinterglastrichter überführt und die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration abgetrennt. Der ethanolfeuchte Kuchen wurde in einen Vakuumofen mit 45°C gegeben und bei vollem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das getrocknete Material wies ein Gewicht von ungefähr 124,6 g auf.
  • Eine Titration des Produkts mit Chlorwasserstoffsäure ergab zwei Wendepunkte, die ungefähr 2 Moläquivalente Chlorwasserstoffsäure verbrauchten. CHN-Analyse: theoretisch (mit Korrektur für 0,47 Gew.-% Wasser) C 57,15 %, H 7,37 %, N 3,51 %, Na 11,51 %; tatsächlich C 57,30 %, H 7,32 %, N 3,47 %, Na 11,20 %.
  • Beispiel 7 Herstellung von Dinatrium-N-(5-chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylat-Ethanol-Solvat
    Figure 00190001
  • Ein 12 l-Vierhals-Rundkolben aus Pyrexglas wurde mit einem Überkopfrührer, einer thermoelektrischen Temperaturanzeige, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wurde mit trockenem Stickstoff gespült und die folgende Reaktion wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt. Der Kolben wurde mit 1000 g N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminooctansäure und 3000 ml absolutem Ethanol befüllt. Diese Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 55°C erwärmt, wobei eine leicht trübe Lösung erhalten wurde. Der Reaktor wurde dann so schnell wie möglich mit 2276 g von 11,2 Gew.-% Natriumhydroxid, gelöst in absolutem Ethanol, befüllt. Es gab eine leicht exotherme Reaktion, welche dazu führte, dass die Temperatur in dem Reaktor auf ungefähr 64°C anstieg, und es begann sich ein Niederschlag zu bilden. Der Rückflusskühler wurde entfernt und der Reaktor auf Destillation eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Laufe der nächsten 3 Stunden destilliert, wobei ungefähr 2566 g Destillat erhalten wurden. Die Aufschlämmung in dem Kolben wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Produktfeststoffe in der Aufschlämmung wurden durch Vakuumfiltration durch einen Sinterglastrichter abgetrennt, wobei 1390 g eines ethanolfeuchten Kuchens erhalten wurden. Der feuchte Kuchen wurde in Glasschalen überführt und in einen Vakuumofen gegeben. Der Kuchen wurde bei ungefähr 45°C und vollem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das trockene Produkt wies ein Gewicht von ungefähr 1094,7 g auf.
  • Eine Titration des Produkts mit Chlorwasserstoffsäure ergab zwei Wendepunkte, die ungefähr 2 Moläquivalente Chlorwasserstoffsäure verbrauchten. CHN-Analyse: theoretisch (mit Korrektur für 0 Gew.-% Wasser) C 50,56 %, H 5,99 %, N 3,47 %, Na 11,39 %; tatsächlich C 50,24 %, H 5,74 %, N 3,50 % (Na wurde nicht gemessen).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Mononatrium-N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)decanoat
  • Ein 22 l-Fünfhals-Rundkolben aus Pyrexglas wurde mit einem Überkopfrührer, einer thermoelektrischen Temperaturanzeige und einem Heizmantel ausgestattet. Der Kolben wurde mit 801,8 g N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure und 6000 ml Wasser befüllt und gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurde eine Lösung von 104 g Natriumhydroxid, gelöst in 3000 ml Wasser, zugegeben. Das Gemisch wurde auf ungefähr 63°C erwärmt, was dazu führte, dass sich der größte Teil der Feststoffe auflöste. Das resultierende leicht trübe Gemisch wurde in einen Rotationskolben eines großen Laborrotati onsverdampfers überführt. Wasser wurde aus der Mononatriumsalzlösung entfernt, bis eine feste Masse in dem Rotationskolben des Rotationsverdampfers erhalten wurde. Das Vakuum wurde aufgehoben und der Rotationskolben von dem Rotationsverdampfer abgenommen. Die Feststoffe wurden aus dem Rotationskolben in Schalen gekratzt. Diese Schalen wurden dann in einen Vakuumofen gegeben und die Feststoffe ungefähr 48 Stunden bei ungefähr 80°C und vollem Vakuum getrocknet. Die getrockneten Feststoffe wurden als das gewünschte Mononatriumsalz identifiziert. Das Gewicht des getrockneten Materials betrug 822,4 g.
  • Eine Titration des Produkts mit Chlorwasserstoffsäure ergab einen Wendepunkt, der ungefähr 1 Moläquivalent Chlorwasserstoffsäure verbrauchte. CHN-Analyse: theoretisch (mit Korrektur für 0,549 Gew.-% Wasser) C 61,65 %, H 7,37 %, N 4,23 %, Na 6,94 %; tatsächlich C 61,72 %, H 7,38 %, N 3,93 %, Na 6,61 %.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Dinatrium-N-salicyloyl-10-aminodecanoat-Ethanol-Solvat/Heparin-Kapseln
  • Dinatrium-N-salicyloyl-10-aminodecanoat (SNAD)-Ethanol-Solvat wurde durch ein 20 Mesh-Sieb gesiebt. 7,77 g des gesiebten Dinatrium-SNAD-Ethanol-Solvats wurden abgewogen und in einen Mörser überführt. 1,35 g Heparin-Natrium, USP (182 Einheiten/mg), erhältlich von Scientific Protein Laboratories, Inc., in Waunakee, WI, wurden abgewogen und zu dem Dinatrium-SNAD-Ethanol-Solvat in dem Mörser zugegeben. Die Pulver wurden mit Hilfe eines Spatels vermischt. Die vermischten Pulver wurden in ein 1-Pint-V-Mischer-Gehäuse, erhältlich von Patterson-Kelley Co. in East Stroudsburg, PA, überführt und ungefähr 5 Minuten gemischt.
  • Hartgelatinekapseln der Größe 0, erhältlich von Torpac Inc. in Fairfield, NJ, wurden jeweils von Hand mit ungefähr 297–304 mg des Dinatrium-SNAD-Ethanol-Solvat/Heparin-Pulvers befüllt. Das mittlere Gewicht des Pulvers in jeder Kapsel betrug ungefähr 300,4 mg und das mittlere Gesamtgewicht der Kapseln (d.h. das Gewicht der Kapsel mit dem Pulver) betrug ungefähr 387,25 g. Jede Kapsel enthielt ungefähr 259,01 mg Dinatrium-SNAD-Ethanol-Solvat und ungefähr 45,0 mg Heparin.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von Mononatrium-SNAD/Heparin-Tabletten
  • Mononatrium-SNAD/Heparin-Tabletten wurden wie folgt hergestellt. SNAD wurde durch ein 35 Mesh-Sieb gesiebt. 150,3 g SNAD, 27,33 g Heparin-Natrium USP (erhältlich von Scientific Protein Laboratories, Inc., in Waunakee, WI), 112,43 g AvicelTM PH 101 (erhältlich von FMA Corporation in Newark, DE) 6,0 g Ac-Di-SolTM (erhältlich von FMA Corporation) und 2,265 g Talk (Spectrum Chemicals in New Brunswick, NJ) wurden abgewogen und in ein 2 Quart-V-Mischer-Gehäuse, erhältlich von Patterson Kelley in East Stroudsburg, PA, überführt und ungefähr 5 Minuten gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung einer EK-O-Tablettenpresse, erhältlich von Korsch America Inc., in Sumerset, NJ, zu Pellets verpresst. Die resultierenden Pellets wurden zerstoßen und durch ein 20 Mesh-Sieb gesiebt, um Körnchen zu erzeugen. 3,94 g Talk und 5,25 g Ac-Di-Sol wurden zu den Körnchen zugegeben und in ein 2 Quart-V-Mischer-Gehäuse überführt und ungefähr 5 Minuten gemischt. 2,72 g Magnesiumstearat wurden zu den Körnchen in dem V-Mischer zugegeben und weitere 3 Minuten gemischt. Die resultierende Formulierung wurde unter Verwendung einer EK-O-Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet. Das mittlere Tablettengewicht betrug 320,83 mg.
  • Beispiel 11
  • An vier Langschwanzmakak-Affen (Cynomolgus macaque) (2 männliche, 2 weibliche), die jeweils ungefähr 3,0 kg wogen, wurden jeweils zwei der wie in Beispiel 9 vorstehend hergestellten Kapseln verabreicht. Die Dosis für jeden Affen betrug ungefähr 150 mg/kg des Dinatrium-SNAD-Ethanol-Solvats und ungefähr 30 mg/kg Heparin.
  • Das Verabreichungsschema zum Verabreichen der Kapsel an jedes Tier war wie folgt. Dem Tier wurde über Nacht vor der Verabreichung (und 2 Stunden nach der Verabreichung) das Futter vorenthalten. Wasser war während des gesamten Verabreichungszeitraums verfügbar und 400 ml Saft wurde über Nacht vor der Verabreichung und während des gesamten Verabreichungszeitraums dem Tier zur Verfügung gestellt. Das Tier wurde in einer Schlingenfixierung fixiert. Eine Kapsel wurde in einen "Tablettengeber" gegeben, welcher ein Kunststoffwerkzeug mit einem gespannten Kolben und einer gespaltenen Gummispitze zur Aufnahme einer Kapsel ist. Der Tablettengeber wurde in die Speiseröhre des Tieres eingeführt. Der Kolben des Tablettengebers wurde gedrückt, um die Kapsel aus der Gummispitze in die Speiseröhre zu schieben. Anschließend wurde der Tablettengeber zurückgezogen. Der Mund des Tieres wurde geschlossen gehalten und ungefähr 5 ml Umkehrosmosewasser wurden in den Mund von der Seite eingebracht, um einen Schluckreflex auszulösen. Die Kehle des Tieres wurde außerdem gerieben, um den Schluckreflex auszulösen.
  • Blutproben (ungefähr 1,3 ml) wurden aus einer geeigneten Vene (Oberschenkelvene, Armvene oder Vena Saphena) vor der Verabreichung und 10, 20, 30, 40 und 50 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Blutproben wurden in ein Röhrchen mit ungefähr 0,13 ml von ungefähr 0,106 M Citratlösung entnommen. Blut wurde zugegeben, bis das Röhrchen bis zu der 1,3 ml-Linie gefüllt war. Das Röhrchen wurde dann bis zu der Zentrifugation auf nasses Eis gegeben. Die Blutproben wurden ungefähr 15 Minuten bei 2440 rcf (ungefähr 3680 U/min) zentrifugiert und gekühlt (2–8°C). Das resultierende Plasma wurde in 2 Aliquots geteilt, auf Trockeneis oder gefroren (bei ungefähr –70°C) bis zum Assay aufbewahrt.
  • Durchführung des Assays
  • Plasma-Heparin-Konzentrationen wurden unter Verwendung des Anti-Faktor Xa-Assays CHROMOSTRATETM Heparin Anti-Xa-Assay, erhältlich von Organon Teknika Corporation in Durham, NC, bestimmt. Es wurde ein Mittelwert der Ergebnisse von den Tieren für jeden Zeitpunkt gebildet. Der maximale gemittelte Wert, welcher ungefähr 1 Stunde nach der Verabreichung erreicht wurde, betrug 1,54 ± 0,17 lU/ml.
  • Vergleichsbeispiel 11A
  • Das Verfahren in Beispiel 11 wurde mit Tabletten des Mononatriumsalzes von SNAD, die in Beispiel 10 hergestellt wurden, anstelle der Kapseln mit dem Ethanol-Solvat des Dinatriumsalzes von SNAD wiederholt. Zwei Tabletten wurden an jeweils ungefähr 4,0 kg schwere Affen verabreicht. Die Dosierung betrug ungefähr 150 mg/kg SNAD (freies Säureäquivalent) und 30 mg/kg Heparin. Die maximale mittlere Plasma-Heparin- Konzentration wurde 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht und betrug 0,23 ± 0,19 lU/ml.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von Mononatrium-N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylat(SNAC)-Salz
  • Die freie Säure von SNAC (d.h. N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure) wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
  • In einen sauberen 1136 l (300 Gallonen)-Reaktor wurden 321 l Ethanol eingefüllt, welches mit 0,5 % Toluol denaturiert war. Während gerührt wurde, wurden 109 kg (trocken) der freien Säure von SNAC zugegeben. Der Reaktor wurde auf 28°C erwärmt und bei einer Temperatur über 25°C gehalten. Eine Lösung von 34 l gereinigtem Wasser, USP und 15,78 kg Natriumhydroxid wurde hergestellt, auf 24°C gekühlt und im Laufe von 15 Minuten zu dem gerührten Reaktor zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 25-35°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt.
  • In einen angrenzenden Reaktor wurden 321 l Ethanol eingefüllt, das mit 0,5 % Toluol denaturiert war. Der Reaktor wurde auf 28°C erwärmt, wobei eine Umwälzpumpe verwendet wurde. Die Lösung aus dem ersten Reaktor wurde im Laufe von 30 Minuten zu dem zweiten Reaktor zugegeben, wobei die Temperatur über 25°C gehalten wurde. Der Inhalt wurde gerührt und es wurden 418 l Heptan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C gekühlt, zentrifugiert und anschließend mit 60 l Heptan gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und in einem Stokes-Ofen bei 82°C unter 88 kPa (26'' Hg) Vakuum ungefähr 65 Stunden (über ein Wochenende) getrocknet. Es wurden 107,5 kg Mononatrium-SNAC (d.h. das Mononatriumsalz von N-(8-[2-Hydroxybenzoyl)amino)caprylsäure) erhalten.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von SNAC-Dinatriumsalz
  • Freie Säure von SNAC (d.h. N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure) wurde wie folgt hergestellt. Das in Beispiel 12 hergestellte Mononatrium-SNAC wurde mit einem Äquivalent konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Wasser angesäuert und gerührt. Die Lösung wurde anschließend vakuumfiltriert und vakuumgetrocknet, um die freie Säure zu erhalten.
  • 100 g der freien Säure von SNAC wurden in einen 2 l-Vierhals-Rundkolben eingewogen und 500 ml wasserfreies Ethanol wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf ungefähr 40°C eingestellt, um die Feststoffe in Lösung gehen zu lassen. 255,7 g von 11,2 (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung in Ethanol wurden im Laufe von 15 Minuten durch einen Zugabetrichter zugegeben, während die Temperatur auf ungefähr 82°C angehoben wurde. 383,1 g Ethanol wurden bei einer Kopftemperatur von ungefähr 76–79°C im Laufe von ungefähr 1,5 Stunden abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde über Stickstoff auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, ungefähr 2 Stunden gehalten und durch einen groben Trichter vakuumfiltriert, um die Feststoffe zu gewinnen. Der Filterkuchen wurde mit dem Filtrat gewaschen, in eine Abdampfschale überführt und bei Raumtemperatur über Nacht in einen Exsikkator gestellt, wo volles Vakuum gezogen wurde.
  • 90,5 g (68 %) Ethanol-Solvat-Dinatriumsalz von SNAC wurde als rosafarbener Feststoff erhalten. Schmelzpunkt >200°C (Grenze des verwendeten Geräts). Die HPLC-Spur zeigte 100 Flächenprozent. Das NMR zeigte das gewünschte Produkt. CHN für C17H25NO5Na2·0,1265H2O) berechnet: C 54,94, H 6,85, N 3,77, Na 12,37; gefunden: C 55,04, H 6,56, N 3,89, Na 12,34.
  • Das Dinatriumsalz-Monohydrat von SNAC wurde durch Trocknen des vorstehend hergestellten Ethanol-Solvats bei 80°C Vollvakuum während 22,75 Stunden und Kühlen auf Raumtemperatur an der Luft zum Bilden des Monohydrats hergestellt. Die Struktur des Hydrats wurde bestätigt durch Elementaranalyse: berechnet für C15H19NO4Na2·0,127H2O: C, 53,01; H, 6,18; N, 4,12; Na, 13,53; gefunden: C, 53,01; H, 6,10; N, 3,88; Na, 13,08 und durch 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 12,35 (1H, s), 7,55 (1H, dd), 6,8 (1H, dt), 6,25 (1H, dd), 6,00 (1H, dt), 3,2 (2H, q), 1,9 (2H, t), 1,45 (4H, bq), 1,25 (6H, bm). Schmelzpunkt >250°C (Grenze des verwendeten Geräts).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von SNAD-Mononatriumsalz
  • Die freie Säure von SNAD kann durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt werden, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • 206 l mit 0,5 % Toluol denaturiertes Ethanol und 33,87 kg SNAD wurden in einen Reaktor eingefüllt, 1 Stunde gerührt und durch eine Filterpresse geschickt. 1,7 kg Celite (Diatomeenerde), welche von Celite Corporation in Lompoc, CA, erhältlich ist, wurden zu dem Reaktor zugegeben. Der Inhalt des Reaktors wurde durch eine Filterpresse geschickt und die Lösung wurde in einem getrennten Gefäß zurückgehalten. Der Reaktor wurde mit 19 l (5 Gallonen) entionisiertem Wasser gespült. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxid (NaOH)-Lösung, die aus 4,5 kg NaOH in 12 l entionisiertem Wasser hergestellt war, wieder in den Reaktor eingeführt. Der Reaktorinhalt wurde 30 Minuten gerührt und 114 l (30 Gallonen) Lösungsmittel wurden durch Vakuumstrippung bei erhöhter Temperatur entfernt. Der Reaktorinhalt wurde auf 60°C gekühlt und dann mit schnellem Rühren in zwei 379 l (100 Gallonen)-Behälter gegossen, die jeweils 65 Gallonen Heptan enthielten. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde zentrifugiert, mit 57 l (15 Gallonen) Heptan gewaschen, trockengeschleudert, in einem Ofen bei 45°C unter 88 kPa (26'' Hg) 24 Stunden lang getrocknet und anschließend durch eine Fitzmill-Mühle (erhältlich von der Fitzpatrick Company in Elmhurst, II) geschickt. 32 kg der Mononatriumsalzform von SNAD wurden als hellgelb-braunes Pulver erhalten (Schmelzpunkt 190–192°C, 99,3 % Reinheit bestimmt durch HPLC, Molekulargewicht: 329,37). Die Titration zeigte ungefähr 96 % Mononatrium- und ungefähr 4 Dinatriumsalzform von SNAD an.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von SNAD-Dinatriumsalz
  • Die freie Säure von SNAD (N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure) wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
  • 100 g der freien Säure von SNAD wurden in einen 1 l-Vierhals-Rundkolben eingewogen. 500 ml wasserfreies Ethanol wurde zu dem Kolben zugegeben. Die Temperatur wurde auf ungefähr 40°C eingestellt, um die Feststoffe in Lösung gehen zu lassen. Es wurde eine hellorange Lösung erhalten. 232,5 g einer 11,2 (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung in Ethanol wurden durch einen Zugabetrichter im Laufe von 15 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf ungefähr 82°C erhöht wurde. 397,8 g Ethanol wurden bei einer Kopftemperatur von ungefähr 75–79°C im Laufe von ungefähr 3 Stunden abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch einen groben Trichter vakuumfiltriert, um die Feststoffe abzutrennen, und der Filterkuchen wurde mit dem Filtrat gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde in eine Abdampfschale überführt und über Nacht in einen 50°C Ofen unter vollem Vakuum gestellt. 124,55 g (96 %) SNAD-Dinatriumsalz-Ethanol-Solvat wurden als blassrosa Feststoff erhalten. Schmelzpunkt >200°C (Grenze des verwendeten Geräts). Die HPLC-Spur zeigte 100 Flächenprozent. Das NMR zeigte das gewünschte Produkt. CHN für C19H29NO5Na2 berechnet: C 57,42, H 7,35, N 3,52, Na 11,57; gefunden: C 57,37, H 7,35, N 3,41, Na 11,63.
  • Das Dinatriumsalz-Monohydrat von SNAD wurde durch Trocknen des vorstehend hergestellten Ethanol-Solvats bei ungefähr 80°C Vollvakuum während ungefähr 19 Stunden und Kühlen der Lösung auf Raumtemperatur an der Luft zum Bilden des Monohydrats hergestellt. Die Struktur des Hydrats wurde bestätigt durch Elementaranalyse: berechnet für C17H23NO4Na2·H2O: C, 55,28; H, 6,82; N, 3,79; Na, 12,45; gefunden: C, 56,03; H, 6,67; N, 3,67; Na, 12,20; und 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): d 12,35 (1H, s), 7,6 (1H, dd), 6,8 (1H, dt), 6,25 (1H, dd), 6,00 (1H, dt), 3,2 (2H, q), 2,0 (2H, t), 1,9 (2H, t), 1,45 (4H, bt), 1,25 (10 H, bm). Schmelzpunkt >250°C (Grenze des verwendeten Geräts).
  • Beispiel 16
  • Orale Verabreichung von Heparin
  • Es wurden Lösungen zur Verabreichung durch eine orale Sonde (PO), die Heparin-Natrium USP und entweder die Mononatrium- oder die Dinatriumsalzform der Verabreichungsmittelverbindung SNAC enthielten, in Wasser hergestellt. Die Verabreichungsmittelverbindung und Heparin (166,9 lU/mg) wurden durch einen Vortex als trockene Pulver vermischt. Dieses trockene Gemisch wurde in Wasser gelöst, verwirbelt und bei ungefähr 37°C beschallt, um eine klare Lösung herzustellen. Der pH wurde nicht eingestellt. Das Endvolumen wurde auf ungefähr 10,0 ml eingestellt. Die letztendliche Verabreichungsmittelverbindungsdosis, Heparindosis und Dosisvolumenmengen sind in der folgenden Tabelle 2 nachstehend aufgeführt.
  • Die typischen Dosierungs- bzw. Verabreichungs- und Probenahmeprotokolle waren wie folgt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die zwischen 275–350 g wogen, wurden 24 Stunden fasten gelassen und wurden unmittelbar vor dem Verabreichen mit Ketaminhydrochlorid (ungefähr 88 mg/kg) intramuskulär anästhesiert, und abermals je nach Bedarf, um die Anästhesie aufrecht zu erhalten. Einer Dosierungsgruppe von zehn Ratten wurde eine der Dosierungslösungen verabreicht. Ein 11 cm Rusch-8-French-Katheter wurde auf eine 1 ml Spritze mit einer Pipettenspitze aufgesetzt. Die Spritze wurde mit einer Dosierungslösung befüllt durch Ziehen der Lösung durch den Katheter, welcher anschließend trockengewischt wurde. Der Katheter wurde in die Speiseröhre eingeführt, wobei 1 cm Schlauch nach den Schneidezähnen vorhanden war. Die Lösung wurde durch Drücken des Spritzenkolbens verabreicht.
  • Mit Citrat versetzte Blutproben wurden durch Herzpunktion 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 Stunden nach der Verabreichung gesammelt. Die Heparinabsorption wurde anhand einer Zunahme der Gerinnungszeit überprüft, welche durch die aktivierte partiale Thromboplastinzeit (APTT) gemäß dem Verfahren von Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979) gemessen wurde. Vorhergehende Studien zeigten Grundlinienwerte von ungefähr 20 Sekunden an. Aus den Ergebnissen von den Tieren in jeder Gruppe wurde für jeden Zeitpunkt ein Mittelwert gebildet und der maximale APTT-Wert (in Sekunden) ist nachstehend in Tabelle 2 angegeben. Die Heparinabsorption wurde auch anhand einer Zunahme des Plasma-Heparins überprüft, das durch den Anti-Faktor Xa-Assay CHROMOSTRATE® Heparin Anti-Xa-Assay, erhältlich von Organon Teknika Corporation in Durham, NC, gemessen wurde. Die Grundlinienwerte sind ungefähr 0 lU/ml. Aus den Plasma-Heparin-Konzentrationen von den Tieren in jeder Gruppe wurden für jeden Zeitpunkt Mittelwerte gebildet und aufgetragen. Der Spitzenwert von diesen mittleren Plasma-Heparin-Konzentrationen ist nachstehend in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2
    Figure 00290001
  • Beispiel 17
  • Orale Verabreichung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung (PO), die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) und entweder die Mononatrium- oder die Dinatriumsalzform der Verabreichungsmittelverbindung SNAD enthielten, wurden in Wasser hergestellt. Die Verabreichungsmittelverbindung und LMWH (Parnaparin, 91 lU/mg, mittleres Molekulargewicht ungefähr 5000), erhältlich von Opocrin in Modena, Italien, wurden durch einen Vortex als trockenes Pulver vermischt. Das trockene Gemisch wurde in Wasser gelöst, verwirbelt und bei ungefähr 37°C beschallt, um eine klare Lösung herzustellen. Der pH wurde nicht eingestellt. Das Endvolumen wurde auf ungefähr 10,0 ml eingestellt. Die letztendliche Verabreichungsmittelverbindungsdosis, LMWH-Dosis und Dosisvolumenmengen sind in der folgenden Tabelle 3 nachstehend aufgeführt.
  • Die Verabreichung erfolgte wie in Beispiel 16 vorstehend beschrieben.
  • Mit Citrat versetzte Blutproben wurden durch Herzpunktion 0,5, 1,0, 2,0, 3,0 und 4,0 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Heparinabsorption wurde mittels einer Zunahme des Plasma-Heparins überprüft, das durch den Anti-Faktor Xa-Assay CHROMOSTRATE® Heparin Anti-Xa-Assay, erhältlich von Organon Teknika Corporation in Durham, NC, gemessen wurde. Grundlinienwerte wurden früher bestimmt und es wurde festgestellt, dass sie ungefähr 0 lU/ml betrugen. Aus den Plasma-Heparin-Konzentrationen von den Tieren in jeder Gruppe wurden für jeden Zeitpunkt Mittelwerte gebildet und aufgetragen. Der Spitzenwert dieser mittleren Plasma-Heparin-Konzentrationen ist nachstehend in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00300001
  • Beispiel 18
  • Herstellung von N-(5-Chlorsalicyloyl-8-aminocaprylsäure (5-CNAC)
  • 5-Chlorsalicylamid (280 g, 1,6 mol) und Acetonitril (670 ml) wurden in einen 5 l-Vierhals-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben und gerührt. Pyridin (161,3 g, 2,0 mol) wurde über einen Zeitraum von 25 Minuten zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Eis/Wasser-Bad gestellt und die portionsweise Zugabe von Ethylchlorformiat wurde begonnen. Diese Zugabe wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde fortgesetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen, bevor das Reaktionsgefäß für eine Destillation bei Atmosphärendruck umgebaut wurde. Die folgende Destillation ergab 257,2 g Destillat bei einer Kopftemperatur von 78°C. 500 ml entionisiertes Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches in dem Kolben verblieb, und die resultierende Aufschlämmung wurde vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen und wurde über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur trocknen gelassen. 313,6 g (97,3 %) 6-Chlor-carsalam wurden nach dem Trocknen isoliert. Eine weitere Charge wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens hergestellt, wobei 44,5 g 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion erhalten wurden.
  • Natriumcarbonat (194,0 g, 1,8 mol) wurde zu einem 5 l-Vierhals-Rundkolben zugegeben, der 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (323,1 g, 1,6 mol) und Dimethylacetamid (970 ml) enthielt. Ethyl-8-bromoctanoat (459,0 g, 1,8 mol) wurde in einer Portion zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben. Der Atmosphärendruck in dem Reaktionsgefäß wurde auf 73,3 kPa (550 mmHg) verringert und das Erwärmen des Reaktionsgemischs wurde begonnen. Die Reaktionstemperatur wurde ungefähr 5 Stunden lang bei 70°C gehalten, bevor das Erwärmen und das Vakuum beendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde vakuumfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylalkohol (525 ml) gewaschen. Entionisiertes Wasser (525 ml) wurde langsam zu dem gerührten Filtrat zugegeben und es fiel ein weißer Feststoff aus. Ein Eis/Wasser-Bad wurde um das Reaktionsgefäß herum angeordnet und die Aufschlämmung wurde auf 5°C gekühlt. Nach ungefähr 15 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wurden die Feststoffe durch Vakuumfiltration abgetrennt und der Filterkuchen wurde zuerst mit Ethanol (300 ml) und dann mit Heptan (400 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum wurden 598,4 g (99,5 %) Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat erhalten. Weitere 66,6 g Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat wurden durch das gleiche Verfahren hergestellt.
  • Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat (641 g, 1,7 mol) und Ethylalkohol (3200 ml) wurden in einen 22 l-Fünfhalskolben gegeben. In einem getrennten 5 l-Kolben wurde Natriumhydroxid (NaOH) (288,5 g, 7,2 mol) in entionisiertem Wasser (3850 ml) gelöst. Dieses Gemisch wurde zu dem in dem 22 l-Kolben enthaltenen Reaktionsgemisch zugegeben. Es wurde eine Temperaturerhöhung auf 40°C festgestellt. Das Erwärmen des Reaktionsgemischs wurde begonnen und als sich die Reaktionstemperatur auf 50°C erhöht hatte, wurde festgestellt, dass sich alle Feststoffe in dem Reaktionsgemisch aufgelöst hatten. Eine Temperatur von 50°C wurde in dem Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 1,5 Stunden beibehalten. Der Reaktionskolben wurde dann für eine Vakuumdestillation eingerichtet. 2200 ml Destillat wurden bei einer Dampftemperatur von 55°C (1,3 kPa) (10 mmHg) gesammelt, bevor die Destillation beendet wurde. Der Reaktionskolben wurde anschließend in ein Eis/Wasser-Bad gestellt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (HCl) (752 ml) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Während dieser Zugabe wurde festgestellt, dass sich das Reaktionsgemisch etwas eingedickt hatte und es wurden weitere 4 l entionisiertes Wasser zugegeben, um das Rühren des Reaktionsgemischs zu unterstützen. Das Reaktionsgemisch wurde dann vakuumfiltriert und der Filterkuchen wurde mit 3 l entionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur wurden 456,7 g (83,5 %) N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure isoliert.
  • Beispiel 19
  • Lyophilisierung von Lachscalcitonin (sCT) und dem Natriumsalz von 5-CNAC
  • Herstellung des Natriumsalzes von 5-CNAC
  • Die prozentuale Reinheit von 5-CNAC wurde wie folgt bestimmt. 0,9964 g der freien Säure von 5-CNAC wurden in 40 ml Methanol quantitativ gelöst. 2 ml destilliertes Wasser wurden zu dieser Lösung zugegeben, nachdem die Feststoffe gelöst waren. Die Lösung wurde in Methanol mit 0,33 N Natriumhydroxid titriert, wobei eine computergesteuerte Bürette (Hamilton Automatikbürette, erhältlich von Hamilton in Reno, NV) verwendet wurde. Eine Glaselektrode (computergesteuertes pH-Messgerät Orion Modell 525A von VWR Scientific in South Plainfield, NJ) wurde verwendet, um den pH der Lösung zu überwachen. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer gerührt.
  • Das Volumen des Titrationsmittels zum Erreichen des zweiten pH-Wendepunktes betrug 18,80 ml. Der Wendepunkt, bestimmt durch Interpolation zwischen den zwei Datenpunkten, bei denen die zweite Ableitung der pH-Aufzeichnung von positiv zu negativ wechselte, lag bei pH 11,3. Die Reinheit der freien Säure wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt:
    Figure 00320001
    wobei Normalität die Normalität von Natriumhydroxid ist, Molekulargewicht das Molekulargewicht der freien Säure von 5-CNAC ist (313,78), Äquivalente die Äquivalenz der freien Säure ist (2 in diesem Fall, da sie zweiwertig ist) und Probengewicht das Gewicht der freien Säureprobe ist, die titriert wird.
  • Es wurde festgestellt, dass die Reinheit 97,0 % betrug.
  • 9,3458 g 5-CNAC-Pulver wurden abgewogen. Die Menge an 0,33 N-Natriumhydroxid, die benötigt wurde, um ein Molverhältnis von Natriumhydroxid zu freier Säure von 1,6 zu erhalten, wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet.
    Figure 00330001
    wobei das Gewicht der freien Säure das Gewicht der freien Säure in der formulierten Probe ist, die % Reinheit der Prozentsatz der Reinheit von 5-CNAC ist, Normalität die Normalität von Natriumhydroxid ist und das Volumen von NaOH die Menge des benötigten Natriumhydroxids ist.
  • 5-CNAC und 153,3 ml von 0,33 N-Natriumhydroxid (NaOH) wurden in einer Pyrexflasche vermischt. Die resultierende Aufschlämmung wurden in einem Dampfbad auf 60–80°C erwärmt. Die warme Aufschlämmung wurde in ungefähr 15 Minuten mit gelegentlichem Rühren eine klare Lösung. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH dieser Lösung betrug 8,1.
  • Herstellung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC-Lösung
  • Die wässrige Lösung von 5-CNAC-Natriumsalz wurde durch eine sterile 0,45 Mikrometer-Membran aus Celluloseacetat mit geringer Proteinbindung an einem 150 ml Corning-Filter filtriert (erhältlich von VWR Scientific Product, S. Plainfield, NJ). Der pH der Lösung betrug ungefähr 8,3.
  • Trockenes Lachscalcitonin (sCT), aufbewahrt bei –70°C, wurde auf Raumtemperatur gebracht. Anschließend wurden 18,692 mg sCT abgewogen und in 10 ml einer 0,1 M Mononatriumphosphat-Pufferlösung bei einem pH von ungefähr 5 mit leichtem Mischen gelöst.
  • Die sCT-Lösung wurde zu der 5-CNAC-Natriumsalzlösung mit leichtem Mischen zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass ein Schäumen oder Verwirbeln vermieden wurde.
  • Lyophilisierung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC-Lösung
  • Regalgestelle des Lyophilisiergeräts (Genesis 25 LL-800 von The Virtis Company in Gardiner, NY) wurden auf ungefähr –45°C vorgefroren.
  • Ungefähr 260 ml sCT/Natriumsalz von 5-CNAC-Lösung wurden in eine 30 cm × 18 cm Edelstahlschale gegeben, so dass eine Kuchendicke von etwa 0,48 cm erhalten wurde. Vier saubere, trockene thermoelektrische Sondenspitzen wurden in die Lösung eingetaucht, so dass die Sondenspitze den Lösungsspiegel in der Mitte berührte. Die Sonden wurden mit Klammern an der Seite der Schale befestigt und die Schalen wurden auf die vorgekühlten Regalgestelle gestellt.
  • Der Gelpermeationschromatograf (GPC2) wurde für den in Tabelle 4 gezeigten Zyklus programmiert.
  • Tabelle 4 Lyophilisierungsprozesszyklus
    Figure 00340001
  • Während der Lyophilisierung variierte der Druck von 47 bis 6 Pa (350 bis 45 mtorr). Als der Lyophilisierungszyklus abgeschlossen war, wurde der Systemzyklus beendet und das Systemvakuum aufgehoben. Die Schalen wurden vorsichtig von den Regalgestellen genommen und das lyophilisierte Pulver wurde in braune HDPE NALGENE®-Flaschen überführt, die von VWR-Scientific erhältlich sind.
  • Unter Verwendung des vorstehenden Zyklus für die Lyophilisierung wurde ein Pulver mit ungefähr 3 % Feuchtigkeitsgehalt erhalten. Das Pulver wurde von Hand in Hartgelatinekapseln (Größe OEL/CS) gefüllt, welche je nach Bedarf von Capsugel, einer Abteilung von Warner Lamber Co. in Greenwood, SC, erhältlich sind. Die gefüllten Kapseln und das lyophilisierte Pulver wurden in einem geschlossenen Behälter mit Trockenmittel aufbewahrt.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von nicht-lyophilisiertem sCT/Natriumsalz von 5-CNAC
  • Essigsäureanhydrid (56,81 ml, 61,47 g, 0,6026 mol), 5-Chlorsalicylsäure (100,00 g, 0,5794 mol) und Xylole (200 ml) wurden in einen 500 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Thermometer und einer Dean-Stark-Falle mit Kühler versehen war. Der Kolben wurde zum Rückfluss erhitzt, wobei sich das Reaktionsgemisch bei ungefähr 100°C zu einer gelben Lösung klärte. Der größte Teil der flüchtigen organischen Substanzen (Xylole und Essigsäure) wurde in die Dean-Stark-Falle destilliert (135–146°C). Die Destillation wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt, während der die Blasentemperatur langsam auf 190°C anstieg und sich das Destillat zu einem Tröpfeln verminderte, um jegliches weitere Lösungsmittel überzutreiben. Es wurden ungefähr 250 ml Lösungsmittel gesammelt. Der Rückstand wurde unter 100°C gekühlt und Dioxan wurde zugegeben.
  • Eine Lösung von 2N Natriumhydroxid- (222,85 ml, 0,4457 mol) und 8-Aminocaprylsäure (70,96 g, 0,4457 mol) wurde zu der Lösung von Oligo(5-chlorsalicylsäure) (0,5794 mol) in Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 Stunden auf 90°C erwärmt, dann über Nacht abgeschaltet und am Morgen wurde erneut mit dem Erwärmen zum Rückfluss begonnen (nach dem Wiederbeginn des Erwärmens wurde die Reaktion dar aufhin überwacht, zu welchem Zeitpunkt die Reaktion als beendet angesehen wurde, und zwar durch HPLC). Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C gekühlt. Das Dioxan wurde im Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde in 2N Natriumhydroxid aufgenommen und angesäuert. Das Material verfestigte sich nicht. Das Material wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und extrahiert (2 × 100 ml), um überschüssiges Dioxan zu entfernen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die leicht filtrierten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Das verbleibende Material wurde in 2 N NaOH aufgenommen. Der pH wurde auf 4,3 eingestellt, um selektiv Produkt aus dem Ausgangsmaterial zu isolieren. Sobald der pH 4,3 betrug, wurden die Feststoffe abfiltriert und in einem 1:1-Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert. Jegliches unlösliche Material wurde zuerst heiß ausfiltriert. Alle Feststoffe, welche gesammelt wurden, wurden vereinigt und aus dem Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wobei 52,06 g des freien Säure-Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Die Natriumsalzlösung wurde gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei eine 0,2 N NaON-Lösung verwendet wurde. Die prozentuale Reinheit wurde zu 100 % berechnet, wobei 0,5038 g 5-CNAC und 16,06 ml 0,2 N NaOH verwendet wurden. Die Natriumsalzlösung wurde unter Verwendung von 250 ml von 0,2 N NaOH und 9,4585 g von wie vorstehend beschrieben hergestelltem 5-CNAC hergestellt. Die Lösung wurde durch ein 0,45 Mikrometer-Filter filtriert.
  • Beispiel 21
  • Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die zwischen 200–250 g wogen, wurden 24 Stunden lang fasten gelassen und erhielten 15 Minuten vor der Verabreichung Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg). Den Ratten wurde eines der folgenden verabreicht:
    • (4a) oral eine Kapsel mit 13 mg lyophilisiertem Pulver, hergestellt wie in Beispiel 19, mit 0,5 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel;
    • (4b) oral 1,0 ml/kg einer rekonstituierten wässrigen Lösung des in Beispiel 19 hergestellten lyophilisierten Pulvers;
    • (4c) oral 1,0 ml/kg einer "frischen" nicht-lyophilisierten wässrigen Lösung von 5-CNAC-Natriumsalz, wie in Beispiel 20 hergestellt, mit sCT; oder
    • (4d) subkutan 5 mg/kg sCT.
  • Die Dosen (4a), (4b) und (4c) enthielten 50 mg/kg des Natriumsalzes von 5-CNAC und 100 mg/kg sCT. Die Dosen für (4a) sind ungefähre Werte, da die Tiere eine Kapsel erhielten, die mit der angegebenen Pulvermenge auf der Basis eines durchschnittlichen Tiergewichts von 250 g gefüllt war, wogegen das tatsächliche Gewicht des Tieres schwankte. Dies ist auch der Fall in allen späteren Beispielen, bei denen eine Kapsel verabreicht wird.
  • Die rekonstituierte Lösung für (4b) wurde durch Vermischen von 150 mg des wie in Beispiel 19 hergestellten lyophilisierten Pulvers in 3 ml Wasser hergestellt. Die rekonstituierte Lösung wurde in einer Dosis von 1,0 ml/mg verabreicht.
  • Die "frische" Lösung für (4c) wurde aus nicht-lyophilisiertem Material hergestellt, wobei 150 mg 5-CNAC-Natriumsalz, das in Beispiel 20 hergestellt wurde, in 3 ml Wasser plus 150 ml einer sCT-Stammlösung verwendet wurden (2000 ml/ml hergestellt in 0,1 M Phosphatpuffer, pH mit HCl und NaOH auf 4 eingestellt). Die "frische" Lösung hatte eine Endkonzentration von 50 mg/ml 5-CNAC-Natriumsalz und von 100 mg/ml sCT, und es wurden 1,0 ml/kg verabreicht.
  • Die subkutanen Dosen wurden durch Auflösen von 2 mg sCT in 1 ml Wasser hergestellt. 5 ml dieser Lösung wurden zu 995 ml Wasser zugegeben. Diese Lösung wurde in einer Menge von 0,5 ml/kg verabreicht.
  • Blutproben wurden der Reihe nach aus der Schwanzarterie entnommen. Das Serum-sCT wurde durch Testen mit einem EIA-Kit (Kit # EIAS-6003 von Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA) bestimmt, wobei das Standardprotokoll des Kits wie folgt modifiziert wurde: inkubiert mit 50 ml Peptidantikörper während 2 Stunden mit Schütteln im Dunkeln, die Platte gewaschen, Serum und biotinyliertes Peptid zugegeben und mit 4 ml Puffer verdünnt und über Nacht im Dunkeln geschüttelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 nachstehend veranschaulicht.
  • Tabelle 5 Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
    Figure 00380001
  • Beispiel 22
  • Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten Gemäß dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurde Ratten eines der folgenden verabreicht:
    • (5a) oral eine Kapsel mit 13 mg lyophilisiertem Pulver mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel;
    • (5b) oral eine Kapsel mit 6,5 mg lyophilisiertem Pulver mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel;
    • (5c) oral eine Kapsel mit 3,25 mg lyophilisiertem Pulver mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel;
    • (5d) subkutan 5 mg/kg sCT.
  • Ungefähre Mengen an Verabreichungsmittel und sCT sowie die Ergebnisse sind in Tabelle 6 nachstehend gezeigt.
  • Tabelle 6 Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
    Figure 00390001
  • Beispiel 23
  • Herstellung von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure
  • Natriumcarbonat (30 g, 0,2835 mol) wurde in einen 500 ml-Dreihals-Rundkolben gegeben, der 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (hergestellt wie in Beispiel 18) (50 g, 0,2532 mol) und Dimethylacetamid (75 ml) enthielt, und gerührt. Methyl-4-brombutyrat (45,83 g, 0,2532 mol) wurde in einer Portion zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben und das Erwärmen des Reaktionsgemischs wurde begonnen. Die Reaktionstemperatur wurde bei 70°C gehalten und es wurde über Nacht erwärmt. Das Erwärmen wurde beendet und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde vakuumfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylalkohol gewaschen. Der Filterkuchen und das Filtrat wurden durch HPLC überwacht, um festzustellen, wo das Produkt war. Der größte Teil des Produkts wurde in das Filtrat gewaschen, wenngleich ein wenig Produkt noch immer in dem Filterkuchen vorhanden war. Der Filterkuchen wurde aufgearbeitet, um Produkt zu gewinnen, um die Endausbeute zu erhöhen. Der Filterkuchen wurde zuerst mit reichlichen Mengen an Wasser, dann mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschlösungen von dem Filterkuchen wurden getrennt und die Ethylacetatschicht wurde anschließend zweimal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, isoliert und im Vakuum konzentriert, um mehr Feststoffe zu gewinnen (Feststoffe B). Wasser wurde zu dem Filtrat zugegeben, welches früher isoliert worden war, und Feststoffe fielen aus. Diese Feststoffe wurden isoliert (Feststoffe A). Die Feststoffe A und B wurden vereinigt und in einen Rundkolben überführt und 2N NaOH wurde zu dem Filtrat zugegeben und das Erwärmen wurde begonnen, wobei gerührt wurde. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht, um festzustellen, wann die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Ethanol zu entfernen. Ein Eis/Wasser-Bad wurde um das Reaktionsgefäß herum angebracht und die Aufschlämmung wurde angesäuert. Die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gewonnen und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur NMR-Analyse geschickt.
  • Die Feststoffe wurden isoliert und zum Umkristallisieren in einen Erlenmeyer-Kolben überführt. Die Feststoffe wurden mit Methanol/Wasser umkristallisiert. Es bildeten sich Feststoffe und sie wurden in einen Büchner-Trichter gespült. Es fielen noch mehr Feststoffe in dem Filtrat aus und wurden gewonnen. Die ersten nach der Umkristallisation gewonnenen Feststoffe hatten einen Methylester gebildet. Alle Feststoffe wurden vereinigt, es wurde 2 N NaOH zugegeben und erneut zum Rückfluss erhitzt, um die freie Säure wiederzuerlangen. Sobald der Ester verschwunden war, was durch HPLC festgestellt wurde, führte eine Ansäuerung des Gemischs auf einen pH von ungefähr 4,7 dazu, dass sich Feststoffe entwickelten.
  • Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit all den Feststoffen vereinigt und umkristallisiert, wobei ein 1,5:1,0-Verhältnis von Methanol zu Wasser eingesetzt wurde. Es fielen über Nacht weiße Feststoffe aus und wurden isoliert und getrocknet, wobei 23,48 g N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure mit einer Ausbeute von 36 % erhalten wurde.
  • Es wurde später festgestellt, dass der Filterkuchen zuerst mit überschüssigem Ethylalkohol hätte gewaschen werden sollen, um zu vermeiden, dass das Produkt in dem Filterkuchen zurückbleibt. Unter diesem Gesichtspunkt könnte das Filtrat und 2 N NaOH unter Rühren erwärmt werden, auf 25°C gekühlt werden und im Vakuum konzentriert werden, um überschüssiges Ethanol zu entfernen. In einem Eis/Wasser-Bad wurde die Aufschlämmung auf einen pH von 4,7 angesäuert. Die durch Vakuumfiltration gewonnenen Feststoffe und der Filterkuchen wurden mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden dann isoliert und umkristallisiert.
  • Beispiel 24
  • Lyophilisierung von sCT/Natriumsalz von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure
  • Gemäß der Arbeitsweise in Beispiel 19 wurde ein lyophilisiertes Pulver von sCT/Natriumsalz von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure hergestellt und in Kapseln gefüllt. 10,528 g N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure, hergestellt wie in Beispiel 23, wurden in 150 ml Wasser gelöst. 4,72 ml 10 N NaOH wurde zugegeben. 21,0566 mg sCT wurden in 10 ml Phosphatpuffer gelöst und das sCT/Phosphatpuffer-Gemisch wurde zu der Verabreichungsmittellösung zugegeben. Wasser wurde zugegeben, um das Volumen auf 250 ml zu bringen.
  • Beispiel 25
  • Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure an Ratten
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21, mit der Ausnahme, dass das Standardprotokoll für den EIA-Kit befolgt wurde, wurde Ratten oral eine Kapsel mit 13 mg lyophilisiertem Pulver mit 0,5 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel verabreicht, wobei die ungefähren Mengen des Natriumsalzes von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure und sCT wie in Tabelle 7 nachstehend angegeben waren. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 7 gezeigt.
  • Tabelle 7 Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von N-(5-Chlorsalicyloyl)-4-aminobuttersäure an Ratten
    Figure 00420001
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 5-CNAC zur Tablettenherstellung
  • In einen sauberen trockenen 200 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurden 178 l trockenes Acetonitril gegeben. Der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt und der Reaktorinhalt wurde auf 9°C gekühlt. 74 kg 5-Chlorsalicylamid, erhältlich von Polycarbon Industries in Leominster, MA, wurden in den Reaktor eingefüllt und die Einfüllöffnung wurde geschlossen. 47 l trockenes Pyridin wurden in den Reaktor eingefüllt. Die Aufschlämmung wurde vor der weiteren Verarbeitung auf 9°C gekühlt. Der Kondensator des Reaktors wurde gekühlt und die Kopfventile wurden auf vollständigen Rückfluss eingestellt. Im Laufe von 2 Stunden wurden 49,7 kg Ethylchlorformiat in den 200 Gallonen-Reaktor eingefüllt, wobei die Chargentemperatur bei 14°C gehalten wurde. Man beachte, dass Ethylchlorformiat 0,1 % Phosgen enthalten kann und mit Wasser äußerst heftig reagiert. Die Reaktion ist stark exotherm und erfordert die Verwendung eines Prozesskühlers zum Mäßigen der Reaktionstemperatur. Der Reaktorinhalt wurde 30 Minuten bei 10–14°C gerührt, sobald die Ethylchlorformiat-Zugabe beendet war. Der Reaktorinhalt wurde im Laufe von 25 Minuten auf 85°C erhitzt, wobei das gesamte Destillat in einer Vorlage aufgefangen wurde. Der Reaktorinhalt wurde ungefähr 6 Stunden lang bei 85–94°C gehalten, wobei das gesamte destillierte Material in einer Vorlage aufgefangen wurde. Von dem Reaktionsgemisch wurden Proben genommen und die Umwandlung (>90 %) wurde durch HPLC überwacht. Es wurde festgestellt, dass die Umwandlung nach 6 Stunden 99,9 % betrug. Der Reaktorinhalt wurde im Laufe eines 1 Stunden-Zeitraums auf 19°C gekühlt. 134 l entionisiertes Wasser wurden in den Reaktor eingefüllt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Der Reaktorinhalt wurde auf 5°C gekühlt und 10,5 Stunden gerührt. Das Produkt kristallisierte weiterhin aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert. 55 l entionisiertes Wasser wurden in den 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der zentrifugenfeuchte Kuchen wurde gewaschen. Das Zwischenprodukt wurde unter vollem Vakuum (95 kPa) (28'' Hg) und bei 58°C 19,5 Stunden lang getrocknet. Die Ausbeute betrug 82,6 kg 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion. Dieses Zwischenprodukt wurde verpackt und so aufbewahrt, dass es nicht mit Wasser in Berührung kam.
  • Bei der nächsten Herstellung kann absolut kein Wasser in den Schritten bis zu dem Punkt toleriert werden, wo destilliertes Wasser zugegeben wird.
  • 222 l trockenes Dimethylacetamid wurden in einen trockenen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt. Der Reaktorrührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. Der Kondensator wurde gekühlt und die Kopfventile des Reaktors wurden auf Destillation eingestellt. 41,6 kg trockenes wasserfreies Natriumcarbonat wurde in den Reaktor eingefüllt und die Reaktoreinfüllöffnung wurde geschlossen. Es wurde Vorsicht walten gelassen aufgrund einer gewissen Ausgasung und einer leicht exothermen Reaktion. 77,5 kg trockenes 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)dion wurden in den Reaktor eingefüllt. Schnell wurden 88 kg trockenes Ethyl-8-bromoctanoat in den Reaktor eingefüllt. 56 cm bis 61 cm (22–24 Zoll) Vakuum wurden angelegt und die Reaktortemperatur wurde auf 65–75°C angehoben. Die Reaktortemperatur wurde beibehalten und es wurde darauf geachtet, ob der Inhalt schäumte. Von dem Reaktorgemisch wurden Proben genommen und durch Verfolgen des Verschwindens des Bromesters in dem Reaktionsgemisch mittels Gaschromatografie (GC) wurde die Umwandlung überwacht. Die Reaktion war nach 7 Stunden beendet (0,6 % Bromester wurden gefunden). Das Vakuum wurde aufgehoben und der Reaktorinhalt auf 45–50°C gekühlt. Der Inhalt wurde zentrifugiert und das Filtrat in einen zweiten 200 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, geleitet. 119 l Ethanol (200 Proof denaturiert mit 0,5 % Toluol) wurden in den ersten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt, auf 45°C erwärmt und der Filterkuchen wurde mit warmem Ethanol gewaschen, welches zu dem Reaktionsgemisch in dem zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor zugegeben wurde. Der Rührer wurde in dem zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor in Bewegung gesetzt. Der Reaktorinhalt wurde auf 29°C gekühlt. 120 l destilliertes Wasser wurden langsam in den zweiten Reaktor eingefüllt, wobei das Wasser direkt in die Charge fiel. Der Reaktorinhalt wurde auf 8°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kam aus der Lösung heraus und wurde 9,5 Stunden gehalten. Die resultierende Aufschlämmung wurde zentrifugiert. 70 l Ethanol wurden in den Reaktor eingefüllt, auf 8°C gekühlt und der Zentrifugenkuchen wurde gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in einer mit Papier ausgekleideten Trommel befanden. Die Ausbeute betrug 123,5 kg Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat.
  • 400 l gereinigtes Wasser, USP und 45,4 kg NaOH-Pellets wurden in einen 200 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der Rührer wurde auf 100-125 U/min eingestellt. 123,5 kg des feuchten Kuchens von Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat wurden in den Reaktor eingefüllt. Die Einfüllöffnung wurde geschlossen. Durch den Kondensator wurde Kühlwasser geleitet und die Kopfventile des Reaktors wurden auf atmosphärische Destillation eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf 98°C erwärmt und die Umwandlung durch HPLC überwacht. Anfänglich (ungefähr 40 Minuten) refluxierte der Reaktor bei 68°C, als jedoch das Ethanol durch Destillation entfernt war (im Laufe von 3 Stunden), stieg die Reaktortemperatur auf 98°C. Das Ausgangsmaterial verschwand, wie durch HPLC festgestellt wurde, nach ungefähr 4 Stunden. Der Reaktorinhalt wurde auf 27°C gekühlt. 150 l gereinigtes Wasser und USP wurde in einen angrenzenden 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. 104 l konzentrierte (12 M) Chlorwasserstoffsäure wurden in den Reaktor eingefüllt und auf 24°C gekühlt. Das verseifte Reaktionsgemisch wurde langsam (im Laufe von 5 Stunden) in den 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt. Das Material (45 l und 45 l) wurde wegen einer Kohlendioxidentwicklung auf zwei Reaktoren aufgeteilt (jeweils 757 l (200 Gallonen)). Das Produkt fiel aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 % NaOH-Lösung (2 l Wasser, 2 kg NaOH) auf einen pH von 2,0–4,0 eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf 9–15°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kristallisierte im Laufe von ungefähr 9 Stunden aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert, um das Zwischenprodukt zu isolieren. 50 l gereinigtes Wasser und USP wurden in einen 200 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt und diese Spülung wurde verwendet, um den zentrifugenfeuchten Kuchen zu waschen. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in einer Kunststofftrommel befanden. Die N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure wurde unter Vakuum (91 kPa (27'' Hg)) bei 68°C 38 Stunden lang getrocknet. Der trockene Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich in oben offenen, nicht-ausgekleideten 55 Gallonen-Stahltrommeln mit einer auf der Oberseite angebrachten Trockenmitteltüte befanden. Die getrocknete isolierte Ausbeute betrug 81 kg N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure.
  • Beispiel 27
  • Lyophilisierung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC zur Tablettenherstellung
  • Das Verfahren von Beispiel 19 wurde verwendet, um lyophilisiertes Pulver herzustellen, wobei 200 g 5-CNAC verwendet wurde, das wie in Beispiel 26 hergestellt wurde. Die NaOH-Lösung wurde durch Auflösen von 42 g von 100 % NaOH in 2000 ml Wasser hergestellt. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt und über einen 0,45 Mikrometer-Filter vakuumfiltriert. Der pH der Lösung, die das Natriumsalz von 5-CNAC enthielt, betrug ungefähr 8,6. Es wurden 200 mg sCT verwendet.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC-Tabletten
  • Tabletten aus dem in Beispiel 27 hergestellten lyophilisierten Pulver wurden wie folgt hergestellt.
  • Eine instrumentierte Carver-Presse (Modell C), erhältlich von Carver in Wabash, Indiana, wurde zum Tablettenpressen verwendet. Die Pressform hatte einen Durchmesser von 0,622 cm (0,245"). Der obere Stempel wies eine planare Fläche, einen abgeschrägten Rand und einen Durchmesser von 0,622 cm (0,245") auf, während der untere Stempel eingekerbt war und eine planare Fläche, einen abgeschrägten Rand und einen Durchmesser von 0,622 cm (0,245") aufwies. Die Presse war in der Lage, die obere und untere Stempelkraft sowie die Verschiebung des oberen Stempels zu messen. Es wurde eine Rezeptur zum direkten Verpressen erstellt, die in Tabelle 8 nachstehend gezeigt ist:
  • Tabelle 8
    Figure 00460001
  • Die AC-DI-SOL® und CAB-O-SIL® wurden abgewogen und in eine Mischflasche überführt. Die Mischflasche wurde dann verschlossen und an dem Arm einer Vorrichtung zur verzögerten Freigabe befestigt, die auf 25 Umdrehungen pro Minute (U/min) eingestellt war. Die Vorrichtung wurde zum Mischen 5 Minuten lang rotieren gelassen. Das lyophilisierte Pulver von 5-CNAC/sCT wurde anschließend geometrisch zu dem AC-DI-SOL®/CAB-O-SIL®-Gemisch zugegeben, mit einem zweiminütigen Mischzyklus nach jeder Zugabe. Anschließend wurde Magnesiumstearat zu dem vorstehenden Gemisch zugegeben und das Mischen wurde 5 Minuten lang fortgesetzt.
  • Ungefähr 103 mg des vorstehenden Pulvers wurden anschließend in die Pressform überführt, welche den unteren Stempel enthielt. Das Pulver wurde unter Verwendung des oberen Stempels in die Pressform herabgedrückt. Der obere Stempel wurde eingesetzt und die Stempel-Pressform-Anordnung wurde auf die Presse montiert. Dann wurde das Verpressen durchgeführt. Der obere Stempel wurde verwendet, um die Tablette aus der Pressform herauszuschieben.
  • Beispiel 29
  • Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten – Tabletten
  • Die in Beispiel 28 hergestellten Tabletten wurden pulverisiert und in einer Menge von 13 mg/Kapsel von Hand in Kapseln gefüllt. Wie in Beispiel 27 hergestelltes, nicht-tablettiertes lyophilisiertes Pulver wurde in einer Menge von 13 mg/Kapsel von Hand in Kapseln gefüllt. Die Kapseln wurden mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen verabreicht.
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 21, mit der Ausnahme, dass das Standardprotokoll für den EIA-Kit anstelle der modifizierten Version verwendet wurde, wurde Ratten oral eine Kapsel mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel verabreicht, wobei die ungefähren Mengen an Natriumsalz von 5-CNAC und sCT wie in Tabelle 9 nachstehend angegeben sind. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 9 gezeigt.
  • Tabelle 9 Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
    Figure 00470001
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 5-CNAC
  • 5-CNAC wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 26 in einer Laborumgebung hergestellt.
  • Beispiel 31
  • Lyophilisierung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC
  • Wie in Beispiel 30 hergestelltes 5-CNAC wurde mit sCT wie in Beispiel 19 mit 485 ml 0,2 N NaOH und 19,0072 g 5-CNAC in einem Dampfbad zu einem lyophilisierten Pulver formuliert. Das Endvolumen betrug 505 ml. Es wurden vier getrennte Chargen aus 187, 138, 74 und 160 ml des Natriumsalzes 5-CNAC mit 28, 48, 40 bzw. 360 mg sCT hergestellt. Die geschätzten Mengen des Natriumsalzes von 5-CNAC waren 7, 5, 2,5 bzw. 4,5 g.
  • Beispiel 32
  • Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21, mit der Ausnahme, dass das Standardprotokoll für den EIA-Kit anstelle der modifizierten Version befolgt wurde, wurde Ratten eine Kapsel mit 13 mg lyophilisiertem Pulver mit 1 ml Wasser zum Herunterspülen der Kapsel oral verabreicht, wobei eine der vier in Beispiel 31 hergestellten Chargen verwendet wurde. Die ungefähren Mengen des Natriumsalzes von 5-CNAC und sCT sind in Tabelle 10 nachstehend angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10 Orale Verabreichung von sCT/Natriumsalz von 5-CNAC an Ratten
    Figure 00490001

Claims (24)

  1. Dinatriumsalz eines Verabreichungsmittels mit der Formel
    Figure 00500001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind; R5 ein substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(C1-C12-alkylen) ist; und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl sind.
  2. Dinatriumsalz nach Anspruch 1, wobei das Verabreichungsmittel N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure ist.
  3. Dinatriumsalz nach Anspruch 1, wobei das Verabreichungsmittel N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure ist.
  4. Dinatriumsalz nach Anspruch 1, wobei das Verabreichungsmittel Natrium-N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure ist.
  5. Dinatriumsalz nach Anspruch 1, wobei das Verabreichungsmittel 8-(N-2-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)aminocaprylsäure ist.
  6. Dinatriumsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Dinatriumsalz in Form eines Ethanol-Solvats vorliegt.
  7. Dinatriumsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Dinatriumsalz in Form eines Monohydrats vorliegt.
  8. Zusammensetzung, umfassend wenigstens ungefähr 50 Gew.-% des Dinatriumsalzes nach Anspruch 1, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 90 Gew.-% des Dinatriumsalzes, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Verabreichungsmittel und Salzen davon in der Zusammensetzung umfasst.
  10. Zusammensetzung, umfassend: (a) das Dinatriumsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder die Zusammensetzung nach den Ansprüchen 8 oder 9; und (b) wenigstens einen Wirkstoff.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung wenigstens ungefähr 90 Gew.-% des Monohydrats, bezogen auf 100 % Gesamtgewicht an Hydrat des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels in der Zusammensetzung umfasst.
  12. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10 oder 11, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumshormonen; menschlichen Wachstumshormonen; rekombinanten menschlichen Wachstumshormonen; Rinderwachstumshormonen; Schweinewachstumshormonen; Wachstumshormon-frei setzenden Hormonen; Interferonen; α-Interferon; β-Interferon; γ-Interferon; Interleukin-1; Interleukin-2; Insulin; Schweineinsulin; Rinderinsulin; menschlichem Insulin; menschlichem rekombinantem Insulin; insulinähnlichem Wachstumsfaktor; IGF-1; Heparin; unfraktioniertem Heparin; Heparinoiden; Dermatanen; Chondroitinen; Heparin mit niedrigem Molekulargewicht; Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht; Heparin mit ultraniedrigem Molekulargewicht; Calcitonin; Lachscalcitonin; Aalcalcitonin; menschlichem Calcitonin; Schweinecalcitonin; Erythropoetin; atrialem natriuretischen Faktor; Antigenen; monoklonalen Antikörpern; Somatostatin; Proteaseinhibitoren; Adrenocorticotropin; Gonadotropin-Releasing-Hormon; Oxytocin; Lutiliberin; follikelstimulierendem Hormon; Glucocerebrosidase; Thrombopoetin; Filgrastim; Prostaglandinen; Cyclosporin; Vasopressin; Cromolyn-Natrium; Natriumchromoglycat; Dinatriumchromoglycat; Vancomycin; Desferrioxamin; Parathormon; Fragmenten von Parathormon; antimikrobiellen Wirkstoffen; Antimykotika; Vitaminen; Analoga, Fragmenten, Mimetika und Polyethylenglycol-modifizierten Derivaten von diesen Verbindungen; und einer beliebigen Kombination davon.
  13. Dosierungseinheitsform, umfassend: (a) die Zusammensetzung nach Anspruch 12; und (b) (i) ein Excipiens, (ii) ein Verdünnungsmittel, (iii) ein Zerfallhilfsmittel, (iv) ein Schmiermittel, (v) einen Weichmacher, (vi) ein Färbemittel, (vii) ein Dosiervehikel, oder (viii) eine beliebige Kombination davon.
  14. Feste Dosierungseinheitsform, umfassend ein lyophilisiertes Gemisch, umfassend (a) das Dinatriumsalz nach Anspruch 1; und (b) wenigstens einen Wirkstoff.
  15. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, umfassend das Vermischen von: (a) wenigstens einem Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Dinatriumsalz nach Anspruch 1, Ethanol-Solvaten davon und Monohydraten davon; (b) wenigstens einem Wirkstoff; und (c) gegebenenfalls einem Dosiervehikel.
  16. Verfahren zum Herstellen eines wasserfreien Dinatriumsalzes eines Verabreichungsmittels, umfassend das Trocknen des Ethanol-Solvats des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels, wobei das Verabreichungsmittel die folgende Formel aufweist:
    Figure 00530001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind; R5 ein substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(C1-C12-alkylen) ist; und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl sind.
  17. Verfahren zum Herstellen eines Ethanol-Solvats des Dinatriumsalzes eines Verabreichungsmittels, umfassend: (a) das Auflösen des Verabreichungsmittels in Ethanol, um eine Verabreichungsmittel/Ethanol-Lösung zu bilden; und (b) das Umsetzen der Verabreichungsmittel/Ethanol-Lösung mit einem molaren Überschuss eines natriumhaltigen Salzes, um das Ethanol-Solvat zu bilden, wobei das Verabreichungsmittel die folgende Formel aufweist:
    Figure 00540001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind; R5 ein substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(C1-C12-alkylen) ist; und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl sind.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, außerdem umfassend den Schritt: (c) das Gewinnen des Ethanol-Solvats aus der Lösung, die das in Schritt (b) gebildete Ethanol-Solvat enthält.
  19. Verfahren zum Herstellen eines Monohydrats eines Dinatriumsalzes eines Verabreichungsmittels, wobei das Verfahren umfasst: (a) das Erhalten eines Ethanol-Solvats des Dinatriumsalzes des Verabreichungsmittels; (b) das Trocknen des Solvats, um ein wasserfreies Dinatriumsalz zu bilden; und (c) das Hydratisieren des wasserfreien Dinatriumsalzes, um das Hydrat zu bilden, wobei das Verabreichungsmittel die folgende Formel aufweist
    Figure 00550001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind; R5 ein substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(C1-C12-alkylen) ist; und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl sind.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Dinatriumsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 oder 9 und einen pharmazeutischen Wirkstoff.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heparin und Calcitonin.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 20, umfassend N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure als Verabreichungsmittel und Calcitonin als Wirkstoff.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 20, umfassend N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decansäure als Verabreichungsmittel und Heparin als Wirkstoff.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 20, umfassend N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure als Verabreichungsmittel und Heparin als Wirkstoff.
DE60017888T 1999-04-05 2000-04-05 Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate Expired - Lifetime DE60017888T2 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12775499P 1999-04-05 1999-04-05
US127754P 1999-04-05
US18614300P 2000-03-01 2000-03-01
US18614200P 2000-03-01 2000-03-01
US186142P 2000-03-01
US186143P 2000-03-01
US19128600P 2000-03-21 2000-03-21
US191286P 2000-03-21
PCT/US2000/009390 WO2000059863A1 (en) 1999-04-05 2000-04-05 Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60017888D1 DE60017888D1 (de) 2005-03-10
DE60017888T2 true DE60017888T2 (de) 2006-01-19

Family

ID=27494697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60017888T Expired - Lifetime DE60017888T2 (de) 1999-04-05 2000-04-05 Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate

Country Status (12)

Country Link
US (6) US20020065255A1 (de)
EP (1) EP1175390B1 (de)
JP (2) JP4588221B2 (de)
AT (1) ATE288415T1 (de)
AU (1) AU4216700A (de)
CA (1) CA2369591C (de)
DE (1) DE60017888T2 (de)
ES (1) ES2235854T3 (de)
HK (1) HK1045680A1 (de)
IL (4) IL145546A0 (de)
NZ (1) NZ534409A (de)
WO (1) WO2000059863A1 (de)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344213B1 (en) 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
EP1100771B1 (de) 1998-07-27 2005-05-11 Emisphere Technologies, Inc. Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
EP1175390B1 (de) * 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
AU2001236457A1 (en) * 2000-01-13 2001-07-24 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7227033B2 (en) 2002-01-09 2007-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
MXPA03011027A (es) * 2001-06-01 2004-03-19 Novartis Ag Administracion oral de hormona paratiroides y calcitonina.
RU2322256C2 (ru) * 2001-08-17 2008-04-20 Новартис Аг 5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона
CA2466863A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid
JP4417113B2 (ja) 2002-02-20 2010-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク Glp−1分子の投与方法
US20050054557A1 (en) * 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin
TW200403052A (en) * 2002-07-17 2004-03-01 Novartis Ag Use of organic compounds
AR040737A1 (es) * 2002-08-01 2005-04-20 Novartis Ag Administracion oral de calcitonina
WO2005004900A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Novartis Ag Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
ES2398237T3 (es) * 2003-07-23 2013-03-14 Novartis Ag Uso de calcitonina en osteoartritis
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
ATE350369T1 (de) 2003-08-20 2007-01-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4- rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
MXPA06001916A (es) 2003-08-20 2006-05-17 Lilly Co Eli Compuestos, metodos y formulaciones para el suministro oral de un compuesto peptidico similar a glucagona (glp)-i o un peptido agonista del receptor de melanocortina 4 (mc4).
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
JP2007532684A (ja) 2004-04-16 2007-11-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の送達のための8−(2−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン及びその塩
KR20070008720A (ko) 2004-05-06 2007-01-17 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 습윤 헤파린의 고체 투여형
CN1953753B (zh) * 2004-05-06 2011-02-09 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
ES2879880T3 (es) 2004-05-06 2021-11-23 Novo Nordisk North America Operations As Formas polimórficas cristalinas del n-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico
KR101193228B1 (ko) * 2004-05-06 2012-10-22 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 모노소듐 n-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트의 결정 다형 형태
JP4995080B2 (ja) 2004-05-14 2012-08-08 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するためのアリールケトン化合物および組成物
RU2530889C2 (ru) * 2004-05-14 2014-10-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Соединения и составы для доставки активных веществ
US8273794B2 (en) * 2004-05-14 2012-09-25 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US9498487B2 (en) * 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
EP1750718B1 (de) * 2004-05-19 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Aciclovir-formulierungen
CN101443028A (zh) * 2004-07-12 2009-05-27 爱密斯菲尔科技公司 用于递送肽yy和pyy激动剂的组合物
AU2005271526B2 (en) 2004-08-03 2011-12-08 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
GB0422644D0 (en) * 2004-10-12 2004-11-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0427600D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0427603D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0517574A (pt) 2004-12-29 2008-10-14 Emisphere Tech Inc formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir hipercalcemia e método para preparar formulação farmacêutica
US8110547B2 (en) 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8030271B2 (en) * 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
PE20100241A1 (es) * 2005-09-19 2010-04-16 Emisphere Tech Inc Formas cristalinas de la sal di-sodio del acido n-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico
GB0522566D0 (en) * 2005-11-04 2005-12-14 Novartis Ag Organic compounds
KR101432313B1 (ko) 2005-11-17 2014-08-20 노파르티스 아게 약제학적 조성물
US20070232537A1 (en) * 2005-12-19 2007-10-04 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal pyy formulations with improved transmucosal pharmacokinetics
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
JP5475443B2 (ja) * 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
EP2049137A4 (de) * 2006-08-08 2013-05-01 Univ California Salicylanilide als verstärker der oralen freisetzung therapeutischer peptide
CN103356997A (zh) 2006-08-31 2013-10-23 诺瓦提斯公司 用于口服递送的包含hgh 的药物组合物
US8895777B2 (en) 2006-08-31 2014-11-25 Emisphere Technologies Inc Compounds and compositions for delivering active agents
AU2007293916B2 (en) 2006-09-07 2011-02-03 Emisphere Technologies, Inc. A process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium)
DE602008006700D1 (de) 2007-03-02 2011-06-16 Novartis Ag
PL2134351T3 (pl) 2007-03-13 2017-10-31 Jds Therapeutics Llc Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20110092426A1 (en) 2007-08-09 2011-04-21 Novartis Ag Oral calcitonin compositions and applications thereof
PL2215047T3 (pl) * 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
JP5421368B2 (ja) * 2008-08-01 2014-02-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用
EP2393470B1 (de) 2009-02-06 2017-04-05 The Regents of The University of California Calciumbinder zur stimulierung des haar- und/oder nagelwachstums
JP5993147B2 (ja) 2009-03-12 2016-09-14 キーバイオサイエンス・アクチエンゲゼルシャフト 糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療
JP5985985B2 (ja) * 2009-08-03 2016-09-06 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッドEmisphere Technologies,Inc. 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物
JP2013520511A (ja) * 2010-02-24 2013-06-06 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口b12治療
CA2802184C (en) * 2010-06-09 2019-01-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral iron deficiency therapy
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
ES2678145T3 (es) 2010-08-24 2018-08-09 Abbott Laboratories Anticuerpos específicos contra la proteína del núcleo del VIH y usos de los mismos
JP5913367B2 (ja) 2011-01-05 2016-04-27 ホスピーラ インコーポレイテッド バンコマイシンの噴霧乾燥
EP4070801A1 (de) 2011-03-01 2022-10-12 Nutrition 21, LLC Zusammensetzungen aus insulin und chrom zur behandlung und vorbeugung von diabetes, hypoglykämie und verwandten erkrankungen
US9533022B2 (en) * 2011-11-02 2017-01-03 KeyBioscience A/S Peptide analogs for treating diseases and disorders
CA2854175A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Keybioscience Ag Peptide analogs for treating diseases and disorders
EP3357540A1 (de) 2011-11-02 2018-08-08 KeyBioscience AG Zusammensetzung aus einen calcitoninmimetika und einen nsulin-sensibilisator
US9783513B2 (en) 2012-08-16 2017-10-10 Ohio State Innovation Foundation STAT3 inhibitors and their anticancer use
EP2890370B1 (de) 2012-08-31 2019-10-09 The Regents of the University of California Mittel zur behandlung von adipositas, diabetes und verwandten erkrankungen
SG10202011046RA (en) 2012-09-21 2020-12-30 Intensity Therapeutics Inc Method of treating cancer
EP4335505A2 (de) 2012-11-30 2024-03-13 The Regents of The University of California Antikonvulsive aktivität von steroiden
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
MX368107B (es) * 2013-07-12 2019-09-18 Genentech Inc Explicacion de la optimizacion de entrada de la cromatografia de intercambio ionico.
HUE037663T2 (hu) 2013-11-14 2018-09-28 Keybioscience Ag Kalcitonin mimetikumok betegségek és rendellenességek kezelésére
ES2630106T3 (es) 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
AU2015333689A1 (en) 2014-10-14 2017-05-25 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
GB201500263D0 (en) 2015-01-08 2015-02-25 Keybioscience Ag Calcitonin analogues for treating diseases and disorders
US20180028622A1 (en) 2015-02-09 2018-02-01 Entera Bio Ltd. Treatment of osteoporosis
WO2017060500A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
WO2017139337A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness
JP6983868B2 (ja) 2016-04-22 2021-12-17 レセプター・ホールディングス・インコーポレイテッド 即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
AU2018205458A1 (en) 2017-01-05 2019-07-11 The Regents Of The University Of California PAC1 receptor agonists (MAXCAPS) and uses thereof
GB201704429D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
GB201707955D0 (en) 2017-05-18 2017-07-05 Keybioscience Ag Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders
JP2020536858A (ja) * 2017-10-05 2020-12-17 レセプター・ホールディングス・インコーポレイテッド 改善されたバイオアベイラビリティーを有するハーブ組成物
KR20200065009A (ko) * 2017-10-05 2020-06-08 리셉터 홀딩스, 인크. 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 및 합성 칸나비노이드 제형
US11826414B2 (en) 2017-10-23 2023-11-28 Cz Biohub Sf, Llc Measurement of afucosylated IgG Fc glycans and related vaccination methods
EP3773475A1 (de) 2018-04-06 2021-02-17 Cyprumed GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen zur transmukosalen abgabe von therapeutischen peptiden und proteinen
GB201813678D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Acylated calcitonin mimetics
GB201813677D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
CN111057165A (zh) * 2020-01-13 2020-04-24 苏州健飞肠衣有限公司 一种高纯度肝素钠的制备方法
CN116419750A (zh) 2020-09-07 2023-07-11 西普鲁梅有限公司 改进的glp-1受体激动剂的药物制剂
WO2022221629A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
BR112023021766A2 (pt) 2021-04-22 2024-01-23 Civi Biopharma Inc Dispensação oral de oligonucleotídeo
IL309534A (en) 2021-07-16 2024-02-01 Novo Nordisk As Polymorphic form A of sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate
WO2023166179A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Cyprumed Gmbh Improved oral pharmaceutical formulations of therapeutic peptides and proteins

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES369853A1 (es) * 1969-07-24 1971-07-16 Bama S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ep- silon-amino-caproico.
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US4061466A (en) * 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2532420A1 (de) * 1975-07-19 1977-02-03 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1077842A (en) * 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
FR2374910A1 (fr) * 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
JPS58140026A (ja) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
FR2509175B1 (fr) 1981-03-06 1987-01-16 Toyo Jozo Kk Preparation therapeutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US4654327A (en) * 1982-04-21 1987-03-31 Research Corp. Quaternary ammonium complexes of heparin
US4393192A (en) * 1982-12-21 1983-07-12 The Standard Oil Company Crystalline copolymers prepared from N,N'-terephthaloyldi-beta-alanine and a glycol
DE3331009A1 (de) * 1983-08-27 1985-03-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur erhoehung der enteralen resorbierbarkeit von heparin bzw. heparinoiden sowie das so erhaeltliche heparin- bzw. heparinoidpraeparat
US4692433A (en) * 1983-10-12 1987-09-08 The Regents Of The University Of California Method and composition for regulating serum calcium levels of mammals
US4898729A (en) * 1983-12-09 1990-02-06 Euroceltique, S.A. Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
CA1234561A (en) 1985-06-26 1988-03-29 Kenneth M. White Profiled body roller-reamer stabilizer
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
US4689182A (en) 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
USRE35862E (en) * 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
JPH0725725B2 (ja) * 1987-07-23 1995-03-22 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
FR2636238B1 (fr) * 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
GB8823731D0 (en) 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
FR2639395B1 (fr) 1988-11-18 1991-02-15 Rockwell Cim Dispositif d'accouplement entre une vitre et un mecanisme de leve-vitre a bras oscillants dans un vehicule automobile
JPH02239980A (ja) 1989-03-15 1990-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
GB9007052D0 (en) * 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) * 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6344213B1 (en) * 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2070061C (en) 1991-06-07 2004-02-10 Shigeyuki Takama Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
EP0696208B1 (de) * 1993-04-22 2001-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Orale darreichungsform
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
GB2314189B (en) 1996-06-14 2000-08-09 Mars Inc Coin handling apparatus
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0993831B1 (de) * 1997-02-07 2008-01-09 Emisphere Technologies, Inc. Komponente und Zusammensetzungen zur Verabreichung von Wirkstoffen
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) * 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) * 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AR017426A1 (es) * 1997-12-08 2001-09-05 Smithkline Beecham Corp Sal de monoargininilo del acido (e)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1h-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico, composicion farmaceutica que la contiene, su uso para la manufactura de un medicamento y procedimiento para su preparacion
EP1100771B1 (de) 1998-07-27 2005-05-11 Emisphere Technologies, Inc. Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen
KR100659753B1 (ko) 1998-08-07 2006-12-20 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 활성제 전달용 화합물 및 조성물
US6066015A (en) 1998-08-17 2000-05-23 Brown; James D. Method and system for anchoring a buoy via a screw-type anchor
AU3240900A (en) 1999-02-22 2000-09-04 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
EP1175390B1 (de) 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
CA2808168C (en) 2005-08-25 2018-06-12 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Stem cell fusion model of carcinogenesis
US20070048725A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Arrington Ben O'mar Machine perfusion of tissue grafts for transplantation
WO2011048589A2 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Ion exchangers and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20110251125A1 (en) 2011-10-13
US8003697B2 (en) 2011-08-23
US20080269134A1 (en) 2008-10-30
EP1175390B1 (de) 2005-02-02
JP2002541132A (ja) 2002-12-03
IL180118A (en) 2010-12-30
IL145546A (en) 2007-10-31
IL180118A0 (en) 2007-06-03
HK1045680A1 (en) 2002-12-06
US7659311B2 (en) 2010-02-09
IL166158A (en) 2010-12-30
JP4588221B2 (ja) 2010-11-24
US7384982B2 (en) 2008-06-10
JP4642435B2 (ja) 2011-03-02
EP1175390A1 (de) 2002-01-30
DE60017888D1 (de) 2005-03-10
NZ534409A (en) 2006-03-31
US20020065255A1 (en) 2002-05-30
ATE288415T1 (de) 2005-02-15
ES2235854T3 (es) 2005-07-16
US8207227B2 (en) 2012-06-26
US8658695B2 (en) 2014-02-25
IL145546A0 (en) 2002-06-30
US20040106825A1 (en) 2004-06-03
IL166158A0 (en) 2006-01-15
AU4216700A (en) 2000-10-23
CA2369591C (en) 2011-06-14
EP1175390A4 (de) 2002-09-04
CA2369591A1 (en) 2000-10-12
JP2005068161A (ja) 2005-03-17
WO2000059863A1 (en) 2000-10-12
US20120264834A1 (en) 2012-10-18
US20100099621A1 (en) 2010-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60017888T2 (de) Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
DE60133555T2 (de) Verbindungen und gemische zur verabreichung eines aktiven agens
DE69931930T2 (de) Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen
DE60038183T2 (de) Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
DE69925276T2 (de) Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen
DE69434224T2 (de) Orales Verabreichungssystem für Desferrioxamin, Insulin und Cromolyn-Natrium
EP3572086B1 (de) Kristalline polymorphe formen von mononatrium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylat
US8748383B2 (en) Method for treating bone related diseases and calcium disorders
MXPA02004092A (es) Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
WO2000059480A1 (en) Lyophilized solid dosage forms and methods of making
EP1535625A1 (de) Zubereitung enthaltend n-(5-chlorosalicyloyl)-8-Aminocapronsäure und Lachscalcitonin
AU2005200367B2 (en) Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
AU2004201690B2 (en) Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US7279597B1 (en) Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
DE2706841A1 (de) Arzneipraeparat fuer die orale verabreichung und verfahren zur herstellung des wirkstoffs
NZ535896A (en) Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
TWI282783B (en) Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
CA2487952A1 (en) Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: EMISPHERE TECHNOLOGIES, INC., CEDAR KNOLLS, N., US