DE60013764T2 - Behandlung und vorbeugung von durch reaktive sauerstoffmetabolite verursachten zellschäden - Google Patents

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Description

  • Technischer Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von und/oder Vorbeugung vor Gewebe- und Zellschaden, der durch reaktive Sauerstoff-Spezies in Säugern verursacht wird. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Vorbeugung vor und/oder Verminderung von Gewebe- und Zellschaden durch die Verabreichung von Histamin und Histamin-Agonisten.
  • Die vollständige Reduktion eines Moleküls O2 zu Wasser ist ein Vier-Elektronen-Prozess. Oxidativer Metabolismus erzeugt ständig teilweise reduzierte Sauerstoff-Spezies, die weit reaktiver und daher toxischer als O2 selbst sind. Eine Ein-Elektronen-Reduktion von O2 ergibt ein Superoxid-Ion (O2); eine Reduktion durch ein weiteres Elektron ergibt Wasserstoffperoxid (H2O2), und eine Reduktion durch ein drittes Elektron ergibt ein Hydroxyl-Radikal (OH·) und ein Hydroxid-Ion. Distickstoffmonoxid (NO) ist ein weiterer interessanter reaktiver Sauerstoffmetabolit, der durch einen alternativen Stoffwechselweg produziert wird. Insbesondere Hydroxyl-Radikale sind äußerst reaktiv und stellen das wirksamste Mutagen dar, das aus ionisierender Strahlung stammt. Alle diese Spezies werden erzeugt und müssen in weniger reaktive Spezies umgewandelt werden, wenn der Organismus überleben soll.
  • Bestimmte Zellen des Immunsystems haben die toxischen Wirkungen von ROMs als Effektor-Mechanismus genutzt. Die Funktion von hochspezialisierten Phagocyten, polymorphnucleären Leukocyten (Neutrophile, PMN), Monocyten, Makrophagen und Eosinophilen besteht im Schutz des Wirtes, in dem sie vorhanden sind, vor einer Infektion, indem eindringende Mikroben ausgewählt und zerstört werden. Diese phagocytischen Zellen besitzen ein membrangebundenes Enzymsystem, das als Reaktion auf eine große Bandbreite von Stimuli aktiviert werden kann und toxische Sauerstoff-Radikale produziert.
  • Es wurde von einer „erhöhten Respiration der Phagocytose" (dem respirativen Burst) berichtet, wobei man davon ausging, dass es sich dabei um das Ergebnis einer erhöhten mitochondrialen Aktivität handelt, die für die Prozesse der Phagocytose zusätzliche Energie bereitstellt. Später wurde gezeigt, dass ein nicht-mitochondriales enzymatisches System die erhöhten Mengen von Sauertoff-Metaboliten produziert, da der respirative Burst selbst in Gegenwart von mitochondrialen Inhibitoren wie Cyanid und Antimycin A andauerte. 1968 zeigten Paul und Sbarra klar, dass Wasserstoffperoxid von stimulierten Phagocyten produziert wird, und 1973 bewiesen Babior und Mitarbeiter, dass Superoxid das Hauptprodukt der Oxidase ist (Paul und Sbarra, Biochem. Biophys. Acta 156(1) (1968), 168–178; Babior et al., J. Clin. Invest., 52(3) (1973), 741–744). Jetzt ist allgemein anerkannt, dass das Enzym membrangebunden ist, gegenüber NADH (Km = 450 μM) eine Präferenz für NADPH (Km = 45 μM) zeigt und Sauerstoff in dessen um ein Elektron reduziertes Produkt, nämlich Superoxid, umwandelt. NADPH + H+ + 2 O2 → NADP+ + 2 H+ + 2 O2
  • Das Wasserstoffperoxid geht aus der nachfolgenden Dismutation des Superoxids hervor. 2 O2· + 2 H+ → H2O2 + O2·
  • Die Enzymaktivität ist in in Ruhephase befindlichen (nicht-stimulierten) Phagocyten fast nicht nachweisbar, erhöht sich jedoch nach Stimulierung erheblich. Bei Patienten mit der seltenen genetischen Störung septische Granulomatose (CGD) gibt es eine starke Prädisposition für chronische rezidivierende Infektionen. Bei diesen Patienten verläuft die Phagocytose durch die Neutrophilen normal, allerdings fehlt der respirative Burst und die NADPH-Oxidase-Aktivität (und Radikal-Produktion) ist nicht nachweisbar, was darauf hinweist, dass die Oxidase und deren Produkt, die reaktiven Sauerstoffmetaboliten, eine wichtige bakterizide Funktion aufweisen.
  • Neutrophile und Makrophagen produzieren Oxidationsmittel, um die schützenden Hüllen oder andere Faktoren, die phagocytierte Bakterien schützen, zu durchbrechen. Die großen Mengen von Superoxid, Wasserstoffperoxid und Hydroxyllonen sind allesamt für die meisten Bakterien letal, selbst wenn sie in sehr kleinen Mengen gefunden werden.
  • Obwohl es vorteilhafte Wirkungen dieser Sauerstoff-Metabolite gibt, ist es klar, dass eine unangemessen hohe Produktion von Sauerstoff-Metaboliten zu schweren schädlichen Wirkungen führen kann. Mehrere Krankheitszustände veranschaulichen diesen Punkt, wozu verschiedene entzündliche Erkrankungen, einschließlich rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn und Schocklunge (ARDS) gehören. Ein wirksames Verfahren zur Verminderung und/oder Minimierung der Produktion und Freisetzung von ROMs bei Patienten, die an einer Vielzahl ungleichartiger Krankheiten leiden, würde für die Medizin ein großer Segen sein und helfen, menschliches Leiden zu einem erheblichen Teil zu vermindern und zu beseitigen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neuartiges Verfahren zur Hemmung und Verminderung eines enzymatisch erzeugten, ROM-vermittelten oxidativen Schadens bereit. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung eines Verfahrens zur Hemmung und Verminderung eines enzymatisch erzeugten, ROM-vermittelten oxidativen Schadens bei einem Organismus, umfassend den Schritt der Verabreichung einer Verbindung, die eine Hemmung der Erzeugung oder Freisetzung enzymatisch produzierter reaktiver Sauerstoff-Metabolite bewirkt, an einen Organismus, der an einem Zustand leidet, der durch einen enzymatisch erzeugten, ROM-vermittelten oxidativen Schaden verursacht oder verschlimmert wird. Erfindungsgemäß handelt es sich bei dem Zustand um ARDS.
  • In einer Ausführungsform werden die reaktiven Sauerstoff-Metabolite konstitutiv freigesetzt. In einer anderen Ausführungsform werden die reaktiven Sauerstoff-Metabolite als Reaktion auf einen respirativen Burst freigesetzt.
  • Erfindungsgemäß ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Histamin oder H2-Rezeptor-Agonisten. Eine Ausführungsform umfasst ferner den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge eines ROM-Scavengers. In der Ausführungsform, bei der ein ROM-Scavenger verabreicht wird, führt der Schritt der Verabreichung des ROM-Scavengers zu einem vom ROM-Scavenger katalysierten Abbau der ROMs. In noch einer weiteren Ausführungsform ist der Scavenger ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Katalase, Glutathion-Peroxidase, Ascorbat-Peroxidase, Superoxid-Dismutase, Vitamin A, Vitamin E und Vitamin C.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung eines Arzneimittels, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger, eine Verbindung, die die Hemmung der Produktion oder Freisetzung von enzymatisch erzeugten ROMs bewirkt, und eine Verbindung, die als Scavenger von ROMs wirkt. Die Verbindung, die die Hemmung der Produktion oder Freisetzung von ROMs bewirkt, ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Histamin oder H2-Rezeptor-Agonisten. Die Verbindung, die als Scavenger von ROMs wirkt, ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Katalase, Glutathion-Peroxidase, Ascorbat-Peroxidase, Superoxid-Dismutase, Vitamin A, Vitamin E und Vitamin C.
  • Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Vorbeugung vor und/oder Verminderung von einem Zell- und Gewebe-Schadens, der durch reaktive Sauerstoff-Metaboliten (ROMs) verursacht wird, die durch phagocytische oder endotheliale Zellen als Reaktion auf verschiedene Krankheitszustände oder Krankheiten freigesetzt werden. Die vorliegende Erfindung ist zur Vorbeugung vor und Behandlung von ARDS geeignet. Die vorliegende Erfindung zieht die Verminderung eines ROM-vermittelten Schadens in Betracht, indem die Produktion und Freisetzung von ROMs vermindert wird.
  • In dem monovalenten Stoffwechselweg der Sauerstoff-Reduktion wird eine Vielzahl reaktiver Sauerstoff-Metabolite erzeugt. Diese ROMs werden durch Phagocyten wie Monocyten und polymorphnucleäre Neutrophile (PMNs) enzymatisch erzeugt und häufig in einem respirativen Burst freigesetzt. Neutrophile erzeugen ROMs auch konstitutiv. Die konstitutive Produktion kann zu dem ROM-vermittelten zellulären Schaden beitragen. Wasserstoffperoxid und andere ROMs spielen bei der immunologischen Abwehr eines Wirtes eine wichtige Rolle. Trotzdem bewirken ROMs, die in überschüssigen Mengen oder zu unpassenden Zeitpunkten oder an ungeeigneten Stellen erzeugt werden, eine Schädigung der Zellen und Gewebe eines Wirtes und können daher für den Wirt schädlich sein.
  • Die Wirkungen der ROM-Produktion weisen viele Facetten auf. Bekanntlich verursachen ROMs in NK-Zellen Apoptose. Es ist auch bekannt, dass ROMs in T-Zellen Anergie und/oder Apoptose verursachen. Die Mechanismen, durch die ROMs diese Wirkungen verursachen, sind nicht vollständig aufgeklärt. Trotzdem glauben einige Autoren, dass ROMs Zelltod verursachen, indem zelluläre Membranen aufgebrochen werden und der pH-Wert zellulärer Stoffwechselwege, die für das Überleben der Zelle wichtig sind, verändert wird.
  • Eine der überraschenden erfindungsgemäßen Entdeckungen besteht darin, dass Verbindungen, die die Menge der von Quellen innerhalb eines Organismus produzierten oder freigesetzten ROMs vermindern, die Behandlung und Genesung von Individuen erleichtern können, die an einer Vielzahl medizinischer Zustände leiden. Die Zustände, die erfindungsgemäß als behandelbar in Betracht gezogen werden, resultieren aus einer Reihe unterschiedlicher Krankheitsursachen. Trotzdem weisen sie insofern eine gemeinsame Eigenschaft auf, als ihre pathologischen Zustände durch einen enzymatisch erzeugten, ROM-vermittelten oxidativen Schaden, der durch unangemessen hohe und schädliche Konzentrationen von ROMs verursacht wird, entweder verursacht oder verschlimmert werden. Die Verabreichung von Verbindungen, die die Produktion oder Freisetzung von ROMs hemmen oder die als Scavenger von ROMs wirken, allein oder in Kombination mit anderen vorteilhaften Verbindungen, stellt daher eine wirksame Behandlung für eine Vielzahl medizinischer Zustände dar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren, die zur Behandlung eines medizinischen Zustandes, bei dem ROMs eine aktive, schädliche Rolle für den pathologischen Zustand der Krankheit Schocklunge (ARDS) spielen, wirksam sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung verschiedener Histamin- und Histamin-Rezeptor-Agonisten, um eine vorteilhafte Verminderung oder Hemmung der enzymatischen ROM-Erzeugung und -Freisetzung oder der Netto-Konzentration davon zu erreichen. Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff „Histamin" umfasst eine Vielzahl von Histamin-Verbindungen und Verbindungen, die mit Histamin verwandt sind, beispielsweise Histamin, die Dihydrochloridsalz-Form von Histamin (Histamindihydrochlorid), Histamindiphosphat, andere Histaminsalze, Ester und Prodrugs. Auch auf die Verwendung von H2-Rezeptor-Agonisten wird abgehoben. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst auch die Verwendung von Verbindungen, die die Freisetzung von endogenem Histamin aus eigenen Gewebe-Depots eines Patienten induzieren.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Verabreichung einer Vielzahl von ROM-Scavengers zusammen mit den vorstehend beschriebenen Verbindungen, die die ROM-Erzeugung und -Freisetzung hemmen. Bekannte Scavenger von ROMs umfassen die Enzyme Katalase, Superoxid-Dismutase (SOD), Glutathion-Peroxidase und Ascorbat-Peroxidase. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Vitamine A, E und C Scavenger-Aktivität aufweisen. Auch Mineralstoffe wie Selen und Mangan können bei der Bekämpfung von ROM-vermittelten Schäden wirksam sein. Die vorliegende Erfindung soll die Verabreichung der aufgelisteten Verbindungen und der Verbindungen mit ähnlicher ROM-Inhibitor-Aktivität umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Bereitstellung wirksamer Mittel zur Vorbeugung vor und/oder Verhinderung der Freisetzung von enzymatisch erzeugten ROMs in überschüssigen Mengen oder zu unpassenden Zeitpunkten oder an ungeeigneten Stellen. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Bereitstellung von Verbindungen und Verfahren zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen, die durch die schädliche Freisetzung von ROMs innerhalb eines Wirtes oder Organismus verschlimmert werden.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen erfolgen, die bei der Behandlung der verschiedenen medizinischen Zustände, die von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, wirksam sind. Zur Behandlung eines Patienten, der an ARDS leidet, kann beispielsweise Histamin zusammen mit mechanischen Beatmungsverfahren verwendet werden, die zur Bereitstellung einer ausreichenden Sauerstoffanreicherung des Blutes verwendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Vielzahl von Antikoagulationsstoffen wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (TPA) verwendet werden, die vom Fachmann bei der Behandlung von Herzschlag oder akutem Myokardinfarkt verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie Histamin können auch mit einer Vielzahl von Analgetika, Narkosemitteln oder Angst lösenden Mitteln verabreicht werden, um das Wohlbefinden des Patienten während der Behandlung zu verbessern.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen ROM-Inhibitor- oder -Scavenger-Verbindungen kann mit Hilfe eines beliebigen der zahlreichen Verfahren erfolgen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Derartige Verfahren umfassen die parenterale Abgabe über eine subcutane, intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion. Die Verbindungen können in einer wässrigen Lösung mit oder ohne ein grenzflächenaktives Mittel wie Hydroxypropylcellulose verabreicht werden. Dispersionen werden auch in Betracht gezogen wie diejenigen, bei denen Glycerin, flüssige Polyethylenglykole und Öle genutzt werden. Den Präparaten können auch antimikrobielle Verbindungen zugesetzt werden. Zur Injektion geeignete Präparate können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und Pulver umfassen, die vor Verwendung in einer sterilen Umgebung verdünnt oder suspendiert werden können. Den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Träger wie Lösungsmittel oder Dispersions-Medien, die Wasser, Ethanol, Polyole, pflanzliche Öle und dergleichen enthalten, zugesetzt werden. Zur Aufrechterhaltung einer geeigneten Fließfähigkeit der Zusammensetzung können Beschichtungen wie Lecithine und grenzflächenaktive Mittel verwendet werden. Isotonische Mittel wie Zucker oder Natriumchlorid können zugesetzt werden, ebenso Produkte, die die Absorption der Wirkstoffe verzögern sollen, wie Aluminiummonostearat und Gelatine. Sterile injizierbare Lösungen werden entsprechend Verfahren hergestellt, die dem Fachmann wohlbekannt sind, und können vor Lagerung und/oder Verwendung filtriert werden. Sterile Pulver können aus einer Lösung oder Suspension vakuum- oder gefriergetrocknet werden. Präparate und Formulierungen mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung werden erfindungsgemäß ebenfalls in Betracht gezogen und sind nachstehend diskutiert. Jedes Material, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, sollte in den eingesetzten Mengen pharmazeutisch verträglich und im Wesentlichen nicht-toxisch sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Histamin-Verabreichung über eine Inhalationsverabreichung. Bei diesem Verabreichungsweg kann Histamin in Wasser oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen Trägerflüssigkeit zur Inhalation gelöst oder als Trockenpulver bereitgestellt und danach in ein Gas oder Pulver eingeführt werden, das dann vom Patienten in einem geeigneten Volumen inhaliert wird, um so den Patienten mit einer abgemessenen Menge von Histamin zu versorgen.
  • Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Infusions-Vorrichtungen umfassen Spritzen-Pumpen, Auto-Injektor-Systeme und Minipumpen. Beispiele für solche Vorrichtungen umfassen den Ambulatory Infusion Pump Drive, Modell 30, erhältlich von Microject Corp., Salt Lake City, Utah, und den Baxa Syringe Infuser, erhältlich von Baxa Corporation, Englewood, Colorado. Erfindungsgemäß kann jede Vorrichtung, die Histamin in der nachstehend beschriebenen Weise abgeben kann, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Infusions-Vorrichtungen weisen vorzugsweise eine wirksame Menge von Histamin, Histamindihydrochlorid, Histaminphosphat, eines H2-Rezeptor-Agonisten oder einer Substanz auf, die die Freisetzung einer wirksamen therapeutischen Menge von darin enthaltenem endogenem Histamin induziert. Die Vorrichtung kann während der Herstellung mit der gewünschten Substanz vorgefüllt werden, oder die Vorrichtung kann mit der Substanz unmittelbar vor Verwendung gefüllt werden. Vorgefüllte Infusionspumpen und Spritzenpumpen sind dem Fachmann wohlbekannt. Der Wirkstoff kann Teil einer Formulierung sein, die, falls gewünscht, einen Träger zur kontrollierten Freisetzung umfasst. Bei der Vorrichtung wird eine Kontroll-Vorrichtung verwendet, um die Geschwindigkeit der Verabreichung und die Menge der zu verabreichenden Substanz zu kontrollieren. Die Kontroll-Vorrichtung kann ein integraler Bestandteil der Vorrichtung sein oder kann eine getrennte Einheit darstellen. Ihre Voreinstellung kann während der Herstellung erfolgen oder sie kann unmittelbar vor Verwendung vom Benutzer eingestellt werden. Derartige Kontroll-Vorrichtungen und ihre Verwendung bei Infusions-Vorrichtungen sind dem Fachmann wohlbekannt.
  • Vehikel zur kontrollierten Freisetzung sind dem Fachmann der Pharmazie wohlbekannt. Die Techniken und Produkte auf diesem Fachgebiet werden wechselweise als kontrollierte Freisetzung, verzögerte Freisetzung, verlängerte Wirkung, Depot, Depotpräparat, verzögerte Wirkung, verlangsamte Freisetzung und zeitgesteuerte Freisetzung bezeichnet, wobei die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Formulierung „kontrollierte Freisetzung" jede der vorstehenden Techniken umfassen soll.
  • Zahlreiche Vehikel mit kontrollierter Freisetzung sind bekannt, wozu biologisch abbaubare oder biologisch zerfallbare Polymere wie Polymilchsäure, Polyglykolsäure und regeneriertes Kollagen gehören. Bekannte Abgabe-Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Arzneistoffen umfassen Cremes, Lotionen, Tabletten, Kapseln, Gele, Mikrokügelchen, Liposomen, Okulareinsätze, Minipumpen und andere Infusionsvorrichtungen wie Pumpen und Spritzen. Auch implantierbare oder injizierbare Polymer-Matrizen und transdermale Formulierungen, aus denen Wirkstoffe langsam freigesetzt werden, sind wohlbekannt und können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen über ein topisches Abgabesystem verabreicht. Die vorstehend beschriebenen Bestandteile zur kontrollierten Freisetzung können als Mittel verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Wirkstoffe abzugeben. Ein geeignetes topisches Abgabesystem umfasst die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in den in der vorliegenden Anmeldung gelehrten Konzentrationen, ein Lösungsmittel, einen Emulgator, ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial, das Eindringen verbessernde Verbindungen und Konservierungsmittel. Beispiele für topisch anwendbare Zusammensetzungen sind in den US-Patenten Nr. 5,716,610 und Nr. 5,804,203 angegeben.
  • Präparate zur kontrollierten Freisetzung können durch die Verwendung von Polymeren erhalten werden, um das Histamin zu komplexieren oder absorbieren. Die kontrollierte Abgabe kann erfolgen, indem geeignete Makromoleküle wie Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Protaminsulfat ausgewählt werden, wobei sowohl die Konzentration dieser Makromoleküle als auch die Verfahren zum Einbau ausgewählt werden, um den Wirkstoff kontrolliert freizusetzen.
  • Hydrogele, bei denen die Histamin-Verbindung in einem wässrigen Bestandteil gelöst ist, so dass sie über eine bestimmte, Zeitspanne allmählich freigesetzt wird, können mittels Co-Polymerisation hydrophiler Monoolefin-Monomere wie Ethylenglykolmethacrylat hergestellt werden. Es können Matrix-Vorrichtungen verwendet werden, bei denen das Histamin in einer Matrix eines Trägermaterials dispergiert ist. Der Träger kann porös, nicht-porös, fest, halbfest, permeabel oder impermeabel sein. In einer anderen Ausführungsform kann eine Vorrichtung verwendet werden, die ein zentrales Reservoir von Histamin umfasst, das von einer die Geschwindigkeit kontrollierenden Membran umgeben ist, um die Freisetzung von Histamin zu kontrollieren. Die die Geschwindigkeit kontrollierenden Membranen umfassen Ethylen-Vinylacetat-Copolymer oder Butylenterephthalat/Polytetramethylen-etherterephthalat. Die Verwendung von Silikongummidepots wird ebenfalls in Betracht gezogen.
  • Auch orale Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung sind wohlbekannt. In einer Ausführungsform ist der Wirkstoff in einer löslichen oder abbaubaren Matrix wie einer Pille oder einer Tablette enthalten. Solche Formulierungen sind im Fachgebiet wohlbekannt. Ein Beispiel für eine Tablette, die zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe verwendet wird, ist im US-Patent Nr. 5,662,920 beschrieben. In einem weiteren Beispiel können die oralen Formulierungen als Flüssigkeit vorliegen, die zur sublingualen Verabreichung verwendet wird. Beispiele für Arzneimittel zur flüssigen sublingualen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in dem US-Patent Nr. 5,284,657 gelehrt. Diese flüssigen Zusammensetzungen können auch in Form eines Gels oder einer Paste vorliegen. Hydrophile Gummi-Arten wie Hydroxymethylcellulose werden häufig verwendet. Zur Unterstützung des Tablettierungsverfahrens kann auch ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calciumstearat verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichungen können Histamin oder Verbindungen, die die Freisetzung von endogenem Histamin induzieren, mit destilliertem Wasser, das vorzugsweise bei einem geeigneten pH-Wert gepuffert vorliegt und geeignete (z.B. isotonische) Salzkonzentrationen aufweist, kombiniert werden. Histamin- Formulierungen können als Flüssigkeit oder als ein Pulver bereitgestellt werden, das vor Verwendung rekonstituiert wird. Sie können in Form von vorher abgepackten Arzneiflaschen, Spritzen oder Injektions-Systemen bereitgestellt werden.
  • Zur Verabreichung an ein Individuum kann Histamin auch in Arzneiflaschen, die mit einer Trennwand abgedichtet sind, in Volumina im Bereich von etwa 0,5 bis 100 ml bereitgestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Arzneiflaschen Volumina von 0,5, 1, 3, 5, 6, 8, 10, 20, 50 und 100 ml. Die Arzneiflaschen sind vorzugsweise steril. Die Arzneiflaschen können gegebenenfalls ein isotonisches Trägermedium und/oder ein Konservierungsmittel enthalten. Jede gewünschte Menge von Histamin kann verwendet werden, um eine gewünschte Histamin-Endkonzentration zu erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Histamin-Konzentration etwa 0,01 mg/ml bis 100 mg/ml. Bevorzugter beträgt die Histamin-Konzentration etwa 0,1 bis 50 mg/ml. Am meisten bevorzugt beträgt die Histamin-Konzentration etwa 1 mg/ml bis 10 mg/ml. Vorzugsweise werden am unteren Ende des Volumenbereiches Einzeldosen verabreicht, während am oberen Ende vorzugsweise mehrfache Dosen verabreicht werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können zur Abgabe von Histamin und Histamin-Agonisten auch transdermale Pflaster, stationäre Reservoirs, die zwischen einem undurchlässigen Verstärkungsmaterial und einer Membranfläche angeordnet sind, und transdermale Formulierungen verwendet werden. Transdermale Verabreichungssysteme sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Okklusive transdermale Pflaster zur Verabreichung eines Wirkstoffes an die Haut oder Schleimhaut sind in den US-Patenten Nr. 4,573,996, Nr. 4,597,961 und Nr. 4,839,174 beschrieben. Bei einem Typ eines transdermalen Pflasters handelt es sich um eine Polymer-Matrix, bei der der Wirkstoff in einer Polymer-Matrix gelöst ist, durch die der Wirkstoff zur Haut diffundiert. Solche transdermalen Pflaster sind in den US-Patenten Nr. 4,839,174, Nr. 4,908,213 und Nr. 4,943,435 offenbart.
  • Derzeitige transdermale Pflastersysteme sind so entworfen, dass kleinere Dosen über längere Zeiträume hinweg, bis zu Tagen und Wochen hin; abgegeben werden, während erfindungsgemäß eine spezifische Abgabe einer effektiven Dosis von Histamin im Bereich von etwa 2 bis 60 Minuten, je nach der Dosis, vorgesehen ist, wobei eine bevorzugte Dosis etwa innerhalb von etwa 20 bis 30 Minuten abgegeben wird. Diese Pflaster erlauben eine schnelle und kontrollierte Abgabe von Histamin. Zur Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit können eine die Geschwindigkeit kontrollierende äußere mikroporöse Membran oder Mikrotaschen von Histamin, die überall in einer Silikon-Polymer-Matrix dispergiert sind, verwendet werden. Solche Mittel zur Kontrolle der Geschwindigkeit sind im US-Patent Nr. 5,676,969 beschrieben. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird Histamin aus dem Pflaster über einen Zeitraum von etwa 20 – 30 Minuten oder weniger in die Haut des Patienten freigesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Histamin aus dem Pflaster mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,025 mg bis 0,3 mg pro Minute für eine Dosis von etwa 0,2 mg bis 5 mg pro Pflaster freigesetzt.
  • Diese transdermalen Pflaster und Formulierungen können mit oder ohne Verwendung eines die Penetration erhöhenden Mittels wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Kombinationen von Saccharose-Fettsäureestern mit einem Sulfoxid oder Phosphor(V)-oxid oder Eugenol verwendet werden. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst auch die Verwendung elektrolytischer transdermaler Pflaster. Elektrolytische transdermale Pflaster sind in den US-Patenten Nr. 5,474,527, Nr. 5,336,168 und Nr. 5,328,454 beschrieben.
  • In einer weiteren Ausführungsform können transmukosale Pflaster verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu verabreichen. Ein Beispiel eines solchen Pflasters ist im US-Patent Nr. 5,122,127 zu finden. Das beschriebene Pflaster umfasst ein Außenteil, das eine bestimmte Menge eines Therapeutikums umschließen kann, wobei das Außenteil an Schleimhaut-Geweben, beispielsweise im Mund, anhaften kann. Zum Inkontakttreten mit den Schleimhaut-Geweben des Wirtes liegt eine Arzneistoff-Oberfläche der Vorrichtung vor. Die Vorrichtung ist so entworfen, dass das Arzneimittel im richtigen Verhältnis zu der Größe der Arzneistoff/Schleimhaut-Grenzfläche abgegeben wird. Dementsprechend kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Abgabe durch Veränderung der Größe der Kontaktfläche eingestellt werden.
  • Das Außenteil ist vorzugsweise aus einem Material gebaut, das nicht-toxisch und chemisch stabil ist und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagiert. Mögliche Baumaterialien umfassen Polyethylen, Polyolefine, Polyamide, Polycarbonate, Vinyl-Polymere und andere ähnliche Materialien, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Das Außenteil kann Mittel enthalten, um das Außenteil in richtiger Position gegenüber der Schleimhaut-Membran zu halten. Das Außenteil kann ein stationäres Reservoir enthalten, das so positioniert ist, dass es in Flüssigkeits-Kontakt mit dem Schleimhaut-Gewebe steht.
  • Stationäre Reservoirs, die zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, geben eine geeignete Dosis dieser Verbindungen über einen vorher bestimmten Zeitraum ab. Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen, die über die Schleimhaut-Gewebe absorbiert werden können, werden im US-Patent Nr. 5,288,497 gelehrt. Der Fachmann kann ohne weiteres die erfindungsgemäßen Verbindungen in diese und verwandte Zusammensetzungen einbeziehen.
  • Die stationären Reservoirs zur erfindungsgemäßen Verwendung bestehen aus Bestandteilen, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung kontrollieren. In einer Ausführungsform gibt das transmukosale Pflaster eine Dose von Histamin über einen Zeitraum von etwa 2 bis 60 Minuten ab. Das innerhalb des Außenteils enthaltene stationäre Reservoir enthält Histamin und andere Verbindungen, die die ROM-Erzeugung und – Freisetzung inhibieren, in Dosen von etwa 0,2 bis 5 mg pro Pflaster. Ebenfalls werden transdermale Pflaster in Betracht gezogen, die mehrere Tage getragen werden können und die die erfindungsgemäßen Verbindungen über diesen Zeitraum freisetzen. Wie vorstehend diskutiert, können die Reservoirs auch Mittel zur Verbesserung der Permeation oder der Penetration enthalten, um die Permeabilität der erfindungsgemäßen Wirkstoffe durch das Schleimhaut-Gewebe zu verbessern.
  • Ein anderes Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung von Histamin besteht darin, das Histamin in Partikel eines Polymer-Materials wie Polyester, Polyaminosäuren, Hydrogele, Polymilchsäure oder Ethylenvinylacetat-Copolymere einzubauen.
  • In einer anderen Ausführungsform wird Histamin nicht in die Polymer-Partikel eingebaut, sondern in Mikrokapseln eingeschlossen, wobei deren Herstellung beispielsweise mittels Koazervations-Techniken oder mittels Grenzflächen-Polymerisation, beispielsweise Hydroxymethylcellulose- bzw. Gelatine-Mikrokapseln; oder in kolloidalen Arzneistoff-Abgabesystemen, beispielsweise Liposomen, Albumin-Mikrokügelchen, Mikroemulsionen, Nanopartikeln und Nanokapseln, oder in Makroemulsionen erfolgt. Solche Techniken sind dem Fachmann der Pharmazie wohlbekannt.
  • Vorzugsweise wird das Histamin dem Patienten in einer Geschwindigkeit von etwa 0,025 bis 0,2 mg/min injiziert oder infundiert oder in diesen freigesetzt. Eine Geschwindigkeit von etwa 0,1 mg/min ist bevorzugt. Das Histamin wird vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 1,3 oder 5 Minuten bis etwa 30 Minuten verabreicht, wobei die Obergrenze vorzugsweise etwa 20 Minuten beträgt, so dass die tägliche Histamin-Gesamtdosis für einen Erwachsenen im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 10,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2,0 mg liegt. Es hat sich herausgestellt, dass Histamin, das über längere Zeiträume, z.B. länger als etwa 30 Minuten, verabreicht wird, zu einer verminderten oder fehlenden Wirksamkeit führt, während eine schnelle Verabreichung über weniger als 1–3 Minuten stärker ausgeprägte und schwerere Nebenwirkungen, wozu Anaphylaxis, Herzversagen, Bronchospasmus, ausgeprägte Rötungen, Unwohlsein, erhöhte Herzfrequenz und Atemfrequenz, Hypotonie und schwere Kopfschmerzen gehören, verursachen kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann Histamin oder ein H2-Rezeptor-Agonist in einer Dosis von etwa 0,2 bis 2,0 mg oder 3–20 μg/kg in einer pharmazeutisch verträglichen Form verabreicht werden. Als ROM-Scavenger dienende Verbindungen können auch in Kombination mit den vorstehend beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, die die ROM-Erzeugung und -Freisetzung hemmen.
  • Die Behandlung kann auch regelmäßige Auffrischungen der Blut-Histamin-Spiegel des Patienten umfassen, indem in regelmäßigen Abständen, wie täglich, zweimal pro Woche oder einmal wöchentlich 0,2 bis 2,0 mg oder 3–20 μg/kg Histamin einmal, zweimal oder mehrmals pro Tag über einen Zeitraum von 1–2 Wochen verabreicht werden, um den Blut-Histamin-Spiegel bei einer vorteilhaften Konzentration einzustellen, so dass die ROM-Erzeugung und -Freisetzung gehemmt wird. Die Behandlung wird solange fortgesetzt, bis die Ursachen des zugrunde liegenden Krankheitszustandes des Patienten kontrolliert oder beseitigt sind.
  • Die Verabreichung jeder Dosis von Histamin kann einmal pro Tag bis etwa viermal täglich erfolgen, wobei die Verabreichung vorzugsweise zweimal täglich erfolgt. Die Verabreichung kann subcutan, intravenös, intramuskulär, intraocular, oral, transdermal, intranasal oder rektal erfolgen, wobei direkte subkutane oder andere Injektions- oder Infusionsmittel genutzt werden können, oder kann durch einen Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des vorstehend offenbarten Typs vermittelt werden. Es kann jedes Vehikel zur kontrollierten Freisetzung oder jede Infusions-Vorrichtung, mit dem/der eine therapeutisch wirksame Menge von Histamin über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 30 Minuten verabreicht werden kann, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine intranasale Abgabe erreicht, indem in einem Zerstäuber oder Sprüher eine Lösung von Histamin verwendet wird, um einen feinen Nebel zu erzeugen, der in die Nasenöffnungen eingeführt wird. Zur rektalen Abgabe wird Histamin unter Verwendung von auf dem Fachgebiet wohlbekannten Verfahren zu einem Zäpfchen formuliert.
  • Verbindungen, die als Scavenger von ROMs dienen, können in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/Tag verabreicht werden, wobei die Menge bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 8 mg/Tag beträgt, und die Menge noch bevorzugter etwa 1 bis etwa 5 mg/Tag beträgt. Dennoch hängt die Dosis in jedem Fall von der Aktivität der verabreichten Verbindung ab. Die vorstehenden Dosen sind für die vorstehend aufgelisteten Enzyme, zu denen Katalase, Superoxid-Dismutase (SOD), Glutathion-Peroxidase und Ascorbat-Peroxidase gehören, geeignet. Geeignete Dosen für einen bestimmten Wirt können mittels empirischer Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, ohne weiteres bestimmt werden.
  • Nicht-enzymatische ROM-Scavenger können in Mengen verabreicht werden, die vom Fachmann empirisch bestimmt werden. Beispielsweise können die Vitamine A und E in Dosen von etwa 1 bis 5000 IE pro Tag verabreicht werden. Vitamin C kann in Dosen von 1 μg bis 10 g pro Tag verabreicht werden. Mineralstoffe wie Selen und Mangan können in Mengen von etwa 1 Pikogramm bis etwa 1 Milligramm pro Tag verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch als Schutz- oder Vorbeugungs-Behandlung für ROM vermittelte Krankheitszustände verabreicht werden.
  • Neben Histamin können Histamindihydrochlorid, Histaminphosphat, andere Histamin-Salze, Ester, gleichartige Verbindungen, Prodrugs und H2-Rezeptor-Agonisten dem Patienten über orale, intravenöse, intramuskuläre, subcutane und andere akzeptierte Verabreichungswege verabreicht werden. Die Geschwindigkeit der Verabreichung sollte zu einer Freisetzung von endogenem Histamin führen, wobei Blutplasma-Spiegel von Histamin von etwa 2 nMol/dl erhalten werden.
  • Die Verabreichung jeder Dosis einer Verbindung, die die Histamin-Freisetzung induziert, kann einmal pro Tag bis etwa viermal täglich erfolgen, wobei die Verabreichung vorzugsweise zweimal täglich erfolgt. Die Verabreichung kann subcutan, intravenös, intramuskulär, intraocular, oral oder transdermal erfolgen und kann einen Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des vorstehend offenbarten Typs umfassen. Jedes Vehikel zur kontrollierten Freisetzung, mit dem eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die die Histaminfreisetzung über eine Zeitdauer von etwa 1 bis etwa 30 Minuten induziert, kann verwendet werden.
  • Die folgenden vorrausschauenden Beispiele lehren die erfindungsgemäßen Verfahren und die Verwendung der offenbarten Verbindungen, die die ROM-Erzeugung und -Freisetzung inhibieren. Diese Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken: Unter Verwendung empirischer Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, können die nachstehend beschriebenen Behandlungsverfahren optimiert werden. Darüber hinaus ist der Fachmann in der Lage, die in den folgenden Beispielen beschriebenen Lehren so zu verwenden, dass der vollständige Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
  • BEISPIELE
  • Schocklunge
  • Schocklunge (ARDS) ist eine beschreibende Bezeichnung, die auf viele akute, diffuse infiltrative Lungen-Läsionen mit unterschiedlichen Krankheitsursachen angewandt wird, wenn diese von einer schweren arteriellen Hypoxämie begleitet werden. Die häufigste Ursache von ARDS ist Sepsis, wobei jedoch auch diffuse Lungen-Infektionen (z.B. virale, bakterielle oder pilzliche Infektionen oder Pneumecyctosus), Aspiration (z.B. Magen-Inhalte mit Mendelson-Syndrom, Wasser von beinahe stattgefundenem Ertrinken), Inhalation von Toxinen und Reizmitteln (z.B. Chlorgas, NO2, Rauch, hohe Konzentrationen von Sauerstoff), Lungenödem aufgrund der Überdosierung von Narkotika, nicht-narkotische Arzneistoffwirkungen (z.B. Nitrofurantoin), immunologische Reaktion auf Wirts-Antigene (z.B. Goodpasture-Syndrom) und andere Zustände zu ARDS führen können. Obwohl unterschiedliche Krankheitsursachen zu dem als ARDS bekannten pathologischen Zustand führen können, gibt es beim Ausbruch des Atemversagens viele gemeinsame Eigenschaften.
  • Das früheste Zeichen von ARDS kann als Erhöhung der Atemfrequenz auftreten, kurz danach gefolgt von Dyspnoe. Arterielle Blut-Gasmessungen in früheren Zeiträumen der Behandlung können einen verminderten P02-Wert trotz eines gesenkten PCO2-Wertes offenbaren, so dass der Sauerstoff-Unterschied zwischen Alveolen und Arterien erhöht ist.
  • In diesem Stadium führt die Verabreichung von Sauerstoff zu einer signifikanten Erhöhung des arteriellen P02-Wertes. Eine Untersuchung des Körpers kann unauffällige Befunde ergeben, obwohl wenige schwache Einatmungs-Rasselgeräusche hörbar sein können. Bei Röntgenaufnahmen können die Lungenareale klar sein oder nur minimale und verstreute interstitielle Infiltrate zeigen. Mit Fortschreiten der Krankheit wird der Patient zyanotisch und zunehmend dyspnoisch und tachypnoisch. Die Rasselgeräusche können auffälliger werden und durch beide Lungenareale zusammen mit Bereichen von tubulären Atemgeräuschen leicht zu hören sein, wobei die Thorax-Röntgenaufnahme auf beiden Seiten diffuse, ausgedehnte interstitielle und alveolare Infiltrate zeigt.
  • Ungeachtet des auslösenden Prozesses ist ARDS unweigerlich mit erhöhter Flüssigkeit in den Lungen assoziiert. Es handelt sich um eine Form von Lungenödem, obwohl es sich vom kardiogenen Lungenödem unterscheidet, da der Lungen-Kapillardruck nicht erhöht ist. Da die hydrostatischen Drücke nicht erhöht sind, gibt es eine erhöhte Permeabilität der alveolokapillaren Membranen, die über ein direktes chemisches Trauma erfolgt. Inhalierte toxische Gase oder Elemente, die mit Sepsis, bakteriellen Endotoxinen (Gram-negative Bakterien) oder Exotoxinen (Gram-positive Bakterien) assoziiert sind, stimulieren monocytische Phagocyten, residente Makrophagen und polymorphonukleäre Leukozcyten, so dass diese an Endothel-Oberflächen anhaften und einen respirativen Burst durchlaufen.
  • Verbunden mit dem respirativen Burst ist die Erzeugung eines ROM-vermittelten Traumas und die Freisetzung von Entzündungs-Mediatoren wie Leukotrienen, Thromboxanen und Prostaglandinen. Die monocytischen Phagocyten, hauptsächlich Makrophagen in den Alveoli und diejenigen, die die Blutgefäße auskleiden, setzen auch Oxidationsmittel, Mediatoren, Cytokine und eine Reihe von abbauenden Enzymen und Peptiden frei, die die Endothel- und Alveolen-Oberflächen direkt schädigen und bewirken, dass polymorphonukleäre Leukocyten ihre lysosomalen Enzyme freisetzen. Anfangs führt das Trauma der alveolokapillaren Membran zu einem Auslaufen von Flüssigkeit, Makromolekülen und zellulären Bestandteilen aus den Blutgefäßen in den interstitiellen Raum und mit zunehmender Schwere in die Alveoli. Angesichts der Pathophysiologie von ARDS sollte erwähnt werden, dass eine frühe Verabreichung von Histamin den Gesamtschaden für das Lungensystem zu einem frühen Zeitraum im Prozess verringern kann, da eine solche Verabreichung die Erzeugung und Freisetzung von ROM vermindert. Dementsprechend wird durch eine Verminderung der ROM-Mengen der ROM vermittelte oxidative Schaden bei Zell- und Gewebe-Strukturen verringert.
  • Die Behandlung eines Individuums, das an ARDS leidet, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren und Verbindungen wird nachstehend diskutiert.
  • Beispiel 1
  • Zunächst wird bestimmt, ob ein Patient ein Lungentrauma aufweist, das einen möglichen Ausbruch von ARDS indiziert. Zu diesem Zeitpunkt oder davor wird die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die ROM-Erzeugung und -Freisetzung hemmen wie Histamin, eingeleitet. Histamin, ein H2-Rezeptor-Agonist, wird dem Individuum, der an ARDS leidet oder daran leiden wird, durch Injektion in einer Dosis von etwa 5 μg/kg verabreicht. Zusätzlich wird die als ROM-Scavenger dienende Verbindung Katalase optimalerweise in Kombination mit dem Histamin in einer Menge von 10 mg/Tag verabreicht. Das vorstehende Verfahren wird solange wiederholt, bis eine tatsächliche Regression der Symptome festgestellt wird. Bei Patienten mit vollständigen Reaktionen wird die Häufigkeit der Therapie verringert.
  • Die verminderte ROM-Erzeugung und -Freisetzung wird durch regelmäßige Histamin-Verabreichungen aufrechterhalten. Dies macht die Verabreichung von 5–20 μg/kg Histamin erforderlich, wobei zweimal täglich injiziert wird, um die ROM-Erzeugung und -Freisetzung zu hemmen. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis sich die Lungenphysiologie stabilisiert hat und/oder die ARDS auslösenden Mittel entfernt worden sind.
  • Schlussfolgerung
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben entdeckt, dass die Verabreichung von Verbindungen, die die Erzeugung und Freisetzung von ROMs hemmen, ein Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von ROM vermittelten Zell- und Gewebeschäden bei ARDS ist. Die schädlichen Wirkungen unerwünschter ROMs werden beseitigt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend den in der vorliegenden Anmeldung gelehrten Verfahren verabreicht werden. Ferner kann die Verabreichung von ROM-Scavengern helfen, die negativen Wirkungen unerwünschter ROM-Erzeugung zu vermindern.
  • Schließlich sollen die vorstehenden Beispiele den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung, der in den folgenden Ansprüchen dargelegt ist, nicht beschränken.

Claims (6)

  1. Verwendung von Histamin oder H2-Rezeptor-Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS, verursacht oder verschlimmert von durch enzymatisch hergestellte, reaktive Sauerstoff-Metaboliten verursachtem oxidativem Schaden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die reaktiven Sauerstoff-Metaboliten konstitutiv freigesetzt werden.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die reaktiven Sauerstoff-Metaboliten als Antwort auf einen respirativen Burst freigesetzt werden.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei das Arzneimittel weiterhin eine wirksame Menge eines reaktiven Sauerstoff-Metaboliten-Scavengers umfasst.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Verabreichen des ROM-Scavengers ROM-Scavenger-katalysierten Abbau von ROMs zur Folge hat.
  6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der Scavenger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Katalase, Glutathionperoxidase, Ascorbatperoxidase, Superoxiddismutase, Vitamin A, Vitamin E und Vitamin C.
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