DE60009900T2

DE60009900T2 - Bioadhesive zusammensetzungen aus polymeren

Info

Publication number: DE60009900T2
Application number: DE60009900T
Authority: DE
Inventors: S. Nancy MARCHANT; Hsaio-Pao Simon YU; Zahid Amjad
Original assignee: Noveon IP Holdings Corp
Current assignee: Noveon IP Holdings Corp
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2020-04-28
Also published as: ATE264348T1; US6297337B1; WO2000069932A1; AU4493400A; EP1185565B1; DE60009900D1; EP1185565A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf verbesserte vernetzte, ionische Polymere, die als Bioklebstoffe, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Suspendierhilfsmittel und als pharmazeutische Trägerstoffe für die gesteuerte Freisetzung brauchbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Bioadhäsion bezieht sich auf die Fähigkeit bestimmter synthetischer und biologischer Makromoleküle und Hydrokolloide an biologischen Geweben zu kleben. Die Bioadhäsion ist ein kompliziertes Phänomen, das teilweise von den Eigenschaften der Polymere, dem biologischen Gewebe und der Umgebung abhängt. Es wurde gefunden, dass verschiedene Faktoren zur Bioadhäsionsfähigkeit eines Polymers beitragen: das Vorliegen von funktionellen Gruppen, die zur Bildung von Wasserstoffbrücken (-OH, COOH) befähigt sind, das Vorliegen und die Stärke ionischer Ladungen, eine ausreichende Elastizität für die polymeren Ketten, um in die Schleimschicht einzudringen, und eine hohe Molmasse.
Bioadhäsionssysteme werden in der Zahnheilkunde, der Orthopädie, der Ophthalmologie und bei operativen Anwendungen verwendet. Seit kurzem hat sich jedoch ein signifikantes Interesse an der Verwendung von bioadhäsiven Materialien auf anderen Gebieten ergeben, wie künstlichem Ersatz auf der Basis von weichem Gewebe und bei Systemen mit gesteuerter Freisetzung, um bioaktive Wirkstoffe lokal freizusetzen. Solche Anwendungen schließen Systeme zur Freisetzung von Wirkstoffen im Mund- und Nasenhohlraum und zur intestinalen und rektalen Verabreichung ein.
Bioadhäsionseigenschaften bestimmter natürlicher Cellulosearten und vernetzter Polyacrylsäuren werden von Blanco-Fuente et al. Intl. J. Pharm., 138, 103–112 (1996) beschrieben. Die Bioadhäsionseigenschaften von PNVP (Poly-N -vinylpyrrolidon) und PHEMA (Polyhydroxyethylmethacrylat) werden von Roberts et al., Acta Pharm. Technol., 34(2):95–98 (1988) beschrieben. Die Bioadhäsionskapazität bestimmter anionischer Polymere (vernetzte Polyacrylsäuren und deren Salze) und natürlicher nichtionischer Materialien (d.h., Karrageen, Xanthan-Gummi usw.) wurde auch berichtet. Tobyn et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 41 (4), 235–241 (1995) und Tobyn et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 42(1), 56–61 (1996). Die Bioadhäsionskapazität von kationischem Material (wie Chitosan) wurde von Henriksen et al., International Journal of Pharmaceutics, 145, 231–240 (1996) berichtet.
Tobyn et al. führten eine Bioadhäsionsuntersuchung durch, in der das Pellet 10 Minuten lang mit dem Magenbereich bei 0,5 N in Kontakt gebracht wurde. Die Standardabweichung für die Ergebnisse von Tobyn reichte jedoch von etwa 20 % bis über 100 %. Zusätzlich dazu musste der Schweinemagen frisch erhalten und präpariert werden. Dies bringt viele Durchführbarkeitsprobleme mit sich, einschließlich der Verfügbarkeit, der Empfindlichkeit gegenüber Lagerungsbedingungen, der Reproduzierbarkeit zwischen Mägen und in ästhetischer Hinsicht. Andere Literaturstellen, die zum Messen der Bioadhäsion zweckdienlich sind, sind: Ahuj et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 489–515 (1997); Tamburic et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 44, 159–167 (1997); Tobyn et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 41(4), 235–241 (1995), Tobyn et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 42(1), 56–61 (1996).
US-A-4,778,786 beschreibt Zusammensetzungen für die transdermale Wirkstoff-Abgabe, die Polysaccharide, Polyethylenglycol, Salicylsäure und AMPS (2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure) enthalten. McCormick et al., Macromolecules, 19, 542–547 (1986), beschreibt das Phasenverhalten bestimmter wasserlöslicher Acrylamid-Copolymere, verglichen mit carboxylierten und sulfonierten Polymeren.
Vor oder nach ihrer Verarbeitung können bestimmte unerwünschte restliche Materialien aus einer polymeren Zusammensetzung entfernt werden. Diese restlichen Materialien werden "extrahierbare Substanzen" genannt und beziehen sich auf niedermolekulare Materialien wie restliche Monomere, restliche Lösungsmittel und Reste von Initiatoren (wenn organische Initiatoren verwendet werden).
Vernetzte ionische Hydrogel-Polymere können in zwei Gruppen von Materialien eingeteilt werden: solche, die für Verdickungs-, Suspendier- und Bioadhäsionsanwendungen verwendet werden können, und solche die als superabsorbierendes Material verwendet werden können. Das superabsorbierende Material ist im Allgemeinen dadurch gekennzeichnet, dass es eine Teilchengröße von etwa 0,5– 15 mm hat und sein Elastizitätsmodul derartig ist, dass die Teilchen deformations- und fließbeständig sind.
Die Gelfestigkeit bezieht sich auf die Neigung des Hydrogels, das aus diesen Polymeren gebildet wird, sich unter Anwendungsspannungen zu deformieren oder unter Anwendungsspannungen zu "fließen". Die Gelfestigkeit für superabsorbierende Materialien muss derartig sein, dass das gebildete Hydrogel sich nicht deformiert und in einem unannehmbaren Maße die Kapillarhohlräume in der absorbierenden Struktur oder dem absorbierenden Gegenstand füllt, wodurch die Absorptionskapazität der Struktur/des Gegenstandes sowie die Fluid-Verteilung durch die Struktur/den Gegenstand gehemmt wird. Dieser Typ von Verhalten ist bei Verdickungs-, Emulgier- und Bioadhäsionsanwendungen unerwünscht, bei denen die Fähigkeit zum Füllen des Hohlraums hoch ist, um die Viskosität einer Lösung ohne offensichtliche Körnigkeit zu erhöhen. Bestimmte superabsorbierende Polymerteilchen werden in U5-A-4,654,039 an Brandt et al., erneut veröffentlicht als Re.Nr. 32,649, beschrieben.
US-A-4,794,166 beschreibt ein Verfahren zum Waschen eines superabsorbierenden Polyacrylsäure-Polymers, um Oligomere zu entfernen, indem man das Hydrogel mit einer Einphasen-Mischung von Wasser und einem Lösungsmittel in Kontakt bringt und dann die Mischung von Wasser und Lösungsmittel vom Hydrogel abtrennt. Das in diesem Patent beschriebene Verfahren wurde speziell ausgewählt, damit das Hydrogel weder schrumpft noch quillt. Das Verfahren führt wassergequollenes, polymeres Material in den Waschschritt ein, und somit wird die Lösungsmittel-Mischung derartig ausgewählt, dass das Polymer weder weiterhin quillt noch schrumpft. Nachdem die Mischung von Wasser und Lösungsmittel aus dem Hydrogel entfernt wurde, wird das Hydrogel üblicherweise getrocknet oder mit Dampf behandelt oder mit Dampf behandelt und dann getrocknet. Die Dampfbehandlung ist jedoch für eine Anzahl von Polymeren kein annehmbares Verfahren.
Bei der Charakterisierung von Materialien, die als Verdickungsmittel, Emulgatoren und Suspendierhilfsmittel verwendet werden, kann die Reaktion dieser Fluide auf Spannungs- und einfache Strömungsfelder verwendet werden, um ihre Materialfunktionen wie Viskosität und Reaktion auf eine Spannung zu bestimmen. Mathematische Modelle wurden entwickelt, um diese Eigenschaften zu beschreiben. Die Messung von Materialfunktionen in diesen Strömen definiert die Praxis der Rheometrie. Rheologische Messungen bei Gelen oder verdickten und suspendierten Materialien definieren die Struktur und die Eigenschaften des Materials und können verwendet werden, um Änderungen und Eigenschaften eines verbesserten Materials gegenüber denjenigen, die derzeit verwendet werden, zu identifizieren. Für den Fachmann ist eine Interpretation der Reaktion einer polymeren Dispersion oder eines Gels auf eine Spannung und Dehnung ein starker Hinweis auf das Material.
Derzeit besteht ein Bedarf an polymeren Zusammensetzungen mit verbesserten Bioadhäsionseigenschaften sowie ein Bedarf an verbesserten Verfahren zur Herstellung dieser Polymer-Zusammensetzungen. Es besteht auch ein Bedarf an verbesserten polymeren Zusammensetzungen, die als Verdickungsmittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Suspendierhilfsmittel und als pharmazeutische Trägerstoffe für die gesteuerte Freisetzung verwendet werden sollen.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf vernetzte ionische Polymere oder Salze desselben mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 Gew.-% und wenigstens einer der folgenden Eigenschaften: (i) eine Fließspannung zwischen 10 und 150 Pa, (ii) eine Brookfield-Viskosität zwischen 2000 und 150 000 mPa·s oder (iii) ein Mikroviskositätswert zwischen 0,01 und 25,0 Pa·s, wobei (i), (ii und (iii) bei einer Konzentration von 0,5 Gew.-% Polymer in entionisiertem Wasser gemessen werden, und wobei die lösliche Polymerfraktion eine Molmasse (M_w) von 300 000 Da oder weniger aufweist.
Die vernetzten Polymere können Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogele sein. Diese Hydrogele sind vorzugsweise ionisch und können aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder Salzen derselben und anderen vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden. Bevorzugte sulfonierte Monomere schließen die folgenden ein: AMPS, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-N-methacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}. Bevorzugte Carbonsäure-Monomere schließen Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren ein.
Es wird bevorzugt, dass für Carbonsäure-Monomere die olefinische Doppelbedingung in der Carbonsäure entweder in der α, β-Position in Bezug auf eine Carboxylgruppe vorliegt oder Teil einer terminalen Methylengruppe sein kann. Die vinylpolymerisierbaren Monomere gemäß der Erfindung können Vinylmonomere, Vinylidenmonomere oder beides sein, die wenigstens eine terminale CH₂=CH-Gruppe aufweisen.
Bevorzugte Vernetzungsmittel sind multifunktionelle Vinyl- oder Vinyliden-Verbindungen, wobei die Vinyl- oder Vinyliden-Verbindung zwischen 0,001 und 2 Mol-% des Polymers ausmacht, und das Vinylidenmonomer wenigstens zwei terminale CH₂=CH-Gruppen aufweist.
Die vernetzten ionischen Polymere der Erfindung können weiterhin wenigstens einen darin polymerisierten C₁-C₅-Alkylvinylether aufweisen. Die Polymere können auch wenigstens ein darin polymerisiertes C₂-C₃₀-α-Olefin aufweisen.
Die vernetzten ionischen Polymere der Erfindung können wenigstens ein Monomer der Formel:
aufweisen, in der R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, X O oder NH ist und R³ Alkyl mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, und zwar in einer Menge von weniger als 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des vernetzten ionischen Polymers. Vorzugsweise ist R² Wasserstoff oder Methyl und R³ ist eine Alkylgruppe, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.
Das Vernetzungsmittel selbst kann ein Monomer wie Allylpentaerythrit, Allylsaccharose und Trimethylolpropandiallylether sein.
Es wird bevorzugt, dass die vernetzten ionischen Polymere der Erfindung durch Ausfällungs- oder Dispersionspolymerisation in einem organischen Medium sowie durch Umkehr-Emulsionspolymerisation synthetisiert werden können.
Die vernetzten ionischen Polymere der Erfindung können weiterhin wenigstens ein pharmazeutisches Mittel oder ein Enzym, Protein oder einen anderen biologisch gebildeten Wirkstoff oder ein botanisches Mittel wie ein aus Pflanzen stammendes Mittel enthalten oder mit denselben verbunden sein.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten ionischen Polymers mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 %, das durch die folgenden Schritte hergestellt wird: das Erhalten eines ionischen, vernetzten, polymeren Materials, das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem ersten Lösungsmittel, das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem zweiten Lösungsmittel, wobei das zweite Lösungsmittel mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, das polymere Material aber in dem zweiten Lösungsmittel schlecht löslich ist, das Ausfällen des polymeren Materials, das Abtrennen des ausgefällten polymeren Materials von dem ersten Lösungsmittel und dem zweiten Lösungsmittel, und das Gewinnen des Reaktionsprodukts.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines ionischen vernetzten Polymers mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 %, das durch die folgenden Schritte hergestellt wird: das Erhalten eines vernetzten ionischen, polymeren Materials, das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem sauren ersten Lösungsmittel, das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem zweiten Lösungsmittel, wobei das zweite Lösungsmittel mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und eine Mischung damit bildet, das polymere Material aber im zweiten Lösungsmittel schlecht löslich ist, das Ausfällen des polymeren Materials, das Abtrennen des ausgefällten polymeren Materials von dem ersten Lösungsmittel und dem zweiten Lösungsmittel, und das Gewinnen des Reaktionsprodukts.
Das zweite Lösungsmittel kann weiterhin ein oder mehrere Neutralisationsmittel enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten ionischen Polymers, das im Wesentlichen frei von löslichen Polymeren ist, durch das In-Kontakt-Bringen eines im Wesentlichen wasserfreien vernetzten ionischen Polymers mit einer Einphasen-Mischung aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und einem neutralisierenden Salz, und das Abtrennen von unlöslichem Material von der Mischung. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Lösungsmittel ausreichend, um das vernetzte Material zu quellen, während eine niedrige Viskosität desselben beibehalten wird. Das Lösungsmittel kann ein oder mehrere Neutralisationsmittel enthalten.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zum Anpassen der Menge an vernetztem und nicht vernetztem Polymer in einem ionischen Hydrogel durch Einstellen der Menge an linearem Polymer und der Molmasse des linearen Polymers, wobei dieses Einstellen den Schritt des Waschens der Polymer-Mischung mit einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittel-Mischung umfasst, wobei das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel-Mischung befähigt ist, die unerwünschte Fraktion selektiv zu solubilisieren. Das Lösungsmittel kann ein oder mehrere Neutralisationsmittel enthalten.
Die vernetzten ionischen Polymere oder deren Salze gemäß der Erfindung sind als Bioklebstoffe, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Suspendierhilfsmittel und als Trägerstoffe brauchbar. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind aus den Unteransprüchen ersichtlich.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie oben beschrieben wurde, bezieht sich die Erfindung auf vernetzte ionische Polymere oder deren Salze mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 Gew.-%. Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung dieser Polymere.
Der Ausdruck "extrahierbare Substanzen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf restliche Monomere, restliche Lösungsmittel und Rückstände von Initiatoren (falls organische Initiatoren verwendet werden). Diese extrahierbaren Substanzen sind alle Materialien niedriger Molmasse.
Der Ausdruck "lösliches Polymer", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Polymere mit einer Molmasse (M_w) von 300 000 Dalton oder weniger. Es wird gemäß der Erfindung bevorzugt, dass beim Entfernen von löslichen Polymeren andere niedermolekulare Materialien auch aus dem erwünschten Produkt entfernt werden können.
Die Brookfield-Viskosität ist eine üblicherweise verwendete Methode zum Messen der Viskosität von Plastisolen und anderen viskoelastischen Materialien. Die Brookfield-Viskosität wird bestimmt, indem man die Scherspannung an einer Spindel misst, die mit einer bestimmten konstanten Geschwindigkeit rotiert, während sie in die Probe eingetaucht ist. Die Brookfield-Viskosität wird in Centipoise (cP) gemessen. Die Viskosität ist eine Funktion der Scherrate und wird als Scherspannung/Scherrate definiert.
Die Mikroviskosität ist die Grenzviskosität eines Systems bei hohen Schergeschwindigkeiten. Diese Materialeigenschaft wird aus dem rheologischen Modell von Casson – gemessen durch die Steigung der Linie von Scherspannung/Scherrateerhalten.
Die Fließspannung wird durch Anpassen der Scherspannungs-/Scherraten-Kurve an das rheologische Modell von Casson bestimmt, und der Y-Abschnitt ist die Fließspannung.
Das mathematische Modell von Casson wird durch die Formel Y1/p = a + b*X1/p dargestellt, in der Y die Scherspannung ist, X die Scherrate ist, p gleich 2 ist, b die Mikroviskosität ist und a die Fließspannung ist.
Hydrogele sind Polymere, die in Wasser quellen. Der Ausdruck "Quellen" bezieht sich auf das Aufnehmen einer Flüssigkeit durch ein Gel unter Volumenzunahme. Nur solche Flüssigkeiten, die ein Gel solvatisieren, können ein Quellen verursachen. Das Quellen ionischer Hydrogel-Gele wird durch den pH und das Vorliegen von Elektrolyten beeinflusst. Hydrogele haben eine hohe Molmasse, die im Allgemeinen durch herkömmliche Verfahren nicht gemessen werden kann, weil sie zu groß ist, und sie bestehen aus einem Polymergerüst und Vernetzungen. Die Vernetzungen können verwendet werden, um die Molmasse eines Polymers auszudehnen, wenn das Verhältnis von Vernetzungsmittel zu Nicht-Vernetzungsmittel klein ist und die Polymerisation unterhalb des Gelpunkts eingeschränkt ist. Wenn das Verhältnis von vernetzendem Monomer zu nicht vernetzendem Monomer ausreichend hoch ist, wird nichtsdestoweniger ein Gel gebildet, dass, obwohl es in einem Lösungsmittel noch quellen kann, dasselbe nicht echt löst.
Es wird bevorzugt, dass das Material mit erweiterter Molmasse Teil des "löslichen Polymers" – wie hierin erwähnt - ist und auch entfernt wird. Es wurde nun gefunden, dass dieser Materialteil, der während der Polymerisation gebildet wird, einen überraschenden Einfluss auf die Hydrogel-Eigenschaften hat, wie aus den Messungen der Fließspannung, der Viskosität, der Mikroviskosität und der Bioadhäsion ersichtlich ist. Es wird bevorzugt, dass selbst wenn das Verhältnis von Vernetzungsmittel zu Monomer hoch ist, ein Teil des Materials ausgedehnt wird, aber löslich ist. Ein solches Material kann auch stark verzweigt sein, trotzdem aber unter bestimmten Bedingungen löslich sein.
Die sogenannten "extrahierbaren" Materialien unterscheiden sich von den löslichen Polymeren. Viele Patente und Verfahren sind dazu bestimmt, den Gehalt an restlichem Lösungsmittel und Monomer zu reduzieren, sie tun aber wenig, um den Gehalt an löslichem Polymer zu reduzieren, obwohl gelegentlich das Gegenteil behauptet wird. Viele superabsorbierenden Polymere enthalten beträchtliche Mengen an löslichem Polymer-Material.
US-A-4,286,082 beschreibt Hydrogele, die als einen Faktor aus Sicherheitsgründen einen geringen Gehalt an "wasserlöslichen Substanzen" aufweisen.
Bevorzugte Hydrogele schließen sulfonierte Hydrogele und Carbonsäure-Hydrogele ein. Bevorzugte sulfonierte Hydrogele werden aus sulfonierten Monomeren polymerisiert, die aus AMPS, SEM (Sulfoethylmethacrylat), SPM (Sulfopropylmethacrylat), SPA (Sulfopropylacrylat), N,N-Dimethyl-N-methacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz} ausgewählt sind.
Bevorzugte Carbonsäure-Hydrogele werden aus Carbonsäuren polymerisiert, die aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren, Itaconsäuren, AMBC (3-Acrylamido-3-methylbutansäure), β-Carboxyethylacrylat (Acrylsäure-Dimere) und Maleinsäureanhydrid-Methylvinylether-Polymeren ausgewählt sind.
Geeignete Polymere gemäß der Erfindung schließen auch Polymere vom Carbomer-Typ ein. Carbomer-Harze sind hochmolekulare, vernetzte Polymere auf Acrylsäure-Basis. Eine Anzahl von Behörden, einschließlich USP-NF und United States Adopted Names Council (USAN) haben den generischen Namen "Carbomer" für Harze vom Polyacrylsäure-Typ angenommen, wie durch Carbopol^® und konkurrierende Polymere wie Synthalen^® und Acritamer^® gezeigt wird. Andere Carbomer-Harze mit Viskositätsbereichen von 2000 – 100 000 mPa·s bei 1 Gew.-% in entionisertem Wasser sind erhältlich.
Wenn sie in Gegenwart von Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln (Ethanol, Methanol usw.) vorliegen, bilden diese Polymere Hydrogele. US-A-4,267,103, US-A-5,349,030, US-A-4,996,274, US-A-4,509,949 und US-A-5,373,044 beschreiben diese Polyacrylsäure-Polymere, einschließlich der Carbopol-Harze (B.F. Goodrich).
Die Polymere, die in der Erfindung verwendet werden sollen, können Folgendes sein: Homopolymere, Copolymere und Blockcopolymere, einschließlich Diblock-, Triblock-, Multiblock- Pfropf- oder Stern-Blockcopolymere, und Interpolymere mit anderen hydrophilen Polymeren, solange die Polymere vernetzt werden, um ein Gel-Netzwerk zu bilden, und quellbar sind.
Geeignete Polymere gemäß der Erfindung schließen auch Homopolymere von ungesättigten polymerisierbaren Carbonsäuren ein. Diese schließen Folgendes ein: Acrylsäuren, Methacrylsäuren, Maleinsäuren, Maleinsäureanhydride, Itaconsäuren und dergleichen; oder Copolymere dieser Säure oder Anhydrid-Monomere mit (Meth)acrylatestern, (Meth)acrylamiden, Olefinen, Maleinsäureanhydriden, Vinylestern, Vinylethern und Styrol-Verbindungen; oder Copolymere mit anderen Vinyl- oder Vinyliden-Monomeren. Copolymere dieser Säuren können mit geringen Mengen an Vernetzungsmittel vernetzt sein. Diese Materialien werden normalerweise durch Polymerisation mit einem radikalischen Katalysator in einem organischen Medium in einem geschlossenen Gefäß oder Autoklaven, der mit einem Rührer versehen ist, hergestellt. Während der Polymerisation fällt das Polymer aus der Lösung aus, wenn es gebildet wird. Das ausgefällte Polymer wird gewonnen und getrocknet, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Das Polymer in Pulverform wird, indem man es in Wasser dispergiert und neutralisiert, verwendet, um seine Verdickungs-, Suspendier- oder Emulgierfähigkeit auszunutzen. Solche Polymere werden in US-A-2,798,053, 3,915,921, 3,940,351, 4,062,817, 4,066,583 und 4,267,103 offenbart. Ein sterischer Stabilisator, wie er in US-A-5,373,044 an Adams et al. beschrieben wird, kann verwendet werden.
Solche einen sterischen Stabilisator enthaltenden Polymere werden "Interpolymere" genannt.
Die Carboxyl-enthaltenden Polymere werden aus Monomeren hergestellt, die wenigstens eine aktivierte >C=C-Gruppe enthalten.
Typische Materialien sind solche, die in US-A-2,798,053 beschrieben werden. Copolymere z.B. schließen Copolymere von Acrylsäure mit kleinen Mengen Polyalkenyl-Polyether-Vernetzungsmitteln – die gelartige Polymere sind, ein, welche insbesondere in Form ihrer Salze große Mengen an Wasser oder Lösungsmitteln absorbieren, wobei anschließend das Volumen beträchtlich zunimmt. Andere brauchbare Carboxyl-enthaltende Polymere werden in US-A-3,940,351 beschrieben, das sich auf Polymere aus ungesättigter Carbonsäure und wenigstens einem Alkylacrylsäure- oder Alkylmethacrylsäureester bezieht, wobei die Alkylgruppe 10 bis 30 Kohlenstoffatome enthält, und in US-A-5,034,486, 5,034,487 und 5,034,488 beschrieben, die sich auf Maleinsäureanhydrid-Copolymere mit Vinylethern beziehen. Andere Typen solcher Copolymere werden in US-A-4,062,817 beschrieben, wobei die in US-A-3,940,351 beschriebenen Polymere andere Alkylacrylsäure- oder Alkylmethacrylsäureester enthalten und die Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Carbonsäure-Polymere und -Copolymere wie solche von Acrylsäure und Methacrylsäure können auch mit polyfunktionellen Materialien wie Divinylbenzol, ungesättigten Diestern und dergleichen vernetzt werden, wie in US-A-2,340,110, 2,340,111 und 2,533,635 offenbart wird.
Die Carbonsäure-Monomere sind olefinisch ungesättigte Carbonsäuren, die wenigstens eine aktivierte olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und wenigstens eine Carboxylgruppe enthalten, d.h. eine Säure oder Funktion, die leicht in eine Säure überführt wird, welche eine olefinische Doppelbindung enthält, die bei einer Polymerisation relativ leicht reagiert, weil sie in dem Monomermolekül vorliegt, und zwar entweder in der α, β-Position in bezug auf eine Carboxylgruppe (C=C-COOH) oder als Teil einer terminalen Methylengruppe (CH₂=CH). Olefinisch ungesättigte Säuren dieser Klasse schließen solche Materialien ein wie die Acrylsäuren, die durch die Acrylsäure selbst, α-Cyanoacrylsäure, β-Methacrylsäure (Crotonsäure), α-Phenylacrylsäure, α-Acryloxypropionsäure, Zimtsäure, p-Chlorzimtsäure, 1-Carboxy-4-phenyl-butadien-1,3-itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Glutaconsäure, Acetonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Tricarboxyethylen verkörpert werden. Der Ausdruck "Carbonsäure", wie er hierin verwendet wird, schließt Polycarbonsäuren und Säureanhydride ein, wie Maleinsäureanhydrid, wobei die Anhydridgruppe durch Eliminierung eines Moleküls Wasser aus zwei Carboxylgruppen, die auf dem gleichen Carbonsäure-Molekül lokalisiert sind, gebildet wird. Maleinsäureanhydrid und andere Säureanhydride, die hierin brauchbar sind, haben die folgende allgemeine Struktur:
in der R und R' aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen und Cyano (–C≡N)-Gruppen und Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- und Cycloalkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Octyl, Decyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Benzyl, Cyclohexyl und dergleichen besteht.
Bevorzugte Carbonsäure-Monomere sind monoolefinische Acrylsäuren der allgemeinen Struktur:
in der R² aus der Klasse ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Halogen und Cyano (–C≡N)-Gruppen, einwertigen Alkylresten, einwertigen Arylresten, einwertigen Aralkylresten, einwertigen Alkarylresten und einwertigen cycloaliphatischen Resten. Von dieser Klasse werden Acrylsäure und Methacrylsäure am meisten bevorzugt. Andere brauchbare Carbonsäure-Monomere sind Maleinsäure und deren Anhydride.
Die Polymere schließen sowohl Homopolymere von Carbonsäuren oder Anhydriden derselben ein als auch die definierten Carbonsäuren, die mit einem oder mehreren anderen Vinyliden-Monomeren, die wenigstens eine terminale CH₂-Gruppe enthalten, copolymerisiert sind. Die anderen Vinyliden-Monomere liegen in einer Menge von weniger als 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Carbonsäure oder des Carbonsäureanhydrids plus Vinyliden-Monomer (Vinyliden-Monomere) vor. Solche Monomere schließen z.B. Acrylmonomere ein, die solche Acrylsäureester-Monomere und Acrylamid-Monomere einschließen, wie sie in Form von Derivaten durch die Formel
dargestellt werden, in der R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, und R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, das in dem Copolymer in einer Menge von 1 bis 40 Gew.-% oder mehr vorliegt, und X O oder NH ist.
Repräsentative Acrylate schließen die folgenden ein: Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Isopropylacrylat, Butylacrylat, Isobutylacrylat, Methylmethacrylat, Methylethacrylat, Ethylmethacrylat, Octylacrylat, Heptylacrylat, Octylmethacrylat, Isopropylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Nonylacrylat, Hexylacrylat, n-Hexylmethacrylat und dergleichen. Höhere Alkylacrylsäureester sind Decylacrylat, Isodecylmethacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat, Behenylacrylat und Melissylacrylat. Mischungen von zwei oder drei oder mehr langkettigen Acrylsäureestern können mit einem der Carbonsäure-Monomere erfolgreich polymerisiert werden. Andere Comonomere schließen Olefine ein, einschließlich α-Olefinen, Vinylethern, Vinylestern und Hydroxyalkylacrylaten, Hydroxyalkylmethacrylaten, Hydroxyalklyacrylamiden und Hydroxyalkylmethacrylamiden und Mischungen derselben.
Acrylamide, die 3 bis 35 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich monoolefinisch ungesättigter Amide, können auch verwendet werden. Repräsentative Amide schließen die folgenden ein: Acrylamid, Methacrylamid, N-t-Butylacrylamid, N-Cyclohexylacrylamid, höhere Alkylamide, in denen die Alkylgruppe am Stickstoff 8 bis 32 Kohlenstoffatome enthält, Acrylamide, einschließlich N-Alkylolamiden von α,β-ungesättigten Carbonsäuren, die solche mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließen, wie N-Methylolacrylamid, N-Propanolacrylamid, N-Methylolmethacrylamid, N-Methylolmaleimid, N-Methylolmaleamsäureester, N-Methylol-pvinylbenzamid und dergleichen. Weitere brauchbare Materialien sind α-Olefine mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Diene mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Vinylester und Allylester wie Vinylacetat, Vinylaromaten wie Styrol, Methylstyrol und Chlorstyrol, Vinyl- und Allylether und -ketone wie Vinylmethylether und Methylvinylketon, Chloracrylate, Cyanoalkylacrylate wie ein Cyanomethylacrylat und die α,β oder γ-Cyanopropylacrylate, Alkoxyacrylate wie Methoxyethylacrylat, Haloacrylate wie Chlorethylacrylat, Vinylhalogenide und Vinylchlorid, Vinylidenchlorid und dergleichen, Divinyle, Diacrylate und andere polyfunktionale Monomere wie Divinylether, Diethylenglycoldiacrylat, Ethylenglycoldimethacrylat, Methylen-bis-acrylamid, Allylpentaerythrit und dergleichen, und Bis(β-halogenalkyl)alkenylphosphonate wie Bis(β-chlorethyl)vinylphosphonat und dergleichen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Copolymere, wobei die Carboxyl-enthaltenden Monomere und andere Vinyliden-Monomere leicht gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden.
Die Polymere können auch mit Folgendem vernetzt werden: einem Polyen, z.B. Decadien oder Trivinylcyclohexan, Acrylamiden wie Methylen-bis-acrylamid, polyfunktionellen Acrylaten wie Trimethylolpropantriacrylat oder polyfunktionellem Vinyliden-Monomer, das wenigstens zwei terminale CH₂=CH-Gruppen enthält, einschließlich z.B. Butadien, Isopren, Divinylbenzol, Divinylnaphthalin, Allylacrylaten und dergleichen. Andere Vinyliden-Monomere können auch verwendet werden, einschließlich der Acrylnitrile. Bevorzugte α,β-olefinisch ungesättigte Nitrile sind monoolefinisch ungesättigte Nitrile mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acrylnitril, Methacrylnitril und dergleichen. Am meisten bevorzugt sind Acrylnitril und Methacrylnitril. Die verwendeten Mengen betragen für einige Polymere z.B. 1 – 30 Gew.-% der gesamten copolymerisierten Monomere.
Wie erwähnt wurde, können sterische Stabilisatoren bei der Polymerisation verwendet werden, um eine sterische Barriere bereitzustellen, die sich annähernde Teilchen zurückstößt, und sie können gemäß der Erfindung verwendet werden. Sterische Stabilisatoren haben eine hydrophile Gruppe und eine hydrophobe Gruppe und sind Blockcopolymere mit einem löslichen Block und einem Verankerungsblock mit einer Molmasse (d.h. Kettenlänge), die üblicherweise weit oberhalb von 1000 liegt, aber einer hydrophoben Länge von mehr als 5 nm (50 Å), wie durch das Kosinus-Gesetz berechnet wurde.
Pharmazeutische Wirkstoffe können mit dem Polymer verbunden werden. Verschiedene Verfahren sind dem Fachmann bekannt und die folgenden Verfahren ergeben repräsentative Verfahren, sie sollten aber nicht so aufgefasst werden, dass sie das einzige verfügbare Verfahren sind. Um eine Thiol-haltige Verbindung reversibel an ein Carbonsäure-funktionelles Polymer zu binden, besteht ein verwendbares Verfahren darin, eine Thiolester-Bindung zu bilden. Dies wird erreicht, indem man einen Teil der Carbonsäure-Seitengruppen unter Verwendung von Techniken, die in der Technik bekannt sind, in Acylhalogenide überführt. Das Polymer-enthaltende Acylhalogenid reagiert dann mit den Thiol-enthaltenden Verbindungen, um den Thiolester zu bilden. Die Thiolester-Gruppe kann dann einer Hydrolyse unterzogen werden, um die Thiol-enthaltende Verbindung und das Carbonsäure-Polymer zurückzugewinnen.
Polymere, die Hydroxylgruppen als Befestigungspunkte für die Verbindung anbieten, können als Derivate von Benzylalkohol verwendet werden, wobei das Peptid oder Nicht-Peptid als ein Benzylester gebunden wird und durch Hydrolyse, Azidolyse oder Aminolyse gespalten wird, um die Verbindung als Carbonsäure oder als Carboxamid freizusetzen. Ebenfalls geeignet sind Polymer-Substrate, die Aminogruppen aufweisen, einschließlich der Derivate von Diphenylmethylamin wobei das Peptid oder Nicht-Peptid als ein Carboxamid gebunden wird und durch Azidolyse gespalten wird, um das Peptid oder Nicht-Peptid als Carboxamid freizusetzen. Der Ersatz solcher Linker durch eine Nitrogruppe ermöglicht die photolytische Abspaltung des Peptids oder Nicht-Peptids von dem Rest des festen Substrats.
Die Polymere gemäß der Erfindung können an eine aktive Verbindung gebunden werden, die direkt oder indirekt mit dem relevanten N- oder O-Atom durch eine kovalente Bindung verbunden ist, die durch Säure-Hydrolyse gespalten werden kann. Bei Carbonsäure-Polymeren kann eine kleine Menge des Amin-substituierten Monomers oder des Hydroxyl-substituierten Monomers copolymerisiert werden oder durch Verfahren gebildet werden, die in der Technik der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind. Bekannte Basissubstrate schließen auch Amino- und Hydroxy-funktionalisierte, feste Substrate ein, d.h. solche, die durch Einführen von Amino- oder Hydroxylgruppen chemisch modifiziert sind, um als zweckmäßige Punkte für eine weitere chemische Manipulation zu dienen.
Es ist in der Festphasen-Peptidsynthese bekannt, dass Hydroxyl- oder Aminotragende Linkergruppen in Amino- und Hydroxy-funktionalisierte feste Substrate eingeführt werden können, wobei die Linkergruppe Eigenschaften hat, die die Abspaltung des erwünschten synthetisierten Moleküls vom festen Träger erleichtern. Somit kann für Hydroxyl-tragende Linkergruppen die erste Aminosäure des zu konstruierenden Peptids als ein Ester gebunden sein, der zwischen der vom Linker angebotenen Hydroxylgruppe und der Carboxylgruppe der Aminosäure ausgebildet ist. Für Amino-tragende Linkergruppen kann die erste Aminosäure des Peptids als ein Carboxamid gebunden sein, das zwischen der vom Linker angebotenen Aminogruppe und der Carboxylgruppe der Aminosäure ausgebildet ist. Ein Beispiel eines festen Trägerharzes, das Aminogruppen an Linkergruppen anbietet, die an das Basissubstrat gebunden sind, ist das Harz 5-(4'-Aminomethyl-3',5'-dimethoxyphenoxy)-(N-4-methylbenzylhydryl)pentyramid-Copolymer. Schutzgrup pen können während der Synthese verwendet werden, um die Hydroxylgruppen, Amingruppen und Carboxyl-Schutzgruppen zu schützen. Das Produkt, das die Schutzgruppen enthält, kann jedoch weiterhin in einem oder mehreren Schritten vor oder nach der Isolierung aus dem Reaktionsmedium behandelt werden, um irgendeine vorliegende Amin-Schutzgruppe, Carboxyl-Schutzgruppe oder Hydroxyl-Schutzgruppe zu entfernen. Das Entfernen von Amin-Schutzgruppen, Carboxyl-Schutzgruppen oder Hydroxyl-Schutzgruppen ist bekannt. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., (New York, 1991). Aktive Verbindungen der Hydroxamsäure-Familie können auch durch einen Hydroxamatester an das Polymer gebunden werden. Durch Hydrierung wird die Hydroxamsäure aus den Polymeren freigesetzt. Dann erfolgt die Reaktion eines Polymers, das Styrol enthält, wobei eine CH₂Cl-Seitengruppe dann durch bekannte Techniken in eine O-Benzylhydroxylamin-Seitengruppe überführt wird. Diese funktionelle Vorstufe wird dann an eine stereospezifische Carbonsäure oder einen Ester oder ein Acylchlorid durch konventionelle Peptid-Kupplungsbedingungen gebunden, um das stereospezifische Hydroxamat an den polymeren Träger zu binden. Durch Hydrolyse-Reaktionen im Körper wird die freie Hydroxamsäure erzeugt. Diesbezügliche Verbindungen und aktive Inhibitoren werden z.B. in US-A-5,830,915, 5,773,428, 5,872,152, 5,849,951, 5,840,939, 5,763,621, 5,747,514, 5,700,838, 5,691,382 und 5,652,262 beschrieben.
Bei einer Konzentration von 0,5 Gew.-% in entionisiertem Wasser haben diese Polymere weiterhin wenigstens eines der folgenden Merkmale: (a) eine untere Fließgrenze zwischen 10 und 150 Pascal, (b) eine Brookfield-Viskosität zwischen 2000 und 150 000 mPa·s und (c) einen Mikroviskositätswert zwischen 0,01 und 25,0 Pa·s.
Die Auswirkungen des löslichen Polymers auf die Eigenschaften emulgierender, verdickender Polymere und bioadhäsiver Polymere wurden noch nicht erkannt. Gemäß der Erfindung können die Eigenschaften von emulgierenden, verdickenden Polymeren und von Bioadhäsions-Polymeren im Hinblick auf ihre rheologischen Eigenschaften angepasst werden, indem man den Typ und die Menge des löslichen Polymers steuert.
Während einer Vernetzungspolymerisationsreaktion werden ein Anteil eines linearen Polymers und ein Anteil eines vernetzten Polymers gebildet. Im Allgemeinen verhaken sich die beiden Polymere während der Synthese ineinander, sie können jedoch voneinander getrennt werden, indem man das anfänglich isolierte Material in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch suspendiert, das das vernetzte Material in ausreichendem Maße quillt, und das vernetzte Material selektiv ausfällt. Durch Auswahl der richtigen Bedingungen wird das vernetzte Material ausreichend gequollen, jedoch nicht so stark, dass eine hohe Viskosität erkennbar ist. Wenn die Verfahrensbedingungen korrekt ausgewählt werden, wird nur das vernetzte Material ausgefällt, so dass es durch Filtration oder Zentrifugation abgetrennt werden kann. Durch Auswahl des geeigneten Lösungsmittelsgemisches kann die Menge und Art des löslichen Polymers ausgewählt werden.
Nachstehend aufgeführte GPC-Daten zeigen, dass die Molmassenverteilung (MWD) des extrahierten Materials extrem breit ist und dass M_w einen so hohen Wert wie 300 000 Dalton hat, und dass dies weit außerhalb der konventionellen Definition von "Oligomeren" liegt.
Es wurde gefunden, dass sich die Eigenschaften des ausgefällten Materials überraschenderweise von denjenigen des ursprünglichen Materials unterscheiden. Es wurde unerwartet gefunden, dass das extrahierte Material eine extrem verstärkte Verdickungs- und Bioadhäsionswirksamkeit hatte. Es können Lösungen mit einer sehr viel höheren Viskosität bei niedrigeren Konzentrationen von gering vernetzten Materialien erreicht werden. Eine sehr viel höhere Viskosität wird bei der gleichen Konzentration für stärker vernetzte Materialien erreicht.
Das Ausdruck "verarbeitet", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf solche Polymere, bei denen die lösliche Polymerfraktion entfernt wurde.
Das Viskositätsverhalten von vernetzten Polyelektrolyt-Materialien wird in Form eines Modells verstanden, das auf eng gepackten Kugeln basiert. Bei niedrigen Konzentrationen werden keine Fließspannung und eine niedrige Viskosität beo bachtet, weil die gequollenen Mikrogele nicht dicht gepackt sind. Oberhalb einer gewissen minimalen Packungskonzentration erkennt man, dass die Teilchen dicht gepackte, deformierbare Teilchen sind und die Viskosität sich stark erhöht hat. Das Fließverhalten und die Zähflüssigkeit beginnen erst, wenn die Konzentration derartig ist, dass die Teilchen eng gepackt werden. Es wurde nun gezeigt, dass das lösliche Polymer dahingehend wirkte, die viskositätsaufbauenden Eigenschaften des Systems zu reduzieren. Somit erfolgt ein sehr viel effizienterer Viskositätsaufbau ohne das lösliche Polymer, und die Überlappungskonzentration des verarbeiteten Materials ist überraschenderweise geringer als diejenige der ursprünglichen Mischung.
Gemäß der Erfindung ist es klar, dass die Zusammensetzungen weiterhin ein oder mehrere pharmazeutische Mittel einschließen können. Kategorien geeigneter pharmazeutischer Mittel schließen Folgendes ein: Glucocorticoide, Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Isothiozolone, Antikoagulierungsmittel, Heparin, Hirudin, Peptide, Oligopeptide, Angiopeptin, antimitotische Mittel, Polynucleotide und Oligonucleotide, Sulfyhdryle, Hydroxamsäuren, orale Zusammensetzungen, die bioadhäsive Sirups und Gele einschließen, Hustensirups, Mundwasser, orale Gele für Mundentzündungen und optische Formulierungen wie Augentropfen.
Eine Anzahl zusätzlicher pharmazeutischer Mittel kann gemäß der Erfindung verwendet werden. Geeignete Typen von pharmazeutischen Mitteln schließen z.B. die folgenden ein: Polynucleotide, Oligonucleotide, Peptide (wie Oligopeptide und Polypeptide), die Cytokine, Proteine, Enzyme, Hormone, monoclonale Antikörper, menschliche Wachstumshormone, Gerinnungsfaktoren, Dickdarmstimulierende Faktoren, Erythropoietine, Gewebe-Plasminogenaktivatoren, rekombinante lösliche Rezeptoren und Impfstoffe einschließen.
Bevorzugte pharmazeutische Mittel schließen die folgenden ein: Cytokine, antibakterielle Mittel, antineoplastische Mittel, Antimykotika, Immunomodulatoren, Antiparasitika und CNS-Mittel. Bevorzugte pharmazeutische Mittel schließen somit die folgenden ein: Taxan-verwandte antineoplastische Mittel wie Paclitaxel (Taxol^®), Anthracycline (einschließlich Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mithoxanthron und Carminomycin), Antibiotika vom Mitomycin-Typ, Polyen-Antimykotika wie Amphotericin B, Immun-Modulatoren, einschließlich Tumornekrosefaktor α (TNFa) und Interferone.
Geeignete bevorzugte Mittel schließen die folgenden ein: antibakterielle Mittel wie dem Penicillin-verwandte Verbindungen, einschließlich 9-Lactam-Antibiotika, Breitband-Penicilline und Penicillinase-resistente Penicilline (wie Ampicillin, Ampicillin-Sublactam, Nafcillin, Amoxicillin, Cloxacillin, Methicillin, Oxacillin, Dicloxacillin, Azocillin, Bacampicillin, Cyclacillin, Carbenicillin, Carbenicillinindanyl, Mezlocillin, Penicillin G, Penicillin V, Ticarcillin, Piperacillin, Aztreonam und Imipenem, Cephalosporine (Cephalosporine schließen Folgendes ein: Cephalosporine der ersten Generation wie Cephapirin, Cefaxolin, Cephalexin, Cephradin und Cefadroxil; Cephalosporine der zweiten Generation wie Cefamandol, Cefoxitin, Cefaclor, Cefuroxim, Cefuroximaxetil, Cefonicid, Cefotetan und Ceforanide; Cephalosporine der dritten Generation wie Cefotaxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefoperazon und Ceftazidim), Tetracycline (wie Demeclocytetracyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Minocyclin und Oxytetracyclin), β-Lactamase-Inhibitoren (wie Clavulansäure), Aminoglycoside (wie Amikacin, Gentamicin C, Kanamycin A, Neomycin B, Netilmicin, Streptomycin und Tobramycin), Chloramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Spectinomycin, Vancomycin, Bacitracin, Isoniazid, Rifampin, Ethambutol, Aminosalicylsäure, Pyrazinamid, Ethionamid, Cycloserin, Dapson, Sulfoxon-Natrium, Clofazimin, Sulfonamide (wie Sulfanilamid, Sulfamethoxazol, Sulfacetamid, Sulfadiazin und Sulfisoxazol), Trimethoprim-sulfamethoxazol, Chinolone (wie Nalidixinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin und Ciprofloxacin), Methenamin, Nitrofurantoin und Phenazopyridin.
Solche Mittel schließen weiterhin Mittel gegen Protozoon-Infektionen ein wie Chlorochin, Diloxanidfuroat, Emetin oder Dehydroemetin, 8-Hydroxychinoline, Metronidazol, Chinacrin, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidin, Natrium-Stibogluconat und Suramin.
Geeignete pharmazeutische Mittel schließen auch Antimykotika ein, wie Amphotericin-B, Flucytosin, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Griseofulvin, Clotrimazol, Econazol, Terconazol, Butoconazol, Ciclopiroxolamin, Haloprogin, Toinaftat, Naftifin, Nystatin, Natamycin, Undecylensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Propionsäure und Caprylsäure. Geeignete Mittel schließen ferner antivirale Mittel ein wie Zidovudin, Acyclovir, Ganciclovir, Vidarabin, Idoxuridin, Trifluridin, Foxcarnet, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin.
Die Polymer-Zusammensetzungen können weiterhin eine Vielfalt von Polypeptiden umfassen, einschließlich Antikörpern, Immunomodulatoren oder Cytokinen (die Interferone oder Interleukine schließen), Peptidhormonen (wie Dickdarmstimulierdende Faktoren und Tumor-Nekrosefaktoren), Hormonrezeptoren, Neuropeptiden, Lipoproteinen (wie α-Lipoprotein), Erythropoietinen, Wachstumshormonen, Thyroidhormonen, Toxinen wie Diphtherietoxin, Proteoglycanen wie Hyaluronsäure und Glycoproteinen wie Gonadotropin-Hormon.
Die Polymere können auch in Verbindung mit Enzym-hemmenden Mitteln verabreicht werden, wie Revers-Transkriptase-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren, Angiotensin-umwandelnden Enzymen, 5α-Reduktase und dergleichen. Typische Mittel schließen die folgenden ein: Peptid- und Nichtpeptid-Mittel, einschließlich Finasterid, Lisinopril, Saquinavir, Chinapril, Ramipril, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Zalcitabin, Zidovudine, Allophenylnorstatin, Kynostatin, Delaviridine, Bistetrahydrofuran-Liganden und Didanosin.
Es ist klar, dass Kombinationen dieser Mittel auch verwendet werden können. Es ist ferner klar, dass die Erfindung sich nicht auf die zugrundeliegende spezifische Aktivität dieser Mittel bezieht, sondern vielmehr auf die Zusammensetzungen an sich.
Chemotherapeutische Mittel, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, schließen auch die folgenden ein: Vincaalkaloide (wie Vincristin und Vinblastin), Antibiotika vom Mitomycin-Typ (wie Mitomycin-C und N-Methylmitomycin-C), Antibiotika vom Bleomycin-Typ wie Bleomycin A2, Antifolate wie Methotrexat, Aminopterin und Dideazatetrahydrofolsäure, Colchicin, Demecolin, Etoposid, Taxane wie Paclitaxel (Taxol^®) und Anthracyclin-Antibiotika. Geeignete Anthracyclin-Antibiotika schließen ohne Einschränkung die folgenden ein: Doxorubicin, Daunorubicin, Carminomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mithoxanthron, 4-Demethoxydaunomycin, 11-Deoxydaunorubicin, 13-Deoxydaunorubicin, Adriamycin-14-benzoat, Adriamycin-14-octanoat oder Adriamycin-14-naphthalinacetat.
Die richtige Dosierung der pharmazeutischen Mittel ist oft in etwa mit derjenigen der alleinigen pharmazeutischen Mittel vergleichbar; Dosierungen werden unter Berücksichtigung vieler Faktoren, einschließlich Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie der Pharmakokinetik des speziellen Mittels, durch den verschreibenden Arzt festgelegt. Oft ist die Menge des Mittels, die für eine effektive Behandlung erforderlich ist, geringer als die Menge, die bei der Verwendung des freien pharmazeutischen Mittels erforderlich ist. Im Allgemeinen ist eine effektive Menge an pharmazeutischen Mitteln diejenige Menge, die wirksam ist, um die Symptome der Erkrankung, die behandelt werden soll, zu reduzieren, oder um eine pharmakologische Änderung zu induzieren, die zur Behandlung der Erkrankung, die behandelt werden soll, relevant ist.
Dem Fachmann ist es klar, dass diese polymeren Zusammensetzungen weitere Anwendungen auf dem Gebiet pharmazeutischer Trägerstoffe haben können. Der Ausdruck Trägerstoff wird hierin wie folgt definiert: "ein Additiv für eine pharmazeutische Formulierung, das der Formulierung spezielle Eigenschaften verleiht, aber nicht als Wirkstoff angesehen wird". In einem Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die verbesserte Wirksamkeit des Quellens, Verdickens und der Bioadhäsion und andere verbesserte Eigenschaften von Polymeren der Erfindung. Die Verwendung derselben als Trägerstoffe für eine osmotische Maschine, verbesserte Trägerstoffe von Tabletten-Bindemitteln und als verbesserte Trägerstoffe für eine gesteuerte Freisetzung und als verbesserte Bioadhäsions-Trägerstoffe und als Sprengmittel, osmotische Mittel und dergleichen stehen mit den Anwendungen des Polymers als Trägerstoff in Übereinstimmung.
Beispiel 1
Herstellung von Interpolymer
Dieses Beispiel erläutert die Polymerisation eines Interpolymers von Acrylsäure mit einem Acrylatester in einem mit einem Wassermantel versehenen 2 Liter-Pyrexharz-Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflusskühler versehen ist, auf dessen Oberseite ein Stickstoff-Einlass vorliegt, der mit einer Waschflasche verbunden ist, um einen geringfügigen Stickstoff-Überdruck während der gesamten Polymerisation bereitzustellen.
Der Wassermantel wurde mit einer Umwälzpumpe mit konstanter Temperatur verbunden. Das Harzgefäß wurde mit Ethylacetat (656,1 g), Cyclohexan (558,9 g), Acrylsäure (276,45 g), Stearylmethacrylat (8,55 g), Allylsaccharose (1,71 g) und einem sterisch stabilisierenden oberflächenaktiven Mittel (8,55 g) beschickt, die alle auf die Acrylsäure- und die Acrylatester-Monomere bezogen sind (d.h. phm oder Teile pro hundert Teile der Monomere). Die Mischung wurde 30 Minuten lang mit Stickstoff gespült, während der Reaktor auf 50 °C erwärmt wurde. Bei 50 °C wurde das Spülrohr entfernt, während die Stickstoffatmosphäre beibehalten wurde, das Rühren begann und Di(2-ethylhexyl)peroxydicarbonat wurde in einer Menge von 0,20 g bis 0,98 9 zugegeben, wobei die exakte Menge von den Verfahrensbedingungen abhängt. Die Polymerisation zeigte sich in einigen Minuten, als die Lösung durch ausgefälltes Polymer trübe wurde, die Polymerisation wurde aber während einer Zeitspanne von insgesamt 8 Stunden fortgesetzt, wonach die Polymerisation als beendet angesehen wurde. Die Polymer-Aufschlämmung wurde dann in einen Einhalskolben überführt, um das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer bei 95 °C bis 105 °C und einem Vakuum von 68,58 cm (27 inch) zu entfernen. Nach dem Trocknen ist das Ergebnis ein feines weißes Interpolymer-Produkt, welches, wenn es in Wasser dispergiert ist und neutralisiert ist, zur Herstellung verdickter wässriger Lösungen, Emulsionen verwendet werden kann oder in Form von Emulsionsstabilisatoren und Suspendierhilfsmitteln wirken kann.
Beispiel 2
Herstellung eines Polymers in organischen Lösungsmitteln
Dieses Beispiel erläutert die Polymerisation eines Polymers von Acrylsäure in einem organischen Lösungsmittel, wobei das organische Lösungsmittel eine Mischung von Lösungsmitteln sein kann, in einem mit einem Wassermantel versehenen 2 Liter-Pyrexharz-Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflusskühler versehen ist, auf dessen Oberseite ein Stickstoff-Einlass vorliegt, der mit einer Waschflasche verbunden ist, um einen geringfügigen Stickstoff-Überdruck während der gesamten Polymerisation bereitzustellen.
Der Wassermantel wurde mit einer Umwälzpumpe mit konstanter Temperatur verbunden. Das Harzgefäß wurde mit einem Reaktionsmedium aus organischem Lösungsmittel (1320 9), Acrylsäure (180 g), Allylpentaerythtrit (0,2 – 1,4 Teile pro hundert Teile Monomer) beschickt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang mit Stickstoff gespült, während der Reaktor auf 50 °C erwärmt wurde. Bei 50 °C wurde das Spülrohr entfernt, während die Stickstoffatmosphäre beibehalten wurde, das Rühren begann und die Rezeptur-Menge an radikalischem Katalysator (in einer Menge von 0,20 g bis 0,98 g) wurde zugegeben, wobei die exakte Menge von den Verfahrensbedingungen abhängt. Die Polymerisation zeigte sich in einigen Minuten, als die Lösung durch ausgefälltes Polymer trübe wurde, die Polymerisation wurde aber während einer Zeitspanne von insgesamt 8 Stunden fortgesetzt, wonach die Polymerisation als beendet angesehen wurde. Die Polymer-Aufschlämmung wurde dann in einen Einhalskolben überführt, um das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer bei 95 °C bis 105 °C und einem Vakuum von 68,58 cm (27 inch) zu entfernen. Nach dem Trocknen ist das Ergebnis ein feines weißes Produkt, welches, wenn es in Wasser dispergiert ist und neutralisiert ist, zur Herstellung verdickter wässriger Lösungen, Emulsionen verwendet werden kann oder in Form von Emulsionsstabilisatoren und Suspendierhilfsmitteln wirken kann.
Beispiel 3
Herstellung eines Polymers in Ethylacetat
Dieses Beispiel erläutert die Polymerisation eines Polymers von Acrylsäure in Ethylacetat unter partieller Neutralisation in einem mit einem Wassermantel versehenen 2 Liter-Pyrexharz-Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflusskühler versehen ist, auf dessen Oberseite ein Stickstoff-Einlass vorliegt, der mit einer Waschflasche verbunden ist, um einen geringfügigen Stickstoff-Überdruck während der gesamten Polymerisation bereitzustellen.
Der Wassermantel wurde mit einer Umwälzpumpe mit konstanter Temperatur verbunden. Das Harzgefäß wurde mit Ethylacetat (1320 g), Acrylsäure (165 g), Kaliumcarbonat (1,5 phm), Allylpentaerythtrit (0,2 – 1,4 phm) beschickt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang mit Stickstoff gespült, während der Reaktor auf 50 °C erwärmt wurde. Bei 50 °C wurde das Spülrohr entfernt, während die Stickstoffatmosphäre beibehalten wurde, das Rühren begann und die Rezeptur-Menge von Di(2-ethylhexyl)peroxydicarbonat (in einer Menge von 0,20 – 0,98 9) wurde zugegeben, wobei die exakte Menge von den Verfahrensbedingungen abhängt. Die Polymerisation zeigte sich in einigen Minuten, als die Lösung durch ausgefälltes Polymer trübe wurde, die Polymerisation wurde aber während einer Zeitspanne von insgesamt 8 Stunden fortgesetzt, wonach die Polymerisation als beendet angesehen wurde. Die Polymer-Aufschlämmung wurde dann in einen Einhalskolben überführt, um das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer bei 95 °C bis 105 °C und einem Vakuum von 68,58 cm (27 inch) zu entfernen. Nach dem Trocknen ist das Ergebnis ein feines weißes Produkt, welches, wenn es in Wasser dispergiert ist und neutralisiert ist, zur Herstellung verdickter wässriger Lösungen, Emulsionen verwendet werden kann oder in Form von Emulsionsstabilisatoren und Suspendierhilfsmitteln wirken kann.
Die folgende Tabelle zeigt die Molmasse des löslichen Materials, das bei typischen Polymerisationen extrahiert wurde, die auf die obige Weise durchgeführt wurden, und die Molmasse einiger kommerzieller Polymere.
GPC-Daten des löslichen Polymers
Beispiel 4
Messung von löslichem Polymer durch die Ultrazentrifuge
Eine Dispersion von 0,5 Gew.-% Polymer in (NH₄)HCO₃-Vorratslösung wird hergestellt. Die Proben werden sorgfältig gewogen und dann zentrifugiert. Das abgesetzte Material wird von der Lösung abgetrennt. Der Gehalt an löslichem Polymer wurde durch Verdampfungsmassendetektion gegen eine Standardkurve von linearer Polyacrylsäure gemessen.
Beispiel 5
Extraktion von Polymer
Das vernetzte Polymer wird in destilliertem Wasser dispergiert, und die Viskosität der Dispersion wird aufgezeichnet. Die Dispersion wird neutralisiert, und die Schleim-Viskosität wird aufgezeichnet. Isopropanol wird zugegeben, bis die Lösung trübe wird. Die Feststoffe wurden durch Zentrifugieren von der Lösung abgetrennt. Die Feststoffe werden dann unter Vakuum getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die Molmasse des löslichen Polymers wird durch GPC geprüft. Nach dem Trocknen werden die Feststoffe als weißes Pulver isoliert. Die Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt.
Die Brookfield-Viskosität (BV) der Polymere, die auf die obige Weise verarbeitet wurden, ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Rheologische Eigenschaften von Polymeren, die auf die obige Weise verarbeitet wurden
Beispiel 6
Extraktion von Polymer
Das vernetzte Polymer wird in Wasser eines pH-Werts von 3 dispergiert. Isopropanol mit NaOH wird zugegeben, bis die Lösung trübe wird. Die Feststoffe werden durch Zentrifugieren von der Lösung abgetrennt. Die Feststoffe werden dann unter Vakuum getrocknet, um Lösungsmittel zu entfernen. Die Molmasse des löslichen Polymers wird durch GPC geprüft. Nach dem Trocknen werden die Feststoffe als weißes Pulver isoliert.
Verfahrensbedingungen für das obige Extraktionsverfahren. Der Gehalt an iPA bleibt konstant, wenn die Polymer-Konzentration zunimmt.
Die Brookfield-Viskosität der Polymere, die auf die obige Weise verarbeitet wurden, ist nachstehend aufgeführt. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Viskosität in Abhängigkeit von der Polymer-Konzentration angepasst wird, was eine Kontrolle des Gehalts an löslichem Polymer anzeigt.
Beispiel 7
Extraktion von Polymer
Trockenes Polymer wird zu der folgenden Lösung gegeben: zwei Teile Wasser zu 1 Teil iPA, wobei NaOH zugefügt wurde, um das Polymer zu 80 % zu neutralisieren. Die Feststoffe wurden über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden von der Lösung abgetrennt und getrocknet.
Die Brookfield-Viskosität der Polymere, die auf die obige Weise verarbeitet wurden, ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Das Beispiel zeigt, dass unter bestimmten Verfahrensbedingungen extrahierbare Rückstände entfernt werden können, ohne dass lösliches Polymer entfernt wird oder die Verdickungseigenschaften des Polymers wesentlich geändert werden.
Beispiel 8
Modifizierte hydrophile Polymere wurden hergestellt, wie im Beispiel 5 beschrieben wurde, und die Bioadhäsionsfähigkeit der neuen Polymer-Zusammensetzungen wurde bestimmt.
Testen der Bioadhäsion: Simulierte Magenflüssigkeit (SGF) und simulierte Darmflüssigkeit (SIF) wurden mit Chemikalien von zertifizierter ACS-Qualität und entionisiertem-destilliertem Wasser hergestellt. Polymer-Pellets (0,20 g) wurden mit 2 Tonnen in einem 13 mm KBr-Werkzeug gepresst. Die Pellets wurden an einer Edelstahlsonde eines Durchmessers von 13 mm und einer Länge von 41 mm befestigt, wozu man das entfernbare Posterband 3M Scotch Wallsaver einer Breite von 19 mm verwendete. Die Ränder des Posterbandes wurden an der Welle der Sonde mit 3M Outdoor Window Film Mounting Band festgehalten, um eine zusätzliche Sicherheit bereitzustellen.
Alle Bioadhäsionsversuche erfolgten bei Raumtemperatur und 1 Atmosphäre. Ein kleines Magen (Schwein)-Teilstück (3,81 cm × 3,81 cm) [1½ inch × 1½ inch] wurde 20 Minuten lang mit SGF oder SIF durchtränkt. Dann wurde es sorgfältig in das Testgerät überführt. Die Zelle des Testgeräts wurde mit 2,5 ml SGF oder SIF bei Raumtemperatur gefüllt. Das erwünschte Pellet wurde an der Sonde befestigt und in die volle Zelle herabgesenkt, wobei – um sicher zu sein – geprüft wurde, dass keine Luftblasen unter dem Pellet eingefangen wurden, die den Kontaktbereich stören würden. Sobald alles klar ist, wurde der Test 6 Minuten mit einer Kraft von 0,5 N durchgeführt. Die Daten wurden aufgetragen und unter Verwendung der Texture Expert Software analysiert.
Die Bioadhäsionskapazität von Polymeren der vorliegenden Erfindung ist nachstehend aufgeführt.
Polymere, die andere Monomere mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen, einen unterschiedlichen Typ des Vernetzungsmittels und Gehalt desselben enthalten, usw., die gemäß dem hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden, weisen auch eine verbesserte Bioadhäsion auf.
Beispiel 9
Die folgende experimentelle Arbeitsweise wurde verwendet, um die Bioadhäsionskapazität neuer Polymer-Zusammensetzungen zu bestimmen.
Simulierte Magenflüssigkeit (SGF) und simulierte Darmflüssigkeit (SIF) wurden mit Chemikalien von zertifizierter ACS-Qualität und entionisiertem-destilliertem Wasser hergestellt. Polymer-Pellets (0,20 g) wurden mit 2 Tonnen in einem 13 mm KBr-Werkzeug gepresst. Die Pellets wurden an einer Edelstahlsonde eines Durchmes sers von 13 mm und einer Länge von 41 mm befestigt, wozu man das entfernbare Posterband 3M Scotch Wallsaver einer Breite von 19 mm verwendete. Die Ränder des Posterbandes wurden an der Welle der Sonde mit 3M Outdoor Window Film Mounting Band festgehalten, um zusätzliche Sicherheit bereitzustellen. Die Daten wurden mit dem TA-X2 Texture Analyzer gesammelt und mit Texture Expert Software analysiert.
Alle Bioadhäsionsversuche erfolgten bei Raumtemperatur und 1,0 Atmosphäre. Ein kleines Schweinemagen-Teilstück (3,81 cm × 3,81 cm) [1½ inch × 1½ inch] wurde 20 Minuten lang mit SGF oder SIF durchtränkt. Dann wurde es sorgfältig in das Testgerät überführt. Die Zelle des Testgeräts wurde mit 2,5 ml SGF oder SIF bei Raumtemperatur gefüllt. Das erwünschte Pellet wurde an der Sonde befestigt und in die volle Zelle herabgesenkt, wobei – um sicher zu sein – geprüft wurde, dass keine Luftblasen unter dem Pellet eingefangen wurden, die den Kontaktbereich stören würden. Sobald alles klar ist, wurde der Test 6 Minuten mit einer Kraft von 0,5 N durchgeführt. Die Daten wurden aufgetragen und unter Verwendung der Texture Expert Software analysiert.
Die Bioadhäsionsdaten der sulfonierten Polymere der vorliegenden Erfindung sind nachstehend aufgeführt.

P-AMPS: Homopolymer von AMP5 (Natriumsalz), Vernetzungsmittel (BIS) 1,5 phm.
P-SEM: Homopolymer von 2-Sulfoethylmethacrylat

Obwohl Daten nur für Homopolymere aufgeführt sind, wird erwartet, dass Copolymere, die sulfonierte und andere Monomere enthalten, gute Bioadhäsionseigenschaften aufweisen.
Beispiel 10
Messung der Brookfield-Viskosität
Eine Dispersion mit bekannten Gew.-% an Harz wird in entmineralisiertem Wasser hergestellt, wobei man – falls es notwendig ist – einen Lightnin' Mischer in Form eines Schiffspropellers mit drei Flügeln bei 1000 U/min verwendete. Das Harz kann durch ein Sieb einer Öffnungsgröße von 841 μm (20 mesh) unter Rühren eingeführt werden, und die Dispersion wird 1 Stunde lang vermischt. Die Dispersion wird falls es notwendig ist – mit NaOH auf einen pH von 7,3 neutralisiert, wonach die Schleimlösungen wenigstens 30 Minuten bei Raumtemperatur und vorzugsweise über Nacht stehengelassen wurden. Dann wurden der pH und die Brookfield-Viskosität der Proben gemessen, wobei man das Brookfield-Viskosimeter RVT-D mit 20 U/min verwendete.
Beispiel 11
Rheologische Messungen
Ein Physica Rheolab MC100 Rheometer, das auf Torsionsströmung eingestellt ist, wurde für die folgenden Messungen verwendet. Die Temperatur der Messung war 25 °C und der Zwischenraum wurde auf 0,050 mm auf einem 75 mm Konus mit einem Winkel von 1° eingestellt. Ein linearer Anstieg von 0 – 50 s^–1 in 300 Sekunden wurde für die Vorwärtsbewegung verwendet, und es wurde eine lineare Abnahme von 50 – 0 s^–1 in 300 Sekunden für die Rückwärtsbewegung verwendet. Die Scherrate wurde gesteuert, und die Scherspannung wurde aus dem Drehmoment berechnet. Eine Schleimlösung eines Polymer mit bekanntem Gew./Vol., wie es oben hergestellt wurde, wird zentrifugiert, um irgendwelche Blasen zu entfernen. Probenschleim wird auf die untere Platte gegeben und der Überschuss wird entfernt. Das Strömungskurvenprogramm wird gestartet und Daten werden unter zunehmenden Graden eines stabilen Scherens gesammelt. Die folgenden Informationen werden gebildet, wobei die letzten zwei Eigenschaften aus dem Modell von Casson erhalten werden:

1. Die Viskosität ist eine Funktion der Scherrate n(Y)η = σ/Y = Scherspannung/Scherrate;
2. Thiotropieindex: die Fläche zwischen der Vorwärtsanstiegskurve und der Rückwärtsanstiegskurve gemäß der folgenden Gleichung: Y1/p = a + b·X1/p, in der Y die Scherspannung ist, X die Scherrate ist und p gleich 2 ist;
3. Die Fließspannung η₀ (untere Fließgrenze, Fließgrenze) ist der Y-Abschnitt (a), und
4. Die Grenzviskosität bei hohen Scherraten (Mikroviskosität), η, θb) ist die Steigung.

Claims

Vernetztes ionisches Polymer oder ein Salz desselben mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 Gew.-% und wenigstens einer der folgenden Eigenschaften: (i) eine Fließspannung zwischen 10 und 200 Pa, (ii) eine Brookfield-Viskosität zwischen 2000 und 150 000 mPa·s und (iii) ein Mikroviskositätswert zwischen 0,01 und 25,0 Pa·s, wobei (i), (ii) und (iii) bei einer Konzentration von 0,5 Gew.-% Polymer in entionisiertem Wasser gemessen werden, und wobei die lösliche Polymerfraktion eine Molmasse (M_w) von 300 000 Da oder weniger aufweist.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, wobei das vernetzte Polymer wenigstens eine der folgenden Substanzen umfasst: Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogel, die aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder deren Salzen und vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 2, wobei das sulfonierte Monomer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus AMP5, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-N-methacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 2, wobei das Carbonsäure-Monomer eine olefinische Doppelbindung in der α,β-Position in Bezug auf ei ne Carboxylgruppe enthält, oder die Doppelbindung Teil einer terminalen Methylengruppe ist.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 2, wobei das Carbonsäure-Monomer aus der aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 2, wobei das vinylpolymerisierbare Monomer wenigstens ein aus Vinylmonomer oder Vinylidenmonomer ausgewähltes Monomer umfasst, wobei das Monomer wenigstens eine terminale CH₂=C-Gruppe aufweist.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 6, wobei das Vernetzungsmittel eine multifunktionelle Vinyl- oder Vinyliden-Verbindung umfasst, wobei die Vinyl- oder Vinyliden-Verbindung zwischen 0,001 und 2 Mol-% des Polymers ausmacht und das Vinylidenmonomer wenigstens zwei terminale CH₂=C-Gruppen aufweist.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer wenigstens einen darin polymerisierten C₁-C₅-Alkylvinylether umfasst.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer wenigstens ein darin polymerisiertes C₂-C₃₀-α-Olefin umfasst.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, das weiterhin wenigstens ein Monomer der Formel:
umfasst, in der R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, X O oder NH ist und R³ Alkyl mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, und zwar in einer Menge von weniger als 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des vernetzten ionischen Polymers.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 10, wobei R² Wasserstoff oder Methyl ist, und R³ eine Alkylgruppe ist, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, wobei das Vernetzungsmittel ein Monomer ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Allylpentaerythrit, Allylsaccharose und Trimethylolpropandiallylether.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, das durch wenigstens ein aus einem Ausfällungs- oder Dispersionspolymerisation ausgewähltes Verfahren in einem organischen Medium synthetisiert wird.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, das durch Umkehr-Emulsionspolymerisation synthetisiert wird.
Vernetztes ionisches Polymer gemäß Anspruch 1, das weiterhin ein pharmazeutisches Mittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines vernetzten ionischen Polymers mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 %, das die folgenden Schritte umfasst: a) das Erhalten eines ionischen, vernetzten, polymeren Materials, b) das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem ersten Lösungsmittel, c) das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem zweiten Lösungsmittel, wobei das zweite Lösungsmittel mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, das polymere Material aber in dem zweiten Lösungsmittel schlecht löslich ist, d) das Ausfällen des polymeren Materials, e) das Abtrennen des ausgefällten polymeren Materials von dem ersten Lösungsmittel und dem zweiten Lösungsmittel, und f) das Gewinnen des Reaktionsprodukts.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das vernetzte Polymer wenigstens eine der folgenden Substanzen umfasst: Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogel, die aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder deren Salzen und vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei das sulfonierte Monomer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus AMP5, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-Nmethacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei das Carbonsäure-Monomer aus der aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das zweite Lösungsmittel ein Neutralisierungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines ionischen vernetzten Polymers mit einer löslichen Polymerfraktion von weniger als 15 %, das die folgenden Schritte umfasst: a) das Erhalten eines vernetzten ionischen, polymeren Materials, b) das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem sauren ersten Lösungsmittel, c) das In-Kontakt-Bringen dieses polymeren Materials mit einem zweiten Lösungsmittel, wobei das zweite Lösungsmittel mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und eine Mischung bildet, das polymere Material aber im zweiten Lösungsmittel schlecht löslich ist, d) das Ausfällen des polymeren Materials, e) das Abtrennen des ausgefällten polymeren Materials von dem ersten Lösungsmittel und dem zweiten Lösungsmittel, und f) das Gewinnen des Reaktionsprodukts.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das vernetzte Polymer wenigstens eine der folgenden Substanzen umfasst: Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogel, die aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder deren Salzen und vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden.
Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das sulfonierte Monomer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus AMPS, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-Nmethacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}.
Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Carbonsäure-Monomer aus der aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei das zweite Lösungsmittel ein Neutralisierungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines vernetzten ionischen Polymers, das im Wesentlichen frei von löslichen Polymeren ist, umfassend a) das In-Kontakt-Bringen eines im Wesentlichen wasserfreien vernetzten ionischen Polymers mit einer Einphasen-Mischung aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und wenigstens einem neutralisierenden Salz, und b) das Abtrennen von unlöslichem Material von der Mischung.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das vernetzte Polymer wenigstens eine der folgenden Substanzen umfasst: Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogel, die aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder deren Salzen und vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden.
Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei das sulfonierte Monomer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus AMPS, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-Nmethacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}.
Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei das Carbonsäure-Monomer aus der aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Lösungsmittel ausreichend ist, um das vernetzte Material quellen zu lassen, während eine niedrige Viskosität desselben beibehalten wird.
Verfahren zum Anpassen der Menge an vernetztem und nicht vernetztem Polymer in einem ionischen Hydrogel, umfassend das Einstellen der Menge an linearem Polymer und der Molmasse des linearen Polymers, wobei dieses Einstellen den Schritt des Waschens der Polymer-Mischung mit einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittel-Mischung umfasst, wobei das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel-Mischung befähigt ist, die unerwünschte Fraktion selektiv zu solubilisieren.
Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei das vernetzte Polymer wenigstens eine der folgenden Substanzen umfasst: Homopolymer-, Copolymer-, Terpolymer- oder Interpolymer-Hydrogel, die aus Carbonsäure-Monomeren, sulfonierten Monomeren oder deren Salzen und vinylpolymerisierbaren Monomeren polymerisiert werden.
Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei das sulfonierte Monomer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus AMPS, Sulfoethylmethacrylat (SEM), Sulfopropylmethacrylat (SPM), Sulfopropylacrylat (SPA), N,N-Dimethyl-Nmethacryloxyethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium-Betain, Methacrylsäureamidopropyldimethylammoniumsulfo-Betain und SPI {Itaconsäure-bis(1-propylsulfonsäure-3)ester-Dikaliumsalz}.
Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei das Carbonsäure-Monomer aus der aus Acrylsäuren, Methacrylsäuren und Maleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei das Lösungsmittel wenigstens ein neutralisierendes Salz enthält.
Bioklebstoff, der das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Verdickungsmittel, das das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Emulgator, der das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Suspendierhilfsmittel, das das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Arzneimittelträger, der das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Emulgierender Stabilisator, der das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.
Viskositätsveränderer, der das vernetzte ionische Polymer oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 umfasst.