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VERWEIS AUF
VERWANDTE ANMELDUNGEN
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Keine.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung ist auf
die Behandlung von bakterieller Scheidenentzündung (BV) gerichtet. Die genaue Ätiologie
von BV ist unklar, obwohl sie die Folge eines übermäßigen Wachstums von Organismen in
der Scheidenflora zu sein scheint. Obwohl dies im allgemeinen eine
leichte Erkrankung ist, ist BV wegen des unangenehmen Scheidengeruchs
und -ausflusses für
die Patientin beschwerlich. Außerdem
ist sie epidemiologisch mit mehreren Harnwegserkrankungen verbunden.
100 mg Clindamycin-Vaginalcreme (CVC) pro Tag während 7 Tagen ist eine Standardbehandlung
für BV.
Vor kurzem wurde belegt, dass ein dreitägiges Behandlungsprogramm mit
CVC ebenso wirksam ist wie ein siebentägiges Programm. Jedoch wird
auch bei einer dreitägigen
Behandlung die Verwendung von Cremes als unbequem betrachtet. Eine
Clindamycin enthaltende Vaginalzäpfchen(Suppositorium)formulierung
würde Patientinnen
eine alternative, bequemere Dosierungsform bieten. Daher wurde die
Entwicklung eines Vaginalzäpfchens
mit mindestens der gleichen Wirksamkeit wie CVC unternommen. Als
Ergebnis dieser Entwicklungsbemühungen
wurde entdeckt, dass Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen
die Lagerungsstabilität
von Clindamycin signifikant erhöhten.
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Die
DE-A-197 373 48 offenbart ein Scheidenzäpfchen,
das Clindamycin und Clotrimazol und einen Träger umfasst.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Wir entwickelten eine hoch lagerungsstabile
Zusammensetzung zur vaginalen Verabreichung von Clindamycin, die
ein Vaginalzäpfchen
umfasst, das eine antimikrobiell wirksame Menge von Clindamycin
in einer in einer Hard-Fat-Zäpfchengrundlage,
vorzugsweise der Qualität
Hard Fat NF, dispergierten Form umfasst. Hard-Fat-Grundlagen sind
ein Gemisch von Glyceridestern höherer
gesättigter
Fettsäuren.
Die Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen
ergeben ein Clindamycinprodukt mit erhöhter Stabilität gegenüber der CVC-Formulierung,
während
sie eine äquivalente
Wirksamkeit gegenüber
BV ergeben.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein Röntgenbeugungsmuster
der verschiedenen Polymorphübergänge bzw.
Phasenübergänge, die
eine Clindamycin enthaltende Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlage über die
Zeit durchläuft.
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2 ist
eine schematische Darstellung eines Systems zur Herstellung von
Zäpfchen
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung umfasst
eine Zusammensetzung zur intravaginalen Verabreichung von Clindamycin,
wobei die Zusammensetzung eine antimikrobiell wirksame Menge von
Clindamycin in einer in einer Hard-Fat-NF-Grundlage dispergierten
Form enthält.
Hard Fat ist in der National Formulary als "Gemisch von Glyceriden gesättigter
Fettsäuren" definiert. Überraschenderweise
wurde ermittelt, dass Clindamycin in einer Hard-Fat-NF-Grundlage äußerst lagerungsstabil
ist.
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Clindamycin ist ein Antibiotikum,
das auch als Methyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octo-pyranosid
oder Methyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galactoocto-pyranosid
bekannt ist. Der hier verwendete Ausdruck "Clindamycin" allein umfasst die freie Base von Clindamycin
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester derselben.
Beispiele für
pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester von Clindamycin sind Clindamycinhydrochlorid,
Clindamycinphosphat, Clindamycinpalmitat und Clindamycinpalmitathydrochlorid.
Vorzugsweise wird in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Clindamycinsalz
oder -ester verwendet, wobei Clindamycinphosphat besonders bevorzugt
ist.
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Die Verwendungszwecke, Eigenschaften
und Verfahren zur Synthese von Clindamycin sind in US-Patent
3 969 516 , Stoughton, erteilt
am 13. Juli 1976; US-Patent
3
475 407 , Bierkenmeyer, erteilt 1969; US-Patent
3 487 068 , erteilt 1969;
US-Patent
3 509 127 und
3 544 551 , Kagan und Magerlein,
erteilt 1970; US-Patent
3 513
155 , Bierkenmeyer und Kagan, erteilt 1970; Morozowich und
Sinkula, US-Patent
3 508 904 ,
erteilt 1971, und
3 655 885 ,
erteilt 1972; US-Patent
3 714 141 , erteilt 1973;
US-Patent
4 568 741 ,
erteilt 1986; US-Patent
4 710
565 , erteilt 1984, angegeben.
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Weitere einschlägige Kenntnisse im Hinblick
auf Clindamycin finden sich bei Magerlein et al., Antimicro. Ag.
Chemother. (1966) 727; Birkenmeyer und Kagan, J. Med. Chem., 13,
616 (1970); Oesterling, J. Pharm. Sci. 59, 63 (1970); McGehee et
al., Am. J. Med. Sci. 256, 279 (1968); D.A. Leigh, J. Antimicrob.
Chemother. 7 (Supplement A), 3 (1981); J.E. Gray et al., Toxicol.
Appl. Pharmacol. 21, 516 (1972) und L.W. Brown und W.F. Beyer in
Analytical Profiles of Drug Substances, Band 1, K. Florey, Hrsg.
(Academic Press, New York, 1981), S. 75–91.
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Die Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung müssen
bei Raumtemperatur fest sein und zweckmäßigerweise eine Fließgrenze
im Bereich von 30–40°C, vorzugsweise
von 30–37°C, aufweisen.
Die Fließgrenze
wird visuell bestimmt, wobei dies auf dem Erhitzen einer Probe ausgehend
von 25°C
mit einer Rate von 2°C/min
und dem Beobachten der Temperatur, bei der ein rasches Fließen der
Probe erfolgt, beruht. Diese Messung wird üblicherweise unter Verwendung
eines mit einer Videokamera mit digitaler Überwachung der Temperatur im
Bild ausgestatteten Mikroskops durchgeführt.
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Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen durchlaufen
während
der Lagerung einen Polymorphübergang.
Die Stufen des Übergangs
werden mit α, α' und β bezeichnet,
wobei die β-Form
das endgültige
stabilste Polymorph ist. Daher nimmt die Fließgrenze einer Zusammensetzung
unmittelbar nach der Herstellung langsam zu, bis der Übergang
vollständig
ist. Unter Verwendung herkömmlicher
Röntgenbeugungsverfahren
kann der Polymorphübergang
von der α-
zur β-Form
vom Zeitpunkt der Zäpfchenherstellung
am Anfang bis keine weiteren Veränderungen
des Beugungsmusters während
eines Zeitraums offensichtlich sind, überwacht werden. Ein Beispiel
für die α-, α'- und β-Röntgenbeugungsdiagramme
ist in 1 angegeben.
Die im vorhergehenden beschriebenen Fließgrenzen bezeichnen die Fließgrenze
nach der Beendigung des Polymorphübergangs.
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Die Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung enthält
eine antimikrobiell wirksame Menge Clindamycin zur Behandlung von
BV. Üblicherweise
enthält
die Zusammensetzung 10–800
mg Clindamycin oder dessen Salze oder Ester, ausgedrückt als
die freie Base. Zweckmäßigerweise
enthält
die Zusammensetzung der Erfindung 25–300 mg, insbesondere 50–200 mg
und vorzugsweise 50–150
mg.
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Das Gesamtgewicht einer Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
variiert entsprechend der Menge des Wirkstoffs und den Eigenschaften
der "problemlosen
Verwendung", wie
Größe und Form
des erhaltenen Zäpfchens,
und ist daher unkritisch. Im allgemeinen können geringere Mengen des Wirkstoffs
in einem Zäpfchen
kleinerer Größe untergebracht
werden und höhere
Mengen des Wirkstoffs ein Zäpfchen
größerer Größe erfordern.
Herstellungseigenschaften, wie die Viskosität der Clindamycingrundlagendispersion,
wenn die Grundlage während
der Verarbeitung im geschmolzenen Zustand ist, bestimmen ebenfalls
die minimale Menge der Zäpfchengrundlage,
die zum Dispergieren, Formen und Verpacken eines Zäpfchens
mit einer gegebenen Menge Clindamycin notwendig ist. Ein derartiger
Parameter ist für
die vorliegende Erfindung unkritisch, und er kann im Laufe einer
routinemäßigen Optimierung
des Herstellungsverfahrens bestimmt werden. Typische Zäpfchen liegen
im Bereich von 0,5 bis 10 g, zweckmäßigerweise 1 bis 5 g und vorzugsweise
2 bis 3 g. Daher liegen Zusammensetzungen im allgemeinen im Bereich
von 0,1 bis 60% Clindamycin, üblicherweise
0,5 bis 30%, zweckmäßigerweise
1,5 bis 10% und vorzugsweise 1,5 bis 7,5%.
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Die gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendbaren Zäpfchengrundlagen
sind beliebige pharmazeutisch akzeptable Hard-Fat-NF-Grundlagen. Verwendbare Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen
werden von Condea Vista Company, Cranford, New Jersey unter der
Marke WITEPSOL® und
von Stepan Company, Northfield, Illinois unter der Marke WECOBEE® hergestellt.
Weitere verwendbare Zäpfchengrundlagen
sind die von Gattefosse Etablissements, Saint Priest, Frankreich
unter der Marke SUPPOCIRE® hergestellten. Die WITEPSOLs
werden von ihrem Hersteller als "Glyceridester
von gesättigten
C12-C18-Fettsäuren" beschrieben. Die
WECOBEEs werden von ihrem Hersteller als "von pflanzlichem Öl abgeleitetes Triglycerid" beschrieben. Die
SUPPOCIREs werden vom Hersteller als gehärtete Palmkernglyceride und
gehärtete
Palmglyceride beschrieben.
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Die bevorzugten Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen
sind ein Gemisch von Glyceridestern von pflanzlichen gesättigten
C
12-C
18-Fettsäuren.
Die Hauptmenge der Glyceridester sind vorzugsweise Triglyceride.
Die pflanzliche Quelle sind vorzugsweise Kokosnuss- und Palmkernöle. Die
bevorzugte Hard-Fat-NF-Grundlage ist
ein Gemisch von Triglyceridestern von gesättigten C
12-C
18-Fettsäuren
von Kokosnuss- und Palmkernöl
mit den folgenden Eigenschaften in Abwesenheit von Clindamycin:
| Schmelzpunkt
bei offenem Röhrchen: | 31,0–33,0°C (Form des α-Polymorphs) |
| Verfestigungspunkt: | 30,0–32,5°C (Form des α-Polymorphs) |
| Hydroxylwert: | max.
3 mg Kaliumhydroxid/g |
| Verseifungswert: | 240–250 mg
Kaliumhydroxid/g |
| Diglyceride: | max.
15 Gew.-% |
| Monoglyceride: | max.
1 Gew.-% |
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Alle obigen Tests sollten gemäß standardisierten
Verfahren, beispielsweise United States Pharmacopoeia oder Europäische Pharmacopoeia,
durchgeführt
werden.
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Die gemäß der vorliegenden Erfindung
zu verwendenden Grundlagen können
durch beliebige herkömmliche
Maßnahmen
hergestellt werden. Eine Maßnahme
ist das Mischen von gesättigten
C12-C18-Fettsäuren, die
vorzugsweise von Kokosnuss- und Palmkernölen stammen, und die anschließende Veresterung
des Gemischs mit Glycerin. Routinemäßige Variationen des Gemischs
gesättigter
Fettsäuren
und der Veresterungsbedingungen ermöglichen die Herstellung von
Zäpfchengrundlagen
mit den gewünschten
Eigenschaften. Eine im Handel erhältliche Grundlage, die die
obige "bevorzugte" Spezifikation erfüllt, ist
WITEPSOL® H-32
(Condea Vista Company, Cranford, New Jersey). Eine typische Zusammensetzung
des Zäpfchens
unter Verwendung von WITEPSOL® H-32 ist in Tabelle 1
angegeben.
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Tabelle
1. Zusammensetzung eines Clindamycinphosphat-Vaginalzäpfchens
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Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlagen ergeben einen
hohen Grad der Lagerungsstabilität
für Clindamycin.
Tests, die erst nach 60 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur durchgeführt wurden,
zeigen, dass in den Zäpfchen
gemäß der Erfindung
tatsächlich
kein Clindamycinabbau erfolgt ist.
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Die Zäpfchen der vorliegenden Erfindung
können
auch Zusatzstoffe, wie Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidationsmittel
und andere Arten von Konservierungsmitteln), Phasenübergangsbeschleunigungsmittel
(beispielsweise Tristearin), biologisch kompatible Polymere, Netzmittel,
Dispergiermittel, Wasserabsorptionsmittel und dgl. enthalten. Die
Verwendung von biologisch kompatiblen Polymeren, Netzmitteln und
Wasserabsorptionsmitteln ist im US-Patent Nr.
4 765 978 beschrieben. Die Konzentration
dieser Zusatzstoffe kann entsprechend dem speziellen verwendeten
Zusatzstoff und dem gewünschten
angestrebten Ergebnis variieren. Die Verwendung der Art und Konzentration
von Zusatzstoffen sind einem Fachmann üblicher Erfahrung geläufig.
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Wenn Clindamycin bei der Herstellung
des Zäpfchens
gemäß der Erfindung
verwendet wird, besitzen die Arzneimittelteilchen vorzugsweise einen
Volumenmediandurchmesser ("Teilchengröße") von nicht mehr als
10 μm. Die
minimale Teilchengröße ist unkritisch,
sollte jedoch nicht so klein sein, dass Probleme bei der Herstellung
der Zäpfchen
verursacht werden. Teilchengrößen bis
hinab zu 0,5 μm
sind ausreichend. Die Verwendung des Arzneimittels mit verminderter
Teilchengröße gegenüber dem
ungemahlenen Arzneimittel in dem Zäpfchen verringert eine vaginale
Reizung in dem Rattenmodell mit entfernten Eierstöcken, auch
wenn ein wasserlösliches
Salz oder ein wasserlöslicher
Ester von Clindamycin, beispielsweise der Phosphatester, verwendet
wird. Diese Verminderung der Reizung ist überraschend unter Berücksichtigung
der Tatsache, dass erwartet wurde, dass wasserlösliche Salze und Ester von
Clindamycin in den Vaginalflüssigkeiten
zu schnell solubilisiert werden, als dass die größeren Teilchen eine Reizung
verursachen. Daher ist ein Clindamycin enthaltendes Vaginalzäpfchen mit
einer Teilchengröße von 10 μm oder weniger,
wie oben beschrieben, ein weiterer Aspekt der Erfindung.
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Wenn die Teilchengröße der Arzneimittelmasse
größer als
10 μm ist,
kann die Teilchengröße durch beliebige
herkömmliche
Maßnahmen
verringert werden, jedoch wird das Arzneimittel vorzugsweise unter
Verwendung eines Pulverisierrotationsmahlwerks oder einer Luftstrahlzerkleinerungsvorrichtung
gemahlen. Mit Ausnahme der Teilchengröße sind die physikalischen
und chemischen Eigenschaften des gemahlenen Arzneimittels gleich
denen des ungemahlenen Arzneimittels.
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Das Vaginalzäpfchen der vorliegenden Erfindung
kann mit einer Dosierung und über
einen Zeitraum, die zur Behandlung der BV des Patienten ausreichen,
verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Behandlung während 1–14 Tagen
durch Verabreichen von einem Zäpfchen,
das 10–800
mg Clindamycin enthält,
pro Tag durchgeführt,
wobei die Dosierung am unteren Ende des Bereichs während des
Zeitraums am oberen Ende des Bereichs und umgekehrt verabreicht
wird. Vorzugsweise wird eine Behandlung durch Verabreichen eines Zäpfchens,
das 50–150
mg, insbesondere etwa 100 mg Clindamycin enthält, pro Tag während 3–7 aufeinanderfolgenden
Tagen durchgeführt.
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Die Zäpfchen der vorliegenden Erfindung
können
nach beliebigen herkömmlichen
Verfahren, beispielsweise durch Gießen per Hand oder unter Verwendung
einer automatischen "Formen-Einfüllen-Verschließen"-Zäpfchenmaschine
hergestellt werden. Allgemein ausgedrückt kann die Zäpfchenherstellung
durch Schmelzen der Grundlage auf eine geeignete gewählte Temperatur,
Einarbeiten des Arzneimittels unter Mischen und Mischen bis zur
Gleichförmigkeit
durchgeführt
werden. Falls gewünscht,
kann die geschmolzene Grundlage vor der Arzneimittelzugabe filtriert
werden und das Arzneimittel/Grundlagengemisch vor dem Einfüllen homogenisiert
werden. Die geschmolzene Dispersion wird bei der obigen gewählten Temperatur
zum Einfüllen
gehalten. Falls per Hand eingefüllt
wird, wird die geschmolzene Grundlage volumenmäßig in Gießformen eingefüllt und
bei Raumtemperatur festwerden gelassen. Die fertigen Zäpfchen können dann
einzeln in vorgeformte Folientaschen gepackt oder eingewickelt werden.
Alternativ kann die Zäpfchenherstellung
unter Verwendung einer Formen-Einfüllen-Verschließen-Maschine
automatisiert werden. Durch dieses Verfahren wird eine offene Folienhülle durch
die Maschine geformt und die geschmolzene Zäpfchengrundlage volumenmäßig in die
Hülle eingefüllt. Die
Folie wird dann verschlossen und die gefüllte Hülle wird zu einem Kühltisch oder
einer anderen ähnlichen
Vorrichtung zum Festwerden transportiert. Ein Schema zur Herstellung
von Zäpfchen
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist in 2 gezeigt.
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Gemäß dem obigen ist die übliche Ausführungsform
der Erfindung ein Vaginalzäpfchen,
das Clindamycin mit einer Teilchengröße von 10 μm oder geringer in einer in
einer Hard-Fat-NF-Zäpfchengrundlage
dispergierten Form umfasst. Das Zäpfchen ist bei Raumtemperatur
fest und besitzt nach dem Erreichen der Form des β-Polymorphs
eine Fließgrenze
von 37°C
oder geringer. In der zweckmäßigen Ausführungsform
ist das Hard Fat NF ein Gemisch von Glyceridestern von pflanzlichen
gesättigten
C12-C18-Fettsäuren, wobei
der Hauptteil derselben Triglyceride sind. In der bevorzugten Ausführungsform
erfüllt
das Hard Fat NF die im vorhergehenden beschriebenen Spezifikationen.
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DEFINITIONEN
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"Hard
Fat" bezeichnet
ein Gemisch von Triglyceriden, Diglyceriden und Monoglyceriden,
die entweder durch Veresterung von Fettsäuren natürlicher Herkunft mit Glycerin
oder durch Umesterung natürlicher
Fette erhalten werden können.
Jede Art von "Hard
Fat" ist durch ihren
Schmelzpunkt, Hydroxylwert und Verseifungswert gekennzeichnet.
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BEISPIELE
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Beispiel 1: Zäpfchenherstellung
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Eine Charge von 11200 Zäpfchen wurde
unter Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt:
- 1. 29 kg WITEPSOL H-32-Hard-Fat-NF-Grundlage wurde in ei nem
Herstellungskessel durch Erhitzen auf 40 ± 2°C geschmolzen. Die Temperatur
der geschmolzenen Zäpfchengrundlage
wurde durchgängig
durch dieses Herstellungsverfahren bei 40 ± 2°C gehalten.
- 2. Unter Verwendung eines vorgeheizten Filters wurden 26,614
kg der geschmolzenen Grundlage in ein zweites, mit einem Homogenisierungsmischer
ausgestattetes Herstellungsgefäß übertragen.
- 3. 1,386 kg Clindamycinphosphat, die zu 1,12 kg der freien Base
von Clindamycin äquivalent
sind, wurden zu dem Kessel gegeben und gemischt und homogenisiert,
wobei eine gleichförmige
Dispersion erhalten wurde.
- 4. Die Arzneimitteldispersion wurde in einen ummantelten Kessel übertragen
und zur Formen/Einfüllen/Verschließen-Zäpfchenmaschine transportiert.
- 5. Unter Beibehalten des Mischens und einer Temperatur von 40 ± 2°C wurde die
Arzneimitteldispersion unter Verwendung der automatisierten Formen/Einfüllen/Verschließen-Maschine zu Zäpfchen von
2,5 g geformt.
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Beispiel 2: Röntgenbeugungsuntersuchung
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Der Phasenübergangszustand des Zäpfchens
wurde unter Verwendung eines Röntgendiffraktometers Siemens
D-5000 bestimmt. Eine zum Füllen
der Probenschale des Diffraktometers ausreichende Menge Material
wurde vom Zäpfchen
abgeschabt und dann sorgfältig
in die Schale gepackt, um eine ebene Oberfläche sicherzustellen. Das Instrument
wurde mit Kupfer-K-L3-Strahlung mit einer
Wellenlänge
von 1,5406 Å mit
einem Nickelfilter betrieben. Die Instrumentparameter waren die
folgenden: 45 kV Spannung, 40 mA Strom, 0,2 mm Detektorapertur.
Die Probe wurde über
den Spektralbereich von 2 θ von
3–40° mit einer
Abtastrate von 2° 2 θ/min abgetastet. 1 zeigt typische Beugungsmuster,
wenn die Probe durch die Phasenübergänge vom α- zum α'- zum β-Poly morph
geht.
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Beispiel 3: Bestimmung
der Fließgrenze
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Die Fließgrenze eines Zäpfchens
wurde auf die folgende Weise bestimmt:
Ein Polarisationsmikroskop
mit einem 20 × Polarisationsobjektiv
mit langem Arbeitsabstand wurde in Verbindung mit einem Mettler
FP 82-Heiztisch verwendet. Eine Rasierklinge wurde verwendet, um
einen kleinen Teil des Zäpfchens
zu erhalten, der auf einen vorgereinigten Objektträger platziert
und mit einem Deckglas bedeckt wurde. Ein leichter Druck wurde auf
das Deckglas angewandt, damit sich die Probe gleichmäßig ausbreitete, und
der Objektträger
wurde in den Ofen des Heiztischs gegeben. Die Probe wurde mit einer
Rate von 2°C/min über den
Bereich von 25–40°C erhitzt.
Eine Videokamera wurde verwendet, um das Erhitzen zu beobachten, das
mit einer gleichzeitigen digitalen Anzeige der Temperatur im Bild
aufgezeichnet wurde. Die Fließgrenze wurde
als die Temperatur, bei der ein rasches Fließen der Probe erfolgte, definiert.
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Beispiel 4: Wirksamkeit
des Zäpfchens
zur Behandlung von BV
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Drei Untersuchungen unter Verwendung
von modifizierten Amsel-Kriterien (nur Amingeruch und Schlüsselzellen)
wurden durchgeführt.
Eine 581 Personen umfassende weitläufige statistische, an mehreren Zentren
durchgeführte
Doppelblinduntersuchung ermittelte, dass eine 3-tägige CVC-Behandlung
ebenso wirksam wie eine 7-tägige
CVC-Behandlung war. Die Heilungsraten betrugen bei der Visite nach
der Behandlung 90,1% bei der 3-Tage-Gruppe und 92,8% bei der 7-Tage-Gruppe (p = 0,23).
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Eine 662 Personen umfassende weitläufige statistische Mehrzentrenstudie
mit blindem Beobachter, die eine 3-tägige CVO-Behandlung mit einer
7-tägigen
CVC-Behandlung verglich, ermittelte vergleichbare Heilungsraten
(81,3%, 72,6%; p = 0,02) bei der Visite nach der Behandlung.
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Bei einer 399 Personen umfassenden
weitläufigen
statistischen, an mehreren Zentren durchgeführten Doppelblindstudie wurde
eine 3-tägige
CVO-Behandlung mit einer 7-tägigen
Metronidazol(MET)-Behandlung verglichen. Die CVO-Gruppe wies eine
Heilungsrate von 86,7% bei der Visite nach der Behandlung im Vergleich
zu 85,7% bei der MET-Gruppe auf (p = 0,97).
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Bei jeder der obigen Studien zeigte
eine Folgevisite nach längerer
Zeit äquivalente
Heilungsraten zwischen den Vergleichsmitteln, obwohl sie insgesamt
etwas niedriger waren. Die Heilungsrate für die drei Studien unter Verwendung
von Amsel-Kriterien zeigten ähnliche
Wirksamkeitsmuster zwischen den Vergleichsmitteln. MET verursachte
6% mehr mit dem Arzneimittel in Verbindung stehende nachteilige
Folgen als CVO. Keine klinisch signifikanten Sicherheitsunterschiede
wurden zwischen CVO und CVC ermittelt. Mit dem Harnwegsystem in
Verbindung stehende nachteilige Folgen wurden bei allen Behandlungsgruppen
sehr häufig
berichtet. Die als mit der Behandlung in Verbindung stehend beurteilten
nachteiligen Folgen stellten kein wesentliches Risiko für die untersuchten
Personen dar und stellen eine klinische Verwendung wahrscheinlich
nicht in Frage. Die verkürzte
3-Tage-Behandlung zeigte – ungeachtet
ob Zäpfchen
oder Creme – eine äquivalente Wirksamkeit
wie Standard-7-Tage-Behandlungen
und kann besser als Metronidazol toleriert werden.
