DE4446694A1 - Using additives to contrast agents to improve imaging - Google Patents
Using additives to contrast agents to improve imagingInfo
- Publication number
- DE4446694A1 DE4446694A1 DE19944446694 DE4446694A DE4446694A1 DE 4446694 A1 DE4446694 A1 DE 4446694A1 DE 19944446694 DE19944446694 DE 19944446694 DE 4446694 A DE4446694 A DE 4446694A DE 4446694 A1 DE4446694 A1 DE 4446694A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ray
- group
- ultrasound
- nuclear
- imaging
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/62—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings other than six-membered aromatic rings
Abstract
Description
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der Röntgen-, Magnetresonanz-, Nuklear- oder Ultraschalldiagnostik zur allgemeinen Verbesserung der Bildgebung, zur spezifischeren Darstellung von einzelnen Organen oder Geweben oder zur Sichtbarmachung "dynamischer" Vorgänge oder pathologischer Zustände. Zusammenfassende Darstellungen sind in der Literatur beschrieben.Contrast agents are indispensable aids in X-ray, Magnetic resonance, nuclear or ultrasound diagnostics for general Improvement of the imaging, for the more specific representation of individual Organs or tissues or to visualize "dynamic" processes or pathological conditions. Summarizing representations are in the Literature described.
In der Röntgendiagnostik beruht die Bildgebung auf der unterschiedlichen Absorption der durchstrahlten Gewebe bzw. auf der Absorption der Röntgenstrahlung durch das Kontrastmittel. Alle parenteral verabreichten Röntgenkontrastmittel benutzen Jod als strahlenabsorbierendes Element und die zur Zeit verfügbaren Substanzen enthalten entweder drei oder sechs Jodatome pro Molekül um einen möglichst hohen Kontrast zu erzielen. Alle Kontrastmittel sind Derivate des Trÿodbenzols entweder als monomere Verbindungen (drei Jodatome) oder - über eine Brücke verbunden - als dimere Derivate (sechs Jodatome). Zusätzliche Substituenten erhöhen die Hydrophilie und verbessern die Verträglichkeit.In X-ray diagnostics, the imaging is based on the different Absorption of the irradiated tissue or on the absorption of the X-rays through the contrast medium. All administered parenterally X-ray contrast agents use iodine as a radiation absorbing element and the substances currently available contain either three or six Iodine atoms per molecule in order to achieve the highest possible contrast. All Contrast agents are derivatives of trÿodbenzene either as monomers Compounds (three iodine atoms) or - connected by a bridge - as dimers Derivatives (six iodine atoms). Additional substituents increase the hydrophilicity and improve tolerance.
Nach intravenöser oder intraarterieller Injektion der Röntgenkontrastmittel verteilen sich diese Verbindungen sehr rasch im Extrazellulärraum und werden dann durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden.After intravenous or intra-arterial injection of the X-ray contrast media these compounds are distributed very quickly in the extracellular space and become then excreted through the kidneys by glomerular filtration.
Die Suche nach Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik begann unmittelbar nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch W.C. Röntgen im Jahre 1895. Die Ziele bzw. die erhofften Eigenschaften für diese Kontrastmittel haben sich seither nicht wesentlich verändert. Gesucht werden gut verträgliche Substanzen mit hohem strahlenabsorbierendem Potential. Mit der Einführung von drei bzw. sechs Jodatomen pro Molekül ist jedoch offenbar eine Grenze in der Strahlenabsorption erreicht worden, die zur Zeit trotz intensivster Bemühungen nicht überschritten werden kann.The search for contrast media for X-ray diagnostics started immediately after the X-rays were discovered by W.C. X-ray in 1895. The goals and the hoped-for properties for these contrast agents have changed not changed significantly since then. We are looking for well tolerated Substances with high radiation-absorbing potential. With the introduction however, there is apparently a limit in of three or six iodine atoms per molecule the radiation absorption has been achieved, which is currently despite the most intense Efforts cannot be exceeded.
Als Ausweg wurde daher von verschiedenen Forschungsgruppen versucht, die Bildgebung vor allem der Blutgefäße durch den Zusatz von pharmakologisch aktiven Substanzen zu den Tri- bzw. Hexajod-Verbindungen zu verbessern. Am intensivsten untersucht wurde dabei das Papaverin. Es konnte gezeigt werden, daß durch Zusatz von Papaverin zu Röntgenkontrastmitteln die Bildgebung von Gefäßen verbessert bzw. daß die Kombination von Röntgenkontrastmitteln mit Papaverin sogar zur Differentialdiagnose der myokardialen Minderdurchblutung eingesetzt werden kann (Cheirif et al. J. Am. Coll. Cardiol. 11: 735-743, [1988]; Hodgson und Williams, Am. Heart J. 114: 704-10 [1987]). Es hat sich jedoch sehr bald herausgestellt, daß es zu Ausfällungen in der Mischung des Kontrastmittels mit dem Papaverin kommen kann, die zu Thrombosen und sogar zu Todesfällen geführt haben (Irving und Burbridge, Radiology 173: 91-2 [1989]; Shah und Gerlock, Radiology 162: 619-20 [1987]; Pallan et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 34: 315-7 [1991]; Burbridge, Radiology 189: 287 [1993]; Delcour, Am. J. Roentgenol. 147: 1096 [1986]; McGill et al., Radiology 166: 577-8 [1988]; Pilla et al., Am. J. Roentgenol. 146: 1300-1 [1986]). Diese anfangs nur für ionische Kontrastmittel wie Amidotrizoat oder Ioxaglat berichteten Unverträglichkeiten wurden später jedoch auch für nichtionische Verbindungen wie Iopamidol gefunden (Pallan et al., Radiology 187: 257-9 [1993]), so daß der Zusatz von Papaverin stark eingeschränkt wurde.As a way out, various research groups tried to find the Imaging especially of the blood vessels through the addition of pharmacological to improve active substances to the tri or hexajod compounds. At the Papaverine was the most intensively examined. It could be shown, that by adding papaverine to X-ray contrast media, imaging of Vessels improved or that the combination of X-ray contrast agents with Papaverine even for the differential diagnosis of myocardial Reduced blood flow can be used (Cheirif et al. J. Am. Coll. Cardiol. 11: 735-743, [1988]; Hodgson and Williams, Am. Heart J. 114: 704-10 [1987]). However, it soon became apparent that precipitations in the Mixing the contrast agent with the papaverine can come to that Thrombosis and even death (Irving and Burbridge, Radiology 173: 91-2 [1989]; Shah and Gerlock, Radiology 162: 619-20 [1987]; Pallan et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 34: 315-7 [1991]; Burbridge, Radiology 189: 287 [1993]; Delcour, Am. J. Roentgenol. 147: 1096 [1986]; McGill et al., Radiology 166: 577-8 [1988]; Pilla et al., Am. J. Roentgenol. 146: 1300-1 [1986]). This initially only for ionic contrast media such as amidotrizoate or ioxaglate reported intolerances were later also for non-ionic compounds such as iopamidol found (Pallan et al., Radiology 187: 257-9 [1993]), so that the addition of papaverine is severely restricted has been.
Bei der Suche nach Alternativen wurden andere Vasodilatatoren wie Dipyramidol und Tolazolin auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. Speziell am Herzen konnten hiermit Verbesserungen in der Bildgebung erzielt werden (Johnston et al. J. Nucl. Med. 28: 871-7 [1987]; Burgener und Gutierrez; Invest. Radiol. 20: 399-402 [1985]). Allerdings wurden auch hier wieder sehr bald Löslichkeitsprobleme berichtet (Zagoria et al., Invest. Radiol. 22: 513-4 [1987]).When looking for alternatives, other vasodilators such as Dipyramidol and tolazoline tested for their effectiveness. Especially on Hearts were hereby able to achieve improvements in imaging (Johnston et al. J. Nucl. Med. 28: 871-7 [1987]; Burgener and Gutierrez; Invest. Radiol. 20: 399-402 [1985]). However, again very soon Solubility problems have been reported (Zagoria et al., Invest. Radiol. 22: 513-4 [1987]).
Es ist daher sehr wünschenswert, andere gut verträgliche und nicht mit Mischbarkeitsproblemen behaftete Zusätze zu Kontrastmitteln zu finden, die die Bildgebung verbessern können. It is therefore very desirable to be well tolerated and not compatible with others Miscibility problems with additives to find contrast agents that can improve imaging.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Prostaglandinderivate, speziell Prostacycline, bei Verabreichung kurz vor oder nach einer Gabe von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Kontrastmitteln oder bei gleichzeitiger Verabreichung in der Lage sind, die Bildgebung in den Gefäßen aber auch in der Niere und den Harnwegen deutlich zu verbessern und daß Harnstoff diesen Anspruch ebenfalls erfüllt.It has now been found that, surprisingly, prostaglandin derivatives, especially prostacyclins, when administered shortly before or after a dose of X-ray, ultrasound, nuclear or MRI contrast media or at simultaneous administration are capable of imaging in the vessels but also to improve significantly in the kidney and urinary tract and that Urea also meets this requirement.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Prostaglandin derivates oder des entsprechenden Cyclodextrin-Clathrates sowie von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung von Kontrastmitteln in der Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Nukleardiagnostik.The present invention relates to the use of a prostaglandin derivatives or the corresponding cyclodextrin clathrates and Urea to improve the imaging of contrast media in the X-ray, MRI, ultrasound or nuclear diagnostics.
Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Harnstoff und/oder eines oder mehrerer Prostacyclinderivate der allgemeinen FormelThe invention preferably relates to the use of urea and / or one or several prostacyclin derivatives of the general formula
worin
R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest,
n = 0 bis 3,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Z Wasserstoff, Fluor oder CN,
A eine trans -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte
Hydroxymethylgruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig sein kann,
D eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylengruppe,
E eine -C≡C-Gruppe,
R² eine C₁-C₂-Alkylgruppe,
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten, und falls
R¹ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen₁
sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder Ataprost, Beraprost,
Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 39902 oder
Taprosten zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen-
Ultraschall-, Nuklear oder NMR-Kontrastmitteln.wherein
R¹ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical,
n = 0 to 3,
X, Y independently of one another are a —CH₂ group or an oxygen atom,
Z is hydrogen, fluorine or CN,
A is a trans -CH = CH- or a -C≡C group,
W is a free or functionally modified hydroxymethyl group on the hydroxyl group, where the hydroxyl group can be α- or β-permanent,
D is a straight-chain or branched C₁-C₅ alkylene group,
E is a -C≡C group,
R² is a C₁-C₂ alkyl group,
R³ is a free or functionally modified hydroxy group, and if R¹ is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases ₁ and their α-, β- or γ-cyclodextrin clathrates or Ataprost, Beraprost, Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 39902 or Taprosten to improve the imaging when using X-ray, ultrasound, nuclear or NMR contrast media.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Prostacyclin-Derivate Iloprost, Iloprost-Clathrat, Cicaprost, Cicaprost-Clathrat, Eptaloprost oder Eptaloprost-Clathrat.The present invention particularly preferably relates to the use of the Prostacyclin derivatives iloprost, iloprost clathrate, cicaprost, cicaprost clathrate, Eptaloprost or eptaloprost clathrate.
Als Alkylgruppen in R¹ sind grad- oder verzweigkettige Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen zu betrachten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. Die Alkylgruppen R¹ können gegebenenfalls substitutiert sein durch Halogenatome, Methoxy, Ethoxy, Phenyl oder (C₁-C₂)-Dialkylamine.As alkyl groups in R¹ are straight or branched chain alkyl groups with 1-4 Consider carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, tert-butyl. The alkyl groups R 1 can optionally be substituted by halogen atoms, methoxy, ethoxy, phenyl or (C₁-C₂) dialkylamines.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diethylamin, Methoxy oder Ethoxy. Bevorzugte Alkylgruppen R¹ sind Methyl, Ethyl, Dimethylaminopropyl.Examples of substituents are fluorine, chlorine or Bromine atoms, phenyl, dimethylamine, diethylamine, methoxy or ethoxy. Preferred alkyl groups R1 are methyl, ethyl, dimethylaminopropyl.
Als Alkylgruppe R² seien Methyl und Ethyl genannt.Methyl and ethyl may be mentioned as the alkyl group R.sup.2.
Die Hydroxygruppen in R³ und W können als freie Hydroxygruppen vorliegen, wobei die Hydroxygruppe in W bevorzugt α-ständig ist, oder funktionell abgewandelt sein kann, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung. Freie Hydroxygruppen werden bevorzugt. The hydroxyl groups in R³ and W can exist as free hydroxyl groups, the hydroxyl group in W is preferably α-permanent, or functional can be modified, for example by etherification or esterification. Free hydroxy groups are preferred.
Als Ether- oder Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht spaltbare Etherreste wie beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, α-Ethoxyethyl, Trimethylsilyl, Dimethyl tert.-butylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl oder Tribenzylsilyl.The radicals known to the person skilled in the art come in as ether or acyl radicals Consideration. Easily cleavable ether residues such as, for example, are preferred Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, α-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl tert-butylsilyl, diphenyl-tert.-butylsilyl or tribenzylsilyl.
Als Acylreste seien beispielsweise genannt Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.Acyl radicals which may be mentioned are, for example, acetyl, propionyl, or butyryl Benzoyl.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1-5 C Atomen in Betracht, beispielsweise Methylen, Ethylen, 1- oder 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyldimethylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Methyltetramethylen.Straight-chain or branched saturated ones come as alkylene group D. Alkyl groups with 1-5 C atoms, for example methylene, ethylene, 1- or 2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-methyldimethylene, 1-methyltrimethylene, 1-methyltetramethylene.
Zur Salzbindung mit den freien Säuren (R¹ = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Glucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin usw.To bind salt with the free acids (R¹ = H) are inorganic and suitable organic bases, as the person skilled in the art for forming physiologically compatible salts are known. Examples include: Alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, Glucosamine, lysine, ornithine, arginine, etc.
Die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift WO 87105 294 erhalten. Bevorzugte Clathrate sind die mit β-Cyclodextrin.The clathrates with α-, β- or γ-cyclodextrin are analogous to the regulation WO 87105 294 obtained. Preferred clathrates are those with β-cyclodextrin.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detailliert in EP 2 234 B1 und EP 11 591 B1 beschrieben.The preparation of the compounds of the formula I is described in detail in EP 2 234 B1 and EP 11 591 B1.
In EP 11 591 B1 werden für Prostacyclinderivate der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:EP 11 591 B1 describes the following for prostacyclin derivatives of the formula I. pharmacological properties described:
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auslösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Magensäureeskretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Anwendung an Stelle von Heparin oder Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerabralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften.Reduction in peripheral arterial and coronary vascular resistance, Inhibition of platelet aggregation and induction of Platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering the systemic blood pressure without stroke volume and coronary at the same time Lower blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and Therapy of coronary thrombosis, heart attack, peripheral Arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, Therapy of shock, inhibition of gastric acid secretion and Cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa; anti-allergic Properties, lowering pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, use instead of heparin or adjuvant dialysis or hemofiltration, preservation of blood plasma, especially from preserved platelets, inhibition of labor pains, Treatment of pregnancy toxicosis, increase in cerebral Blood circulation etc. In addition, the new prostaglandin analogues antiproliferative properties.
In EP 86 404 B1 wird die Anwendung von Carbacyclinen zur Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, zur Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas sowie die Kombination mit β-Blockern oder Diuretika beschrieben. Aus WO 86/00 808 A1 = DE 34 27 797 C2 ist die Zytoprotektion der Niere sowie die Eignung der Prostacyclinderivate der Formel I zur Behandlung von zu transplantierenden Organen bekannt. In DE 35 26 362 A1 wird die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Thromboxanantagonisten zur Anwendung bei thrombotischen oder thromboemobolischen Krankheitsbildern beschrieben.EP 86 404 B1 describes the use of carbacyclins for prophylaxis and Therapy of ischemic attacks of the CNS system, for cytoprotection in the Liver and in the pancreas as well as the combination with β-blockers or diuretics described. WO 86/00 808 A1 = DE 34 27 797 C2 describes cytoprotection the kidney and the suitability of the prostacyclin derivatives of the formula I for Treatment of organs to be transplanted. In DE 35 26 362 A1 the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I with Thromboxane antagonists for use in thrombotic or thromboemobolic clinical pictures.
Aus DE 35 44 663 A1 ist die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Fibrinolytika zur Verhinderung von Rethrombosen nach einer Thrombose bekannt.DE 35 44 663 A1 describes the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I. with fibrinolytics to prevent rethrombosis after thrombosis known.
In DE 36 08 088 sind die Clathrate der Carbacyclinderivate der Formel I beschrieben. Aus DE 36 31 169 A1 ist zusätzlich zu den in EP 11 591 B1 beschriebenen Verabreichungsformen die topische Verabreichungsform bekannt.DE 36 08 088 describes the clathrates of the carbacyclin derivatives of the formula I. described. DE 36 31 169 A1 in addition to those in EP 11 591 B1 described administration forms the topical administration form known.
In DE 41 35 193 C1 ist die Anwendung der oben genannten Verbindungen als Zusatz zur Vermeidung bzw. Behandlung von Störungen der Mikrozirkulation nach Gabe von Röntgen-, Ultraschall- oder MRI-Kontrastmitteln beschrieben. DE 41 35 193 C1 describes the use of the above compounds as Additive to avoid or treat microcirculation disorders described after administration of X-ray, ultrasound or MRI contrast media.
Die im Rahmen dieser Erfindung beanspruchte Verwendung der Prostacyclinderivate der Formel I ist in keiner der vorstehenden Offenlegungsschriften oder Patente genannt. Völlig überraschend haben Untersuchungen am Tiermodell gezeigt, daß sich die genannten Verbindungen bei der Verbesserung der Bildgebung durch Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Kontrastmittel erfolgreich verwenden lassen. Der Konzentrationsbereich der den Kontrastmitteln zugesetzten Prostacyclinderivate liegt bevorzugt bei 0,1-100 ng/ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung auch bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie.The use of the claimed within the scope of this invention Prostacyclin derivatives of formula I is not in any of the foregoing Disclosures or patents. Completely surprising Studies on the animal model showed that the compounds mentioned in improving imaging through x-ray, ultrasound, nuclear or have MRI contrast agent successfully used. Of the Concentration range of the contrast agents added Prostacyclin derivatives is preferably 0.1-100 ng / ml. In this Concentration range already occurs an improvement in imaging without administration of contrast media, especially in MRI diagnostics and of angiography.
Die Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung ist in keiner Offenlegungsschrift und keinem Patent beschrieben. Die einzige Untersuchung, die in der Literatur berichtet wurde, bezieht sich auf die Veränderung der Diurese nach Gabe von Natriumjodid durch den Zusatz von Harnstoff (A. Roseno, Klin. Wochenschr. 25: 1165-70 [1929]). Diese Arbeit zielte primär auf die raschere Ausscheidung und damit schnellere Entgiftung des im Vergleich zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln hochtoxischen Natriumjodids ab.The use of urea to improve imaging is in none Disclosure and no patent described. The only Investigation that has been reported in the literature relates to the Change in diuresis after adding sodium iodide by adding Urea (A. Roseno, Klin. Wochenschr. 25: 1165-70 [1929]). This work primarily aimed at faster excretion and thus faster detoxification of highly toxic compared to today's X-ray contrast media Sodium iodide.
Es wurde nun gefunden, daß der Zusatz von Harnstoff zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln überraschenderweise in der Lage ist, die Bildgebung im Urogramm zu verbessern, obwohl Harnstoff zu einer starken Osmodiurese und damit Verdünnung des ausgeschiedenen Kontrastmittels führt. Das geringer konzentrierte Kontrastmittel im Harn sollte eigentlich eine schlechtere Abbildungsqualität bewirken. Entsprechend ungünstige Befunde werden nach Zusatz von Mannit zu einem nichtionischen Kontrastmittel erhalten (I. Lovelt et al., in Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. Taenzer, S. Wende: Fortschr. Röntgenstr. Suppl. 128: 105-7 [1989]). Der Konzentrationsbereich des den Kontrastmitteln zugesetzten Harnstoffs liegt bevorzugt bei 10-150 mg/ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung ebenfalls bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie.It has now been found that the addition of urea to today's X-ray contrast media is surprisingly capable of imaging improve in the urogram, although urea leads to a strong osmodeuresis and thus leads to dilution of the excreted contrast medium. The less concentrated contrast medium in the urine should actually be a worse one Effect image quality. Correspondingly unfavorable findings are Obtained addition of mannitol to a nonionic contrast medium (I. Lovelt et al., in Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. Taenzer, S. Turn: progress Röntgenstr. Suppl. 128: 105-7 [1989]). Of the Concentration range of the urea added to the contrast media lies preferably at 10-150 mg / ml. One occurs in this concentration range Imaging also improved without the addition of contrast media on, especially in MRI diagnostics and angiography.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples serve to explain the invention in more detail object without wishing to restrict it to them.
Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravis®-300 (Wirkstoff: Iopromid) in die Arteria carotis communis. Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektionsgeschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. Unmittelbar danach wurde ein Angiogramm aufgenommen (Abb. 1).A rabbit with a body weight of approx. 3 kg received an injection of the non-ionic, low-osmolar X-ray contrast agent Ultravis®-300 (active ingredient: Iopromide) into the common carotid artery. The dose was 2 ml / kg, the injection rate was 1-1.5 ml / sec. An angiogram was taken immediately afterwards ( Fig. 1).
Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml Iloprost zugesetzt wurde. Das Ergebnis ist in Abb. 2 dargestellt.After a resting phase, the examination was repeated, this time adding 10 ng / ml iloprost to the contrast medium. The result is shown in Fig. 2.
Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravis®- 300 ohne Iloprost-Zusatz.After another rest period, the examination was repeated carried out. However, this time the injection consisted of Ultravis® 300 without iloprost additive.
Der Zusatz von 10 ng/ml Iloprost zu Ultravist®-300 verbesserte das Angiogramm außerordentlich stark. Eine erneute Injektion von Ultravist®-300 zeigte wieder das ursprüngliche - weniger ausgeprägte - Angiogramm. The addition of 10 ng / ml Iloprost to Ultravist®-300 improved this Angiogram extremely strong. Another injection of Ultravist®-300 showed the original - less pronounced - angiogram.
Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine intravenöse Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravist®-370 (Wirkstoff: Iopromid). Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektionsgeschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. Unmittelbar danach wurde ein Urogramm aufgenommen (Abb. 3).A rabbit of approx. 3 kg body weight received an intravenous injection of the non-ionic, low-osmolar X-ray contrast agent Ultravist®-370 (active ingredient: iopromide). The dose was 2 ml / kg, the injection rate was 1-1.5 ml / sec. A urogram was recorded immediately afterwards ( Fig. 3).
Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml lloprost zugesetzt wurde. Das Ergebnis ist in Abb. 4 dargestellt.After a resting phase, the examination was repeated, this time adding 10 ng / ml lloprost to the contrast medium. The result is shown in Fig. 4.
Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravis®- 370 ohne Iloprost-Zusatz.After another rest period, the examination was repeated carried out. However, this time the injection consisted of Ultravis® 370 without iloprost additive.
Der Zusatz von 10 ng/ml Iloprost zu Ultravist®-370 verbesserte das Urogramm deutlich.The addition of 10 ng / ml Iloprost to Ultravist®-370 improved this Urogram clearly.
Die Untersuchung wurde als Blockversuch angelegt. Im ersten Block wurden jeweils 3 Tiere mit Isovist®-280 (Wirkstoff Iotrolan) und 3 Tiere mit Isovist®-280 + 52 mg Harnstoff/ml behandelt. Im zweiten Block - 3 Tage später - wurde den Tieren die jeweils andere Formulierung verabreicht.The investigation was designed as a block test. In the first block 3 animals each with Isovist®-280 (active ingredient Iotrolan) and 3 animals with Isovist®-280 + 52 mg urea / ml treated. In the second block - 3 days later - the Animals administered the other formulation.
Der Zusatz von 52 mg Harnstoff zu je einem ml von Isovist®-280 verbesserte das Urogramm deutlich (Abb. 5 und 6), insbesondere die Nierenkelche werden stärker kontrastiert.The addition of 52 mg of urea to each 1 ml of Isovist®-280 significantly improved the urogram ( Figs. 5 and 6), especially the kidney cups are more contrasted.
Claims (11)
R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest,
n = 0 bis 3,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,
Z Wasserstoff, Fluor oder CN,
A eine trans -CH=CH oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig sein kann,
D eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylengruppe,
E eine -C≡C-Gruppe,
R² eine C₁-C₂-Alkylgruppe,
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten, und falls R¹ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie deren α, β- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder Ataprost, Beraprost, Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 399902 oder Taprosten zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear oder MRI-Kontrastmitteln gemäß Anspruch 1 oder 2.3. Use of the prostacyclin derivatives of the general formula I wherein
R¹ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical,
n = 0 to 3,
X, Y independently of one another are a —CH₂ group or an oxygen atom,
Z is hydrogen, fluorine or CN,
A is a trans -CH = CH or a -C≡C group,
W is a free or functionally modified hydroxymethyl group on the hydroxyl group, where the hydroxyl group can be α- or β-permanent,
D is a straight-chain or branched C₁-C₅ alkylene group,
E is a -C≡C group,
R² is a C₁-C₂ alkyl group,
R³ is a free or functionally modified hydroxy group, and if R¹ is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases, and their α, β- or γ-cyclodextrin clathrates or Ataprost, Beraprost, Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 399902 or taprosten to improve the imaging when using X-ray, ultrasound, nuclear or MRI contrast media according to claim 1 or 2.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944446694 DE4446694A1 (en) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Using additives to contrast agents to improve imaging |
| EP95941697A EP0789594A1 (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Use of additives in contrast mediums to improve imaging |
| PCT/EP1995/004826 WO1996017629A1 (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Use of additives in contrast mediums to improve imaging |
| CA 2207025 CA2207025A1 (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Use of additives in contrast media to improve imaging |
| JP8510449A JPH10509691A (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Use of additives in addition to contrast agents to improve image display |
| NO972613A NO972613L (en) | 1994-12-09 | 1997-06-06 | Use of additives in contrast agents to improve imaging |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944446694 DE4446694A1 (en) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Using additives to contrast agents to improve imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4446694A1 true DE4446694A1 (en) | 1996-06-13 |
Family
ID=6537194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944446694 Withdrawn DE4446694A1 (en) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Using additives to contrast agents to improve imaging |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0789594A1 (en) |
| JP (1) | JPH10509691A (en) |
| CA (1) | CA2207025A1 (en) |
| DE (1) | DE4446694A1 (en) |
| NO (1) | NO972613L (en) |
| WO (1) | WO1996017629A1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19703816A1 (en) * | 1996-01-25 | 1997-08-07 | Schering Ag | Additives for injection or infusion solutions, especially of contrast agents |
| US7750041B2 (en) | 2001-03-26 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Preparation for the prophylaxis of restenosis |
| US7803149B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-09-28 | Cook Incorporated | Coated medical device |
| US8257305B2 (en) | 2002-09-20 | 2012-09-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Medical device for dispensing medicaments |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1319011A (en) * | 1999-06-14 | 2001-10-24 | 东丽株式会社 | Tumor tissue accumulation enhancers for drugs |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135193C1 (en) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450149A (en) * | 1981-06-15 | 1984-05-22 | Research Corporation | Radiohalogenation method |
| JPH0669966B2 (en) * | 1989-07-05 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | Angiography aid |
| US5334369A (en) * | 1991-06-11 | 1994-08-02 | Medical University Of South Carolina | Platelet receptor antagonists useful in detecting intravascular platelet aggregation |
-
1994
- 1994-12-09 DE DE19944446694 patent/DE4446694A1/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-08 CA CA 2207025 patent/CA2207025A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-08 EP EP95941697A patent/EP0789594A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-08 JP JP8510449A patent/JPH10509691A/en active Pending
- 1995-12-08 WO PCT/EP1995/004826 patent/WO1996017629A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-06 NO NO972613A patent/NO972613L/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135193C1 (en) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19703816A1 (en) * | 1996-01-25 | 1997-08-07 | Schering Ag | Additives for injection or infusion solutions, especially of contrast agents |
| EP0876140B1 (en) * | 1996-01-25 | 2003-10-15 | Schering Aktiengesellschaft | Improved kontrast agent solutions for intravenous administration |
| US7750041B2 (en) | 2001-03-26 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Preparation for the prophylaxis of restenosis |
| US8389043B2 (en) | 2001-03-26 | 2013-03-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Preparation for restenosis prevention |
| US9066990B2 (en) | 2001-03-26 | 2015-06-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation for restenosis prevention |
| US7803149B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-09-28 | Cook Incorporated | Coated medical device |
| US8257305B2 (en) | 2002-09-20 | 2012-09-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Medical device for dispensing medicaments |
| US8439868B2 (en) | 2002-09-20 | 2013-05-14 | Bayer Pharma AG | Medical device for dispersing medicaments |
| US9649476B2 (en) | 2002-09-20 | 2017-05-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Medical device for dispersing medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996017629A1 (en) | 1996-06-13 |
| JPH10509691A (en) | 1998-09-22 |
| EP0789594A1 (en) | 1997-08-20 |
| NO972613D0 (en) | 1997-06-06 |
| CA2207025A1 (en) | 1996-06-13 |
| NO972613L (en) | 1997-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60131547T2 (en) | DISCHARGING COMPOSITIONS | |
| DE3608088C2 (en) | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin clathrates of carbacyclin derivatives | |
| EP0169299B1 (en) | Use of paramagnetic complex salts for the preparation of agents for nmr diagnostics | |
| EP0124766B1 (en) | Enteric contrast agent for nuclear spin tomography, and its preparation | |
| EP0365467A2 (en) | Ultrasonic contrast agent consisting of gas bubbles and microparticles containing a fatty acid | |
| EP0122624A2 (en) | Microparticles and ultrasonic contrast means containing gas bubbles | |
| DE3315356A1 (en) | USE OF PROSTAGLANDINE ANALOGS | |
| CH635075A5 (en) | PROSTACYCLIN ANALOG. | |
| CH646062A5 (en) | CONTRAST AGENT FOR ANGIOGRAPHY. | |
| DE4135193C1 (en) | ||
| DE3310556C2 (en) | ||
| DE4446694A1 (en) | Using additives to contrast agents to improve imaging | |
| DD297564A5 (en) | CONTRAST MEDIA | |
| AT396687B (en) | CYCLODEXTRINCLATHRATE OF 5-CYANOPROSTACYCLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| US4503068A (en) | Use of prostaglandin analogues to treat cytodamage | |
| EP0191792A1 (en) | Prostacycline derivatives with a cytoprotective action on the kidney. | |
| CH641044A5 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING PROSTACYCLIN AND PROSTACYCLIN DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| DE2353797A1 (en) | STABILIZATION OF PROSTAGLANDINES | |
| DE4406474A1 (en) | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in ultrasound diagnostics, and methods for producing the particles and agents | |
| EP0324745B1 (en) | Topical agents containing prostacycline derivatives | |
| DE2118219C3 (en) | New X-ray contrast medium | |
| DE19530884C2 (en) | Use of prostane derivatives and their combination with antibiotics for the treatment of bacterial meningitis | |
| DE4124695A1 (en) | Use of carbocycline derivs. - esp. iloprost, cicaprost, eptaloprost, beraprost or ciprostene, for treatment of psoriasis vulgaris | |
| DE2840259A1 (en) | CYTOSTATIC AGENTS AND THEIR USES | |
| DE3133630A1 (en) | Iodine compounds for the treatment of myocardial infarct |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8130 | Withdrawal |