DE4344646A1 - Device for a competitive immuno-assay for the detection of hapten(s) - Google Patents
Device for a competitive immuno-assay for the detection of hapten(s)Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für einen kompetitiven Immuno-Assay sowie eine Verfahren zur Bestimmung von Haptenen. Anwendungsgebiete der Erfindung sind der Umweltschutz und die medizinische Diagnostik.The invention relates to a device for a competitive Immunoassay and a method for the determination of haptens. Areas of application of the invention are environmental protection and medical diagnostics.
Haptene (z. B. Toxine, Drogen) sind niedermolekulare Antigene, die zwar mit Antikörpern reagieren können, aber selbst keine immunogene Aktivität besitzen. Es ist bekannt, Haptene auf immunologischem Wege zu bestimmen. In DE 41 26 692.7 ist eine Immunosensor-Vorrichtung zur Bestimmung von Antigenen < 2000 Dalton beschrieben, die aus einem oder zwei Enzym-Immunreaktoren und einem Biosensor besteht, wobei der Biosensor mit mindestens einem Enzym beschichtet ist und die Meßlösung, der ein Substrat für ein Enzymkonjugat des Immunreaktors und gegebenenfalls Cosubstrate zugesetzt sind, von den Immunreaktoren zum Biosensor fließt.Haptens (e.g. toxins, drugs) are low-molecular antigens, that can react with antibodies, but none themselves possess immunogenic activity. It is known to haptene to determine immunological way. DE 41 26 692.7 is one Immunosensor device for the determination of antigens <2000 Dalton described that consisting of one or two enzyme immunoreactors and a biosensor, the biosensor having at least an enzyme is coated and the measuring solution, which is a substrate for an enzyme conjugate of the immune reactor and optionally Co-substrates are added from the immunoreactors to the biosensor flows.
Die Verdrängung des Enzymkonjugats gemäß dieser Patentanmeldung erfordert relativ hohe Konzentrationen an Hapten, da nur bei hochaffinen Antikörpern das "Auswaschen" auch ohne Hapten in der Meßlösung zu vernachlässigen ist. Deshalb liegt die Nachweis grenze nur bei 100 nanomolar bis 1 mikromolar.The displacement of the enzyme conjugate according to this patent application requires relatively high concentrations of hapten because only at high affinity antibodies "wash out" even without hapten in the Measurement solution is negligible. Therefore the proof lies limit only at 100 nanomolar to 1 micromolar.
In EP 27036 sind Enzym-Immunoassays beschrieben, die nach folgender Methode arbeiten: Das Produkt des Markerenzyms wird in einem cyclisch arbeitenden Enzympaar unter Bildung einer meßbaren Verbindung vielfach umgesetzt, so daß eine Steigerung der Empfindlichkeit erzielt wird.In EP 27036 enzyme immunoassays are described which follow following method work: The product of the marker enzyme is in a cyclic enzyme pair to form a measurable connection implemented many times, so that an increase the sensitivity is achieved.
Die Kopplung des enzymatischen Verstärkungssystems mit dem Enzym-Immunoassay führt jedoch zu einer erheblichen Komplizierung des Systems. Das Hauptproblem liegt bei Spuren an Verunreinigungen im Substrat für das Markerenzym, da diese Verbindungen zu einem hohen Leerwert führen.The coupling of the enzymatic amplification system with the However, enzyme immunoassay leads to a significant one Complication of the system. The main problem is with traces Contamination in the substrate for the marker enzyme, as this Connections lead to a high blank value.
Redox-Label, d. h. eine Konjugation mit oxidierbar/reduzierbaren Verbindungen mit dem Analyten, sind bei M. Green "Electrochemical Immunoassays" (Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 316, S. 135-142 (1987)) beschrieben. Durch die Bindung an den Antikörper wird die Umsetzung des Labels mit einem der Meßlösung zugesetztem Enzym unterdrückt. Damit wird die Konzentration des freien Redoxlabels ohne Waschschritt für die Messung mit einer üblichen Elektrode zugänglich.Redox label, d. H. a conjugation with oxidizable / reducible Connections with the analyte are available from M. Green "Electrochemical Immunoassays" (Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 316, p. 135-142 (1987)). By binding to the antibody is the implementation of the label with one of the measurement solution added enzyme suppressed. So that the concentration of the free redox labels without washing step for measurement with a usual electrode accessible.
Die Empfindlichkeit dieses Assays ist durch den hohen Background limitiert und erlaubt nur die Konzentrationsbestimmung in mikromolarem Konzentrationsbereich.The sensitivity of this assay is due to the high background limited and only allows concentration determination in micromolar concentration range.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die Empfindlichkeit der bisher bekannten Verfahren für die meisten Haptenbestimmungen nicht ausreicht. Darüber hinaus ist von Nachteil, daß in der letztgenannten Publikation die elektrochemische Aktivität nicht vollständig durch die Bindung an den Antikörper eliminiert wird und dadurch meist ein störender Background auftritt.In summary it can be said that the Sensitivity of the previously known methods for most Hapten regulations are not sufficient. In addition, from Disadvantage that in the latter publication electrochemical activity is not completely due to the binding to the antibody is eliminated and thereby usually a disturbing background occurs.
Die Erfindung hat das Ziel, die Bestimmung von Haptenen einfach zu gestalten und ohne Trennungs- und Waschschritte in einem pseudohomogenen Immunoassay durchzuführen, wobei die Empfind lichkeit gegenüber den bekannten Methoden um mindestens eine Größenordnung erhöht werden soll. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung für einen kompetitiven Immuno-Assay zu entwickeln, mit der diese Zielstellung erreicht werden kann.The invention aims to make the determination of haptens simple to design and without separation and washing steps in one perform pseudohomogeneous immunoassay, the sensitivity compared to the known methods by at least one Order of magnitude should be increased. The invention is the Task based on a device for a competitive To develop an immunoassay that achieves this goal can be.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch einen hochempfindlichen Sensor gelöst, der in Kontakt mitAccording to the invention, this object is achieved by a highly sensitive Solved sensor that is in contact with
- - Antikörpern gegen das zu bestimmende Hapten, die sich gegebenenfalls in der Meßlösung befinden- Antibodies against the hapten to be determined, which if necessary, are in the measuring solution
- - der Meßlösung, welcher eine definierte Menge des mit einem Redoxlabel markierten Haptens und gegebenenfalls Kosubstrate für die Biokatalysatoren zugesetzt sind, und ggf.- The measuring solution, which contains a defined amount of the one Redox label marked haptens and possibly cosubstrates for which biocatalysts are added, and if necessary
- - einem Signaltransduktor steht.- there is a signal transducer.
Die Erfindung wird gemäß der Ansprüche 1 und 8 realisiert, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten. The invention is implemented according to claims 1 and 8 Subclaims are preferred variants.
Als hochempfindlicher Sensor wird erfindungsgemäß entweder ein Enzymreaktor mit getrenntem Signaltransduktor oder ein Enzymsensor mit integriertem Signaltransduktor eingesetzt. Der hochempfindliche Sensor enthält ein Enzym oder eine Kombination von Enzymen. Eine Voraussetzung für die erfolgreiche Durchführung der Erfindung besteht darin, daß die verwendeten Enzyme eine hohe Aktivität gegenüber dem mit dem Redoxlabel konjugierten Hapten aufweisen.According to the invention, either a is used as a highly sensitive sensor Enzyme reactor with separate signal transducer or a Enzyme sensor with integrated signal transducer used. The highly sensitive sensor contains an enzyme or a Combination of enzymes. A prerequisite for successful Implementation of the invention is that the used Enzymes have a high activity compared to that with the redox label have conjugated hapten.
Bevorzugt geeignet sind die Enzyme Tyrosinase oder Laccase entweder allein oder in Kombination mit Cytochrom b2, Oligosacchariddehydrogenase oder Glucosedehydrogenase.The enzymes tyrosinase or laccase are particularly suitable either alone or in combination with cytochrome b2, Oligosaccharide dehydrogenase or glucose dehydrogenase.
Die Antikörper gegen das zu bestimmende Hapten befinden sich entweder direkt auf dem hochempfindlichen Sensor, oder sie werden gemeinsam mit dem mit einem Redoxlabel markierten Hapten der Meßlösung zugesetzt.The antibodies against the hapten to be determined are located either directly on the highly sensitive sensor, or they together with the hapten marked with a redox label added to the measuring solution.
Ein weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, als dritte Komponente auch das zur Bestimmung verwendete Enzym bzw. die Enzymkombination der Meßlösung zuzusetzen und die Konzentration mit einer Elektrode zu messen.Another embodiment of the invention is as third component also the enzyme used for the determination or add the enzyme combination to the test solution and the Measure concentration with an electrode.
Als Meßlösung wird bevorzugt eine luftgesättigte Pufferlösung von pH 4,5 bis 7 verwendet.An air-saturated buffer solution is preferred as the measurement solution used from pH 4.5 to 7.
Besonders geeignete Redoxlabel sind gemäß der Erfindung o- und p-Aminophenol, Hydrochinon, Brenzcatechin oder Ferrocenderivate, wobei die Brücke zwischen Hapten und Redoxlabel 2-10 C-Atome lang ist. Bevorzugte Enzym/Redoxlabel-Kombinationen sind Tyrosinase/Brenzcatechin und Laccase/Hydrochinon.Particularly suitable redox labels are o- and p-aminophenol, hydroquinone, pyrocatechol or ferrocene derivatives, the bridge between hapten and redox label 2-10 C atoms is long. Preferred enzyme / redox label combinations are Tyrosinase / pyrocatechol and laccase / hydroquinone.
Als Signaltransduktoren dienen amperometrische oder potentiometrische Elektroden, Thermistoren oder Optoden. Ein wesentlicher Unterschied zu den bisher bekannten Verfahren besteht darin, daß der Meßlösung kein Hapten-Enzym-Konjugat zugesetzt werden muß, weil die Empfindlichkeit des Enzymsensors für die direkte Messung des mit dem Redoxlabel markierten Haptens ausreicht. Das breite Substratspektrum der beteiligten Enzyme ist Voraussetzung für den effektiven Umsatz des Redox- Label-Haptens. Eine Trennung freies Hapten-/gebundenes Hapten- Konjugat ist nicht erforderlich, da der Hapten-Konjugat- Antikörperkomplex nicht vom hochempfindlichen Sensor erfaßt wird.Amperometric or serve as signal transducers potentiometric electrodes, thermistors or optodes. A major difference to the previously known methods consists in the fact that the measuring solution does not contain a hapten-enzyme conjugate must be added because of the sensitivity of the enzyme sensor for the direct measurement of the one marked with the redox label Haptens is enough. The wide range of substrates involved Enzymes are a prerequisite for the effective conversion of the redox Label haptens. A separation of free hapten / bound hapten Conjugate is not required because the hapten conjugate Antibody complex not detected by the highly sensitive sensor becomes.
Dadurch ist ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens - eine Messung ohne Wasch- und Trennungsschritte - bedingt. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß Haptene in bis zu 2 Größenordnungen geringeren Konzentrationen erfaßt werden können, d. h. bis zu einer Konzentration von 10-9 molar (bekannte Verfahren bis zu 10-7molar). Damit können wichtige Bestimmungen für den Umweltschutz (z. B. von Herbi ziden, Pestiziden und Fungiziden) und in den klinischen Labors (z. B. von niedermolekularen Hormonen, Steroiden, Adrenalin, Tyroxin und dessen Derivaten) mit höherer Genauigkeit und mit wesentlich geringerem Aufwand durchgeführt werden.This results in an essential advantage of the method according to the invention - a measurement without washing and separation steps. Another advantage of the method is that haptens can be detected in concentrations of up to 2 orders of magnitude lower, ie up to a concentration of 10 -9 molar (known methods up to 10 -7 molar). This means that important provisions for environmental protection (e.g. of herbicides, pesticides and fungicides) and in clinical laboratories (e.g. of low-molecular hormones, steroids, adrenaline, tyroxine and its derivatives) can be carried out with greater accuracy and with considerably less Effort.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. The invention is intended to be explained in more detail below by means of exemplary embodiments are explained.
Das Enzym (NADH-unabhängige) Glucosedehydrogenase (EC. 1.1.99.17) wird auf einer Elektrode aus Glaskohlenstoff (Durchmesser 2 mm) wie folgt immobilisiert:The enzyme (NADH-independent) glucose dehydrogenase (EC. 1.1.99.17) is on a Glass carbon electrode (diameter 2 mm) immobilized as follows:
1,5 mg GDH (320 Units/mg) werden in 50 µl 0,5 mM Pyrrolochinolinchinon gelöst und mit 50 µl 20%-igem Polyvinylalkohol vermischt. 3 µl der Mischung werden auf der Elektrodenoberfläche gleichmäßig aufgetragen und diese Schicht durch Belichten mit UV vernetzt. Danach wird die Enzymschicht mit einer Dialysemembran abgedeckt.1.5 mg GDH (320 units / mg) are dissolved in 50 µl 0.5 mM pyrroloquinoline quinone and 50 µl 20% polyvinyl alcohol mixed. 3 µl of the mixture are on the Electrode surface applied evenly and this layer by exposure to UV networked. The enzyme layer is then covered with a dialysis membrane.
Dieser "hochempfindliche" Sensor wird in eine gerührte Meßzelle (Volumen ≈0,5 ml) eingebracht, und die Elektrode auf + 500 mV gegenüber einer großflächigen Ag/AgCl- Elektrode, die sich ebenfalls in der Meßzelle befindet, mit einem Polarographen polarisiert. Als Redoxlabel des Analyten dient p-Aminophenol. Dieses ist über eine C-4-Kette mit der NH- Gruppe an das Atrazin gebunden. Dieses Konjugat wird nach bekanntem Verfahren aus dem entsprechenden Carbonsäurederivat des Atrazin und Aminophenol unter der Wirkung von Carbodiimid hergestellt.This "highly sensitive" sensor is placed in a stirred measuring cell (volume ≈0.5 ml) introduced, and the electrode to + 500 mV compared to a large-area Ag / AgCl Electrode, which is also located in the measuring cell, is polarized with a polarograph. P-Aminophenol serves as the redox label for the analyte. This is via a C-4 chain with the NH Group bound to the atrazine. This conjugate is obtained from the corresponding carboxylic acid derivative of atrazine and aminophenol under the action of Carbodiimide made.
Für das mit einem Redoxlabel markierte Hapten (Analyt) wird eine Eichkurve (I-C-Kurve) im Bereich von 0, 1 bis 20 nM durch Zugabe der entsprechenden Konzentrationen in die Meßzelle und Auswertung der Strom-Zeit-Kurve aufgenommen.For the hapten (analyte) marked with a redox label, a calibration curve (I-C curve) in the Range from 0.1 to 20 nM by adding the appropriate concentrations to the measuring cell and evaluation of the current-time curve.
Die Meßlösung von 0,1 M Phosphat-Puffer (pH 8) enthält 10 mM Glucose.The measuring solution of 0.1 M phosphate buffer (pH 8) contains 10 mM glucose.
Zur Bestimmung von Atrazin in Wasserproben wird eine Eichkurve des kompetitiven Immunoassays aufgenommen. 250 µl der 0,1-5 nM atrazinhaltigen Wasserprobe und 250 µl 0,1 M Phosphatpuffer, die 4 nM des Atrazin-Redoxlabels enthalten, werden in die Meßzelle gegeben. Danach werden 5 µl einer Lösung zugesetzt, die spezifische Antikörper gegen Atrazin enthält. Dabei erfolgt eine Verdünnung des Ausgangsserums, das 5-10 mg/ml des spezifischen Antikörpers enthält, so daß in der Meßzelle eine Antikörperkonzentration von 2 nM vorliegt.To determine atrazine in water samples, a calibration curve of the competitive Immunoassays added. 250 µl of the 0.1-5 nM atrazine-containing water sample and 250 µl 0.1 M phosphate buffer containing 4 nM of the atrazine redox label are placed in the measuring cell given. Then 5 ul of a solution are added, the specific antibodies against Contains atrazine. The original serum is diluted with 5-10 mg / ml of the contains specific antibody, so that an antibody concentration of 2 nM is present.
Genau 10 min nach Zugabe der Antikörper in die Meßzelle wird 50 µl 100 mM Glucose zugesetzt und der Anstieg des Stromes ausgewertet.Exactly 10 minutes after adding the antibodies to the measuring cell, 50 ul 100 mM glucose added and evaluated the increase in current.
Bei der Bestimmung der Atrazinkonzentration in Wasserproben wird nach der gleichen Vorschrift der Stromanstieg bestimmt und über die Eichkurve die gesuchte Konzentration ermittelt. When determining the atrazine concentration in water samples, the same is used The regulation of the current rise determines and via the calibration curve the desired concentration determined.
Als hochempfindlicher Sensor zur Anzeige des freien Redoxlabels wird folgende modifizierte Clark-Typ-Elektrode benutzt:The following is modified as a highly sensitive sensor for displaying the free redox label Clark type electrode uses:
Glucosedehydrogenase und Laccase werden gemeinsam in Polyvinylalkohol eingeschlossen, und diese Schicht zwischen einer (gasdurchlässigen) Polypropylenfolie (Dicke ≈ 5 µm) und einer Dialysemembran (Ausschlußgrenze von 15 kDalton) vor einer O₂-Elektrode plaziert. Die Enzymmembran enthält 300 U/cm² GDM und 250 U/cm² Laccase. Zur Vernetzung wird die Photopolymerisation mit UV-Bestrahlung benutzt.Glucose dehydrogenase and laccase are included together in polyvinyl alcohol, and this layer between a (gas permeable) polypropylene film (thickness ≈ 5 µm) and a dialysis membrane (exclusion limit of 15 kDalton) placed in front of an O₂ electrode. The Enzyme membrane contains 300 U / cm² GDM and 250 U / cm² laccase. The networking becomes Photopolymerization with UV radiation used.
Die Messung erfolgt bei einem konstanten Potential von -600 mvs. Ag/AgCl.The measurement is carried out at a constant potential of -600 mvs. Ag / AgCl.
Als Redoxlabel wird Ferrocen benutzt, das nach bekannter Präparationsvorschrift mit Atrazin verknüpft wird.Ferrocene is used as the redox label, which according to the known preparation instructions with atrazine is linked.
Die Bestimmung der Atrazinkonzentration erfolgt analog zu Beispiel 1.The atrazine concentration is determined analogously to Example 1.
Claims (9)
- - Antikörpern gegen das zu bestimmende Hapten, die sich gegebenenfalls in der Meßlösung befinden,
- - der Meßlösung, welcher eine definierte Menge des mit einem Redoxlabel markierten Haptens und gegebenenfalls Kosubstrate für die Biokatalysatoren zugesetzt sind, und ggf.
- - einem Signaltransduktor.
- Antibodies against the hapten to be determined, which may be in the measurement solution,
- - the measuring solution, to which a defined amount of the hapten marked with a redox label and, if necessary, cosubstrates for the biocatalysts have been added, and if appropriate
- - a signal transducer.
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