DE4337492A1 - Method for incorporating pharmaceutically active substances into hard and soft contact lenses to produce ophthalmological controlled release systems by means of diffusion-controlled sorption - Google Patents

Method for incorporating pharmaceutically active substances into hard and soft contact lenses to produce ophthalmological controlled release systems by means of diffusion-controlled sorption

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DE4337492A1 DE19934337492 DE4337492A DE4337492A1 DE 4337492 A1 DE4337492 A1 DE 4337492A1 DE 19934337492 DE19934337492 DE 19934337492 DE 4337492 A DE4337492 A DE 4337492A DE 4337492 A1 DE4337492 A1 DE 4337492A1
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants

Abstract

The present invention describes a technical method which can be used to load prefabricated contact lenses or other ophthalmological polymers sufficiently with drugs within the range from 1 to 50% (by weight) without altering the fundamental structural properties. This method results in continuously controlled release systems with reproducible properties for achieving a physical and medical effect. With a sufficiently high loading (> 1% by weight), therapeutically effective release rates are achieved in the absence of toxic effects and minimisation of side effects on local use of, for example, mitomycin from a collagen carrier for intraocular fibroblast inhibition in cases of drainage of aqueous humour. The invention furthermore relates to the control of the kinetics of release within a wide range from 0 order release to t<2> proportionality by means of different evaporation or extraction techniques. The invention furthermore contains the possibility of increasing or reducing the duration of release in relation to the amount released. On practical use of the invention, every drug able to diffuse through the polymeric matrix and producing a local corneal or conjunctival therapeutic effect, and the esters, ethers, amides or salts of these drugs, are suitable. The incorporated drugs... Original abstract incomplete.

Description

AllgemeinesGeneral

Kontaktlinsen lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: die harten und die weichen Kontaktlinsen. Die harten Kontaktlinsen bestehen im wesentlichen aus Methylmethacrylaten mit einem Durchmesser von 7-10 mm und schwimmen auf dem Tränenfilm über der Kornea. Weiche Kontaktlinsen dagegen, überwiegend mit Hydroxyethylmethylmethacrylat (HEMA) als wasseraufnahmefähigem Polymer versehen, schmiegen sich mit einem Durchmesser zwischen 13-15 mm an die gesamte Hornhaut an.Contact lenses can be divided into two groups: the hard and the soft Contact lenses. The hard contact lenses consist essentially of Methyl methacrylates with a diameter of 7-10 mm and float on the Tear film over the cornea. Soft contact lenses, however, predominantly with Hydroxyethylmethyl methacrylate (HEMA) as a water-absorptive polymer provided nestle with a diameter between 13-15 mm to the entire Callus on.

Weiterhin gibt es auch flexible, nicht hydrophile Linsen aus Silikonelastomeren, Cellulose-Aceto-Butyrat-Linsen mit sehr hoher Sauerstoffpermeabilität und ca. 200 patentierte Copolymerisate, vernetzt oder unvernetzt mit jeweils unterschiedlicher Monomerkomposition.Furthermore, there are also flexible, non-hydrophilic lenses of silicone elastomers, Cellulose acetobutyrate lenses with very high oxygen permeability and about 200 patented copolymers, crosslinked or uncrosslinked, each with different Monomer composition.

Da es bei verschiedenen Erkrankungen des Auges bei der pharmakologischen Therapie um lokale Applikationen auf Cornea bzw. Konjunktiviven handelt, wäre es hilfreich, gerade für länger andauernde Applikationen, kontrolliert definierte Dosen an Therapeutika direkt am Auge freizusetzen. In Anbetracht der Tatsache, daß die Mehrzahl der pharmakologisch therapierten Augenerkrankungen beim alten Menschen vorliegen, ist hier die Compliance bei der täglichen oder stündlichen Arzneimittelanwendung äußerst gering, zumal im fortgeschrittenen Alter das Gedächtnis nachläßt und Tremor bzw. Arthrosen die Motorik zur Selbstapplikation fast unmöglich machen. Um dies Problem zu lösen, versuchte man mit Carriern als Vehikel für eine kontinuierliche Freisetzung (prolonged release systems) zu erzeugen. Übliche Carriersysteme sind lösliche Polymere wie Gelatine oder Kollagen, die sich in der Augenflüssigkeit auflösen. Hierbei erielt man aber keine kontrollierte Freisetzung über einen Zeitraum größer 1 Tag, zumal die Herstellung bzw. Stabilisierung dieser Systeme Schwierigkeiten macht (UP 36 18 604). Hier ist auch das Belastungsempfinden der Patienten limitierend. Zudem geht ein großer Teil der Pharmaka durch den Lidschlag schnell wieder verloren, so daß nur wenige Minuten Wechselwirkung zwischen Medikament und Epithel bestehen. Ein noch geringerer Teil der applizierten Mengen diffundiert durch die Kornea, so daß kein kontinuierlicher Therapieeffekt entstehen kann. As it is at various diseases of the eye at pharmacological therapy would be local applications on cornea or conjunctiva, it would be helpful especially for longer-lasting applications, controls defined doses Therapeutics to release directly on the eye. In view of the fact that the Most of the pharmacologically treated eye diseases in the elderly here is the compliance at the daily or hourly Drug use extremely low, especially in advanced age the Memory subsides and tremor or arthrosis the motor skills for self-application almost impossible to do. To solve this problem, one tried with carriers as To produce vehicles for prolonged release systems. Common carrier systems are soluble polymers such as gelatin or collagen, which are found in dissolve the eye fluid. However, this does not give controlled release over a period of more than 1 day, especially as the production or Stabilization of these systems (UP 36 18 604). Here it is Limiting exercise stress of patients. In addition, a large part of the Pharmaceuticals quickly lost again by the blink of an eye, leaving only a few minutes Interaction between drug and epithelium exist. An even smaller part The applied amounts diffuse through the cornea, so that no continuous Therapy effect may arise.  

Gegenstand der ErfindungSubject of the invention

In der vorgelegten Erfindung wird ein neues technisches Verfahren beschrieben, mit dessen Hilfe vorgefertigte Augenlinsen suffizient mit Pharmaka in einem Rahmen von 1-50% (Masse) beladen werden können, ohne die grundsätzlichen Struktureigenschaften zu verändern. Teile des Verfahrens sind in der DE P 41 43 239,8- 45 und EPA für implantierbare Polymere schon angemeldet. Mit Hilfe dieser Methode erhält man kontinuierlich kontrollierte Freisetzungssysteme mit reproduzierbaren Eigenschaften zur Erzielung eines physikalischen und medizinischen Effekts. Mit Hilfe einer ausreichend hohen Beladung (<1% Masse) erzielt man therapeutisch wirksame Freisetzungsraten in Abwesenheit von toxischen Effekten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Steuerung der Freisetzungskinetik in einem weiten Rahmen von einer Freisetzung 0. Ordnung bis zu einer Proportionalität zu . Ein weiterer Inhalt der Erfindung liegt in der Möglichkeit die Freisetzungsdauer in Relation zur Freisetzungsmenge zu erhöhen bzw. zu erniedrigen. Bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung ist jedes Pharmakon sinnvoll, welches durch die polymere Matrix diffundieren kann und lokal corneal bzw. konjunktival einen therapeutischen Effekt hervorruft, bzw. die Ester, Ether, Amide oder Salze dieser Pharmaka. Die inkorporierte Drogenmenge variiert mit dem therapeutischen Effekt bzw. mit der gesamten physikochemischen Kompatibilität Polymer-Pharmakon.In the presented invention, a new technical method is described with whose aid prefabricated eye lenses sufficiency with drugs in a framework of 1-50% (mass) can be loaded without the fundamental Structural properties change. Parts of the process are described in DE P 41 43 239.8 45 and EPA for implantable polymers already registered. With the help of this method One obtains continuously controlled release systems with reproducible Properties for achieving a physical and medical effect. With help a sufficiently high loading (<1% mass) can be achieved therapeutically effective Release rates in the absence of toxic effects. Another object of the The invention is the control of release kinetics in a broad context Release 0th order up to a proportionality to. Another content of Invention is the possibility of the release period in relation to Increase or decrease the amount of release. In practical use In this invention, every drug which is useful in the polymeric matrix is useful can diffuse and local corneal or conjunctival a therapeutic effect or the esters, ethers, amides or salts of these drugs. The incorporated The amount of drug varies with the therapeutic effect or with the entire physicochemical Compatibility Polymer Pharmacon.

Weiterhin bleibt bei Anwendung dieser Erfindung das Anforderungsprofil der Linsen erhalten: optische Klarheit, mechanische Stabilität, konstanter optischer Effekt, persistierende Gaspermeabilität, ausreichende Benetzbarkeit und immunologische Kompatibilität. Furthermore, when using this invention, the requirement profile of the lenses remains obtained: optical clarity, mechanical stability, constant optical effect, Persistent gas permeability, adequate wettability and immunological Compatibility.  

Medizinisch-therapeutische Aspekte zur vorgelegten ErfindungMedical-therapeutic aspects of the presented invention

Weiche Kontaktlinsen werden im begrenzten Umfang als Behandlungsmittel angewandt: bei der bullösen Keratopathie als "Verbandlinsen", als Okklusionsverband bei Amblyopathie, nach einer Staroperation zur Korrektur der Aphakie und torische Linsen zur Astigmatismuskorrektur.Soft contact lenses are used to a limited extent as a treatment applied: in bullous keratopathy as "dressing lenses", as occlusion dressing in amblyopathy, after cataract surgery to correct aphakia and toric Lenses for astigmatism correction.

Allgemein benötigt man als Linsenträger Eingewöhnungszeiten von einer Woche und mehr, gelegentlich entstehen hierdurch auch Erosionen auf der Kornea. Auf der anderen Seite ist der Pflegeaufwand bei harten Kontaktlinsen deutlich geringer als bei hydrophilen Linsen, welche beim Eintrocknen wenig stabil werden und brechen können.Generally you need as a lens wearer acclimation times of a week and more, occasionally also erosions on the cornea. On the On the other hand, the care required for hard contact lenses is significantly lower than for hydrophilic lenses, which become less stable and break when dried can.

Somit ist es hilfreich, beispielsweise bei harten Kontaktlinsen die Eingewöhnungszeit besser tolerabel zu machen, indem die Linse bei Tragebeginn sogenannte "Komfortmittel" wie Methylzellulose und PVA freisetzen würde.Thus, it is helpful, for example, in hard contact lenses, the settling-in time better tolerable by the lens at the beginning of wearing so-called "Comfort agents" such as methylcellulose and PVA would release.

Klinisch relevante Augenerkrankungen mit topischer Pharmakapooe zur Anwendung als Freisetzungssysteme mittels KontaktlinsenClinically relevant eye diseases with topical Pharmacapooe for use as release systems by means of contact lenses

Die kontrollierte Freisetzung sinnvoller Pharmaka zur Erzielung eines therapeutischen Effekts nimmt den größten Teil des vorliegenden Patents ein:The controlled release of useful drugs to achieve a therapeutic Effects takes up most of this patent:

  • - Bei der Vorderkammerblutung infolge stumpfer Verletzungen (traumatisches Hyphäma) werden Carboanhydratasehemmer wie bspl. Acetazolamid im Rahmen von 250-1000 µg/d auf der Kornea appliziert.- In the anterior chamber bleeding as a result of blunt injuries (traumatic Hyphema) are Carboanhydratasehemmer as bspl. Acetazolamide as part of 250-1000 μg / d applied to the cornea.
  • - Ist ein Ödem bei Exophthalmus die Ursache, wird Prednison über eine Woche hinweg mit 660-100 µg und in den folgenden 5 Wochen mit abnehmenden Dosen eingesetzt.- If edema is the cause of exophthalmos, prednisone will go away for over a week at 660-100 μg and in the following 5 weeks with decreasing doses.
  • - Hauptverursacher des Hordeulums sind Staphylokokken, Erythromycin wird hier topisch eingesetzt.- The main cause of hordeulum are staphylococci, erythromycin is here used topically.
  • - Eine allgemeine Konjunktivitis bakterieller Genese wird mit Sulfonamiden behandelt.- General conjunctivitis of bacterial genesis is treated with sulfonamides.
  • - Das Trachom, eine Chlamydien verursachte Konjunktivitis wird mit Tetracyclin oder Erythromycin behandelt.- The trachoma, a chlamydia-induced conjunctivitis is associated with tetracycline or treated with erythromycin.
  • - Die Konjunktivitis vernalis, eine recht häufige allergische Erkrankung, wird mittels topischer Applikation von Chromogylcinsäure und geringen Dosen Dexamethason behandelt. - Vernal conjunctivitis, a fairly common allergic disease, is caused by topical application of chromoglycic acid and low doses of dexamethasone treated.  
  • - Die Keratokunjuktivitis sicca, das Syndrom des "trockenen Auges", eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises (mit Sjögren-Syndrom, Arthritis, Lupus erythomatodes) wird mittels lebenslanger topischer Applikation künstlicher Tränen (Methylzellulose, PVA) behandelt.- Keratoconjunctivitis sicca, dry eye syndrome, a disease of the rheumatic type (with Sjögren's syndrome, arthritis, lupus erythomatodes) is made by lifelong topical application of artificial tears (Methyl cellulose, PVA).
  • - Bei der Keratitis superficialis punctata, einem punktförmigen Verlust von Korneaepithel durch Chlamydien oder Staphylokokken, ist die Gabe von Gentamicin, Bacitrcin oder Chloramphenicol indiziert.- In superficial punctate keratitis, a punctate loss of Corneal epithelium by chlamydia or staphylococci, is the gift of gentamicin, Bacitrcin or chloramphenicol indicated.
  • - Der sogenannte Hornhautulkus, eine tiefe Superinfektion durch Staphylokokken oder Streptokokken, Pneumokokken oder Pseudomonas aeroginosa erfordert eine topische, langandauernde Antibiose nach Antibiogramm.- The so-called corneal ulcer, a deep superinfection by staphylococci or Streptococci, pneumococci or Pseudomonas aeroginosa requires a topical, long-lasting antibiosis after antibiogram.
  • - Herpes simplex Keratitis erfordert die Applikation von Joddesoxyuridin (IDU), Viderabin, Trifluorthymidin über 7 Tage hinaus.- Herpes simplex keratitis requires the application of iododeoxyuridine (IDU), Viderabine, trifluorothymidine beyond 7 days.
  • - Herpes zoster ophthalmicus wird über längere Zeit mit Dexamethason (0,1%) behandelt.- Herpes zoster ophthalmicus is treated with dexamethasone (0.1%) for a long time treated.
  • - Das Glaukom, wobei das Weitwinkelglaukom am häufigsten ist, wird mit topischer Gabe von Pilocarpin und Timolol, Carbachol bzw. Adrenalin über einen längeren Zeitraum angegangen. Vom Glaukom sind größtenteils ältere Menschen betroffen - siehe Problem Compliance.- Glaucoma, where wide-angle glaucoma is most common, becomes more topical Administration of pilocarpine and timolol, carbachol or adrenaline over a longer period Period approached. Glaucoma affects mostly the elderly - see problem compliance.
  • - Gentechnisch erzeugte Peptide, Glykopeptide, Wachstumsfaktoren und Cytokine beispielsweise sind sehr empfindlich und wären in der polymeren Matrix der Linse vor Abbau geschützt, bevor diese zur Wirkung kämen.- Genetically engineered peptides, glycopeptides, growth factors and cytokines For example, they are very sensitive and would be present in the polymeric matrix of the lens Protected against degradation before they take effect.
Stand der TechnikState of the art

Kontrollierte, genau dosierte Applikationen von Pharmaka an das Auge wurden mit folgenden Verfahren international patentiert:Controlled, precisely dosed applications of drugs to the eye were included internationally patented following methods:

  • - Die UP 45 73 982 beschreibt einen Brillenrahmen, mit dessen Hilfe Pharmaka direkt ans Auge appliziert werden kann.- The UP 45 73 982 describes a spectacle frame, with the help of drugs directly can be applied to the eye.
  • - Die UP 40 57 619 (1977) erläutert den Aufbau und die Eigenschaften eines Systems zur kontrollierten Freisetzung mit einem Pharmakonreservoir, umgeben von einer Membran, welche die Qualität und Quantität der Drogenabgabe limitiert.- The UP 40 57 619 (1977) explains the structure and properties of a system for controlled release with a drug reservoir, surrounded by a Membrane limiting the quality and quantity of the drug delivery.
  • - In UP 50 77 033 werden unterschiedliche Pharmaka in ein Gemisch aus einem Polyoxyalkan und einem ionischen Polysaccharid inkorporiert und dann die Kontaktlinse polymerisiert und als thermoirreversibles Gel geformt. In UP 50 77 033, different drugs are mixed in a mixture of Polyoxyalkane and an ionic polysaccharide incorporated and then the Contact lens polymerized and shaped as thermoirreversible gel.  
  • - Die DE 41 23 893 A1 beinhaltet einen Knetvorgang des Hydrogellinsenmaterials mit Ag, Cu oder Zn, gebunden als Salz an Hydroxyapatit, welche nach der Formung der Linse und Adhäsion an der Cornea einen antiinfektiösen Effekt hat.DE 41 23 893 A1 includes a kneading process of the hydrogel lens material Ag, Cu or Zn, bound as a salt to hydroxyapatite, which after forming the Lens and adhesion to the cornea has an anti-infective effect.
  • - Die PCT/US 88/04 102 beschreibt ein Verfahren zur Beladung von Silikonkathetern mittels Quellung mit Chloroform, gibt aber keine naturwissenschaftliche Anleitung zum technischen Handeln, da die Parameter zur Kompatibilität Solvens-Polymer und Pharmakon-Solvens-Polymer nicht oder falsch beschrieben werden, so daß der technische Fachmann keinen kausal übersehbaren Erfolg mittels einem kontrollierten Freisetzungssystem erhält. Es liegt hier eine Einzelfallbeschreibung vor.- PCT / US 88/04 102 describes a method for loading silicone catheters by swelling with chloroform, but gives no scientific guidance for technical action, as the parameters for compatibility solvent polymer and Pharmacon solvent polymer can not be described or misinformed, so that the Technical expert no causally overlooked success by means of a controlled Release system receives. There is a case description here.
Physiko-chemischer Hintergrund der ErfindungPhysico-chemical background of the invention

Die Realisierung üblicher Polymer-Wirkstoffkombinationen verläuft im allgemeinen über eine Mikroverkapselung durch Koazervation, über die Grenzflächenpolymerisation als Variante der Mikroverkapselung, über den Solvensevaporationsprozeß I als Sprühtrocknungsgranulierung, über den Solvensevaporationsprozeß II mit Emulgierung und Lösemittelverdampfung, über die Extrusion, Schmelzeinbettung und etliche Schmelz-Preßverfahren. Die Nachteile dieser bekannten Verfahren liegen in hohen Restlösemittelkonzentrationen mit bei längerer Expositionsdauer toxischen Gewebsreaktionen, Wirkstoffschädigung durch hohen Druck und hohe Temperaturen beim Erstellungsprozeß, in der Veränderung des pharmakologischen Wirkstoffprofils durch diese Bedingungen, Abgabe von Dispersionsmittel von der Mikropartikeloberfläche beim Emulsionsverfahren und der Freisetzung von Mono- oder Oligomeren bei Nanokapseln. Liegt ein vernetztes Polymer vor, reagieren die Peroxidstarter oder Komplexstarter häufig mit den Pharmaka, wodurch die Wirkstoffe einerseits gebunden sind, nicht mehr freigesetzt werden können und andererseits den Vernetzungsvorgang inhibieren und die mechanischen Eigenschaften des Kunststoffs signifikant ändern. The implementation of conventional polymer-drug combinations is generally via microencapsulation by coacervation, via interfacial polymerization as a variant of microencapsulation, via the solvent evaporation process I as Spray drying granulation, via the solvent evaporation process II with emulsification and solvent evaporation, via extrusion, melt embedment, and several Melt-press process. The disadvantages of these known methods are high Residual solvent concentrations with toxic at prolonged exposure Tissue reactions, drug damage due to high pressure and high temperatures in the creation process, in the change of the pharmacological drug profile by these conditions, dispensing of dispersant from the Microparticle surface in the emulsion process and the release of mono- or Oligomers in nanocapsules. If there is a crosslinked polymer, react Peroxide starter or complex starter often with the drugs, reducing the active ingredients on the one hand are bound, can no longer be released and on the other hand the Crosslinking process and inhibit the mechanical properties of the plastic change significantly.  

Um all diese Nachteile zu umgehen, ist man gezwungen, den Wirkstoff nach Fertigstellung des Kunststoffes in das Polymere einzubringen. Hier setzt das neue Verfahren als Lehre zum technischen Handeln an. Mit Hilfe der Sorption von Lösungsmittel in die Polymermatrix weicht man den Kunststoff auf und, für die Pharmakoninkorporierung am wichtigsten, erhöht das sogenannte freie Volumen zwischen den Polymerketten. Das gequollene Polymer unterscheidet sich physiko- chemisch von einer Lösung darin, das ersteres nur eine bestimmte Menge Solvens aufnimmt unter einer definierten Volumenzunahme. Die Interaktionen Polymer-Solvent können mit den kolligativen Eigenschaften beschrieben werden. Die dabei ablaufenden Prozesse sind determiniert durch Henrys Verteilungsgesetz und Langmuirs sogenannten "Hole Filling" bzw. durch das 1. Ficksche Gesetz.To overcome all these disadvantages, one is forced to re-drug Completion of the plastic in the polymer contribute. Here is the new one Procedure as teaching for technical action. With the help of sorption of Solvent in the polymer matrix softens the plastic and, for the Most importantly, pharmaconincorporation increases the so-called free volume between the polymer chains. The swollen polymer differs physico- chemically of a solution in it, the former only a certain amount of solvent absorbs under a defined volume increase. The interactions polymer solvent can be described with the colligative properties. The thereby expiring Processes are determined by Henry's law of distribution and Langmuir's So-called "Hole Filling" or by the 1st Fick's Law.

Je höher die Menge an Solvens im Polymer, also je größer der Quellgrad Q (Menge Solvens/Menge Polymer), desto größer ist auch der Freiraum zur Migration des Wirkstoffs. Für die Kompatibilität Solvens-Polymer gibt es eine Reihe von Restriktionen:The higher the amount of solvent in the polymer, the greater the degree of swelling Q (Amount Solvent / amount of polymer), the greater the free space for migration of the Active ingredient. For compatibility Solvens polymer there are a number of restrictions:

  • - Je höher das Molgewicht des Polymeren, desto geringer ist Q und umgekehrt.The higher the molecular weight of the polymer, the lower Q and vice versa.
  • - Je höher der Kristallinitätsgrad, desto geringer Q und umgekehrt.The higher the degree of crystallinity, the lower Q and vice versa.
  • - Je niedriger die Quelltemperatur T, desto größer sind die Differenzen zwischen den verschiedenen intra- und intermolekularen Kräften, desto geringer wird die Segmentbeweglichkeit, desto geringer wird Q und umgekehrt.- The lower the source temperature T, the larger the differences between the different intra- and intermolecular forces, the lower the Segment mobility, the lower Q and vice versa.
  • - Polarisierbarkeit, Polarität und Abschirmeffekte des Solvens sind maßgeblich, um den Zusammenhalt der Polymersegmente zu vermindern und damit den Quellgrad Q zu erhöhen.Polarization, polarity and shielding effects of the solvent are decisive for the To reduce cohesion of the polymer segments and thus the degree of swelling Q to increase.
  • - Je besser die polymeren Nebenvalenzen solvatisiert (abgeschirmt) sind, um so höher wird Q.- The better the polymer minor valences solvated (shielded), the higher Q. will

Das sorbierte Volumen des Solvens korreliert im Gleichgewichtszustand mit der Kompatibilität der molekularen Strukturen der interagierenden Partner. Hierbei sind zwei unterschiedliche Parameter vorhanden, welche die Sorption mit den molekularen Strukturen in Verbindung bringen:The sorbed volume of the solvent correlates with the equilibrium state Compatibility of the molecular structures of the interacting partners. Here are There are two different parameters that determine the sorption with the molecular To connect structures:

  • - Die sogenannte Kohäsionsenergiedichte δ (Hildebrandt- oder Hansen-Parameter: H. J. Hildebrandt, R. L. Scott, Solubility of non-elektrolytes, 3rd Ed. Reinhold, New York, 1950), welche unter Ignorierung entropischer Effekte die Löslichkeit (damit auch Quellgrad) von der Ähnlichkeit der thermodynamischen Eigenschaften abhängig macht.- The so-called cohesive energy density δ (Hildebrandt or Hansen parameters: H.J. Hildebrandt, R.L. Scott, Solubility of non-electrolytes, 3rd Ed. Reinhold, New York, 1950), which, ignoring entropic effects, solubility (hence also Degree of swelling) depends on the similarity of the thermodynamic properties makes.

So ist die Mischungsenthalpie ΔH von den Molenbrüchen ϕ1,2 und dem Quadrat der Differenz der Kohäsionsenergiedichten abhängig:Thus, the enthalpy of mixing ΔH depends on the mole fractions φ 1,2 and the square of the difference of the cohesive energy densities:

ΔH = Φ1Φ2 (δ1 - δ2)² [1]ΔH = Φ1Φ2 (δ1 - δ2) ² [1]

Somit ist ΔH um so größer, je kleiner die Differenz zwischen beiden Delta-Werten ist; d. h. die Kompatibilität zwischen Polymer und Solvens ist um so größer und der Quellgrad Q um so höher bzw. die Güte des Solvens um so höher.Thus, the smaller the difference between the two delta values, the larger ΔH; d. H. the compatibility between polymer and solvent is all the greater and the The degree of increase Q is the higher or the quality of the solvent is higher.

ΔH wird über die Verdampfungsenthalpie und das molare Volumen V der Mischung bestimmt. Bei einem vernetzten Polymer ist es nicht möglich, eine Verdampfung zu erhalten, deshalb wird hier die Kohäsionsenergiedichte über die reduzierte Löslichkeit des Polymeren in unterschiedlichen Solventien ermittelt, indem man bis zum Gleichgewicht in unterschiedlichen Lösungsmitteln quillt und den Log des Quellgrads, geteilt durch das molare Volumen des Solvens, gegen die aus der Literatur bekannten δ- Werte der Solventien aufträgt. Der Schnittpunkt der Kurve mit der δ-Achse repräsentiert den gesuchten δ-Wert des Kunststoffs (E. F. Bagley, Theory of solvency and solution, in: Applied polymer Science, ACS Organic coating and plastics chemistry, Chapter 13, K. Carves, R. W. Tess, Eds., 1975/J. Schierholz, Infektionsrefraktäre Polymer-Antibiotikakombinationen für den klinischen Einsatz, Inaugural Dissertation der mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakutät der Universität Köln, 1992). So ermittelte Kohäsionsenergiedichten liegen bei Silikonen beispielsweise zwischen 7 und 10 [cal/cm³]0,5, bei Polyurethanen zwischen 9 und 11 [cal/cm³]0,5 und bei Methylmethacrylaten zwischen 9 und 13,5 [cal/cm³]0,5.ΔH is determined by the enthalpy of vaporization and the molar volume V of the mixture. With a cross-linked polymer, it is not possible to obtain evaporation, therefore the cohesive energy density is determined by the reduced solubility of the polymer in different solvents, swelling to equilibrium in different solvents and the log of the degree of swelling divided by the molar volume of the solvent, against which δ values of the solvents are known from the literature. The intersection of the δ-axis curve represents the desired δ value of the plastic (EF Bagley, Theory of solvency and solution, Applied Polymer Science, ACS Organic Coating and Plastics Chemistry, Chapter 13, K. Carves, RW Tess, Eds., 1975 / J. Schierholz, Infection-Refractory Polymer-Antibiotic Combinations for Clinical Use, Inaugural Dissertation of the Mathematical-Scientific Faculty of the University of Cologne, 1992). Cohesive energy densities thus determined for silicones are for example between 7 and 10 [cal / cm³] 0.5 , for polyurethanes between 9 and 11 [cal / cm³] 0.5 and for methyl methacrylates between 9 and 13.5 [cal / cm³] 0, 5 .

Ein weiterer Faktor zur Ermittlung eines günstigen Quellmittels ist der sogenannte Flory-Huggins-Koeffizient oder Polymerwechselwirkungsfaktor χ. Hier wird die Änderung der potentiellen Energie vom reinen Polymeren und der reinen Flüssigkeit zu einer Mischung aus beiden bestimmt. χ ist abhängig von der Polymerkonzentration, also von der Menge an Solvens im Polymeren und somit ein semiquantitativer Faktor für die Güte eines Solvens. χ wird ähnlich wie δ über die kolligativen Eigenschaften der Mischungen bestimmt, also über die Änderung des osmotischen Drucks (R. A. Orwoll, Rubber Chemistry and Technology, 50, 451, 1977):Another factor for determining a favorable swelling agent is the so-called Flory-Huggins coefficient or polymer interaction factor χ. Here is the Change of potential energy from pure polymer and pure liquid too a mixture of both. χ depends on the polymer concentration, that is, the amount of solvent in the polymer and thus a semiquantitative factor for the goodness of a solvent. χ will be similar to δ over the colligative properties of δ Mixtures, ie via the change in osmotic pressure (R.A. Orwoll, Rubber Chemistry and Technology, 50, 451, 1977):

χ = [lnP1/(1 - Φ1) P₁ - Φ2 (1 - V1/V2] Φ² [2]χ = [lnP1 / (1 - Φ1) P₁ - Φ2 (1 - V1 / V2] Φ² [2]

P1 = osmot. Druck, Φ1 oder 2 = Molenbruch Polymer/Solvens, V1, V2 = Molvolumina Polymer/Solvens.
- Die Gefrierpunktserniedrigung (P. J. Flory, J. Chem. Phys., 17, 233, 1949) und die Gaschromatographie (D. Patterson, Y. B. Tewari, A. B. Screiber, J. E. Guillet, Macromolecules, 4, 356, 1971). Als Faustregel gilt ein Polymerwechselwirkungsfaktor χ <0,5 als ein günstiger Koeffizient für letztendlich eine hohe Löslichkeit.P1 = osmot. Pressure, Φ1 or 2 = molar fraction of polymer / solvent, V1, V2 = molar volumes of polymer / solvent.
- Freezing point depression (PJ Flory, J. Chem. Phys., 17, 233, 1949) and gas chromatography (D.Patterson, YB Tewari, AB Screiber, JE Guillet, Macromolecules, 4, 356, 1971). As a rule of thumb, a polymer interaction factor χ <0.5 is considered to be a favorable coefficient for ultimately high solubility.

Es ist nicht unbedingt notwendig, eine der obigen Methoden zur χ-Bestimmung anzuwenden, da für einige Polymer-Solvenswechselwirkungen χ schon bestimmt wurde (Polymer Handbook, 3rd. Ed., J. Brandrup, E. H. Immergut, Eds., Wiley Interscience New York, Singapore, Toronto, 1989).It is not absolutely necessary to use any of the above methods for χ determination since some polymer-solvent interactions χ have already been determined  (Polymer Handbook, 3rd Ed., J. Brandrup, E.H. Immergut, Eds., Wiley Interscience New York, Singapore, Toronto, 1989).

χ ist auch temperaturabhängig:χ is also temperature dependent:

χ = V1(Δδ)/RT [3]χ = V1 (Δδ) / RT [3]

Aus [3] folgt, daß durch Temperaturerhöhung der Wechselwirkungsfaktor sinkt, somit die Güte des Lösungsmittels für die Quellung steigt und der Quellgrad in Regel auch steigt.From [3] it follows that by increasing the temperature the interaction factor decreases, thus the quality of the solvent for the swelling increases and the degree of swelling usually also increases.

Da Löslichkeit und Quellbarkeit sehr ähnliche Phänomene sind, lassen sich die Konzepte der Kohäsionsenergiedichten und des Polymerwechselwirkungsfaktors auf die Quellbarkeit unterschiedlichster Systeme übertragen.Since solubility and swellability are very similar phenomena, the Concepts of cohesive energy densities and polymer interaction factors on the Swellability of different systems transfer.

Fig. 1: Kohäsionsdichten δ unterschiedlicher aromatischer Lösungsmittel gegen deren Quellgrad mit Polystyrol Fig. 1: Cohesion densities δ of different aromatic solvents against their degree of swelling with polystyrene

Je kleiner der Unterschied zwischen δ-Polymer und δ-Solvens, um so höher der Quellgrad. The smaller the difference between δ polymer and δ solvent, the higher the Degree of swelling.  

Fig. 2: Der Schnittpunkt der Geraden mit der Y-Achse ergibt den δ-Wert des Polymeren bei δ-Polymer = δ-Solvens bei Q(max). Fig. 2: The intersection of the straight line with the Y axis gives the δ value of the polymer at δ polymer = δ solvent at Q (max) .

Nimmt man die Differenz von 9,5 (Polystyrol) - δ (Liquid) zum Quadrat, erhält man ein quasilineares Verhalten von Q (Quellgrad) zu (9.5-δliquid)².Taking the difference of 9.5 (polystyrene) - δ (liquid) squared results in a quasi-linear behavior from Q (degree of swelling) to (9.5-δ liquid ) ².

Fig. 3: Es ergibt sich ein lineares Verhalten bei zwischen Quellgrad Q und (δpolymer - δliquid) bei gleichen Lösungsmittelhomologen wie substituierte Phenyle (ab δ 9.5), aliphatische Ester (ab δ 8.4), aliphatische Ketone (ab δ 9.1) und aliphatische Ether (ab δ7.3) Fig. 3: The result is a linear behavior at between the degree of swelling Q and (δ polymer - δ liquid ) in the same solvent homologs as substituted phenyls (from δ 9.5), aliphatic esters (from δ 8.4), aliphatic ketones (from δ 9.1) and aliphatic ethers (from δ7.3)

Fig. 4: Korrelation von χ in Aceton in Methylmethacrylat bei 25°C gegen unterschiedliche Molenbrüche Φ Aceton. Je größer die Volumenfraktion Aceton, desto kleiner wird χ. Oberhalb χ=0.6 beginnt die unlösliche Region; nur geringe Mengen an Solvens mischen sich mit dem Polymeren Fig. 4: Correlation of χ in acetone in methyl methacrylate at 25 ° C against different mole fractions Φ acetone. The larger the volume fraction acetone, the smaller χ. Above χ = 0.6, the insoluble region begins; only small amounts of solvent mix with the polymer

ϑ-Temperaturen - und Flüssigkeitenθ temperatures - and liquids

Bei den sogenannten ϑ-Temperaturen liegt ein pseudo-idealer Zustand vor. Hier liegen die molekularen Dimensionen des Polymers unverändert vor, und die makromolekularen Segmente können frei oszillieren. Dadurch wird eine erhöhte Flüssigkeitspenetration erleichtert. Liegt die ϑ-Temperatur zu niedrig, ist die Anziehungskraft zwischen den Molekülen sehr groß (-<Quellgradverminderung), und das Polymer kann präzipitieren (-<Phasenseparation). Nach Flory ist die ϑ-Temperatur die niedrigste Temperatur, bei der ein Polymer unendlicher Kettenlänge vollständig mit einem Solvens(-Gemisch) mischbar ist. Unterhalb dieser Temperatur liegt das Polymer als Knäuel vor, zusammengehalten von starken intramolekularen Wechselwirkungen. At the so-called θ-temperatures a pseudo-ideal one lies Condition before. Here, the molecular dimensions of the polymer are unchanged, and the macromolecular segments are free to oscillate. This will be a facilitates increased liquid penetration. If the θ temperature is too low, the Attraction between molecules very large (- <degree of swelling), and the polymer can precipitate (- <phase separation). According to Flory, the θ temperature is the lowest temperature at which a polymer of infinite chain length completely with a solvent (mixture) is miscible. Below this temperature is the polymer as a ball, held together by strong intramolecular interactions.  

Bei höherer Temperatur vermindern sich diese Wechselwirkungen, und das Polymer wird zum sogenannten "statistischen Knäuel". Eine Liste dieser guten Solventien findet man im Polymer Handbook und im CRC Handbook of Polymer-Liquid Interaction Parameters and Solubility Parameters. Beispiele für relevante Kunststoffe sind Methylethylketone für Polydimethylsiloxan oberhalb 20°C, für Polyethylen Diphenylether bei 83° und für Methylmethacrylat Aceton ab -50°C.At higher temperatures, these interactions diminish, and the polymer decreases becomes the so-called "statistical ball". A list of these good solvents is found one in the Polymer Handbook and the CRC Handbook of Polymer-Liquid Interaction Parameters and Solubility Parameters. Examples of relevant plastics are Methyl ethyl ketones for polydimethylsiloxane above 20 ° C, for polyethylene Diphenyl ether at 83 ° and for methyl methacrylate acetone from -50 ° C.

Insgesamt gewährleistet also die Bestimmung eines ϑ-Solvens für eine Polymergruppe ab einer bestimmten Temperatur hohes Lösungs- und damit hohes Quellvermögen.Overall, therefore, ensures the determination of a θ-solvent for a polymer group above a certain temperature high solvent and thus high swelling capacity.

Mit der Evaluierung der 3 Parameter Kohesionsdichten Polymer und Solvens bzw. Δδ des Polymerwechselwirkungsfaktors χ und den ϑ-Solventien ist also ein hoher Quellgrad gewährleistet, womit diese technische Lehre eine Voraussetzung für nachfolgend eine hohe Pharmakoninkorporierung im Bereich von einigen Massenprozent sichert.With the evaluation of the 3 parameters Cohesion Density Polymer and Solvens or Δδ of the polymer interaction factor χ and the θ-solvents is thus a high Degree of swelling ensures, making this technical teaching a prerequisite for following a high Pharmakoninkorporierung in the range of some Mass percentage secures.

Im zweiten Schritt des neuen Verfahrens muß die zu inkorporierende pharmazeutische Substanz über ein ausreichendes physiko-chemisches Eigenschaftsprofil verfügen, um in das hochgequollene Polymer einzudringen. Es muß einerseits eine ausreichende Mischbarkeit mit dem Polymeren gewährleistet sein, sonst wirkt die Droge beim Eindringen in das Gel wie ein Fällungsmittel und präzipitiert an der Kunststoffaußenfläche die solvatisierten Polymerketten, womit ein tieferes Eindringen der Droge unmöglich gemacht wird (siehe Patent Fox: Netzwerkkollaps durch Fällungsmittel Salze, hydrophile Drogen). Andererseits darf auch das Molgewicht des Pharmakons eine gewisse Größe nicht überschreiten, um in das Gel eindringen zu können. Die Bestimmung der Mischbarkeit des Systems geschieht über die Löslichkeit des Pharmakons in dem Makromolekül. Da die Löslichkeit cpolymer nicht direkt wie in Lösungsmitteln bestimmt werden kann, bleiben nur indirekte Meßmethoden. Übliche Meßmethoden sind: In the second step of the new process, the pharmaceutical substance to be incorporated must have a sufficient physicochemical property profile to penetrate the highly swollen polymer. On the one hand, sufficient miscibility with the polymer must be ensured, otherwise the drug acts like a precipitant on penetration into the gel and precipitates on the plastic outer surface the solvated polymer chains, thus making penetration of the drug impossible (see patent Fox: Network Collapse by Precipitant Salts, hydrophilic drugs). On the other hand, the molecular weight of the drug must not exceed a certain size in order to be able to penetrate into the gel. The miscibility of the system is determined by the solubility of the drug in the macromolecule. Since the solubility c polymer can not be determined directly as in solvents, only indirect measurement methods remain. Common measuring methods are:

  • - Bestimmung der Schmelzenthalpien ΔHF des Pharmakons und Schmelzpunkte Tm mittels DSC über lncp = Konst. * Tm + b [4]d. h. der Logarithmus der Löslichkeit ist proportional zum Schmelzpunkt der Droge (S. H. Yalkoswky, J. Pharm. Sci., 61, 838 ff., 853 ff., 1972/A. S. Michels, Am. Inst. Chem. Eng. J. 21, 1073 ff., 1975).Determination of the enthalpies of fusion ΔH F of the drug and melting points T m by means of DSC via lnc p = const. * Tm + b [4] ie the logarithm of solubility is proportional to the melting point of the drug (SH Yalkoswky, J. Pharm. Sci., 61, 838 et seq., 853 et seq., 1972 / AS Michels, Am. Inst. Chem. Eng. J. 21, 1073 et seq., 1975).
  • - Gebrauch eines Verteilungskoeffizienten P=cpolymer/cSolvens, wobei als Polymerphase Octanol gebräuchlich ist.Use of a distribution coefficient P = c polymer / c solvent , octanol being used as the polymer phase.
  • - Bestimmung von logP über Retentionszeiten mittels HPLC (J. C. Caron, J. Pharm. Sci., 73, 1703, 1984).Determination of LogP via Retention Times by HPLC (J.C. Caron, J. Pharm. Sci., 73, 1703, 1984).
  • - Bestimmung P über Atomorbitaldichten (G. Klopman, L. D. Irof, J. Comput. Chem., 2, 172, 1979).Determination P of atomic orbital densities (G. Klopman, L.D. Irof, J. Comput. Chem., 2, 172, 1979).
  • - Bestimmung P über Gruppenverteilungswerte (A. Leo, P. Y. C. Yow, C. Silipo, J. med. Chem., 18, 865, 1975).Determination P over group distribution values (A. Leo, P.Y.C. Yow, C. Silipo, J. med. Chem., 18, 865, 1975).

Alle Korrelationen sind hier nur für spezifische Polymere anzuwenden und ändern sich schon signifikant mit Kristallinität, Füllstoffen und Molgewicht des identischen Polymeren.All correlations are only applicable to specific polymers and change already significant with crystallinity, fillers and molecular weight of the identical Polymers.

Deshalb wird im vorliegenden Verfahren die Kohäsionsenergiedichte δ des Pharmakons bestimmt. Je geringer Δδ (Polymer-Droge), desto größer ist die Mischbarkeit und Kompatibilität Polymer-Pharmakon. Inhalt des Verfahrens ist weiterhin die Übertragung dieser technischen Regel auf die diffusionskontrollierte Sorption des Pharmakons in die Gelphase des Kunststoffs. Sind die Kohäsionsdichten von Polymer, Solvens und Wirkstoff in der gleichen Größenordnung, verhalten sich die Drogenmolekel in der flüssigen Phase wie in einer Pseudogasphase und dringen von den Regionen höherer Konzentration (Außenphase) in die Region geringer Konzentration (geliertes Polymer). Durch die Bombardierung der Makromolekel durch das Solvens befinden sich die Polymerketten zusätzlich zur Vibrations- und Rotationsbewegung noch in ständiger segmentaler Translationsbewegung, welches die Migration der zu inkorporierenden Droge(n) zusätzlich erleichtert. Dieser Vorgang wird durch Temperaturerhöhung verstärkt, wodurch der Diffusionskoeffizient im hochgequollenen Gel für gelöste Stoffe fast so groß werden kann wie der für das Solvens (M. Laufer, Theory of diffusion in Gels, Biophys. J. 1, 205, 1961). Weiterhin führt die Durchmesservergrößerung bei Quellung zu einer Oberflächenvergrößerung mit Vergrößerung der Sorptionsfläche. Therefore, in the present process, the cohesive energy density δ of the Pharmacon determined. The smaller Δδ (polymer drug), the larger the Miscibility and compatibility Polymer Pharmacon. Content of the procedure is continue the transfer of this technical rule to the diffusion-controlled Sorption of the drug into the gel phase of the plastic. Are the cohesion densities of polymer, solvent and active ingredient of the same order of magnitude, behave the Drug molecules in the liquid phase as in a pseudo-gas phase and penetrate from regions of higher concentration (external phase) into the region Concentration (gelled polymer). By bombing the macromolecule through the solvent is the polymer chains in addition to the vibration and Rotational movement still in continuous segmental translational movement, which the Migration of the incorporated drug (s) additionally facilitated. This process is amplified by increasing the temperature, whereby the diffusion coefficient in the highly swollen gel for solutes can be almost as big as that for the Solvens (M. Laufer, Theory of diffusion in Gels, Biophys J. 1, 205, 1961). Farther The increase in diameter leads to an increase in surface area on swelling with enlargement of the sorption area.  

Fig. 5: Inkorporierung eines Wirkstoffs in den vorgequollenen Werkstoff mit anschließender kontrollierter Evaporation des Solvens unter Einschluß des Pharmakons FIG. 5: incorporation of an active substance into the preswollen material with subsequent controlled evaporation of the solvent including the drug

Im vorgelegten Verfahren wird die Kohäsionsenergiedichte des Pharmakons entweder über das Löslichkeitsverhalten empirisch bestimmt (siehe Fig. 6) oder über Inkremente (A. F. M. Barton, "Handbook of solubility parameter and other kohäsion parameter", 2nd Ed., CRC-Press, Boca Raton, 1991).In the presented method, the cohesive energy density of the drug is determined either empirically via solubility behavior (see Figure 6) or via increments (AFM Barton, "Handbook of solubility parameter and other cohesion parameter", 2nd ed., CRC-Press, Boca Raton, 1991) ).

Das empirische Verfahren korrelliert die reduzierte Löslichkeit Log [mg/mg/Molvolumen] in ausgesuchten Solventien gegen deren Kohäsionsdichten. Der Schnittpunkt der Flächen ist der Bereich der gesuchten Kohäsionsenergiedichte (Promotion, Ep., DE). The empirical method correlates the reduced solubility log [mg / mg / molar volume] in selected solvents against their cohesion densities. The Intersection of the areas is the range of cohesive energy density sought (PhD, Ep., DE).  

Fig. 6: Empirische Bestimmung von δ-Fusidinsäure Fig. 6: Empirical determination of δ-fusidic acid

Der Schnittpunkt der Bereiche mit der X-Achse bestimmt den gesuchten δ-Wert des Pharmakons.The intersection of the regions with the X-axis determines the desired δ value of the Prodrug.

Zur Ermittlung der Kohäsionsenergie δ von Pharmaka im Rahmen dieser Patentvorschrift mittels Inkremente geht man von den homomorphen dispersen Kohäsionsparametern aus, falls ein internes Multikomponentenkohäsionssystem wie eine komplexe Struktur (Pharmakon) vorliegen. Ursprünglich verglich man die physikalischen Eigenschaften von Substanzen mit oder ohne einer definierten funktionellen Gruppe und bestimmte über die Dichten, molaren Van der Waals- Volumina und Massen dieser Gruppen die molaren Anziehungskräfte (Attraktionen) oder Kohäsionskräfte (D. W. Van Krevelen, FUEL, 44, 229, 1965/A. A. Askadskii, Influence of chemical structure on properties of polymers, Pure Appl. Chem., 46, 19, 1976). Für Substanzen mit polaren und unpolaren Gruppen wird das Homomorphenkonzept wichtig (H. C. Brown, Strained Homomorphs, 14. General summary, J. Am. Chem. Soc., 75, 1, 1953), in welchem polare und unpolare Moleküle gleicher Größe, Struktur gleichem Molvolumen (also Homomorphe) in ihren Schmelz- und Verdampfungsenthalpien verglichen werden. Über diese Werte kommt man zu den Kohäsionsenergiedichten, welche bei komplexen organischen Strukturen für Pesitizide und deren korrespondierenden aromatischen und polaren bioaktiven funktionalen Gruppen für deren Adsorptionsverhalten in Modelladsorbentien untersucht wurde (L. Pussemier, Relation between the molecular structure and the adsorption of acrylcarbamate, phenylurea and anilide pesticides in soil and model organic adsorbents, Chemosphere, 18, 1871, 1989).To determine the cohesive energy δ of pharmaceuticals in the context of this Patent rule by means of increments one goes from the homomorphic disperse Cohesion parameters, if an internal multi-component cohesion system such a complex structure (pharmacon) is present. Originally, they compared the physical properties of substances with or without a defined functional group and certain about the densities, molar van der Waals Volumes and masses of these groups the molar attractions (attractions) or cohesive forces (D.W. Van Krevelen, FUEL, 44, 229, 1965 / A.A. Askadskii, Influence of chemical structure on properties of polymers, Pure Appl. Chem., 46, 19, 1976). For substances with polar and nonpolar groups, the Homomorphic concept important (H.C. Brown, Strained Homomorphs, 14th General summary, J. Am. Chem. Soc., 75, 1, 1953) in which polar and non-polar molecules same size, structure of the same molar volume (ie homomorphs) in their melting and evaporation enthalpies. About these values one comes to the Cohesive energy densities associated with complex organic structures for pesticides and their corresponding aromatic and polar bioactive functional Groups for their adsorption behavior in model adsorbents was investigated (L. Pussemier, Relation between the molecular structure and the adsorption of  acrylcarbamate, phenylurea and anilide pesticides in soil and model organic adsorbents, Chemosphere, 18, 1871, 1989).

Im folgenden Beispiel für freie Fusidinsäure werden die dispersen Kohäsionsanteile F für jeden Anteil addiert und durch das Gesamtvolumen geteilt:In the following example of free fusidic acid, the disperse cohesion fractions F for each share added and divided by the total volume:

δd = (ΣFd)/V [6]δ d = (ΣF d ) / V [6]

Für den polaren Anteil kalkuliert man:For the polar fraction, one calculates:

δp = (ΣF²p)0,5/V [7]δ p = (ΣF²p) 0.5 / V [7]

Für den H-Brückenanteil rechnet man folgendermaßen:For the H-bridge share one calculates as follows:

δH = (Σz - UH/V)0,5 [8]δ H = (Σ z - U H / V) 0.5 [8]

Dann werden die einzelnen Kohäsionsdichten zur Gesamtkohäsionsdichte verknüpft:Then the individual cohesion densities are linked to the total cohesive density:

δ = (δ²d + δ²p + δ²H)0,5 [9]δ = (δ² d + δ² p + δ² H ) 0.5 [9]

Strukturformel Fusidinsäure Structural formula fusidic acid

Gruppenverteilungen der molaren Volumina Fusidinsäure Group distributions of molar volumes of fusidic acid

Diese Gesamtkohäsionsenergiedichte von Fusidinsäure ist in derselben Größenordnung wie Fettsäuren (Stearin-Palmitinsäure bis kurzkettige Fettsäuren), Ketone und chlorierte Phenyle.This total cohesive energy density of fusidic acid is of the same order of magnitude such as fatty acids (stearic-palmitic to short-chain fatty acids), ketones and chlorinated phenyle.

Von diesem Wert her und aufgrund ähnlicher δp- und δH-Werte läßt sich Fusidinsäure gut in Methylmethacrylat und Polystyrol inkorporieren, da das Δδ zwischen Polymeren und Pharmakon relativ gering ist. Weiterhin kompatibel ist Fusidinsäure mit hydrophileren Silikonen und chlorierten Alkanen.From this value and due to similar δ p and δ H values, fusidic acid can be well incorporated into methyl methacrylate and polystyrene since the Δδ between polymer and drug is relatively low. Also compatible is fusidic acid with more hydrophilic silicones and chlorinated alkanes.

Mit der Abschätzung der Kohäsionsenergiedichte vom Wirkstoff kann man nun anhand der vorgegebenen technischen Lehre Lösemittel und Kunststoffe auswählen, welche physiko-chemisch kompatibel sind und damit hohe Inkorporierungsraten in die polymere Matrix versprechen. Dies wird bei der Bestimmung der Kohäsionsenergiedichte der salzhaltigen Pharmaka sehr deutlich. Die nach obiger Methode ermittelte Kohäsionsenergiedichte von Fusidinsäure-Natriumsalz ist ca. 3 MPa0,5 höher als von reiner Fusidinsäure. Nach der technischen Lehre läßt sich das Salz nicht mehr in die Polymermatrix von Silikonen inkorporieren, sondern nur noch suffizient (im Massenprozentbereich) in wesentlich hydrophilere Polyurethane und Polyester. Insgesamt sind geringe Δδ für das Dreifachsystem Drogen-Solvens-Polymer, ein Flory-Huggins-Polymerwechselwirkungsfaktor χ<0,6 und ein Erzielen eines Quellgrads Q<1,5 eine obligate Voraussetzung für ein Inkorporierung im Bereich von Massenprozent in polymere Matrices.By estimating the cohesive energy density of the active ingredient, it is now possible, on the basis of the given technical teaching, to select solvents and plastics which are physico-chemically compatible and thus promise high incorporation rates into the polymeric matrix. This becomes very clear when determining the cohesive energy density of saline-containing drugs. The cohesive energy density of fusidic acid sodium salt determined by the above method is about 3 MPa 0.5 higher than that of pure fusidic acid. According to the technical teaching, the salt can no longer be incorporated in the polymer matrix of silicones, but only suffizient (in the mass percentage range) in much more hydrophilic polyurethanes and polyesters. Overall, low Δδ for the triple system drug-solvent polymer, a Flory-Huggins polymer interaction factor χ <0.6, and achieving a degree of swelling Q <1.5 are an obligatory prerequisite for incorporation in the range of mass percent into polymeric matrices.

Beispiel 1Example 1

Eine Silikonlinse wird in Diethylether 20 Minuten unter Rückfluß bis Erreichen des Quellgleichgewichts vorgequollen (χ<0,6). Eine 20%ige Lösung von Ether und Fusidinsäure wird unter Rückfluß dem aufgequollenen System hinzugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dieses System wurde unter Bestimmung der Kohäsionsenergiedichten δ von Polymer, Solvens und Pharmakon mit einem geringen Δδ gefunden. Möglich wären hier auch die Syteme Silikon-Ether-Erythromycin oder Silikon-Ether-Erythromycin-Fusidinsäure gewesen.A silicone lens is refluxed in diethyl ether for 20 minutes Pre-swelling reached the equilibrium (χ <0.6). A 20% solution of Ether and fusidic acid are added under reflux to the swollen system and refluxed for 30 minutes. This system was used under determination of Cohesive energy densities δ of polymer, solvent and drug with a low Δδ found. Also possible here are the systems silicone ether erythromycin or Been silicone ether erythromycin fusidic acid.

  • - a) bei 150°C (Glasübergangstemperatur TG) sofort unter 0,01 bar gefriergetrocknet bzw.- a) at 150 ° C (glass transition temperature T G ) immediately below 0.01 bar freeze-dried or
  • - b) bei 60°C unter 0,01 bar evaporiert bzw.- b) evaporated at 60 ° C below 0.01 bar or
  • - c) bei RT unter Normaldruck desorbiert.- c) desorbed at RT under normal pressure.

Unter a) erhält man ein gleichmäßiges Drogenverteilungsprofil im Polymeren, unter b) ein sigmoidales Profil mit höherer Außenflächenbeladung in Relation zur Matrixbelastung und bei c) ein starkes Auskristallisieren des(r) Pharmak(a)ons und eine noch geringere Matrixbelastung. A) gives a uniform drug distribution profile in the polymer under b) a sigmoidal profile with higher external surface loading in relation to Matrix loading and in c) a strong crystallization of the (r) Pharmak (a) ons and a even lower matrix load.  

Die initiale Freisetzung ("Burst Effect") an Droge steigt von a) über b) nach c), da die Oberflächenbeladung steigt. Die Zeitdauer der kontrollierten Drogenabgabe steigt von c) nach a), da die höhere Matrixbelastung eine höhere Abgabenrate über längere Zeit bedingt. Extrahiert man nach Prozedur a) die Linse 1 Minute in EtOH und tempert diese für einen Tag bei 60°C, erhält man ein invers sigmoidales Verteilungsmuster mit anschließendem geringem "Burst-Effect" und nahezu konstanter Freisetzungsrate 0. Ordnung bis über 30 Tage hinaus. Die Abgaberaten wurden unter "perfect sink conditions" bei RT mittels HPLC bestimmt. Die Technik der Veränderung der Freisetzungsraten mittels kontrollierter Evaporation, Gefriertrocknens bez. finaler Extraktion in einem Solvens höherer Kohäsionsenergiedichte gilt für alle Systeme, welche mittels diffusionskontrollierter Sorption nach diesem Verfahren erstellt werden.The initial release ("burst effect") of drug increases from a) to b) to c), as the Surface loading increases. The duration of controlled drug delivery increases from c) according to a), since the higher matrix load has a higher tax rate over a longer period of time conditionally. After procedure a), extract the lens in EtOH for 1 minute and anneal this one day at 60 ° C, one obtains an inverse sigmoidal distribution pattern with subsequent low "burst effect" and almost constant release rate 0. Order beyond 30 days. The delivery rates were below "perfect sink conditions at RT by HPLC Release rates by controlled evaporation, freeze-drying rel. final Extraction in a solvent with higher cohesive energy density applies to all systems which are prepared by diffusion-controlled sorption according to this method.

Beispiel 2example 2

Eine Linse aus vernetztem Methylmethacrylat wird in einem ϑ-Solvens (Aceton-Dimethylformamid) bei 55°C 15 Minuten bis zum Gleichgewicht gequollen (Δδ gering). Zu diesem vorgequollenen Material wird eine Lösung aus 25%iger Gentamicin-base (das Sulfat hat eine Kohäsionsenergiedichte um 4,5 MPa0,5 höher als das Methylmetacrylat) gegeben und 15 Minuten unter 55°C einwirken gelassen. Dies System kann man bei einer Ausbeute von 3,5 Massenprozent ähnlich wie bei Beispiel 1 kontrolliert evaporieren, um das notwendige Freisetzungsprofil zu erzielen.A crosslinked methyl methacrylate lens is swollen to equilibrium in a θ solvent (acetone-dimethylformamide) at 55 ° C for 15 minutes (Δδ low). To this pre-swollen material is added a solution of 25% gentamicin base (the sulfate has a cohesive energy density of 4.5 MPa 0.5 higher than the methyl methacrylate) and allowed to act for 15 minutes below 55 ° C. This system can be controlled evaporate at a yield of 3.5 mass percent similar to Example 1 to achieve the necessary release profile.

Beispiel 3example 3

Die Beladung von Hydrogelen (z. B.) gestaltet sich zur Erzielung einer hohen Drogenausbeute mit sehr langer Freisetzungsrate in Relation zu harten Linsen auf einem veränderten galenischen Ansatz. Hydrogele sind kovalent verzweigte Polymere mit einem ausbalancierten Verhältnis von hydrophilen zu hydrophoben Monomeren, welche in der Lage sind, Wasser zu absorbieren. Die Beladung des Hydrogels mit Drogen ähnlicher Kohäsionsdichte wie Wasser mittels Wasser führt zu einer maximalen Freisetzungsdauer von nur einem Tag (P. I. Lee, Interpretation of drug release kinetics from hydrogel matrices in terms from time dependend diffusion coeffizients, in: Controlled release systems II, D. S. T. Hsieh, Eds., CRC Press, Boca Raton, 1988). The loading of hydrogels (eg) is designed to achieve a high drug yield with very long release rate in relation to hard lenses on a different galenic approach. Hydrogels are covalently branched Polymers with a balanced ratio of hydrophilic to hydrophobic Monomers capable of absorbing water. The loading of the Hydrogels with drugs similar in cohesion density as water by means of water leads to a maximum release time of only one day (P.I. Lee, Interpretation of drug release kinetics from hydrogel matrices in terms of time dependent diffusion coefficients, in: Controlled Release Systems II, D.S.T. Hsieh, Eds., CRC Press, Boca Raton, 1988).  

Da die Eigenschaften eines solchen Systems für eine topische Applikation nicht ausreichen, ist es notwendig, die Gesamtkohäsionsenergiedichte des Copolymeren anhand der Verhältnisse von hydrophilen und hydrophoben Monomeren samt Molvolumen zu bestimmen. Die gesuchte Gesamtkohäsionsenergiedichte des Polymeren liegt um einige Stufen niedriger als die reinen Wassers. Man kann andererseits auch den Hansenparameter δ für die lipophile Monomerfraktion alleine bestimmen. Bei Quellung in einem Solvens gleicher Kohäsionsenergiedichte δ dieser lipophilen Monomerfraktion erhält man unter Temperaturerhöhung (Rückfluß) und der dadurch erfolgten Minimierung der Wasserstoffbrückenkohäsion der hydrophilen Polymerkomponente einen Quellgrad Q bis 1. Diese ermöglicht damit ein Einschleusen eines hydrophoben Pharmakons in die hydrophoben Segmente des Kunststoffs im Rahmen bis 2 Massenprozent. Da das inkorporierte lipophile Pharmakon nicht schnell vom Wasser des Netzwerks ausgeschwemmt wird, sondern sich nur langsam darin löst, erzielt man mit dieser Methodik eine verlängerte Drogenfreisetzung über 1 Woche hinaus. Das endgültige Beladungsprofil läßt sich wie in Beispiel 1 variieren.Because the properties of such a system for a topical application is not It is necessary to estimate the total cohesive energy density of the copolymer based on the ratios of hydrophilic and hydrophobic monomers together To determine molar volume. The total cohesive energy density of the Polymer is a few steps lower than the pure water. One can on the other hand also the Hansen parameter δ for the lipophilic monomer fraction alone determine. When swelling in a solvent of equal cohesive energy density δ this lipophilic monomer fraction is obtained under temperature increase (reflux) and the resulting minimization of the hydrogen bonding of the hydrophilic Polymer component a degree of swelling Q to 1. This allows thus a sluice a hydrophobic drug in the hydrophobic segments of the plastic in the Frame up to 2 percent by mass. Because the incorporated lipophilic drug is not fast flushed out of the water of the network, but slowly dissolves in it, One achieves a prolonged drug release over 1 week with this methodology out. The final loading profile can be varied as in Example 1.

Beispiele für hydrophile Komponenten des Netzwerks: Hydroxyalkylester von Acrylaten und Methacrylaten, Derivate von Acrylamiden und Methacrylamiden wie N- Ethylacrylamid und N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamiden und N-Vinylpyrrolidon. Hydrophobe Monomere sind Methacrylate, Alkylacrylate, Vinylacetat, Acrylonitril und beispielsweise Styrol. Die Kohäsionsenergiedichten lassen sich im "Polymer Handbook" nachschlagen.Examples of hydrophilic components of the network: hydroxyalkyl esters of Acrylates and methacrylates, derivatives of acrylamides and methacrylamides such as Ethylacrylamide and N- (2-hydroxypropyl) methacrylamides and N-vinylpyrrolidone. Hydrophobic monomers are methacrylates, alkyl acrylates, vinyl acetate, acrylonitrile and for example, styrene. The cohesive energy densities can be found in the "Polymer Handbook" look up.

Vorgehensweise bei einem Copolymerisat aus Methylmethacrylat (a) und Hydroxyethylmethacrylat (b): δ-Werte [MPa0,5] a:Procedure for a copolymer of methyl methacrylate (a) and hydroxyethyl methacrylate (b): δ values [MPa 0.5 ] a:

δd δ d = 18,64= 18.64 δp δ p = 10,52= 10.52 δH δ H = 7,51= 7.51 δges. δ ges. = 22,69= 22.69

Nach der technischen Regel ist es notwendig, ein Solvens gleicher Kohäsionsenergie auszuwählen, welches zusätzlich wegen des großen H-Brückenanteils von b auch über einen großen δH-Anteil verfügt. Dies sind Dichlorethylether, Valerinsäure, Aceton, Ethylacetat, Acetaldehyd, i-Butylalkohol, Diethylformamid und i-Propylalkohol. Ein probates ϑ-Solvent ist n-Propanol bei 84°C. Bei allen anderen Solventien ist es notwendig, die Temperatur bis zum Siedepunkt zu erhöhen, da hierbei mit sinkendem Flory-Huggins-Wechselwirkungsfaktor der Quellgrad Q maximiert wird bzw. die H- Brückenbindungen der hydroxylierten Anteile aufgebrochen werden. According to the technical rule, it is necessary to select a solvent with the same cohesive energy, which in addition has a large δ H content because of the large H-bridge portion of b. These are dichloroethyl ether, valeric acid, acetone, ethyl acetate, acetaldehyde, i-butyl alcohol, diethylformamide and i-propyl alcohol. An effective θ solvent is n-propanol at 84 ° C. For all other solvents, it is necessary to increase the temperature up to the boiling point, since with increasing Flory-Huggins interaction factor, the degree of swelling Q is maximized or the hydrogen bonds of the hydroxylated fractions are broken.

Unterbeispiel aUnder Example a

Rückflußquellung mit i-Propylalkohol 10 Minuten, anschließende Sorption in einer 5%-Lösung mit Pilocarpin reinst 20 Minuten, anschließende Gefriertrocknung bei -60°C unter 0,01 bar über 24 h. Ausbeute: 0,9 Massenprozent Parasympatikomimetikum. Solch eine Augenlinse als antiglaukomes Device zeigt über 9 Tage hinweg in Wasser (0,9% NaCl) als Elutionsmedium eine Freisetzung von 20 µg/cm² Oberfläche (HPLC).Reflux swelling with i-propyl alcohol for 10 minutes, then Sorption in a 5% solution with pilocarpine for 20 minutes, then Freeze-drying at -60 ° C below 0.01 bar for 24 h. Yield: 0.9 mass% Parasympatikomimetikum. Such an eye lens as an anti-glaucoma device shows over 9 days in water (0.9% NaCl) as elution medium release of 20 μg / cm² surface area (HPLC).

Unterbeispiel bUnder Example b

Rückflußquellung mit Aceton 5 Minuten bis zum Gleichgewicht, anschließende Sorption in 10% Erythromycinbase (δ: 23 MPa0,5) ergibt nach Evaporation eine Ausbeute von 1,2 Massenprozent Chemotherapeutikum. Kontrollierte Freisetzung in physiologischer Kochsalzlösung zeigt eine Freisetzungsmenge von 25 µg/cm² pro Tag über 5 Tage hinweg.Reflux swelling with acetone for 5 minutes until equilibrium, subsequent sorption in 10% erythromycin base (δ: 23 MPa 0.5 ) yields after evaporation a yield of 1.2 mass percent chemotherapeutic agent. Controlled release in physiological saline shows a release amount of 25 μg / cm 2 per day for 5 days.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung einer polymeren Vorrichtung zum Einsatz als Drogenreservoir mit definierter kontrollierter (geregelter) Freisetzungscharakteristik der Droge(n),
  • - wobei die polymere Vorrichtung in einem Solvens bis Erreichen eines ausreichenden Quellgrads Q gequollen wird und
  • - ein pharmazeutisch wirksamer Stoff bzw. eine Kombination gleichzeitig oder danach zur diffusionskontrollierten Sorption gelöst anwesend ist,
  • - mit der Maßgabe, daß das Lösungsmittel eine Kohäsionsenergie gleicher Größenordnung wie die polymere Matrix aufweist,
  • - mit der Maßgabe, daß das Lösungsmittel mit dem Kunststoff einen Flory-Huggins- Polymerwechselwirkungsfaktor χ<0,6 aufweist,
  • - mit der Maßgabe, daß das Lösemittel(gemisch) auch ein ϑ-Lösemittel sein kann,
  • - mit der Maßgabe, daß das(die) Pharmakon(a) eine Kohäsionsenergiedichte in gleicher Größenordnung wie Solvens und Polymer aufweist,
  • - und daraufhin nach Ende des Sorptionsvorgangs das Lösungsmittel evaporiert wird und die Vorrichtung gegebenenfalls sterilisiert wird.
1. A process for producing a polymeric device for use as a drug reservoir having a defined controlled (controlled) release characteristic of the drug (s),
  • - wherein the polymeric device is swollen in a solvent until a sufficient degree of swelling Q is reached, and
  • a pharmaceutically active substance or a combination is present dissolved simultaneously or subsequently for diffusion-controlled sorption,
  • with the proviso that the solvent has a cohesion energy of the same order of magnitude as the polymeric matrix,
  • with the proviso that the solvent with the plastic has a Flory-Huggins polymer interaction factor χ <0.6,
  • with the proviso that the solvent (mixture) can also be a θ-solvent,
  • with the proviso that the drug (s) has (a) a cohesive energy density of the same order of magnitude as solvent and polymer,
  • - And then after the sorption process, the solvent is evaporated and the device is sterilized if necessary.
2. Vefahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel
  • - bei der Glasübergangstemperatur TG des Kunststoffs mittels Gefriertrocknung bei Unterdruck evaporiert wird,
  • - oder bei Temperaturen oberhalb des Siedepunkts des Solvens unter Unterdruck abgezogen wird,
  • - oder unter Raumtemperatur- und -Druckbedingungen (RT) evaporiert wird.
2. Vefahren according to claim 1, wherein the organic solvent
  • - is evaporated at the glass transition temperature T G of the plastic by freeze-drying at reduced pressure,
  • - or is withdrawn under reduced pressure at temperatures above the boiling point of the solvent,
  • - or under room temperature and pressure conditions (RT) is evaporated.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die evaporierte Vorrichtung in einem Solvens signifikant höherer oder niedriger Kohäsionsenergiedichte extrahiert wird und gegebenenfalls getempert wird.3. The method of claim 1, wherein the evaporated device in a solvent significantly higher or lower cohesive energy density is extracted and optionally annealed. 4. Verfahren nach Anspruch 1, nachdem die mit Pharmaka modifizierte Vorrichtung gemäß Anspruch 2 und/oder 3 kontrolliert das(die) Pharmakon(a) über einen längeren Zeitraum reproduzierbar freisetzt, ohne daß Klarheit, Tonizität, Oberflächenstabilität und mechanische Stabilität der Vorrichtung signifikant verändert werden. 4. The method of claim 1 after the drug-modified device according to claim 2 and / or 3 controls the (the) drug (a) over a longer Reliably reproduces the period without clarity, tonicity, surface stability and mechanical stability of the device are significantly changed.   5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die nach Anspruch 1, 2 und/oder 3 erstellte polymere Vorrichtung vorzugsweise unter Vakuum bei tiefen Temperaturen mittels einer ausreichenden Energiemenge einer γ-Quelle sterilisiert wird und im Sonderfall der vinylischen Kunststoffe mittels Ethylenoxid sterilisiert wird.5. The method of claim 1, wherein the created according to claim 1, 2 and / or 3 polymeric device preferably under vacuum at low temperatures by means of a sufficient amount of energy of a γ-source is sterilized and in a special case the vinylic plastics is sterilized by means of ethylene oxide. 6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Silikonmaterialien vorzugsweise mit Chloroform, Diethylether, Hexan oder chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen gequollen werden.6. The method of claim 1, wherein silicone materials are preferably chloroform, Swelled diethyl ether, hexane or chlorinated aromatic hydrocarbons become. 7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Polyurethane mit THF, Hexan, Chloroform, Aceton, Cyclohexanon, DMF, Dioxan und verschiedenen Ethern gequollen werden.7. The method of claim 1, wherein polyurethanes with THF, hexane, chloroform, Aceton, cyclohexanone, DMF, dioxane and various ethers are swollen. 8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Polymethylmethacrylate mit Dichlorethylether, Valerinsäure, Aceton, Ethylacetat, Acetaldehyd, i-Butylalkohol, Diethylformamid und i-Propylalkohol und als ϑ-Solvent n-Propanol bei hohen Temperaturen gequollen werden.8. The method of claim 1, wherein polymethyl methacrylates with dichloroethyl ether, Valeric acid, acetone, ethyl acetate, acetaldehyde, i-butyl alcohol, diethylformamide and i-Propylalkohol and swollen as θ-solvent n-propanol at high temperatures become. 9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei weichen Kontaktlinsen die partiellen Kohesionsenergiedichten δ(Gesamt, d, p,H) der hydrophoben Komponente bestimmt werden und mit einem Lösemittel mit δ-Werten gleicher Größenordnung vorzugsweise unter Rückfluß gequollen werden.9. The method of claim 1, wherein in soft contact lenses, the partial Kohesionsenergiedichten δ (total, d, p, H) of the hydrophobic component are determined and are preferably swollen with a solvent having δ values of the same order of magnitude under reflux. 10. Pharmazeutische Wirkstoffe enthaltende polymere Vorrichtung, erhältlich durch einen, mehrere oder alle Verfahrensschritte 1-9.10. Pharmaceutical agents containing polymeric device obtainable by one, several or all process steps 1-9. 11. Ophthalmologische Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das polymere Material aus Hydroxyalkylestern von Acrylaten und Methacrylaten, Derivaten und Acrylamiden und Methacrylamiden wie N-Ethalacrylamid und N-(2-Hydroxypropyl)- methacrylamiden und N-Vinylpyrrolidon und mit Methacrylaten, Alkylacrylaten, Vinylacetaten, Acrylonitrilen und beispielsweise Styrol vermischt oder vernetzt sind oder im harten Kontaktlinsenbereich aus beispielsweise Silikonen oder anderen ophthalmologisch verwendeten Polymeren oder Gemischen davon bestehen.11. An ophthalmic device according to claim 10, wherein the polymeric material from hydroxyalkyl esters of acrylates and methacrylates, derivatives and acrylamides and methacrylamides such as N-ethalacrylamide and N- (2-hydroxypropyl) - methacrylamides and N-vinylpyrrolidone and with methacrylates, alkyl acrylates, Vinyl acetates, acrylonitriles and, for example, styrene are mixed or crosslinked or in the hard contact lens area of, for example, silicones or others ophthalmologically used polymers or mixtures thereof. 12. Ophthalmologische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 und 11, wobei die Vorrichtung Kontaktlinsen oder andere für den ophthalmologischen Bereich eingesetzten polymeren Vorrichtungen sind. 12. Ophthalmic device according to one of claims 10 and 11, wherein the Device contact lenses or other for the ophthalmic area used polymeric devices.   13. Ophthalmologische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch charakterisiert, daß pharmazeutische Wirkstoffe wie Parasympatikomimetika, Carboanhydrasehemmer, Kortikosteroide, antibakterielle Chemotherapeutika, Peptide und Komfortmittel wie Polyvinylalkohol (PVA), Methylzellulose, Stearinsäure oder Zetylalkohol eingesetzt werden.13. Ophthalmic device according to one of claims 10 to 12, characterized characterizes that pharmaceutical agents such as parasympatikomimetics, Carbonic anhydrase inhibitors, corticosteroids, antibacterial chemotherapeutics, peptides and comfort agents such as polyvinyl alcohol (PVA), methyl cellulose, stearic acid or Cetyl alcohol can be used.
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