DE4325927B4

DE4325927B4 - Taxol enthaltender Medikamentierungskit

Info

Publication number: DE4325927B4
Application number: DE4325927A
Authority: DE
Inventors: Renzo M. Madison Canetta; Marcel Guilford Rozencweig; Elizabeth Kingston Eisenhauer
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2013-08-03
Also published as: CA2086874A1; AU704393C; NL9301086A; GR3024415T3; US5641803A; SE9301951D0; DE69310634D1; US6414014B1; US5665761A; DE69310634T2; GR1001617B; ITMI931714A0; JP2848760B2; AU3216893A; EP0783886A2; FR2694192B1; ATE152910T1; IL105879A; US5670537A; ES2101261T3

Abstract

Medikamentierungskit, gekennzeichnet durch eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol in einer zur Verabreichung von 135 mg/m² Taxol durch Infusion während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden geeigneten Form und ausreichenden weiteren Medikationen zur Verhinderung schwerer anaphylaxie-ähnlicher Reaktionen, formuliert und verpackt zur sequentiellen oder gleichzeitigen Verabreichung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Taxol enthaltenden Medikamentierungskit und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs.

Taxol ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die im Bezug auf eine Verwendung als Antikrebsmittel hohe Erwartungen erweckt hat. Beispielsweise wurde festgestellt, daß Taxol gegenüber arzneimittelresistentem Eierstockkrebs Wirkung zeigt (vgl. McGuire et al. "Taxol: A Unique Anti-Neoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms," Ann. Int. Med., 111, 273–279 (1989). Auf sämtliche Patente, wissenschaftliche Artikel und andere Dokumente, die darin genannt werden, wird hiermit Bezug genommen.

Leider besitzt Taxol eine extrem niedrige Wasserlöslichkeit, so daß es Schwierigkeiten bereitet, eine geeignete Dosierungsform bereitzustellen. Tatsächlich wurden in klinischen Untersuchungen der Phase I schwerwiegende allergische Reaktionen durch Emulgiermittel verursacht, welche in Kombination mit Taxol verabreicht wurden, um die geringe Wasserlöslichkeit von Taxol zu kompensieren. Der Tod wenigstens eines Patienten wurde durch die von den Emulgiermitteln induzierten allergischen Reaktion verursacht. Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Neutropenie, periphere Neurophatie und Hypersensibilitäten.

Von Brown et al. wird in "A Phase I Trial of Taxol Given By A 6-Hour Intravenous Infusion" J of Clin Oncol, Bd. 9, Nr. 7, S. 1261–1267 (Juli, 1991) über eine Studie der Phase I berichtet, bei der Taxol in Form einer 6-stündigen IV-Infusion alle 21 Tage ohne Prämedikation verabreicht wurde. 31 Patienten erhielten 64 definierte Taxolbehandlungen. Ein Patient zeigte eine schwere (oder akute) Hypersensibilität, die eine Unterbrechung der Infusion und eine sofortige Behandlung zur Rettung des Lebens des Patienten erforderte. Ein weiterer Patient zeigte ebenfalls eine Hypersensibilität, welche jedoch nicht so schwerwiegend war, daß sie eine Unterbrechung der Infusion erfordert hätte. Dosislimitierend wirkte eine Myelosuppression, wobei aufgrund von Sepsis zwei Todesfälle auftraten. Es wurde eine nichthämatologische Toxizität der Stufe 1 und 2 beobachtet, mit Ausnahme von einem Patienten mit Mukositis der Stufe 3 und zwei Patienten mit Neuropathie der Stufe 3. Die Neuropathie bestand in reversiblen, schmerzhaften Paresthesien, die bei zwei Patienten eine Absetzung von Taxol erforderten. Es wurden vier partielle Reaktionen beobachtet (drei bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und eine bei einem Patienten mit Adenokarzinom unbekannten Ursprungs). Als maximale tolerierte Dosis wurden 275 mg/m² angegeben und als Ausgangsdosis für Phase II wurde 225 mg/m² empfohlen, Die Häufigkeit von Hypersensibilitäten wurde als abhängig vom Behandlungsplan beschrieben, wobei 6- bis 24-stündige Infusionen des Medikaments zu einer Häufigkeit von Hypersensibilitäten im Bereich von 0% bis 8% führten. Es wurde außerdem berichtet, daß Hypersensibilitäten mit oder ohne Prämedikation unabhängig von der Verlängerung der Infusionszeit andauerten. Da diese Phase I-Studien mit unheilbar kranken Patienten durchgeführt wurden, die an unterschiedlichen Krebsformen litten, konnte die Wirksamkeit der Taxolbehandlungen nicht bestimmt werden.

In einer Studie von Kris et al. wurde Taxol, formuliert mit Cremaphor EL in entwässertem Alkohol, in Form einer 3-stündigen I.V.-Infusion in 21-tägigem Rhythmus verabreicht, wobei die verabreichte Dosis im Bereich von 15 bis 230 mg/m² bei neun Steigerungsschritten lag. Von Kris et al. wurde gefolgert, daß "aufgrund der Schwere und Unvorhersagbarkeit der Hypersensibilitäten eine weitere Verwendung von Taxol bei dieser Wirkstoff-Formulierung und auf diesem Verabreichungsweg nicht angezeigt ist" (vgl. Cancer Treat.Rep., Bd. 70, Nr. 5, Mai 1986).

Da frühere Versuche unter Verwendung einer Bolusinjektion oder kurzzeitiger (1 – 3 Stunden) Infusionen anaphylaktische Reaktionen oder andere Hypersensibilitäten induzierten, wurden weitere Studien durchgeführt, bei denen Taxol ausschließlich nach Prämedikation mit Steroiden (wie Dexamethason), Antihistaminen (wie Diphenhydramin) und H₂-Antagonisten (wie Cimetidin oder Ranitidin) verabreicht wurde, und wobei die Infusionszeit auf 24 Stunden ausgedehnt wurde, um zu versuchen, die schwerwiegendsten allergischen Reaktionen zu eliminieren. Verschiedene Untersuchungsergebnisse der Phase I und Phase II wurden publiziert, bei denen 24-stündige Taxolinfusionen bei maximalen Gesamtdosen von 250 mg/m² angewendet wurden, wobei die Behandlung alle drei Wochen wiederholt wurde. Patienten wurden mit Dexamethason, Diphenhydramin und Cimetidin vorbehandelt, um allergische Reaktionen auszuschalten (vgl. Einzig, et al., "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma," Cancer Investigation, 9(2) 133–136 (1992) und A.B. Miller et al., "Reporting Results of Cancer Treatment," Cancer, Bd. 47, 207–214 (1981)).

Koeller et. al, empfehlen in "A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication," Proceedings of ASCO, Bd. 8 (März 1989) eine routinemäßige Prämedikation zur Vermeidung einer signifikanten Zahl allergischer Reaktionen, von denen angenommen wurde, daß sie durch den Cremaphor (polyethoxyliertes Kastoröl)-Träger, der für die Taxolinfusionen verwendet wurde, verursacht werden. Patienten erhielten Dosen im Bereich von 175 mg/m² bis 275 mg/m².

Wiernik et, al. beschreiben in "Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol," Cancer Research, 47, 2486–2493 (1. Mai 1987) ebenfalls die Verabreichung von Taxol in einem Cremaphorträger durch I.V.-Infusion über einen Zeitraum von 6 Stunden im Verlauf einer Phase I-Studie. In 4 von 13 Fällen konnten Hypersensibilitäten der Stufen 3 – 4 beobachtet werden. Die Ausgangsdosis für die Studie betrug 15 mg/m² (ein Drittel der niedrigsten toxischen Dosis in Hunden). Die Dosen wurden anschließend erhöht und lediglich 3 Patienten wurden jeweils mit einer bestimmten Dosismenge behandelt, bis eine Toxizität festgestellt werden konnte und anschließend wurden 4 bis 6 Patienten mit der jeweils folgenden Dosisstufe behandelt. Aus der Studie wurde gefolgert, daß Neurotoxizität und Leukopenie dosislimi tierend sind und als Dosis für die Phase II-Untersuchung wurden 250 mg/m² bei Prämedikation empfohlen.

Beispiele für andere Taxolstudien sind: Legha et al, "Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma," Bd. 65 (Juni 1990) S. 2478–2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias," Cancer Research, 49, 4640–4647 (15. August 1989); Grem et al, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days," Cancer Treatment Reports, Bd. 71 Nr. 12, (Dezember 1987); Donehower et al., "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer," Cancer Treatment Reports, Bd. 71, Nr. 12, (Dezember, 1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer (MBC)," Proceedings of the American Society of Clinical Oncoloay, Bd. 10, (März, 1991), S. 60; vergleiche auch Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute," Gann Monograph on Cancer Research, 31 (1989) S. 21–44 (worin empfohlen wird, daß Taxol nur in Form einer 24-stündigen Infusion verabreicht wird).

Weiss et al. berichten in "Hypersensitivity Reactions from Taxol," Journal of Clinical Oncology, Bd. 8, Nr. 7 (Juli 1990) S. 1263–1268 über die Schwierigkeit bei der Bestimmung eines verläßlichen allgemeinen Häufigkeitswerts für Hypersensibilitäts-Reaktionen (HSR), bedingt durch die breiten Schwankungen der verwendeten Taxoldosen und Verabreichungspläne, sowie aufgrund des unbekannten Beeinflussungsgrades, den eine Veränderung des Infusionsplans und eine Prämedikation auf die HSR-Häufigkeit besitzen. So zeigten von fünf Patienten, denen Taxol in Form einer 3-stündigen Infusion in Mengen von mehr als 190 mg/m² ohne Prämedikation verabreicht worden war, drei Patienten Reaktionen, während nur einer von dreißig Patienten reagierte, denen sogar höhere Dosen durch 6-stündige Infusion ohne Prämedikation verabreichte worden war. Daher wird durch diese Ergebnisse nahegelegt, daß eine Verlängerung der Infusionszeit über 6 Stunden hinaus ausreicht, um die HSR-Häufigkeit zu reduzieren. Trotzdem wurde von Weiss et al. festgestellt, daß Patienten nach Verab reichung von 250 mg/m² Taxol durch 24-stündige Infusion noch immer eine definierte HSR zeigten. Die Schlußfolgerung, daß eine Verlängerung der Medikamenteninfusion auf 6 oder 24 Stunden das Risiko einer akuten Reaktion reduzieren könnte, konnte nicht bestätigt werden, da 78 % der HSR-Reaktionen innerhalb von 10 Minuten nach Beginn der Taxolinfusion auftraten, was darauf hinweist, daß die Länge der für die gesamte Infusion eingeplanten Zeit keinen Einfluß besitzt. Darüber hinaus scheint auch die Taxolkonzentration in der Infusion keine Unterschiede zu bewirken, da eine wesentliche Anzahl von Patienten Reaktionen gegenüber verschiedenen Taxoldosen zeigten. Schließlich ist nicht nur der Mechanismus der Taxol- HSR unbekannt, sondern es ist auch unklar, ob Taxol selbst HSR induziert, oder ob HSR vom Exzipienten (Cremophor EL; Badische Anilin- und Sodafabrik AG [BASF], Ludwigshafen, Bundesrepublik Deutschland] bewirkt wird. Trotz der Ungewißheit, ob nun eine Prämedikation irgendeinen Einfluß auf die Verringerung der Schwere oder Anzahl von HSR besitzt, wurde eine prophylaktische Therapie empfohlen, da für eine solche Anwendung keinerlei Gefahr bekannt war.

Die widersprüchlichen Empfehlungen im Stand der Technik bezüglich der Frage, ob eine Prämedikation angewendet werden soll, um Hypersensibilitätsreaktionen bei verlängerter Infusionsdauer zu vermeiden, sowie ein Fehlen von Wirksamkeitsdaten für Infusionen über einen Zeitraum von 6 Stunden führten zur Anwendung eines 24-stündigen Infusion von Taxol in hohen Dosen (mehr als 170 mg/m²) in einer Cremaphor EL-Emulsion im Rahmen eines anerkannten Krebsbehandlungsprotokolls.

Obwohl es möglich erscheint, die Nebenwirkungen einer Verabreichung von Taxol in einer Emulsion durch Anwendung einer langen Infusionsdauer zu minimieren, so ist doch eine lange Infusionsdauer nachteilig für Patienten und außerdem aufgrund der erforderlichen Überwachung der Patienten über die gesamte 6- bis 24-stündige Infusionsdauer teuer. Außerdem erfordert die lange Infusionsdauer, daß Patienten wenigstens eine Nacht in einem Hospital oder einer Behandlungsklinik verbringen.

Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, ein Taxolinfusions-Protokoll auszuarbeiten, das es erlaubt, die Empfänger ambulant zu behandeln. Da den Taxolinfusionen im allgemeinen eine Prämedikation vorausgeht und eine Überwachung nach der Infusion sowie eine Protokollführung erfordern, ist es in hohem Maße wünschenswert, daß die Infusionsdauer 6 Stunden nicht überschreitet, und daß trotzdem mit der Infusionsdosis dem Patienten ausreichend Taxol zugeführt wird, um einen antineoplastischen Effekt zu bewirken, ohne die dosislimitierenden Toxizitäten auszulösen. Es ist außerdem wünschenswert, die Prämedikation zu minimieren, da dies das Unbehagen des Patienten erhöht sowie Kosten und Dauer der Behandlung zunehmen.

Selbst wenn die Infusionsdauer nicht verkürzt werden kann, ist es dennoch wünschenswert, hohe Taxoldosen zu vermeiden, von denen gegenwärtig angenommen wird, daß sie für einen antineoplastischen Effekt erforderlich sind, die aber eine Vielzahl nachteiliger Nebenreaktionen bewirken, einschließlich Atemnot, cardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten, grippeähnliche Symptome, gastrointestinale Beschwerden, hämatologische Komplikationen, urogenitale Effekte, Neuropathie, Alopecie und Hautausschläge.

Aufgrund der extrem eingeschränkten Versorgung mit Taxol und der für jeden Patienten erforderlichen hohen Dosierung übersteigt der Bedarf an Taxol bei weitem das Angebot.

Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, die Taxoldosen, wenn möglich, zu verringern, um sowohl das Taxolangebot zu vergrößern als auch um die toxischen Wirkungen des Taxols zu verringern. Es ist außerdem besonders wünschenswert, die zur Verabreichung des Taxols an den Patienten erforderliche Zeit zu verringern, um die Unannehmlichkeiten für den Patienten sowie die Kosten zu minimieren.

Es besteht daher ein Bedarf an einer neuartigen Verabreichungsform von Taxol, wobei weniger Taxol und/oder eine verkürzte Infusionszeit erforderlich sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung eines Medikamentierungskits zur Verabreichung von Taxol, wobei gleichzeitig die durch die Taxolverabreichung bewirkten toxischen Effekte minimiert werden sollen.

Erfindungsgemäß sollen insbesondere Medikamentierungskits zur Verabreichung von Taxol bereitgestellt werden, wodurch die an den Patienten verabreichte Taxolmenge verringert werden kann, ohne die für die Taxolverabreichung gewünschten antineoplasti.schen Effekte zu verlieren.

Durch den erfindungsgemäß bereitgestellten Medikamentierungskit zur Verabreichung von Taxol, sollen bevorzugt sowohl geringere Taxoldosen als auch kürzere Infusionszeiten ermöglicht werden, ohne die antineoplastischen Vorteile der Taxolverabreichung zu verlieren.

Diese und weitere Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch den erfindungsgemäßen Taxol-Medikamentierungskit und dessen Verwendung gelöst.

Der Medikamentierungskit ist gekennzeichnet durch eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol in einer zur Verabreichung von etwa 135 mg/m² Taxol durch Infusion während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden geeigneten Form und ausreichenden weiteren Medikationen zur Verhinderung schwerer anaphylaxie-ähnlicher Reaktionen, formuliert und verpackt zur sequentiellen oder gleichzeitigen Verabreichung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung des Medikamentierungskits zur Behandlung von Krebs.

Vorzugsweise werden die Patienten vorbehandelt mit Steroiden, Antihistaminen, H₂-Antagonisten, und zwar in ausreichenden Mengen, um wenigstens einen anaphylaktischen Schock zu verhindern, der den Tod des Patienten bei mehr als 95 % der behandelten Krebspatienten verursachen könnte und um eine akute Hypersensibilität bei mehr als 90 % der behandelten Krebspatienten zu vermeiden.

Zur Verbesserung der mit einer Taxolverabreichung assoziierten Myelosuppression, die teilweise mit hohen Taxoldosen assoziiert ist, verabreicht man den Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) in Form einer subkutanen täglichen Injektion, beginnend 24 Stunden nach Beendigung der Taxolinfusion.

Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verabreichungsverfahren für Taxol an einen Patienten, der an Krebs leidet, wobei man bestimmte klinische Parameter überwacht und man die Taxolverabreichung zeitweise anhält, sobald infusionsbedingte toxische Effekte Sicherheitsgrenzen überschreiten. Nach Rückkehr der Parameter etwa auf den jeweiligen Grundwert wird die Therapie vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden wieder fortgesetzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Prämedikation intravenös vor Wiederbeginn der Infusion. Bei Patienten, die an schweren HSR kurz vor dem Ende oder nach einer Taxolinfusion leiden, wird die HSR behandelt und es erfolgt eine erneute Exposition des Patienten im Verlaufe des nächsten Durchgangs, indem man eine intravenöse Prämedikation anwendet, gefolgt von einer modifizierten 24-stündigen Infusion, bei der die Infusion mit etwa einem Viertel der geplanten 24-Stunden-Infusionsgeschwindigkeit begonnen wird; treten dabei keine ernsthaften HSR-Symptome nach etwa 6 Stunden auf, so setzt man die Infusion mit der 24-Stunden-Geschwindigkeit fort. Weitere Aspekte umfassen die Verabreichung von Taxol in mehreren Zyklen über einen regelmäßigen Zeitraum, wie zum Beispiel in 21-tägigen Intervallen, oder wenn nachteilige Wirkungen einer vorausgegangenen Kur oder Infusion im wesentlichen abgeklungen sind.

Eine dezentrale, randomisierte Taxol-Vergleichsstudie wurde an Patienten durchgeführt, die an Ovarialkarzinom litten und mit Platin vorbehandelt worden waren. Die hohe Erfolgsquote, d.h. ein objektives Ansprechen von mehr als 10%, bei der Behandlung von Patienten, die an einem arzneimittelresistenten Ovarialkarzinom leiden, ist in der Tat überraschend, da ein Ansprechen bei arzneimitaelresistentem Ovarialkarzinom äußerst ungewöhnlich ist. Obwohl in diesem Zusammenhang experimentelle Daten vorgelegt werden, die die erfolgreiche Behandlung von Ovarialkarzinom mit Taxol unter Anwendung des vorliegenden Behandlungsprotokolls belegen, ist es dennoch einleuchtend, daß das Behandlungsprotokoll zur Behandlung anderer Krebsformen, wie zum Beispiel Melanome, Nierenzellkarzinome, mit Taxol, sowie anderer mit Taxol behandelbarer Krebsformen, verwendet werden kann. Erfindungsgemäß wird eine Verbesserung für die Behandlung sämtlicher mit Taxol behandelbarer Krebsformen bereitgestellt, da durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verabreichungsprotokolls geringere Toxizitäten beobachtet werden und weniger Zeit erforderlich ist als bei herkömmlichen Protokollen zur Verabreichung antiplastisch wirksamer Taxolmengen. Patienten mit platinbehandeltem, rezidivierenden Ovarialkrebs wurden randomisiert mit 135 oder 175 mg/m², verabreicht durch eine 3-stündige oder 24-stündige I.V.-Infusion, behandelt, die im Turnus von drei Wochen wiederholt wurde. Reaktionen wurden nach jedem zweiten Zyklus bewertet. Sämtliche vier Behandlungsgruppen wurden im Bezug auf Alter, Leistungsstatus, vorausgegangenen Behandlungen und verstrichener Zeit seit der letzten Platintherapie zusammengestellt. Zeigte ein Patient eine vollständige Antwort (complete response, CR) so wurden nach CR vier weitere Taxolinfusionszyklen durchgeführt. Bei Patienten mit partieller Antwort (PR) wurden die Taxolinfusionen bis zu einem Rezidiv fortgesetzt oder die Behandlung wurde vier Zyklen nach PR-Stabilisierung abgesetzt. Bei stabilisierter Erkrankung wurden die Taxolinfusionen nach maximal 10 Zyklen oder früher abgesetzt, sobald eine unakzeptable Toxizität zu beobachten war. Bei fortschreitender Erkrankung (PD) wurden die Patienten aus der Studie genommen.
Die Studie umfaßte die folgenden vier Gruppen:
Die von der Studie erfaßten Patienten mit Ovarialkarzinom waren mit wenigstens einer, aber nicht mehr als zwei Platin umfassenden Chemotherapien behandelt und zeigten kein Ansprechen darauf; sie zeigten eine Progression im Verlauf der letzten Chemotherapie, oder ein Rezidiv nach der letzten Chemotherapie. Die Patienten wurden, falls es die Toxizität erlaubt, in 21-tägigem Rhythmus behandelt. Die Granulozytenzahl und die Thrombozytenzahl wurden überwacht. Unter der Voraussetzung, daß die Granulozytenzahl wenigstens 1500 Zellen/cmm (cmm = mm³) und die Thrombozytenzahl wenigstens 100000 Zellen/mm³ betrug, wurde Taxol verabreicht.
VERABREICHUNG VON TAXOL
Vor Beginn der Infusion wurde eine Reanimations/Notfallbox außerhalbs des Infusionsraums aufgestellt und blieb dort im Verlauf der ersten Infusionsstunde. Ein Tablett mit Notfallmedikamenten, das sämtliche erforderlichen Medikamente usw. enthielt, wurde im Raum für den Fall einer akuten Hypersensibilität aufgestellt. Sauerstoff und eine Absaugvorrichtung wurden an das Bett eines jeden Patienten gestellt und ein 3-Stunden- bzw. 24-Stunden-Beobachtungsblatt sowie ein Blatt für die Flüssigkeitsbilanz wurden ebenfalls bereitgestellt.
Für die I.V.-Verabreichung wurden Nitroglycerinschläuche verwendet, da Cremaphor EL (polyoxyethyleniertes Kastoröl} Weichmacher aus üblichen I.V.-Schläuchen aus Polyvinylchlorid herauslöst. Glas- oder Polyolefinbehälter wurden zur Aufbewahrung sämtlicher cremaphorhaltiger Lösungen verwendet. Sämtliche taxolhaltige Lösungen wurden über einen Mikrofilter, vorzugsweise mit einer Porengröße von weniger als 0,22 μm infundiert ("inline"-Filtration).
Um das Auftreten akuter Hypersensibilitäten zu minimieren, werden die Patienten protokollgemäß mit Dexamethason oder einem äquivalenten Medikament (20 mg, eingenommen oral zu Hause, 12 Stunden oder 6 Stunden vor der Taxolinfusion) prämedikiert. Diphenhydramin (oder ein gleichwertiges Antihistamin), 50 mg I.V.; und Ranitidin (oder ein gleichwertiger H-2 Rezeptorblocker), 50 mg I.V., werden 30 Minuten vor der Taxolinfusion verabreicht.
Taxol wurde bezogen von BRISTOL-MYERS SQUIBB in Form einer konzentrierten, sterilen Lösung zur I.V.-Verabreichung. Jedes 5 ml Gefäß enthielt 6 mg/ml Taxol in polyoxyethyleniertem Kastoröl (Cremaphor EL), 50%-ig in entwässertem Alkohol, USP 50%. Obwohl in einer bevorzugten Ausführungsform eine Taxolemulsion in polyoxyethyleniertem Kastoröl in entwässertem Alkohol als Träger verwendet wird, ist davon auszugehen, daß andere pharmazeutisch verträgliche Träger für Taxol ebenfalls verwendet werden können.
Taxol wurde nach Verdünnung in Dextrose oder Kochsalzlösung in Form einer kontinuierlichen Infusion, in zwei 500 m1 Glasflaschen mit 5 % Dextrose (D5W) oder normaler Kochsalzlösung (NS), innerhalb von drei Stunden, oder in zwei 500 ml Glasflaschen innerhalb von jeweils 12 Stunden (24-stündige Infusion) verabreicht. Die ersten 18 ml der I.V.-Lösung wurden mit hoher Geschwindigkeit (300 ml/Stunde) über die zuvor gespülte Leitung infundiert, um sicherzustellen, daß Taxol das Ende des I.V.-Schlauches erreicht hat. Diese Vorgehensweise ermöglicht eine genaue Bewertung des mit Taxol behandelten Patienten.
Innerhalb der ersten Stunde einer jeden Infusion wird jeder Patient von einer Krankenschwester betreut. Temperatur, Puls, Blutdruck und Atmung werden vor der Infusion, in 15-minütigem Rhythmus während der ersten Stunde, alle dreißig Minuten während der nächsten beiden Stunden und stündlich während der nächsten vier Stunden und zu jeder weiteren Stunde bis zur Beendigung der Infusion registriert. Andere Beobachtungen, wie Rötung oder Ausschlag auf der Haut, Nesselfieber, Erbrechen, Übelkeit und andere Symptome einschließlich Neuropathie, werden ebenfalls dokumentiert.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß Patienten, die an durch Taxolinfusionen bedingten Hypersensibilitäten leiden, nach Behandlung der Hypersensibilitätsreaktion mit Taxol erneut behandelt werden können. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Patienten mit Hypersensibilitätsreaktionen Taxol abgesetzt. Die Hypersensibilitäten behandelt man anschließend durch Verabreichung von Diphenhydramin (50 mg I.V.) bei Verabreichung von Epinephrin, 0,35 bis 0,5 ccm s.c. in 15- bis 20-minütigen Abständen, bis die Reaktion abklingt oder bis insgesamt sechs Epinephrindosen verabreicht wurden. Es erfolgt flüssige I.V.- Verabreichung, falls keine Reaktion der Hypotension auf Epinephrin zu beobachten ist. Kann pfeifendes Atmen durch Epinephrin nicht gestoppt werden, so verabreicht man 0,35 ccm einer zerstäubten Albuterollösung.
Um ein Wiederkehren oder eine Fortsetzung allergischer Reaktionen zu vermeiden, verabreicht man 125 mg Methylprednisolon I.V.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für eine erneute Taxolexposition von Patienten, bei denen eine Hypersensibilität beobachtet worden war (keine Hypotension, die eine Pressortherapie erfordert, Angioödem, Atemnot, die eine Bronchodilatatortherapie erfordert und generalisierte Nesselsucht) wird folgendes Protokoll befolgt. Alle Patienten erhalten zur erneuten Exposition eine verlängerte 24-stündige Infusion und zwar auch dann, wenn die Hypersensibilität im Verlauf einer 3-stündigen Infusion zu beobachten war. Eine Verringerung der Dosis in darauffolgenden Behandlungszyklen wurde für alle Patienten verordnet, die (1) eine Granulozytenzahl von weniger als 500 Zellen/mm³ aufwiesen, (2) eine Thrombozytenzahl von weniger als 50000 Zellen/mm³ 7 Tage oder länger aufwiesen (3) eine fiebrige Neutropenie, (4) eine Infektion oder (5) Hämmorrhagie aufwiesen, (6) eine Mukositis mit Bläschenbildung und/oder Geschwüren zeigten oder (7) wenn Erbrechen trotz antiemitischer Prämedikation auftrat. Die Taxolbehandlung wurde abgesetzt bei Patienten mit (1) unannehmbarer Paresthesie und/oder merklicher Abnahme der Motorik (Grad der neurologischen Toxizität gemäß Weltgesundheitsorganisation (WHO) größer als 2); (2) symptomatischer Bradycardie oder Herzblock unterschiedlichen Grads oder anderen Arrhythmien; und (3) bei anderen Hauptorgan-Toxizitäten (WHO-Stufe größer als 2).
Wurde weniger als 75% der gesamten Taxoldosis vor Auftreten einer Hypersensibilität infundiert, so erfolgt die Weiterbehandlung vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Einstellung der Taxolinfusion und die Menge verwendeten Taxols für die Weiterbehandlung entspricht der ursprünglich geplanten Taxoldosis abzüglich derjenigen Taxolmenge, die verabreicht wurde, bevor die Taxolinfusion aufgrund der Hypersensibilität gestoppt wurde. Eine beispielshafte, nicht limitierende Reexpositions-Prozedur ist folgende:

A. Ein Steroid wird verabreicht. Beispielsweise verabreicht man 8 mg Dexamethason intravenös 24, 18, 12 und 6 Stunden vor der Taxolverabreichung.
B. Ein Antihistamin verabreicht man 30 Minuten vor Taxol, wie zum Beispiel 50 mg I.V.-Diphenhydramin.
C. Ein H2-Rezeptorantagonist wird 30 Minuten vor der Taxolinfusion verabreicht, wie zum Beispiel Ranitidin, 50 mg I.V.
D. Taxol verabreicht man in einem 24-Stunden-Infusionsvolu men, jedoch bei einem Viertel der für die 24 Stunden-I.V.-Infusion geplanten Geschwindigkeit während der ersten sechs Stunden. Wird keine Reaktion bemerkt, so erhöht man die Geschwindigkeit auf die normale Infusionsgeschwindigkeit. Somit ist die gesamte Infusionszeit bedingt durch die langsame Infusion während der ersten sechs Stunden, etwas länger als 24 Stunden. So kann beispielsweise die gesamte Infusionszeit etwa 28,5 Stundett betragen.
E. Falls eine Hypersensibilität im Verlauf der Reexposition auftritt, die eine Unterbrechung der Taxolinfusion nahelegt, wird dem Patienten kein weiteres Taxol verabreicht. Wird jedoch der Patient erfolgreich reexponiert, und zwar ohne Auftreten einer Hypersensibilität, die schwer genug wäre, um eine Unterbrechung der Infusion zu erfordern, wird die Reexposition fortgesetzt.

WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT
Zur Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungsgemäßen Taxol-Verwendungsart verabreichte man den Patienten mit histologisch belegtem Ovarialkarzinom, die eine Progression im Verlauf oder ein Rezidiv nach einer Platintherapie zeigten, Taxol auf einem der vier vorher erwähnten Wege. Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 75 Jahren mit einem Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, Performance-Status von 0, 1 oder 2. Es wurden keinerlei Toxizitätserscheinungen vorausgegangenen Behandlungen beobachtet. Außerdem war keinerlei Chemotherapie oder Radiotherapie innerhalb von vier Wochen vor Eintritt in die Studie zulässig (Patienten wurden auch dann nicht in die Studie aufgenommen, wenn vor weniger als 6 Wochen eine Mitomycin-, Nitrosoharnstoff- oder hochdosierte Carboplatintherapie erfolgt war). Eine adequate Knochenmarksgrundfunktion war weitere Voraussetzung, definiert durch eine Granulozytenzahl von mehr als 2000 Zellen/mm³ und einer Thrombozytenzahl von mehr als 100000 Zellen/mm³. Adäquate Leber- und Nierenfunktion war ebenfalls erforderlich, wobei als normale Leberfunktion ein Gesamtbillirubin von weniger als dem 1,5-fachen des normalen Wertes definiert war und wobei eine normale Nierenfunktion durch einen Serumkreatininwert von weniger als dem 1,5-fachen über dem normalen Wert definiert war. Patienten mit abdominalem Adenokarzinom, mit früheren atrialen oder ventrikulären Arrhythmien, mit kongestiver Herzinsuffizienz, mit Myocardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung, mit vollständiger Enddarmverengung, mit einer bereits bestehenden Neuropathie > WHO-Stufe 2, mit einer aktiven Infektion, mit einer früher aufgetretenen allergischen Reaktion auf Cremaphor-haltige Medikamente oder anderen ernsthaften medizinischen Zuständen wurden von der Studie ausgenommen.
Geeignete Patienten wurden unter Zuhilfenahme eines computergestützten Randomisierungsplans randomisiert. Im Verlauf der Therapie wurden hämatologische Daten (Hämoglobin, Zahl der weißen Blutzellen, Granulozyten und Thrombozyten) gesammelt und die Toxizität wurde kontinuierlich beurteilt. Nach jedem Zyklus erfolgte eine Aktualisierung des physischen Zustands, ebenso wie der Tumormessung, des Performance-Status (ECOG), der Hämatologie, der Chemie (Serumkreatinin, Bilirubin, alkalische Phosphatase, SGOT (AST), CA125) sowie eine Toxizitätsbewertung. Außerdem erfolgte eine Bewertung der Lebensqualität nach jedem Zyklus und in einem Intervall von zwei Monaten bis zu sechs Monate nach Ende der Behandlung.
Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungsgemäßen verbesserten Verwendung von Taxol wurden anhand von 159 Patienten bestimmt, die auf die oben beschriebenen vier Behandlungsgruppen zufällig verteilt wurden. Von den 159 Patienten erhielten 157 Patienten wenigstens eine Taxoldosis und wurden zur Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit herangezogen.
528 Taxolzyklen wurden den 157, auf die vier Behandlungsgruppen verteilten Patienten verabreicht. Die mittlere Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 3 (Bereich 1 – 8), was einem Mittelwert von 9 Wochen für Studie entspricht. Bei insgesamt 27 (17%) von 157 Patienten war eine Dosisverringerung erforderlich, überwiegend verursacht durch eine Neutropenie mit weniger als 500 Zel len/mm³ über einen Zeitraum von mehr als 7 Tagen. Im Verlauf des zweiten Zyklus wurde bei zwei Patienten die Taxolverabreichung abgesetzt. Einer der 27 Patienten wurde mit verringerter Dosis nachbehandelt und die Dosis wurde nach einem Zyklus bei verringerter Dosis wieder angehoben. Insgesamt wurden 11% der Taxolzyklen bei verringerter Dosis verabreicht.
Die Zeit zwischen den einzelnen Zyklen betrug 17 bis 49 Tage mit einem Mittelwert von 21 Tagen zwischen zwei Zyklen. In folgender Tabelle sind die verschiedenen in den einzelnen Behandlungsgruppen verwendeten Prämedikationen aufgelistet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe der H-2-Rezeptorblocker, der Steroide und der Antihistamine verwendet. Nichtlimitierende Beispiele sind eine Kombination aus Prednison und Hydrocortison, oder Dexemethason und Hydrocortison in Kombination mit wenigstens einem Antihistamin und wenigstens einem H-2-Rezeptorblocker.
Die objektive Gesamtansprechrate betrug 14% für diese Untersuchung.
Hierbei handelt es sich um ein überraschendes Ergebnis, da sämtliche Patienten als medikamentenresistent eingestuft wurden.
HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT
Bei den 157 mit Taxol behandelten Patienten wurden wöchentlich die Blutwerte bestimmt. Die Zahl der weißen Blutzellen (WBC), die absolute Neutrophilenzahl. (ANC), die Thrombozytenzahl und die Hämoglobin(Hb)-Konzentration waren die Hauptvariablen, welche zur Beurteilung der behandlungsbedingten Myelosuppression herangezogen wurden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Nadir-Grade für die gesamte untersuchte Population von 157 Patienten sind für den ersten Zyklus in folgender Tabelle zusammengefaßt. Leukopenie und Neutropenie sind die häufigsten und schwerwiegendsten hämatologischen Nebenreaktionen, die im Verlauf des ersten Behandlungsdurchganges beobachtet werden.
Die Mittelwerte der Nadirzahlen sind in der Tabelle 3 aufgeführt.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, daß Neutropenien und Leukopenien die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenreaktionen während der Testphase darstellten.
Die an Myelotoxizität leidenden Patienten können mit koloniestimulierenden Faktoren (CSFs) behandelt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden den Patienten Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren in einer Menge verabreicht, die ausreichen, um entweder eine Verringerung der Myelotoxizität oder eine Erhöhung der Genesungsgeschwindigkeit bei Myelotoxizität zu bewirken. Vorzugsweise werden die CSFs gemäß dem Verfahren von Sarosy et al, "Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovarina Cancer," Journal of Clinical Oncology, Bd. 10, Nr. 7, (Juli, 1992) S. 1165–1170 bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform kann G-CSF (erhältlich von Amgen, Inc. Thousand Oaks, CA) subkutan täglich selbst verabreicht werden (bei Behandlung von ambulanten Patienten), wobei mit den Injektionen 24 Stunden nach Beendigung einer Taxolinfusion begonnen wird. Vorzugsweise verwendet man eine G-CSF-Dosis von etwa 10 μg/kg/Tag und setzt die G-CSF-Injektionen fort, bis es überzeugende Anhaltspunkte für eine Genesung des Knochenmarks von den taxolinduzierten Beeinträchtigungen (Nadir) gibt. Überzeugende Anhaltspunkte für eine Restitution des Knochenmarks sind Weiße-Blutzellen-Zahlen von 10,000 Zellen/mm³ und Thrombozytenzahlen von mehr als 50,000/mm³. Die Verwendung von G-CSF ermöglicht die Verwendung höherer Taxoldosen und erlaubt somit die Fortsetzung der Taxolbehandlung bei bestimmten an schwerer Myelosuppression leidenden Patienten, während in der Vergangenheit bei solchen Patienten eine Fortsetzung der Taxolbehandlung nicht möglich gewesen wäre.
HYPERSENSIBILITÄTSREAKTIONEN
35 % (57/157) der Patienten zeigten irgendeine hypersensitive Reaktion. Nur zwei hypersensitive Reaktionen (2 von 157 Patienten oder 1 %) wurden beobachtet, welche eine akute therapeutische Intervention erforderten.
In folgender Tabelle 4 sind Anzahl und Prozentsatz von Patienten aufgelistet, welche in den jeweiligen Behandlungsgruppen hypersensible Reaktionen zeigten. Außerdem ist der HSR-Typ je Zyklus angegeben.
Die häufigsten Symtome waren Rötungen, hauptsächlich im Gesicht, gefolgt von Hautausschlägen, Hypotension und Dyspnoe.
Von den beiden Patienten, die an schweren Hypersensibilitäten litten, wurde ein Patient nicht mit Taxol weiterbehandelt. Der andere an schwerer Hypersensibilität leidende Patient erhielt im ersten Zyklus eine 135 mg/m² Taxolinfusion über 24 Stunden ohne Auftreten schwerer Hypersensibilität. Bei einer Neutropenie der WHO-Stufe IV über einen Zeitraum von mehr als 7 Tage wurde die geplante Dosis für den zweiten Zyklus um 20 % reduziert. Während des zweiten Zyklus bewirkte die Abgabe von weniger als 1 ml Taxolinfusion eine Tachychardie und Kurzatmigkeit, so daß die Infusion gestoppt werden mußte. Der Patient entwickelte eine extreme generelle Rötung mit einer Pulsrate von 150 pro Minute (regulär) und einem Blutdruck von 150/100. Die allergische Reaktion wurde nach Verabreichung von 50 mg Benadryl IV und 35 mg Adrenalin s.c. vollständig beendet. Die Taxolinfusion wurde nach einer 70-minütigen Unterbrechung mit der regulären Infusionsgeschwindigkeit ohne weitere Probleme wieder aufgenommen.
Bei einem anderen Patienten wurde eine Hypersensiblität beobachtet, die zu einer Unterbrechung der Infusion führte. Hierbei handelte es sich jedoch nicht um eine signifikante HSR. Während des ersten Zyklus erhielt der Patient 135 mg/m² im Rahmen einer 24-stündigen Infusion. Zyklus 1 verlief problemlos. Die Taxolinfusion während des 2.Zyklus mußte nach 1 Minute (weniger als 1 mg Taxol waren verabreicht) aufgrund von Dyspnoe, Rötung und Übelkeit unterbrochen werden. Dies wurde mit 5 mg Chlorphenamin behandelt. Der Patient erhielt außerdem 250 mg Hydrocortison und die Taxolinfusion wurde 70 Minuten später wieder aufgenommen. Die gesamte Infusionszeit betrug 28 Stunden und 15 Minuten, ohne weiterem Auftreten hypersensitiver Reaktionen. Zyklus 3 wurde ohne Zwischenfall mit normaler Prämedikation verabreicht.
Weitere Beispiele für Nebenreaktionen werden später diskutiert.
PERIPHERE NEUROPATHIE
80 von 157 Patienten (51%) zeigten Anzeichen oder Symptome einer peripheren Neurotoxizität. Wie aus folgender Tabelle 5 entnommen werden kann, sind die peripheren neurophatische Symptome, bei der erfindungsgemäßen Behandlung gering.
Die wesentliche Verringerung der peripheren neurotoxischen Symptome (PNS) bei mit niedrigerer Taxoldosis behandelten Patienten erlaubt eine höhere Flexibilität bei der Behandlung von Patienten, da niedrigere Taxoldosen über einen längeren Infusionszeitraum bei Patienten verwendet werden können, die an PNS leiden, während höhere Dosen und/oder kürzere Infusionszeiträume bei nicht an PNS leidenden Patienten angewendet werden können.
Daraus ist ersichtlich, daß periphere neurophatische Symptome (PNS) verringert werden, wenn eine Dosierung von etwa 135 mg/m² Taxol anstelle von einer Dosierung von etwa 175 mg/m² verwendet wird.
Weitere Beispiele für Wirkstoffnebenreaktionen und die zur Fortsetzung der Behandlung verwendeten Prozeduren werden im folgenden beschrieben.
Patientin DF-1 zeigte während der ersten Behandlung zwei Episoden asymptomatischer Bradykardie, in deren Verlauf die Infusion für eine Dauer von 3 bzw. 5 Minuten unterbrochen wurde. Sie entwickelte außerdem einen leichten Hautausschlag.
Patientin IM-7 zeigte eine nichtsignifikante HSR im Verlauf des zweiten Zyklus. Der erste Behandlungszyklus verlief problemlos; jedoch zeigte sich 5 Minuten nach Beginn der zweiten Behandlung eine Rötung sowie Dyspnoe und Übelkeit (ohne Erbrechen). Die Infusion wurde angehalten, 5 mg Chlorpheniramin wurden verabreicht und die Symptome verschwanden schnell. Die Patientin wurde unter Anwendung des bereits diskutierten Weiterbehandlungsprotokolls weiterbehandelt, ohne weiterem Auftreten von Problemen, mit Ausnahme eines leichten Gesichtsauschlags. Offensichtlich stand die HSR im Zusammenhang mit Taxol.
Patientin MP-7 kann es etwa 30 Minuten nach Beginn des ersten Zyklus zu einem Temperaturanstieg, eine Rötung und eine leichte Dyspnoe (BP 114/80, Puls 112) wurden beobachtet. Taxol wurde abgesetzt, Diphenhydramin wurde verabreicht und die Reaktion stoppte sofort. Die Patientin wurde unter Anwendung des Weiterbehandlungsprotokolls ohne Zwischenfälle weiterbehandelt. Offensichtlich bestand ein Zusammenhang zwischen HSR und Taxol.
Patientin VA-30 entwickelte während der zweiten Behandlung eine Rötung sowie eine gewisse Verengung im Hals. Die Infusion wurde für einen kurzen Zeitraum angehalten und mehrere Dosen Steroid, Antihistamin und Ranitidin wurden verabreicht. Taxol wurde ohne weitere Probleme wieder verabreicht; dies zeigt, daß die HSR durch Taxol verursacht wurde.
Die erfolgreiche Verwendung des erfindungsgemäßen Taxolinfusions-Protokolls bei der Behandlung von Ovarialkrebs zeigt, daß antineoplastisch wirksame Taxoldosen über sehr viel kürzere Zeiträume als bisher als möglich angenommen, verabreicht werden können, ohne schwerwiegende Hypersensibilitäten zu induzieren oder einen tödlichen anaphylaktischen Schock zu induzieren. Es ist daher zu erwarten, daß das erfindungsgemäße Infusionsprotokoll zur Behandlung von festen Tumoren und Leukämien verwendet werden kann, wie zum Beispiel Lungenkrebs, Brustkrebs und. Ovarialkrebs, ohne darauf beschränkt zu sein. Natürlich kann die Behandlung verschiedener Krebsformen die Einstellung der Taxoldosis auf ein Wirksamkeitsoptimum erfordern.
Die vorausgegangenen Erläuterungen belegen eindeutig, daß Taxol sowohl sicher als auch wirksam bei der Behandlung von Krebs, wie zum Beispiel Ovarialkrebs anwendbar ist, wenn das erfindungsgemäße Behandlungsprotokoll verwendet wird. Insbesondere im Anschluß an eine Prämedikation ist eine wesentliche Verringerung der Häufigkeit von Myelotoxizität und Neurophatie zu beobachten, die mit einer Verabreichung von Taxol an an Krebs leidende Patienten verbunden ist. Patienten, die schwere hypersensible Reaktionen zeigen, können erneut einer Taxol-Reexposition unterzogen werden. Vorzugsweise werden koloniestimulierende Faktoren verabreicht, um eine Myelosuppression zu lindern.
Die Verwendung niedrigerer Taxoldosen für die Erzielung antineoplastischer Resultate ermöglicht die Behandlung einer größeren Anzahl von Patienten bei der gegenwärtig beschränkten Verfügbarkeit von Taxol. Außerdem kann in Abhängigkeit von den toxischen Effekten, die bei einem Patienten im Verlauf einer Taxolbehandlung gemäß dem vorliegenden Protokoll beobachtet werden, die Infusionsdauer verlängert oder verkürzt werden, oder die Taxoldosis verringert oder erhöht werden, so daß eine größere Flexibilität bei der Krebsbehandlung mit Taxol ermöglicht wird.

Claims

Medikamentierungskit, gekennzeichnet durch eine antineoplastisch wirksame Menge von Taxol in einer zur Verabreichung von 135 mg/m² Taxol durch Infusion während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden geeigneten. Form und ausreichenden weiteren Medikationen zur Verhinderung schwerer anaphylaxie-ähnlicher Reaktionen, formuliert und verpackt zur sequentiellen oder gleichzeitigen Verabreichung.
Medikamentierungskit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die N[edikationen wenigstens eine Verbindung umfassen, die ausgewählt ist unter Steroiden, Antihistaminen und H₂-Rezeptor-Antagonisten.
Medikamentierungskit nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikationen ausgewählt sind unter Ranitidin, Dexamethason, Diphenhydramin, Famotidin, Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin, Prednison, Chlorpheniramin, Chlorphenamin, Dimethindenmaleat und Promethazin.
Medikamentierungskit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich eine wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors enthält.
Verwendung eines Medikamentierungskits nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung von Krebs.
Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Ovarialkarzinom.