DE4325927A1 - Taxol enthaltender Medikamentierungskit - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Taxol enthaltenden
Medikamentierungskit und dessen Verwendung zur Behandlung von
Krebs.
Taxol ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die im Bezug
auf eine Verwendung als Antikrebsmittel hohe Erwartungen
erweckt hat. Beispielsweise wurde festgestellt, daß Taxol
gegenüber arzneimittelresistentem Eierstockkrebs Wirkung zeigt
(vgl. McGuire et al. "Taxol: A Unique Anti-Neoplastic Agent
With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial
Neoplasms," Ann. Int. Med., 111, 273-279 (1989). Auf sämtliche
Patente, wissenschaftliche Artikel und andere Dokumente, die
darin genannt werden, wird hiermit Bezug genommen.
Leider besitzt Taxol eine extrem niedrige Wasserlöslichkeit, so
daß es Schwierigkeiten bereitet, eine geeignete Dosierungsform
bereitzustellen. Tatsächlich wurden in klinischen Untersuchun
gen der Phase I schwerwiegende allergische Reaktionen durch
Emulgiermittel verursacht, welche in Kombination mit Taxol ver
abreicht wurden, um die geringe Wasserlöslichkeit von Taxol zu
kompensieren. Der Tod wenigstens eines Patienten wurde durch
die von den Emulgiermitteln induzierten allergischen Reaktion
verursacht. Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Neutropenie,
periphere Neurophatie und Hypersensibilitäten.
Von Brown et al. wird in "A Phase I Trial of Taxol Given By A
6-Hour Intravenous Infusion" J of Clin Oncol, Bd. 9, Nr. 7, S.
1261-1267 (Juli, 1991) über eine Studie der Phase I berichtet,
bei der Taxol in Form einer 6stündigen IV-Infusion alle 21
Tage ohne Prämedikation verabreicht wurde. 31 Patienten erhiel
ten 64 definierte Taxolbehandlungen. Ein Patient zeigte eine
schwere (oder akute) Hypersensibilität, die eine Unterbrechung
der Infusion und eine sofortige Behandlung zur Rettung des Le
bens des Patienten erforderte. Ein weiterer Patient zeigte
ebenfalls eine Hypersensibilität, welche jedoch nicht so
schwerwiegend war, daß sie eine Unterbrechung der Infusion
erfordert hätte. Dosislimitierend wirkte eine Myelosuppression,
wobei aufgrund von Sepsis zwei Todesfälle auftraten. Es wurde
eine nichthämatologische Toxizität der Stufe 1 und 2
beobachtet, mit Ausnahme von einem Patienten mit Mukositis der
Stufe 3 und zwei Patienten mit Neuropathie der Stufe 3. Die
Neuropathie bestand in reversiblen, schmerzhaften Paresthesien,
die bei zwei Patienten eine Absetzung von Taxol erforderten. Es
wurden vier partielle Reaktionen beobachtet (drei bei Patienten
mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und eine bei einem Patien
ten mit Adenokarzinom unbekannten Ursprungs). Als maximale to
lerierte Dosis wurden 275 mg/m2 angegeben und als Ausgangsdosis
für Phase II wurde 225 mg/m2 empfohlen. Die Häufigkeit von Hy
persensibilitäten wurde als abhängig vom Behandlungsplan be
schrieben, wobei 6- bis 24stündige Infusionen des Medikaments
zu einer Häufigkeit von Hypersensibilitäten im Bereich von 0%
bis 8% führten. Es wurde außerdem berichtet, daß Hypersensibi
litäten mit oder ohne Prämedikation unabhängig von der Verlän
gerung der Infusionszeit andauerten. Da diese Phase I-Studien
mit unheilbar kranken Patienten durchgeführt wurden, die an
unterschiedlichen Krebsformen litten, konnte die Wirksamkeit
der Taxolbehandlungen nicht bestimmt werden.
In einer Studie von Kris et al. wurde Taxol, formuliert mit
Cremaphor EL in entwässertem Alkohol, in Form einer 3stündigen
I.V.-Infusion in 21tägigem Rhythmus verabreicht, wobei die
verabreichte Dosis im Bereich von 15 bis 230 mg/m2 bei neun
Steigerungsschritten lag. Von Kris et al. wurde gefolgert, daß
"aufgrund der Schwere und Unvorhersagbarkeit der
Hypersensibilitäten eine weitere Verwendung von Taxol bei
dieser Wirkstoff-Formulierung und auf diesem Verabreichungsweg
nicht angezeigt ist" (vgl. Cancer Treat. Rep., Bd. 70, Nr. 5,
Mai 1986).
Da frühere Versuche unter Verwendung einer Bolusinjektion oder
kurzzeitiger (1-3 Stunden) Infusionen anaphylaktische Reak
tionen oder andere Hypersensibilitäten induzierten, wurden wei
tere Studien durchgeführt, bei denen Taxol ausschließlich nach
Prämedikation mit Steroiden (wie Dexamethason), Antihistaminen
(wie Diphenhydramin) und H2-Antagonisten (wie Cimetidin oder
Ranitidin) verabreicht wurde, und wobei die Infusionszeit auf
24 Stunden ausgedehnt wurde, um zu versuchen, die schwerwie
gendsten allergischen Reaktionen zu eliminieren. Verschiedene
Untersuchungsergebnisse der Phase I und Phase II wurden publi
ziert, bei denen 24stündige Taxolinfusionen bei maximalen Ge
samtdosen von 250 mg/m2 angewendet wurden, wobei die Behandlung
alle drei Wochen wiederholt wurde. Patienten wurden mit Dexame
thason, Diphenhydramin und Cimetidin vorbehandelt, um allergi
sche Reaktionen auszuschalten (vgl. Einzig, et al., "Phase II
Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcino
ma," Cancer Investigation, 9(2) 133-136 (1991) und A. B. Miller
et al., "Reporting Results of Cancer Treatment," Cancer, Bd.
47, 207-214 (1981)).
Koeller et al. empfehlen in "A Phase I Pharmacokinetic Study of
Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication,"
Proceedings of ASCO, Bd. 8 (März 1989) eine routinemäßige Prä
medikation zur Vermeidung einer signifikanten Zahl allergischer
Reaktionen, von denen angenommen wurde, daß sie durch den Cre
maphor (polyethoxyliertes Kastoröl)-Träger, der für die Taxo
linfusionen verwendet wurde, verursacht werden. Patienten er
hielten Dosen im Bereich von 175 mg/m2 bis
275 mg/m2.
Wiernik et al. beschreiben in "Phase I Clinical and Pharmacoki
netic Study of Taxol," Cancer Research, 47, 2486-2493 (1. Mai
1987) ebenfalls die Verabreichung von Taxol in einem Cremaphor
träger durch I.V.-Infusion über einen Zeitraum von 6 Stunden im
Verlauf einer Phase I-Studie. In 4 von 13 Fällen konnten Hyper
sensibilitäten der Stufen 3-4 beobachtet werden. Die Aus
gangsdosis für die Studie betrug 15 mg/m2 (ein Drittel der nied
rigsten toxischen Dosis in Hunden). Die Dosen wurden anschlie
ßend erhöht und lediglich 3 Patienten wurden jeweils mit einer
bestimmten Dosismenge behandelt, bis eine Toxizität festge
stellt werden konnte und anschließend wurden 4 bis 6 Patienten
mit der jeweils folgenden Dosisstufe behandelt. Aus der Studie
wurde gefolgert, daß Neurotoxizität und Leukopenie dosislimi
tierend sind und als Dosis für die Phase II-Untersuchung wurden
250 mg/m2 bei Prämedikation empfohlen.
Beispiele für andere Taxolstudien sind: Legha et al, "Phase II
Trial of Taxol in Metastatic Melanoma," Bd. 65 (Juni 1990)
S. 2478-2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Stu
dy of Taxol in Refractory Acute Leukemias," Cancer Research,
49, 4640-4647 (15. August 1989); Grem et al, "Phase I Study of
Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days,"
Cancer Treatment Reports, Bd. 71 Nr. 12 (Dezember 1987); Done
hower et al., "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced
Cancer," Cancer Treatment Reports, Bd. 71, Nr. 12 (Dezember,
1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT)
with Metastatic Breast Cancer (MBC)," Proceedings of the Ameri
can Society of Clinical Oncology, Bd. 10 (März, 1991), S. 60;
vergleiche auch Suffness, "Development of Antitumor Natural
Products at the National Cancer Institute," Gann Monograph on
Cancer Research, 31 (1989) S. 21-44 (worin empfohlen wird, daß
Taxol nur in Form einer 24stündigen Infusion verabreicht
wird).
Weiss et al. berichten in "Hypersensitivity Reactions from Ta
xol," Journal of Clinical Oncology, Bd. 8, Nr. 7 (Juli 1990), S.
1263-1268 über die Schwierigkeit bei der Bestimmung eines ver
läßlichen allgemeinen Häufigkeitswerts für Hypersensibilitäts-
Reaktionen (HSR), bedingt durch die breiten Schwankungen der
verwendeten Taxoldosen und Verabreichungspläne, sowie aufgrund
des unbekannten Beeinflussungsgrades, den eine Veränderung des
Infusionsplans und eine Prämedikation auf die HSR-Häufigkeit
besitzen. So zeigten von fünf Patienten, denen Taxol in Form
einer 3stündigen Infusion in Mengen von mehr als 190 mg/m2 ohne
Prämedikation verabreicht worden war, drei Patienten Reaktio
nen, während nur einer von dreißig Patienten reagierte, denen
sogar höhere Dosen durch 6stündige Infusion ohne Prämedikation
verabreicht worden war. Daher wird durch diese Ergebnisse nahe
gelegt, daß eine Verlängerung der Infusionszeit über 6 Stunden
hinaus ausreicht, um die HSR-Häufigkeit zu reduzieren. Trotzdem
wurde von Weiss et al. festgestellt, daß Patienten nach Verab
reichung von 250 mg/m2 Taxol durch 24stündige Infusion noch
immer eine definierte HSR zeigten. Die Schlußfolgerung, daß
eine Verlängerung der Medikamenteninfusion auf 6 oder 24 Stun
den das Risiko einer akuten Reaktion reduzieren könnte, konnte
nicht bestätigt werden, da 78% der HSR-Reaktionen innerhalb
von 10 Minuten nach Beginn der Taxolinfusion auftraten, was
darauf hinweist, daß die Länge der für die gesamte Infusion
eingeplanten Zeit keinen Einfluß besitzt. Darüber hinaus
scheint auch die Taxolkonzentration in der Infusion keine
Unterschiede zu bewirken, da eine wesentliche Anzahl von
Patienten Reaktionen gegenüber verschiedenen Taxoldosen
zeigten. Schließlich ist nicht nur der Mechanismus der Taxol-
HSR unbekannt, sondern es ist auch unklar, ob Taxol selbst HSR
induziert, oder ob HSR vom Exzipienten (Cremophor EL; Badische
Anilin- und Sodafabrik AG [BASF], Ludwigshafen, Bundesrepublik
Deutschland) bewirkt wird. Trotz der Ungewißheit, ob nun eine
Prämedikation irgendeinen Einfluß auf die Verringerung der
Schwere oder Anzahl von HSR besitzt, wurde eine prophylaktische
Therapie empfohlen, da für eine solche Anwendung keinerlei Ge
fahr bekannt war.
Die widersprüchlichen Empfehlungen im Stand der Technik bezüg
lich der Frage, ob eine Prämedikation angewendet werden soll,
um Hypersensibilitätsreaktionen bei verlängerter Infusionsdauer
zu vermeiden, sowie ein Fehlen von Wirksamkeitsdaten für Infu
sionen über einen Zeitraum von 6 Stunden führten zur Anwendung
einer 24stündigen Infusion von Taxol in hohen Dosen (mehr als
170 mg/m2) in einer Cremaphor EL-Emulsion im Rahmen eines aner
kannten Krebsbehandlungsprotokolls.
Obwohl es möglich erscheint, die Nebenwirkungen einer Verabrei
chung von Taxol in einer Emulsion durch Anwendung einer langen
Infusionsdauer zu minimieren, so ist doch eine lange Infusions
dauer nachteilig für Patienten und außerdem aufgrund der erfor
derlichen Überwachung der Patienten über die gesamte 6- bis 24
stündige Infusionsdauer teuer. Außerdem erfordert die lange
Infusionsdauer, daß Patienten wenigstens eine Nacht in einem
Hospital oder einer Behandlungsklinik verbringen.
Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, ein Taxolinfu
sions-Protokoll auszuarbeiten, das es erlaubt, die Empfänger
ambulant zu behandeln. Da den Taxolinfusionen im allgemeinen
eine Prämedikation vorausgeht und eine Überwachung nach der
Infusion sowie eine Protokollführung erfordern, ist es in hohem
Maße wünschenswert, daß die Infusionsdauer 6 Stunden nicht
überschreitet, und daß trotzdem mit der Infusionsdosis dem Pa
tienten ausreichend Taxol zugeführt wird, um einen antineopla
stischen Effekt zu bewirken, ohne die dosislimitierenden Toxi
zitäten auszulösen. Es ist außerdem wünschenswert, die Prämedi
kation zu minimieren, da dies das Unbehagen des Patienten er
höht sowie Kosten und Dauer der Behandlung zunehmen.
Selbst wenn die Infusionsdauer nicht verkürzt werden kann, ist
es dennoch wünschenswert, hohe Taxoldosen zu vermeiden, von
denen gegenwärtig angenommen wird, daß sie für einen antineo
plastischen Effekt erforderlich sind, die aber eine Vielzahl
nachteiliger Nebenreaktionen bewirken, einschließlich Atemnot,
cardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten, grippeähnliche Symptome,
gastrointestinale Beschwerden, hämatologische Komplikationen,
urogenitale Effekte, Neuropathie, Alopecie und Hautausschläge.
Aufgrund der extrem eingeschränkten Versorgung mit Taxol und
der für jeden Patienten erforderlichen hohen Dosierung über
steigt der Bedarf an Taxol bei weitem das Angebot.
Es ist daher in besonderem Maße wünschenswert, die Taxoldosen,
wenn möglich, zu verringern, um sowohl das Taxolangebot zu ver
größern als auch um die toxischen Wirkungen des Taxols zu ver
ringern. Es ist außerdem besonders wünschenswert, die zur Ver
abreichung des Taxols an den Patienten erforderliche Zeit zu
verringern, um die Unannehmlichkeiten für den Patienten sowie
die Kosten zu minimieren.
Es besteht daher ein Bedarf an einer neuartigen Verabreichungs
form von Taxol, wobei weniger Taxol und/oder eine verkürzte
Infusionszeit erforderlich sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung
eines neuartigen Medikamentierungskits zur Verabreichung von
Taxol über einen Zeitraum, kürzer als die gegenwärtig angewen
deten 6- bis 24stündigen Infusionsprotokolle, wobei gleichzei
tig die durch die Taxolverabreichung bewirkten toxischen Effek
te minimiert werden sollen.
Erfindungsgemäß sollen insbesondere neuartige Medikamentier
ungskits zur Verabreichung von Taxol bereitgestellt werden,
wodurch die an den Patienten verabreichte Taxolmenge verringert
werden kann, ohne die für die Taxolverabreichung gewünschten
antineoplastischen Effekte zu verlieren.
Durch den erfindungsgemäß bereitgestellten Medikamentierungskit
zur Verabreichung von Taxol, sollen bevorzugt sowohl geringere
Taxoldosen als auch kürzere Infusionszeiten ermöglicht werden,
ohne die antineoplastischen Vorteile der Taxolverabreichung zu
verlieren.
Diese und weitere Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch
den erfindungsgemäßen Taxol-Medikamentierungskit und dessen
Verwendung gelöst. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wer
den Taxolinfusionen über einen Zeitraum von weniger als 6 Stun
den, vorzugsweise von etwa drei Stunden bereitgestellt, wobei
Dosen von etwa 135 mg/m2 bis etwa 275 mg/m2 und vorzugsweise von
etwa 135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2 verabreicht werden, nachdem
der Patient vorbehandelt worden war, um Hypersensibilitäten zu
lindern oder zu minimieren.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erhält man antineopla
stische Wirkungen bei an Krebs leidenden Patienten durch Ver
abreichung von etwa 135 mg/m2 Taxol, verabreicht durch eine 3
stündige Infusion im Anschluß an eine Prämedikation, um Hyper
sensibilitäten zu verringern oder zu eliminieren. Diese Resul
tate sind angesichts des herkömmlichen Verständnisses, daß eine
Bolusinjektion oder eine kurze (1- bis 3stündige) Infusion
anaphylaktische Reaktionen oder andere Hypersensibilitäten in
duzieren wird, und daß nur eine Prämedikation gekoppelt mit
einer Verlängerung der Infusionszeit auf 6 bis 24 Stunden die
meisten ernsthaften allergischen Reaktionen verringern würde,
überraschend.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden 135 mg/m2 Taxol im
Anschluß an eine Prämedikation durch 24stündige Infusion ver
abreicht. Vorzugsweise werden die Patienten vorbehandelt mit
Steroiden, Antihistaminen, H2-Antagonisten, und zwar in ausrei
chenden Mengen, um wenigstens einen anaphylaktischen Schock zu
verhindern, der den Tod des Patienten bei mehr als
95% der behandelten Krebspatienten verursachen könnte und um
eine akute Hypersensibilität bei mehr als 90% der behandelten
Krebspatienten zu vermeiden.
Zur Verbesserung der mit einer Taxolverabreichung assoziierten
Myelosuppression, die teilweise mit hohen Taxoldosen assoziiert
ist, verabreicht man den Granulozytenkolonie-stimulierenden
Faktor (G-CSF) in Form einer subkutanen täglichen Injektion,
beginnend 24 Stunden nach Beendigung der Taxolinfusion. Unter
Anwendung von G-CSF können erfindungsgemäß Taxoldosen von bis
zu 275 mg/m2 sicher verabreicht werden.
Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verab
reichungsverfahren für Taxol an einen Patienten, der an Krebs
leidet, wobei man bestimmte klinische Parameter überwacht und
man die Taxolverabreichung zeitweise anhält, sobald infusions
bedingte toxische Effekte Sicherheitsgrenzen überschreiten.
Nach Rückkehr der Parameter etwa auf den jeweiligen Grundwert
wird die Therapie vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden wieder
fortgesetzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt
die Prämedikation intravenös vor Wiederbeginn der Infusion. Bei
Patienten, die an schweren HSR kurz vor dem Ende oder nach ei
ner Taxolinfusion leiden, wird die HSR behandelt und es erfolgt
eine erneute Exposition des Patienten im Verlaufe des nächsten
Durchgangs, indem man eine intravenöse Prämedikation anwendet,
gefolgt von einer modifizierten 24stündigen Infusion, bei der
die Infusion mit etwa einem Viertel der geplanten 24-Stunden-
Infusionsgeschwindigkeit begonnen wird, treten dabei keine
ernsthaften HSR-Symptome nach etwa 6 Stunden auf, so setzt man
die Infusion mit der 24-Stunden-Geschwindigkeit fort. Weitere
Aspekte umfassen die Verabreichung von Taxol in mehreren Zyklen
über einen regelmäßigen Zeitraum, wie zum Beispiel in
21tägigen Intervallen, oder wenn nachteilige Wirkungen einer
vorausgegangenen Kur oder Infusion im wesentlichen abgeklungen
sind.
Entgegen der üblichen Auffassung, daß es erforderlich wäre,
Patienten über einen Zeitraum von 24 Stunden hohe Taxoldosen
(mehr als 170 mg/m2) im Anschluß an eine Prämedikation zur Mini
mierung oder Eliminierung von Hypersensibilitäten durch Infu
sion zu verabreichen, um den gewünschten antineoplastischen
Effekt zu erhalten, wurde überraschenderweise festgestellt, daß
Taxol in sicherer Weise Krebspatienten über Infusionen verab
reicht werden kann, die bei einer Dosierung von etwa
135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2 weniger als 6 Stunden dauern. Gemäß
einer bevorzugten Ausführungsform wird Taxol durch Infusion mit
einer Dauer von etwa 3 Stunden bei einer Taxoldosis von etwa
135 mg/m2 oder etwa 175 mg/m2 verabreicht. Besonders
überraschend ist die Feststellung, daß die Kurzzeitinfusion
eine geringere Myelosuppression verursacht, was zu einer gerin
geren Häufigkeit von Infektionen und Fieberanfällen (wie zum
Beispiel fiebrige Neutropenie) führt. Gemäß dem erfindungsge
mäß bevorzugten Infusionsplan erhält man eine objektive An
sprechrate von mehr als 10% für Patienten, die an epithelialem
Eierstockkarzinom erkrankt sind und vorzugsweise eine objektive
Ansprechrate von 14% oder mehr für Gruppen von wenigstens 150
Patienten, welche an Eierstockkarzinom erkrankt sind.
Die überraschende Festellung, daß Taxol durch Kurzzeitinfusion
(d. h. weniger als 6 Stunden und vorzugsweise mehr als etwa 3
Stunden) sicher verabreicht werden kann, bedeutet, daß nunmehr
die Möglichkeit besteht, Taxol den Patienten ambulant zu ver
abreichen, was den Patienten Zeit, Kosten und einen weiteren
Krankenhausaufenthalt erspart und gleichzeitig die Lebensquali
tät des Patienten verbessert.
Es wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, daß gerin
gere Taxoldosen, wie zum Beispiel etwa 135 mg/m2, durch Infusio
nen im Bereich von etwa 3 Stunden bis etwa 28 Stunden
verabreicht werden können und trotzdem einen antineoplastischen
Effekt bewirken.
Eine dezentrale, randomisierte Taxol-Vergleichsstudie wurde an
Patienten durchgeführt, die an Ovarialkarzinom litten und mit
Platin vorbehandelt worden waren. Die hohe Erfolgsquote, d. h.
ein objektives Ansprechen von mehr als 10%, bei der Behandlung
von Patienten, die an einem arzneimittelresistenten Ovarialkar
zinom leiden, ist in der Tat überraschend, da ein Ansprechen
bei arzneimittelresistentem Ovarialkarzinom äußerst ungewöhn
lich ist. Obwohl in diesem Zusammenhang experimentelle Daten
vorgelegt werden, die die erfolgreiche Behandlung von Ovarial
karzinom mit Taxol unter Anwendung des vorliegenden Behand
lungsprotokolls belegen, ist es dennoch einleuchtend, daß das
Behandlungsprotokoll zur Behandlung anderer Krebsformen, wie
zum Beispiel Melanome, Nierenzellkarzinome, mit Taxol, sowie
anderer mit Taxol behandelbarer Krebsformen, verwendet werden
kann. Erfindungsgemäß wird eine Verbesserung für die Behandlung
sämtlicher mit Taxol behandelbarer Krebsformen bereitgestellt,
da durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verabreichungsproto
kolls geringere Toxizitäten beobachtet werden und weniger Zeit
erforderlich ist als bei herkömmlichen Protokollen zur Verab
reichung antiplastisch wirksamer Taxolmengen. Patienten mit
platinbehandeltem, rezidivierenden Ovarialkrebs wurden randomi
siert mit 135 oder 175 mg/m2, verabreicht durch eine 3stündige
oder 24stündige I.V.-Infusion, behandelt, die im Turnus von
drei Wochen wiederholt wurde. Reaktionen wurden nach jedem
zweiten Zyklus bewertet. Sämtliche vier Behandlungsgruppen wur
den im Bezug auf Alter, Leistungsstatus, vorausgegangenen Be
handlungen und verstrichener Zeit seit der letzten Platinthera
pie zusammengestellt. Zeigte ein Patient eine vollständige Ant
wort (complete response, CR) so wurden nach CR vier weitere
Taxolinfusionszyklen durchgeführt. Bei Patienten mit partieller
Antwort (PR) wurden die Taxolinfusionen bis zu einem Rezidiv
fortgesetzt oder die Behandlung wurde vier Zyklen nach PR-Sta
bilisierung abgesetzt. Bei stabilisierter Erkrankung wurden die
Taxolinfusionen nach maximal 10 Zyklen oder früher abgesetzt,
sobald eine unakzeptable Toxizität zu beobachten war. Bei fort
schreitender Erkrankung (PD) wurden die Patienten aus der Stu
die genommen.
Die Studie umfaßte die folgenden vier Gruppen:
Die von der Studie erfaßten Patienten mit Ovarialkarzinom wur
den behandelt und zeigten kein Ansprechen auf wenigstens
eine, aber nicht mehr als zwei Platin umfassende Chemotherapien
und zeigten eine Progression im Verlauf von oder ein Rezidiv
nach der letzten Chemotherapie. Die Patienten wurden, falls es
die Toxizität erlaubt, in 21tägigem Rhythmus behandelt. Die
Granulozytenzahl und die Thrombozytenzahl wurden überwacht.
Unter der Voraussetzung, daß die Granulozytenzahl wenigstens
1500 Zellen/cmm (cmm = mm3) und die Thrombozytenzahl wenigstens
100 000 Zellen/mm3 betrug, wurde Taxol verabreicht.
Vor Beginn der Infusion wurde eine Reanimations/Notfallbox au
ßerhalb des Infusionsraums aufgestellt und blieb dort im Ver
lauf der ersten Infusionsstunde. Ein Tablett mit Notfallmedika
menten, das sämtliche erforderlichen Medikamente usw. enthielt,
wurde im Raum für den Fall einer akuten Hypersensibilität auf
gestellt. Sauerstoff und eine Absaugvorrichtung wurden an das
Bett eines jeden Patienten gestellt und ein 3-Stunden- bzw. 24-
Stunden-Beobachtungsblatt sowie ein Blatt für die Flüssigkeits
bilanz wurden ebenfalls bereitgestellt.
Für die I.V.-Verabreichung wurden Nitroglycerinschläuche ver
wendet, da Cremaphor EL (polyoxyethyleniertes Kastoröl) Weich
macher aus üblichen I.V. Schläuchen aus Polyvinylchlorid her
auslöst. Glas- oder Polyolefinbehälter wurden zur Aufbewahrung
sämtlicher cremaphorhaltiger Lösungen verwendet. Sämtliche ta
xolhaltige Lösungen wurden über einen Mikrofilter, vorzugsweise
mit einer Porengröße von weniger als 0,22 µm infundiert ("in
line"-Filtration).
Um das Auftreten akuter Hypersensibilitäten zu minimieren, wer
den die Patienten protokollgemäß mit Dexamethason oder einem
äquivalenten Medikament (20 mg, eingenommen oral zu Hause, 12
Stunden oder 6 Stunden vor der Taxolinfusion) prämedikiert.
Diphenhydramin (oder ein gleichwertiges Antihistamin), 50 mg
I.V.; und Ranitidin (oder ein gleichwertiger H-2 Rezeptorbloc
ker), 50 mg I.V., werden 30 Minuten vor der Taxolinfusion ver
abreicht.
Taxol wurde bezogen von BRISTOL-MYERS SQUIBB in Form einer kon
zentrierten, sterilen Lösung zur I.V.-Verabreichung. Jedes
5 ml Gefäß enthielt 6 mg/ml Taxol in polyoxyethyleniertem Ka
storöl (Cremaphor EL), 50%ig in entwässertem Alkohol,
USP 50%. Obwohl in einer bevorzugten Ausführungsform eine Ta
xolemulsion in polyoxyethyleniertem Kastoröl in entwässertem
Alkohol als Träger verwendet wird, ist davon auszugehen, daß
andere pharmazeutisch verträgliche Träger für Taxol ebenfalls
verwendet werden können.
Taxol wurde nach Verdünnung in Dextrose oder Kochsalzlösung in
Form einer kontinuierlichen Infusion, in zwei 500 ml Glasfla
schen mit 5% Dextrose (D5W) oder normaler Kochsalzlösung (NS),
innerhalb von drei Stunden, oder in zwei 500 ml Glasflaschen
innerhalb von jeweils 12 Stunden (24stündige Infusion) verab
reicht. Die ersten 18 ml der I.V.-Lösung wurden mit hoher Ge
schwindigkeit (300 ml/Stunde) über die zuvor gespülter Leitung
infundiert, um sicherzustellen, daß Taxol das Ende des I.V.-
Schlauches erreicht hat. Diese Vorgehensweise ermöglicht eine
genaue Bewertung des mit Taxol behandelten Patienten.
Innerhalb der ersten Stunde einer jeden Infusion wird jeder
Patient von einer Krankenschwester betreut. Temperatur, Puls,
Blutdruck und Atmung werden vor der Infusion, in 15minütigem
Rhythmus während der ersten Stunde, alle dreißig Minuten wäh
rend der nächsten beiden Stunden und stündlich während der
nächsten vier Stunden und zu jeder weiteren Stunde bis zur Be
endigung der Infusion (bei Patienten mit 24stündiger Infusion)
registriert. Andere Beobachtungen, wie Rötung oder Ausschlag
auf der Haut, Nesselfieber, Erbrechen, Übelkeit und andere Sym
ptome einschließlich Neuropathie, werden ebenfalls dokumen
tiert.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist darin zu
sehen, daß Patienten, die an durch Taxolinfusionen bedingten
Hypersensibilitäten leiden, nach Behandlung der Hypersensibili
tätsreaktion mit Taxol erneut behandelt werden können. Gemäß
einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Patienten mit Hyper
sensibilitätsreaktionen Taxol abgesetzt. Die Hypersensibilitä
ten behandelt man anschließend durch Verabreichung von Diphen
hydramin (50 mg I.V.) bei Verabreichung von Epinephrin, 0,35
bis 0,5 ccm s. c. in 15- bis 20minütigen Abständen, bis die
Reaktion abklingt oder bis insgesamt sechs Epinephrindosen ver
abreicht wurden. Es erfolgt flüssige I.V.-Verabreichung, falls
keine Reaktion der Hypotension auf Epinephrin zu beobachten
ist. Kann pfeifendes Atmen durch Epinephrin nicht gestoppt wer
den, so verabreicht man 0,35 ccm einer zerstäubten Albuterollö
sung.
Um ein Wiederkehren oder eine Fortsetzung allergischer Reaktio
nen zu vermeiden, verabreicht man 125 mg Methylprednisolon I.V.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für eine erneute Taxol
exposition von Patienten, bei denen eine Hypersensibilität be
obachtet worden war (keine Hypotension, die eine Pressorthera
pie erfordert, Angioödem, Atemnot, die eine Bronchodilatator
therapie erfordert und generalisierte Nesselsucht) wird folgen
des Protokoll befolgt. Alle Patienten erhalten zur erneuten
Exposition eine verlängerte 24stündige Infusion, und zwar auch
dann, wenn die Hypersensibilität im Verlauf einer 3stündigen
Infusion zu beobachten war. Eine Verringerung der Dosis in dar
auffolgenden Behandlungszyklen wurde für alle Patienten verord
net, die (1) eine Granulozytenzahl von weniger als 500 Zellen/
mm3 aufwiesen, (2) eine Thrombozytenzahl von weniger als 50 000
Zellen/mm3 7 Tage oder länger aufwiesen, (3) eine fiebrige Neu
tropenie, (4) eine Infektion oder (5) Hämmorrhagie aufwiesen,
(6) eine Mukositis mit Bläschenbildung und/oder Geschwüren
zeigten oder (7) wenn Erbrechen trotz antiemitischer Prämedika
tion auftrat. Die Taxolbehandlung wurde abgesetzt bei Patienten
mit (1) unannehmbarer Paresthesie und/oder merklicher Abnahme
der Motorik (Grad der neurologischen Toxizität gemäß Weltge
sundheitsorganisation (WHO) größer als 2); (2) symptomatischer
Bradycardie oder Herzblock unterschiedlichen Grads oder anderen
Arrhythmien; und (3) bei anderen Hauptorgan-Toxizitäten (WHO-
Stufe größer als 2).
Wurde weniger als 75% der gesamten Taxoldosis vor Auftreten
einer Hypersensibilität infundiert, so erfolgt die Weiterbe
handlung vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Einstellung
der Taxolinfusion und die Menge verwendeten Taxols für die Wei
terbehandlung entspricht der ursprünglich geplanten Taxoldosis
abzüglich derjenigen Taxolmenge, die verabreicht wurde, bevor
die Taxolinfusion aufgrund der Hypersensibilität gestoppt wur
de. Eine beispielhafte, nicht limitierende Reexpositions-Pro
zedur ist folgende:
A. Ein Steroid wird verabreicht. Beispielsweise verabreicht
man 8 mg Dexamethason intravenös 24, 18, 12 und 6 Stunden vor
der Taxolverabreichung.
B. Ein Antihistamin verabreicht man 30 Minuten vor Taxol, wie
zum Beispiel 50 mg I.V.-Diphenhydramin.
C. Ein H2-Rezeptorantagonist wird 30 Minuten vor der Taxolin
fusion verabreicht, wie zum Beispiel Ranitidin, 50 mg I.V.
D. Taxol verabreicht man in einem 24-Stunden-Infusionsvolu
men, jedoch bei einem Viertel der für die 24-Stunden-I.V.-Infu
sion geplanten Geschwindigkeit während der ersten sechs Stun
den. Wird keine Reaktion bemerkt, so erhöht man die Geschwin
digkeit auf die normale Infusionsgeschwindigkeit. Somit ist die
gesamte Infusionszeit bedingt durch die langsame Infusion wäh
rend der ersten sechs Stunden, etwas länger als 24 Stunden. So
kann beispielsweise die gesamte Infusionszeit etwa 28,5 Stunden
betragen.
E. Falls eine Hypersensibilität im Verlauf der Reexposition
auftritt, die eine Unterbrechung der Taxolinfusion nahelegt,
wird dem Patienten kein weiteres Taxol verabreicht. Wird jedoch
der Patient erfolgreich reexponiert, und zwar ohne Auftreten
einer Hypersensibilität, die schwer genug wäre, um eine Unter
brechung der Infusion zu erfordern, wird die Reexposition fort
gesetzt.
Zur Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungs
gemäßen Taxol-Verwendungsart verabreichte man den Patienten mit
histologisch belegtem Ovarialkarzinom, die eine Progression im
Verlauf oder ein Rezidiv nach einer Platintherapie zeigten,
Taxol auf einem der vier vorher erwähnten Wege. Das Alter der
Patienten lag zwischen 18 und 75 Jahren mit einem Eastern Coo
perative Oncology Group, ECOG, Performance-Status von 0, 1 oder
2. Es wurden keinerlei Toxizitätserscheinungen vorausgegangenen
Behandlungen beobachtet. Außerdem war keinerlei Chemotherapie
oder Radiotherapie innerhalb von vier Wochen vor Eintritt in
die Studie zulässig (Patienten wurden auch dann nicht in die
Studie aufgenommen, wenn vor weniger als 6 Wochen eine Mitomy
cin-, Nitrosoharnstoff- oder hochdosierte Carboplatintherapie
erfolgt war). Eine adäquate Knochenmarksgrundfunktion war wei
tere Voraussetzung, definiert durch eine Granulozytenzahl von
mehr als 2000 Zellen/mm3 und einer Thrombozytenzahl von mehr als
100 000 Zellen/mm3. Adäquate Leber- und Nierenfunktion war eben
falls erforderlich, wobei als normale Leberfunktion ein Gesamt
billirubin von weniger als dem 1,5fachen des normalen Wertes
definiert war und wobei eine normale Nierenfunktion durch einen
serumkreatininwert von weniger als dem 1,5fachen über dem nor
malen Wert definiert war. Patienten mit abdominalem Adenokarzi
nom, mit früheren atrialen oder ventrikulären Arrhythmien, mit
kongestiver Herzinsuffizienz, mit Myocardinfarkt innerhalb von
sechs Monaten vor der Randomisierung, mit vollständiger End
darmverengung, mit einer bereits bestehenden Neuropathie < WHO-
stufe 2, mit einer aktiven Infektion, mit einer früher aufge
tretenen allergischen Reaktion auf Cremaphor-haltige Medikamen
te oder anderen ernsthaften medizinischen Zuständen wurden von
der Studie ausgenommen.
Geeignete Patienten wurden unter Zuhilfenahme eines computerge
stützten Randomisierungsplans randomisiert. Im Verlauf der The
rapie wurden hämatologische Daten (Hämoglobin, Zahl der weißen
Blutzellen, Granulozyten und Thrombozyten) gesammelt und die
Toxizität wurde kontinuierlich beurteilt. Nach jedem Zyklus
erfolgte eine Aktualisierung des physischen Zustands, ebenso
wie der Tumormessung, des Performance-Status (ECOG), der Häma
tologie, der Chemie (Serumkreatinin, Billirubin, alkalische
Phosphatase, SGOT (AST), CA125) sowie eine Toxizitätsbewertung.
Außerdem erfolgte eine Bewertung der Lebensqualität nach jedem
Zyklus und in einem Intervall von zwei Monaten bis zu sechs
Monate nach Ende der Behandlung.
Wirksamkeit und Sicherheit der erfindungsgemäßen verbesserten
Verwendung von Taxol wurden anhand von 159 Patienten bestimmt,
die auf die oben beschriebenen vier Behandlungsgruppen zufällig
verteilt wurden. Von den 159 Patienten erhielten 157 Patienten
wenigstens eine Taxoldosis und wurden zur Bewertung von Sicher
heit und Wirksamkeit herangezogen.
528 Taxolzyklen wurden den 157, auf die vier Behandlungsgruppen
verteilten Patienten verabreicht. Die mittlere Anzahl der er
haltenen Zyklen betrug 3 (Bereich 1-8), was einem Mittelwert
von 9 Wochen für Studie entspricht. Bei insgesamt 27 (17%) von
157 Patienten war eine Dosisverringerung erforderlich, überwie
gend verursacht durch eine Neutropenie mit weniger als 500 Zel
len/mm3 über einen Zeitraum von mehr als 7 Tagen. Im Verlauf des
zweiten Zyklus wurde bei zwei Patienten die Taxolverabreichung
abgesetzt. Einer der 27 Patienten wurde mit verringerter Dosis
nachbehandelt und die Dosis wurde nach einem Zyklus bei verrin
gerter Dosis wieder angehoben. Insgesamt wurden 11% der Taxol
zyklen bei verringerter Dosis verabreicht.
Eine Dosisverringerung war häufiger in den beiden Gruppen mit
Langzeitinfusion erforderlich, als in den Gruppen mit Kurzzei
tinfusion. Dies ist insofern überraschend, als eine konzen
triertere Taxoldosierung bei kurzzeitiger Infusion im Vergleich
zur Langzeitinfusion verabreicht wird.
Die Zeit zwischen den einzelnen Zyklen betrug 17 bis 49 Tage
mit einem Mittelwert von 21 Tagen zwischen zwei Zyklen. In fol
gender Tabelle sind die verschiedenen in den einzelnen Behand
lungsgruppen verwendeten Prämedikationen aufgelistet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils wenigstens
eine Verbindung aus der Gruppe der H-2-Rezeptorblocker, der
Steroide und der Antihistamine verwendet. Nichtlimitierende
Beispiele sind eine Kombination aus Prednison und Hydrocorti
son, oder Dexemethason und Hydrocortison in Kombination mit
wenigstens einem Antihistamin und wenigstens einem H-2-Rezep
torblocker.
Bei 22 Patienten wurde ein objektives Ansprechen beobachtet (CR
oder PR). Die objektive Gesamtansprechrate betrug somit 14%
(22/157) für diese Untersuchung. Es wurden jedoch 17 Patienten
nicht bewertet und weitere 5 Patienten waren nicht bewertbar.
Schließt man diese Patienten aus, so beträgt die objektive An
sprechrate 16% (22/135). Bei 51 Patienten mit stabilisierter
Erkrankung wurde die Taxolbehandlung fortgesetzt, so daß ein
späteres Erreichen der Kriterien für ein objektives Ansprechen
möglich ist. Es sei angemerkt, daß im Mittel nur drei Taxolzy
klen zu den vorliegenden Ergebnissen führten. Somit führt die
Verwendung des vorliegenden Verabreichungsverfahren für Taxol
zu einer objektiven Gesamtansprechrate von wenigstens 14% bei
157 Patienten. Hierbei handelt es sich um ein überraschendes
Ergebnis, da sämtliche Patienten als medikamentenresistent ein
gestuft wurden. Es ist außerdem bemerkenswert, daß 3 (7%) von
46 dieser Patienten, die bei einer früheren Platinchemotherapie
eine Progression zeigten, auf Taxol reagierten. Insgesamt war
ein Ansprechen auf Taxol bei 13% der Patienten (14/114) zu
beobachten, welche als platintherapie-resistent eingestuft wur
den (d. h. Progression bei Therapie oder Rückfall innerhalb von
6 Monaten). Bei 52% der Patienten (24/46) mit einer völlig
platinunempfindlichen Erkrankung und bei 53% der Patienten
(16/36) mit einem frühen Rückfall nach Platintherapie konnte
eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden.
15% der platinresistenten Patienten reagierten nach einer vor
ausgegangenen Platinbehandlung, im Vergleich zu 10% bei pla
tinresistentem Patienten mit zwei vorausgegangenen Platinbe
handlungen, was einem Anteil von 19 und 23% entspricht.
Von 159 Patienten starb lediglich ein Patient aufgrund einer
taxolbedingten Toxizität (weniger als 1%).
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die
Verringerung der hämatologischen Toxizität, welche mit einer
Krebsbehandlung mit Taxol verbunden ist. Bei den 157 mit Taxol
behandelten Patienten wurden wöchentlich die Blutwerte be
stimmt. Die Zahl der weißen Blutzellen (WBC), die absolute Neu
trophilenzahl (ANC), die Thrombozytenzahl und die Hämoglobien-
(Hb)-Konzentration waren die Hauptvariablen, welche zur Beur
teilung der behandlungsbedingten Myelosuppression herangezogen
wurden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Nadir-Grade für
die gesamte untersuchte Population von 157 Patienten sind für
den ersten Zyklus in folgender Tabelle zusammengefaßt. Leukope
nie und Neutropenie sind die häufigsten und schwerwiegendsten
hämatologischen Nebenreaktionen, die im Verlauf des ersten Be
handlungsdurchganges beobachtet werden.
53% (83/156) der Patienten zeigten eine Neutropenie der Stufe
III oder IV, während 39% (61/157) eine Leukopenie der Stufe
III oder Stufe IV zeigten. Eine schwere Thrombozytopenie wurde
lediglich bei zwei Patienten (1%) während des ersten Zyklus
beobachtet.
Von besonderer Signifikanz ist, daß eine Stufe-IV-Neutropenie
annähernd fünffach häufiger bei Patienten mit einer 24stündi
gen Taxolinfusion auftrat als bei Patienten, welche mit einer
3stündigen Taxolinfusion behandelt wurden.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich wird, ist eine Neutropenie der
Stufe IV annährend 5fach häufiger bei Patienten zu beobachten,
welche mit einer 24stündigen Taxolinfusion behandelt wurden im
Vergleich zu Patienten, die mit einer 3stündigen Infusion be
handelt wurden. 58% (51/88) der mit einer 24stündigen Taxo
linfusion behandelten Patienten zeigten eine Neutropenie der
Stufe IV im Vergleich zu 12% (8/68) der Patienten, welche mit
einer 3stündigen Infusion behandelt wurden. Faßt man die be
obachtete Häufigkeit für Stufe III und IV zusammen, so ist klar
erkennbar, daß eine schwere Leukopenie häufiger bei Patienten
auftritt, welche mit einer 24stündigen Taxolinfusion behandelt
wurden, als bei Patienten, welche mit einer 3stündigen Infu
sion behandelt wurden. Eine Analyse gemäß folgender Tabelle 3
für die Mittelwerte der Nadirzahlen bestätigt die Schwere der
taxolinduzierten Neutropenie, insbesondere bei den beiden Grup
pen mit 24stündiger Behandlung.
Außerdem waren Anämien unterschiedlicher Stufen bei 47%
(26/55) der Patienten mit normalen Hb-Grundwerten zu beobach
ten, welche mit einer Taxollangzeitinfusion behandelt wurden,
während Anämien lediglich bei 28% der mit einer Kurzzeitinfu
sion behandelten Patienten zu beobachten waren. Zusammenfassend
kann also festgestellt werden, daß Neutropenien und Leukopenien
die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenreaktionen während
der Testphase darstellten, wobei 63% der Patienten eine schwe
re Neutropenie (WHO Stufe III und IV) im Verlauf von wenigstens
einem Zyklus zeigten. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie bei
Langzeitinfusion bzw. bei Kurzzeitinfusion betrug 85% bzw. 32%.
Die Häufigkeit schwerer Neutropenien bei Behandlungsgruppen
mit hoher Dosis betrug
74% (55/74) gegenüber 52% (43/83) bei Behandlung mit geringer
Dosis. Daraus ist ersichtlich, daß sowohl eine Verringerung der
Dosis als auch eine Verringerung der Infusionszeit die hämato
logische Toxizität verringern. Eine Verringerung der Infusions
dauer von 24 Stunden auf 3 Stunden scheint jedoch einen größe
ren Einfluß auf die Toxizitätsverringerung zu besitzen als eine
Verringerung der Taxoldosis von etwa
175 mg/m2 auf 135 mg/m2.
Die an Myelotoxizität leidenden Patienten können mit kolonie
stimulierenden Faktoren (CSFs) behandelt werden. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform werden den Patienten Granulozyten
kolonie-stimulierende Faktoren in einer Menge verabreicht, die
ausreichen, um entweder eine Verringerung der Myelotoxizität
oder eine Erhöhung der Genesungsgeschwindigkeit bei Myelotoxi
zität zu bewirken. Vorzugsweise werden die CSFs gemäß dem Ver
fahren von Sarosy et al, "Phase I Study of Taxol and Granulocy
te Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovari
na Cancer," Journal of Clinical Oncology, Bd. 10, Nr. 7 (Juli,
1992), S. 1165-1170 bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausfüh
rungsform kann G-CSF (erhältlich von Amgen, Inc. Thousand Oaks,
CA) subkutan täglich selbst verabreicht werden (bei Behandlung
von ambulanten Patienten), wobei mit den Injektionen 24 Stunden
nach Beendigung einer Taxolinfusion begonnen wird. Vorzugsweise
verwendet man eine G-CSF-Dosis von etwa 10 µg/kg/Tag und setzt
die G-CSF-Injektionen fort, bis es überzeugende Anhaltspunkte
für eine Genesung des Knochenmarks von den taxolinduzierten
Beeinträchtigungen (Nadir) gibt. Überzeugende Anhaltspunkte für
eine Restitution des Knocheninarks sind Weiße-Blutzellen-Zahlen
von 10 000 Zellen/mm3 und Thrombozytenzahlen von mehr als
50 000/mm3. Die Verwendung von G-CSF ermöglicht die Verwendung
höherer Taxoldosen und erlaubt somit die Fortsetzung der Taxol
behandlung bei bestimmten an schwerer Myelosuppression leiden
den Patienten, während in der Vergangenheit bei solchen Patien
ten eine Fortsetzung der Taxolbehandlung nicht möglich gewesen
wäre.
35% (57/157) der Patienten zeigten irgendeine hypersensitive
Reaktion. Nur zwei hypersensitive Reaktionen (2 von 157 Patien
ten oder 1%) wurden beobachtet, welche eine akute therapeuti
sche Intervention erforderten.
In folgender Tabelle 4 sind Anzahl und Prozentsatz von Patien
ten aufgelistet, welche in den jeweiligen Behandlungsgruppen
hypersensible Reaktionen zeigten. Außerdem ist der HSR-Typ je
Zyklus angegeben.
Die häufigsten Symtome waren Rötungen, hauptsächlich im Ge
sicht, gefolgt von Hautausschlägen, Hypotension und Dyspnoe.
Von den beiden Patienten, die an schweren Hypersensibilitäten
litten, wurde ein Patient nicht mit Taxol weiterbehandelt. Der
andere an schwerer Hypersensibilität leidende Patient erhielt
im ersten Zyklus eine 135 mg/m2 Taxolinfusion über 24 Stunden
ohne Auftreten schwerer Hypersensibilität. Bei einer Neutrope
nie der WHO-Stufe IV über einen Zeitraum von mehr als 7 Tage
wurde die geplante Dosis für den zweiten Zyklus um 20% redu
ziert. Während des zweiten Zyklus bewirkte die Abgabe von weni
ger als 1 ml Taxolinfusion eine Tachychardie und Kurzatmigkeit,
so daß die Infusion gestoppt werden mußte. Der Patient entwic
kelte eine extreme generelle Rötung mit einer Pulsrate von 150
pro Minute (regulär) und einem Blutdruck von 150/100. Die al
lergische Reaktion wurde nach Verabreichung von 50 mg Benadryl
IV und 35 mg Adrenalin s. c. vollständig beendet. Die Taxolinfu
sion wurde nach einer 70minütigen Unterbrechung mit der regu
lären Infusionsgeschwindigkeit ohne weitere Probleme wieder
aufgenommen.
Bei einem anderen Patienten wurde eine Hypersensiblität beob
achtet, die zu einer Unterbrechung der Infusion führte. Hierbei
handelte es sich jedoch nicht um eine signifikante HSR. Während
des ersten Zyklus erhielt der Patient 135 mg/m2 im Rahmen einer
24stündigen Infusion. Zyklus 1 verlief problemlos. Die Taxo
linfusion während des 2. Zyklus mußte nach 1 Minute (weniger
als 1 mg Taxol waren verabreicht) aufgrund von Dyspnoe, Rötung
und Übelkeit unterbrochen werden. Dies wurde mit 5 mg Chlorphe
namin behandelt. Der Patient erhielt außerdem 250 mg Hydrocor
tison und die Taxolinfusion wurde 70 Minuten später wieder auf
genommen. Die gesamte Infusionszeit betrug 28 Stunden und 15
Minuten, ohne weiterem Auftreten hypersensitiver Reaktionen.
Zyklus 3 wurde ohne Zwischenfall mit normaler Prämedikation
verabreicht.
Weitere Beispiele für Nebenreaktionen werden später diskutiert.
80 von 157 Patienten (51%) zeigten Anzeichen oder Symptome ei
ner peripheren Neurotoxizität. Die Häufigkeit in den mit hohen
Dosen behandelten Gruppen betrug 66% (49/74), während die Häu
figkeit in den mit niedrigen Dosen behandelten Gruppen 37%
(31/83) betrug. Die Häufigkeit für periphere Neuropathie bei
Langzeitinfusion (24stündig) betrug 48% (43/89), während die
Häufigkeit für periphere Neuropathie bei Kurzzeitinfusion 54%
(37/68) betrug.
Vor der Taxolbehandlung zeigten 75% (118/157) der Patienten
keine Symptome. Davon entwickelten 44 Patienten (37%) in ge
wissem Umfang Neuropathiesymptome. Wie aus folgender Tabelle 5
entnommen werden kann, entwickelten oder zeigten insgesamt 54
von 157 Patienten (34%) schlimme periphere neurophatische Sym
ptome.
Die wesentliche Verringerung der peripheren neurotoxischen Sym
ptome (PNS) bei mit niedrigerer Taxoldosis behandelten Patien
ten erlaubt eine höhere Flexibilität bei der Behandlung von
Patienten, da niedrigere Taxoldosen über einen längeren Infu
sionszeitraum bei Patienten verwendet werden können, die an PNS
leiden, während höhere Dosen und/oder kürzere Infusionszeiträu
me bei nicht an PNS leidenden Patienten angewendet werden kön
nen.
Daraus ist ersichtlich, daß periphere neurophatische Symptome
(PNS) verringert werden, wenn eine Dosierung von etwa 135 mg/m2
Taxol anstelle von einer Dosierung von etwa 175 mg/m2 verwendet
wird.
Weitere Beispiele für Wirkstoffnebenreaktionen und die zur
Fortsetzung der Behandlung verwendeten Prozeduren werden im
folgenden beschrieben.
Patientin BB-2 wurde der 135 mg/m2, 3-Stunden-Gruppe zugeordnet.
Kurz nach Beginn des zweiten Behandlungszyklus entwickelte die
se eine asymptomatische Bradyarrhythmie, gekennzeichnet durch
kurze Phasen eines AV-Blocks oder von Sinus-Pausen, begleitet
von einigen ventrikulären Extrasystolen. Sie zeigte einige Ex
trasystolen ebenso in Zyklus 1. Es gab keine kardiale Anamnese
und spätere Untersuchungen verliefen normal. Der Patientin wur
de ein Schrittmacher insertiert und im dritten Zyklus weiterbe
handelt. Offensichtlich bestand ein definierter Zusammenhang
zwischen Bradyarrhythmie und Taxol und die Patientin erholte
sich aufgrund der Behandlung.
Patientin BB-3 wurde der 175 mg/m2, 3-Stunden-Gruppe zugeordnet.
Kurz nach Beginn des zweiten Zyklus entwickelte sie eine Hyper
sensibilität, die durch eine generalisierte Nesselsucht,
Diaphorese und Dyspnoe gekennzeichnet war. Die Infusion wurde
unterbrochen und eine schnelle Erholung nach Behandlung mit
Epinephrin und Antihistamin konnte beobachtet werden. Die Pa
tientin wurde wie oben beschrieben in abgeänderter Form weiter
behandelt. Es bestand offensichtlich ein definierter Zusammen
hang zwischen HSR und Taxol und die Patientin erholte sich im
Verlauf der Behandlung.
Patientin DF-1 wurde der 135 mg/m2, 24-Stunden-Gruppe zugeord
net. Während der ersten Behandlung zeigte sie zwei Episoden
asymptomatischer Bradykardie, in deren Verlauf die Infusion für
eine Dauer von 3 bzw. 5 Minuten unterbrochen wurde. Sie ent
wickelte außerdem einen leichten Hautausschlag.
Patientin IM-7 wurde der 135 mg/m2, 24-Stunden-Gruppe zugeordnet
und zeigte eine nichtsignifikante HSR im Verlauf des zweiten
Zyklus. Der erste Behandlungszyklus verlief problemlos; jedoch
zeigte sich 5 Minuten nach Beginn der zweiten Behandlung eine
Rötung sowie Dyspnoe und Übelkeit (ohne Erbrechen). Die Infu
sion wurde angehalten, 5 mg Chlorpheniramin wurden verabreicht
und die Symptome verschwanden schnell. Die Patientin wurde un
ter Anwendung des bereits diskutierten Weiterbehandlungsproto
kolls weiterbehandelt, ohne weiterem Auftreten von Problemen,
mit Ausnahme eines leichten Gesichtsausschlags. Offensichtlich
stand die HSR im Zusammenhang mit Taxol.
Patientin MP-7 wurde der 135 mg/m2, 24-Stunden-Gruppe zugeord
net. Etwa 30 Minuten nach Beginn des ersten Zyklus kam es zu
einem Temperaturanstieg, eine Rötung und eine leichte Dyspnoe
(BP 114/80, Puls 112) wurden beobachtet. Taxol wurde abgesetzt,
Diphenhydramin wurde verabreicht und die Reaktion stoppte so
fort. Die Patientin wurde unter Anwendung des Weiterbehand
lungsprotokolls ohne Zwischenfälle weiterbehandelt. Offensicht
lich bestand ein Zusammenhang zwischen HSR und Taxol.
Patientin VA-30 wurde der 135 mg/m2, 24-Stunden-Gruppe zugeord
net. Während der zweiten Behandlung entwickelte sie eine Rötung
sowie eine gewisse Verengung im Hals. Die Infusion wurde für
einen kurzen Zeitraum angehalten und mehrere Dosen Steroid,
Antihistamin und Ranitidin wurden verabreicht. Taxol wurde ohne
weitere Probleme wieder verabreicht; dies zeigt, daß die HSR
durch Taxol verursacht wurde.
Die erfolgreiche Verwendung des erfindungsgemäßen
Taxolinfusions-Protokolls bei der Behandlung von Ovarialkrebs
zeigt, daß antineoplastisch wirksame Taxoldosen über sehr viel
kürzere Zeiträume als bisher als möglich angenommen, verab
reicht werden können, ohne schwerwiegende Hypersensibilitäten
zu induzieren oder einen tödlichen anaphylaktischen Schock zu
induzieren. Es ist daher zu erwarten, daß das erfindungsgemäße
Infusionsprotokoll zur Behandlung von festen Tumoren und Leuk
ämien verwendet werden kann, wie zum Beispiel Lungenkrebs,
Brustkrebs und Ovarialkrebs, ohne darauf beschränkt zu sein.
Natürlich kann die Behandlung verschiedener Krebsformen die
Einstellung der Taxoldosis auf ein Wirksamkeitsoptimum erfor
dern.
Die vorausgegangenen Erläuterungen belegen eindeutig, daß Taxol
sowohl sicher als auch wirksam bei der Behandlung von Krebs,
wie zum Beispiel Ovarialkrebs anwendbar ist, wenn das erfin
dungsgemäße Behandlungsprotokoll verwendet wird. Insbesondere
durch Anwendung einer dreistündigen Infusion von etwa 135 mg/m2
Taxol, im Anschluß an eine Prämedikation ist eine wesentliche
Verringerung der Häufigkeit von Myelotoxizität und Neurophatie
zu beobachten, die mit einer Verabreichung von Taxol an an
Krebs leidende Patienten verbunden ist. Patienten, die schwere
hypersensible Reaktionen zeigen, können erneut einer Taxol-Re
exposition unterzogen werden, nachdem eine Behandlung der HSR-
Symptome unter Anwendung einer Infusion über einen Zeitraum von
24 Stunden oder länger erfolgt, wobei vorzugsweise Dosen von
etwa 135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2 verwendet werden. Vorzugsweise
werden koloniestimulierende Faktoren verabreicht, um eine Mye
losuppression zu lindern.
Die Verwendung niedrigerer Taxoldosen für die Erzielung anti
neoplastischer Resultate ermöglichen die Behandlung einer grö
ßeren Anzahl von Patienten bei der gegenwärtig beschränkten
Verfügbarkeit von Taxol. Außerdem kann in Abhängigkeit von den
toxischen Effekten, die bei einem Patienten im Verlauf einer
Taxolbehandlung gemäß dem vorliegenden Protokoll beobachtet
werden, die Infusionsdauer verlängert oder verkürzt werden,
oder die Taxoldosis verringert oder erhöht werden, so daß eine
größere Flexibilität bei der Krebsbehandlung mit Taxol ermög
licht wird. Darüber hinaus können den Patienten, die höhere
Dosen vertragen, Taxoldosen von bis zu etwa 275 mg/m2 verab
reicht werden; sollte sich bei dem Patienten eine schwere Toxi
zität zeigen, wie zum Beispiel eine schwere Neurophatie, so
erlaubt das erfindungsgemäße Protokoll eine Dosisverringerung.
Aus der obigen Lehre wird ersichtlich, daß eine Vielzahl von
Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung mög
lich sind. Daher kann die Erfindung auch in Abweichung von der
speziellen Beschreibung ausgeführt werden.
Claims (18)
1. Medikamentierungskit, gekennzeichnet durch eine
antineoplastisch wirksame Menge von Taxol und ausreichenden
weiteren Medikationen zur Verhinderung schwerer anaphylaxie
ähnlicher Reaktionen bei mehr als 90% der behandelten
Patienten, formuliert und verpackt zur sequentiellen oder
gleichzeitigen Verabreichung.
2. Medikamentierungskit nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß er die antineoplastisch wirksame Menge von
Taxol in einer Form enthält, die zur Verabreichung durch
Infusion über einen Zeitraum von nicht mehr als 6 Stunden und
vorzugsweise im Bereich von etwa 3 Stunden liegt.
3. Medikamentierungskit nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Taxoldosis im Bereich von etwa
135 mg/m2 bis etwa 275 mg/m2, vorzugsweise im Bereich von etwa
135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2, liegt.
4. Medikamentierungskit nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Medikationen
wenigstens eine Verbindung umfassen, die ausgewählt ist unter
Steroiden, Antihistaminen und H2-Rezeptor-Antagonisten.
5. Medikamentierungskit nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Medikationen ausgewählt sind unter
Ranitidin, Dexamethason, Diphenhydramin, Famotidin,
Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin, Prednison,
Chlorpheniramin, Chlorphenamin, Dimethindenmaleat und
Promethazin.
6. Medikamentierungskit nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich eine
wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors enthält.
7. Verwendung von Taxol zur Behandlung eines an Krebs
leidenden Patienten, wobei man eine antineoplastisch wirksame
Menge von Taxol dem Patienten durch Infusion über einen
Zeitraum von nicht mehr als 6 Stunden verabreicht, wobei der
Patient mit Medikationen vorbehandelt wurde, die ausreichen, um
schwere anaphylaxie-ähnliche Reaktionen bei mehr als 90% der
Patienten zu verhindern.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Dauer der Infusion etwa 3 Stunden beträgt.
9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Taxoldosierung etwa 135 mg/m2 bis etwa 275 mg/m2,
vorzugsweise etwa 135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2, beträgt.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von an festen
Tumoren oder Leukämie leidenden Patienten.
11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die Medikationen wenigstens eine Verbindung umfassen, die
ausgewählt ist unter Steroiden, Antihistaminen und H2-Rezeptor-
Antagonisten.
12. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die Medikationen ausgewählt sind unter Ranitidin, Dexamethason,
Diphenhydramin, Famotidin, Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin,
Prednison, Chlorpheniramin, Chlorphenamin, Dimethindenmaleat
und Promethazin.
13. Verwendung nach Anspruch 7, worin dem Patienten eine
wirksame Menge eines koloniestimulierenden Faktors verabreicht
wird.
14. Verwendung von Taxol zur Behandlung von Ovarialkrebs,
wobei man dem an Ovarialkrebs leidenden Patienten eine
antineoplastisch wirksame Menge von Taxol durch Infusion über
einen Zeitraum von weniger als 6 Stunden verabreicht, nach
ausreichender Prämedikation des Patienten, um tödliche
anaphylaxie-ähnliche Reaktionen zu verhindern.
15. Verwendung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch eine
Infusionsdauer von etwa 3 Stunden.
16. Verwendung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch eine
Taxoldosis im Bereich von etwa 135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2.
17. Verwendung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch eine
Vorbehandlung des Patienten mit wenigstens einer Verbindung,
ausgewählt unter Steroiden, Antihistaminen und H2-Rezeptor-
Antagonisten, wobei wenigstens eine Verbindung in einer Menge
bereitgestellt wird, die ausreicht, um allergische Reaktionen
im Zusammenhang mit der Infusion zu verringern.
18. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
man dem Patienten eine wirksame Menge eines
koloniestimulierenden Faktors verabreicht, die ausreicht, um
zumindest die mit der Infusion assoziierte Myelotoxizität zu
reduzieren.
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