DE4312970A1 - Microcapsule and process and apparatus for production thereof - Google Patents
Microcapsule and process and apparatus for production thereofInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Mikrokapsel, insbesondere zum Einsetzen in Gewebe von Lebewesen oder für biotechnologische Anwendungen, mit einem lebende Zellen und/oder Enzyme enthaltenden, vor zugsweise kugelförmigen Kern und einer ihn um schließenden Hülle, sowie ein Verfahren und eine Vorrichtung zu ihrer Herstellung.The invention relates to a microcapsule, especially for insertion into tissue of living beings or for biotechnological applications, with a containing living cells and / or enzymes preferably spherical core and one around it closing envelope, as well as a method and a Device for their manufacture.
Um die Funktion in das Gewebe von Lebewesen einge setzter Zellen langfristig aufrechtzuerhalten, ist eine die Zellen enthaltende Mikrokapsel vollständig einschließende Hülle erforderlich. Die Aufgabe die ser Hülle besteht beispielsweise darin, die Mikro kapsel mechanisch stabil zu gestalten, um das Ver bleiben der Zellen am gewünschten Ort sicherzu stellen. Weiterhin besteht die Aufgabe darin, die Versorgung der Mikrokapsel von außen zu ermögli chen, Abwehrreaktionen des Lebewesens und der ein geschlossenen Zellen zu vermeiden und trotzdem den Transport der von den eingesetzten Zellen produ zierten Substanzen von innen nach außen zu ermögli chen. Beispielsweise eignet sich eine Mikrokapsel mit den beschriebenen Eigenschaften zum Einsetzen Langerhans′scher Inseln in das Gewebe von Diabeti kern. To function in the tissues of living things sustained cells in the long term is a microcapsule containing the cells completely enclosing envelope required. The task the This shell is, for example, the micro to make the capsule mechanically stable in order to ensure that the ver the cells remain securely in the desired location put. Furthermore, the task is the External microcapsule supply possible defense reactions of the living being and the one to avoid closed cells and still the Transport of the produ decorated substances from the inside out chen. For example, a microcapsule is suitable with the described properties for insertion Langerhans islands in the tissue of diabeti core.
Ähnliche Anforderungen werden an Mikrokapseln für biotechnologische Anwendungen gestellt. Auch hier ist beabsichtigt, die eingeschlossenen Zellen oder Enzyme langfristig am Leben und in optimal aktivem Zustand zu erhalten und einen kontrollierten Stof faustausch zu gewährleisten. Der Einschluß in eine stabile Kapsel schützt einerseits den Kern vor schädigenden Einwirkungen von außen, z. B. vor In fektionen, und andererseits wird eine Kontamination des umgebenden Mediums durch die Zellen in der Kap sel vermieden, was besonders bei Nutzung gentechno logisch manipulierter Organismen zusätzliche Si cherheit gewährleistet. Die, im Vergleich zu den eingeschlossenen Zellen und Enzymen, sehr großen Abmessungen der Kapseln bedingen darüber hinaus eine wesentliche Erleichterung in der Handhabung, besonders bei der Aufarbeitung und Reingewinnung der mit ihrer Hilfe erzeugten Substanzen. Auch ganz neue Prozesse werden möglich, beispielsweise die direkte Extraktion von Produkten schon im Bioreak tor durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln, die nicht durch die einschließende Hülle geschützte Zellen in kurzer Zeit abtöten würden.Similar requirements are placed on microcapsules for biotechnological applications. Here too is intended to include the cells or Enzymes alive in the long term and optimally active Preserve condition and a controlled substance to ensure exchange. The inclusion in one stable capsule protects the core on the one hand harmful external influences, e.g. B. before In infections, and on the other hand, contamination of the surrounding medium through the cells in Chap sel avoided, which especially when using gentechno logically manipulated organisms additional Si security guaranteed. The, compared to the trapped cells and enzymes, very large The dimensions of the capsules also dictate a significant ease of use, especially when it comes to processing and recovering of the substances created with their help. Quite as well new processes are possible, for example the direct extraction of products already in the bioreak by adding organic solvents, the one not protected by the enclosing sheath Would kill cells in a short time.
F. Lim und A. Sun (Zeitschrift "Science" Band 210, Seiten 908-910, Jahrgang 1980) benutzten eine aus Alginat und Polylysin aufgebaute Schicht, um Lan gerhans′sche Inseln einzukapseln. Das von Lim und Sun vorgeschlagene Verfahren sieht die Anbringung nur einer einzigen Schicht um den Kern vor.F. Lim and A. Sun ("Science" Volume 210, Pages 908-910, year 1980) used one Alginate and polylysine built up layer to Lan encapsulate gerhans islands. That of Lim and Sun's proposed process sees the attachment just a single layer around the core.
Ein elektrostatischer Tröpfchen-Generator wurde von M. Hommel et al. (EP 0 167 690) vorgeschlagen. Die ser Generator produziert von Polyelektrolyten um schlossene Kapseln nach dem Prinzip von Lim und Sun. Auch diese Kapseln sind nur von einer einzi gen, während eines einzelnen Prozeßschrittes er zeugten Schicht umschlossen.An electrostatic droplet generator was developed by M. Hommel et al. (EP 0 167 690). The This generator produces polyelectrolytes closed capsules based on the principle of Lim and Sun. These capsules are also only one gene during a single process step witnessed layer enclosed.
Es ist sehr problematisch, in einem einzigen Pro zeßschritt eine Schicht zu erhalten, deren Eigen schaften auf alle praktischen Anforderungen abge stimmt sind. Daher ist es mit den konventionellen Methoden nicht möglich, beispielsweise eine Kapsel mit einer eine langfristige Funktion der implan tierten Zellen ermöglichenden Schicht zu erhalten.It is very problematic in a single pro step to get a layer whose own tailored to all practical requirements are true. Hence it is with the conventional Methods not possible, for example a capsule with a long-term function of implan to obtain the layer enabling cells.
Hiervon ausgehend liegt der Erfindung das Problem zugrunde, Mikrokapseln herzustellen, deren sie um schließende Hülle hinsichtlich verschiedener Ei genschaften optimiert ist.Proceeding from this, the invention has the problem based on producing microcapsules, which they around closing shell regarding various egg properties is optimized.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß die Hülle in radialer Richtung aus mehreren übereinander angeordneten Einzelschichten aufgebaut ist, daß die Einzelschichten den Kern allseitig vollständig umschließen, daß die Einzelschicht aus einem Netzwerk miteinander verflochtener Makromole küle besteht, die eine poröse Membran bilden, daß die Poren der Einzelschichten in radialer Richtung zur Bildung eines Durchlasses miteinander in Ver bindung stehen, daß die benachbarten Einzelschich ten kovalent und/oder elektrostatisch aneinander gebunden sind, daß mindestens eine der Einzel schichten mechanisch stabil aufgebaut ist und daß mindestens eine der Einzelschichten eine Maschen weite aufweist, die größer oder gleich dem Durch messer der größten, zur Versorgung der im Kern ent haltenen Zellen benötigten und/oder der den Enzymen zugeführten und/oder von ihnen produzierten Mole küle ist.According to the invention, this object is achieved by that the shell in the radial direction from several individual layers arranged one above the other is that the individual layers have the core on all sides completely enclose that single layer a network of intertwined macromoles cooler exists that form a porous membrane that the pores of the individual layers in the radial direction to form a passage with each other in Ver bond that the neighboring single layer ten covalently and / or electrostatically to one another are bound to be at least one of the individual layers is mechanically stable and that at least one of the individual layers is a stitch width that is greater than or equal to the through knife of the largest, to supply the ent holding cells needed and / or the enzymes supplied and / or moles produced by them is cool.
Der Kerngedanke der Erfindung besteht darin, meh rere jeweils hinsichtlich einer Eigenschaft opti mierte Einzelschichten in mehreren Prozeßschritten in radialer Richtung übereinander um den Kern herum anzubringen. Alle Einzelschichten umschließen den Kern vollständig. Eine solche Einzelschicht besteht aus einem räumlichen Netzwerk von miteinander ver flochtenen Makromolekülen, die in ihrer Gesamtheit eine Membran von poröser Struktur bilden, ähnlich einem Schwammtuch oder einem Filtervlies. Sie ent steht durch Adsorption der einzelnen Makromoleküle aus einer verdünnten Lösung des jeweiligen Polyme ren an der Oberfläche der im Aufbau befindlichen Kapsel, beginnend mit einem Partikelchen aus dem nackten Kernmaterial. Die Maschenweite (bzw. Poren größe) und die mechanische Stabilität werden dabei durch die Art des jeweiligen Polymeren, die Ab scheidungsbedingungen und die Art der vorhergehen den Schicht bestimmt. Die Poren stehen miteinander in Verbindung (sind offen) und mit dem jeweiligen Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, gefüllt, d. h. die Schicht ist gequollen. Der Stoffaustausch er folgt durch Diffusion der gelösten Stoffe in diesem Quellungswasser. Nur Moleküle, die kleiner oder gleich der Maschengröße sind, können die Schicht passieren. Die Bindung der Einzelschichten unter einander, also in radialer Richtung, erfolgt durch eine kovalente Bindung der Makromoleküle oder, falls Ionen darin enthalten sind, elektrostatisch. Von diesen Einzelschichten ist erfindungsgemäß min destens eine so aufgebaut, daß sie eine ausrei chende mechanische Stabilität aufweist, wodurch der gesamten Mikrokapsel ebenfalls eine entsprechend hohe Festigkeit verliehen wird, um sie ausreichend stabil für eine Verpflanzung oder eine technologi sche Anwendung zu gestalten. Eine andere Schicht ist durch Vernetzen von Molekülen bezüglich ihrer Maschenweite so gestaltet, daß sie dem Durchmesser der größten vom Kern zur Versorgung benötigten oder von den Enzymen umgesetzten Moleküle entspricht. Größere Moleküle, wie z. B. Antikörper, die mit dem Kern unerwünschte Abwehrreaktionen eingehen würden, können diese Schicht nicht durchdringen, hingegen können Nährstoffe und andere erwünschte Moleküle passieren. Die Herstellung der Mikrokapseln erfolgt in mehreren Prozeßschritten, in denen die einzelnen Schichten sukzessive übereinander um den Kern herum angebracht werden.The main idea of the invention is meh rere each opti with regard to a property mated individual layers in several process steps in a radial direction one above the other around the core to attach. All individual layers enclose the Core completely. There is such a single layer from a spatial network of ver braided macromolecules in their entirety form a membrane of porous structure, similar a sponge cloth or a filter fleece. You ent stands by adsorption of the individual macromolecules from a dilute solution of the respective polyme ren on the surface of those under construction Capsule, starting with a particle from the bare core material. The mesh size (or pores size) and the mechanical stability by the type of polymer, the Ab divorce conditions and the type of previous ones determines the shift. The pores stand together in connection (are open) and with the respective Solvent, preferably water, filled, i.e. H. the layer is swollen. The exchange of materials follows by diffusion of the solutes in it Spring water. Only molecules that are smaller or the layer can be equal to the mesh size happen. The binding of the individual layers below one another, i.e. in the radial direction, takes place through a covalent bond of the macromolecules or, if ions are present, electrostatic. According to the invention, of these individual layers, min at least one constructed in such a way that it is sufficient has mechanical stability, whereby the entire microcapsule also a corresponding high strength is given to them adequately stable for a transplant or a technology design application. Another layer is related to their cross-linking by molecules Mesh size designed to match the diameter the largest of the core needed for care or molecules reacted by the enzymes. Larger molecules, such as B. Antibodies to the Core undesirable defense reactions, cannot penetrate this layer, however can contain nutrients and other desirable molecules happen. The microcapsules are produced in several process steps in which the individual Layers successively on top of each other around the core be attached.
Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen vornehmlich darin, daß die sich zu einem problemlo sen Einpflanzen in Gewebe von Lebewesen und für biotechnologische Anwendungen eignende Mikrokapsel allen praktischen Anforderungen genügt. Dadurch ist möglich, Enzyme, Hormone oder andere Stoffe, die der Körper beispielsweise durch einen krankheitsbe dingten Ausfall der Produktionszellen, nicht in dem nötigen Maße herzustellen in der Lage ist, von der Kapsel liefern zu lassen, die Kapsel durch den Kör per des Lebewesens zu ernähren und dadurch eine langfristige, sichere Funktion zu gewährleisten. In prinzipiell gleicher Weise lassen sich die Kapseln in einem Reaktor, der den Überlebensnotwendigkeiten der eingeschlossenen Zellen bzw. der Wirksamkeit der Enzyme angepaßt ist, dazu verwenden, von außen zugeführte Stoffe durch die Wirkung der im Kern enthaltenen lebenden Zellen oder Enzyme in andere erwünschte Wertprodukte umzuwandeln.The advantages achieved with the invention exist primarily in the fact that they become problem-free Planting in tissue of living things and for Microcapsule suitable for biotechnological applications meets all practical requirements. This is possible enzymes, hormones or other substances that the body, for example, due to a disease due to failure of the production cells, not in the able to manufacture the necessary dimensions of the Let capsule deliver the capsule through the body to feed the living being and thereby a ensure long-term, safe function. In in principle, the capsules can be the same in a reactor that meets the survival needs the enclosed cells or the effectiveness the enzyme is adapted to use it from the outside supplied substances through the effect of the core contained living cells or enzymes in others convert desired value products.
Bevorzugt ist, die innere Schicht mit dem Kern bio logisch verträglich zu gestalten, um sicherzustel len, daß er für längere Zeit die benötigten Enzyme, Hormone oder anderen Stoffe abgeben kann und daß hier keine unerwünschte Abwehrreaktion stattfindet.It is preferred that the inner layer with the core bio logically compatible to ensure len that the necessary enzymes, Can release hormones or other substances and that no unwanted defense reaction takes place here.
Falls die Kapsel in das Gewebe des Lebewesens ein gepflanzt werden soll, ist es zweckmäßig, die äu ßere Schicht mit ihrer Umgebung, also dem Gewebe verträglich zu gestalten, um Abwehrreaktionen des Lebewesens und eine Abstoßung der Kapsel zu vermei den. Die äußere Schicht bestimmt die Verträglich keit der gesamten Kapsel, da nur sie mit dem Gewebe in Berührung kommt. Befindet sich die Kapsel in ei nem Reaktor, ist ebenfalls eine Verträglichkeit der äußeren Einzelschicht mit ihrer Umgebung zur Siche rung der Funktionsfähigkeit erforderlich.If the capsule enters the tissue of the living being to be planted, it is advisable to outer layer with its surroundings, i.e. the tissue to make it tolerable in order to To avoid living things and a rejection of the capsule the. The outer layer determines the tolerance of the entire capsule, since only it with the tissue comes into contact. The capsule is in egg nem reactor is also a compatibility of outer single layer with its surroundings for security Functionality required.
In der Realisation der Einzelschichten bestehen im Rahmen der Erfindung verschiedene Möglichkeiten. Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung be steht darin, daß die Schichten aus einem Stoff mit ionischer und/oder kovalenter chemischer Bindung aufgebaut sind. Diese beiden Bindungstypen ermögli chen stabile Schichten, die unter Verwendung von insbesondere biologisch verträglichen, organischen Materialien aufbaubar sind.In the realization of the individual layers exist in Different possibilities within the scope of the invention. An advantageous embodiment of the invention be is that the layers of a fabric with ionic and / or covalent chemical bond are built up. These two types of bindings are possible chen stable layers using especially biologically compatible, organic Materials are buildable.
Insbesondere bietet sich an, eine Einzelschicht aus einem Polymer aufzubauen, das biologisch gut ver träglich und außerdem leicht aufbringbar ist. Bei Vernetzung von Polymeren sind sehr dünne Schichten auf chemischem Weg in einem biologisch sinnvollen Temperaturbereich in einer Flüssigkeit erzielbar. Außerdem entsteht eine stabile, in den mechanischen Eigenschaften und im Maschendurchmesser einstell bare Schicht.A single layer is particularly suitable to build a polymer that ver biologically well is sluggish and easy to apply. At Crosslinking of polymers are very thin layers by chemical means in a biologically meaningful Temperature range achievable in a liquid. It also creates a stable, in the mechanical Properties and adjust the mesh diameter bare layer.
Bereits bekannte und sehr gut geeignete, leicht zu verarbeitende Vertreter der Polymere sind Kombina tionen von Polyanionen, Polykationen und neutralen Polymeren.Already known and very suitable, easy to use The processing representatives of the polymers are Kombina ions of polyanions, polycations and neutral Polymers.
Hierzu bietet sich insbesonders als Polyanion Poly acrylsäure und/oder Polymethacrylsäure und/oder Po lyvinylsulfonsäure oder Polyvinylphosphonsäure und/oder Schwefelsäureester polymerer Kohlenhydrate an.Polyanion poly is particularly suitable for this purpose acrylic acid and / or polymethacrylic acid and / or Po lyvinylsulfonic acid or polyvinylphosphonic acid and / or sulfuric acid esters of polymeric carbohydrates at.
Das Polykation ist zweckmäßigerweise Polyethylen imin und/oder Polydimethyldiallylammonium und/oder Chitosan.The polycation is expediently polyethylene imine and / or polydimethyldiallylammonium and / or Chitosan.
Je nach der Säurestärke des umgebenden Mediums lie gen Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyethy lenimin und Chitosan als Polyionen oder als mehr oder weniger elektrisch neutrale Polymere vor. Depending on the acid strength of the surrounding medium against polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyethylene lenimin and chitosan as polyions or more or less electrically neutral polymers.
Die Eigenschaften der genannten Polyanionen und Po lykationen sind bereits durch viele Versuche ermit telt worden und eignen sich demzufolge besonders zum Einsetzen in Gewebe von Lebewesen.The properties of the polyanions and Po mentioned Lycations have already been identified through many attempts and are therefore particularly suitable for insertion into tissue of living beings.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln verläuft in der Weise, daß kleine Par tikel, vorzugsweise Kügelchen, aus dem Kernmate rial, die einen Durchmesser im Bereich von 0,3 bis 3 mm haben, in einem beweglichen feinmaschigen Korb, vorzugsweise aus Edelstahl, weiterverarbeitet werden. Um ein Verkleben der Kügelchen untereinan der und mit der Gefäßwand zu verhindern, bietet sich während der nachfolgenden Prozess-Schritte ein kontinuierliches Umrühren und vertikales Schütteln an. Das Umrühren erfolgt in konventioneller Weise mit einem Rührwerk, während das vertikale Schütteln z. B. durch eine elektromotorisch bewegte Aufhängung bewirkt wird.A method for producing the invention Microcapsules runs in such a way that small par particles, preferably beads, from the core mat rial, which have a diameter in the range of 0.3 to Have 3 mm, in a movable fine-mesh Basket, preferably made of stainless steel, processed become. To glue the beads together which offers to prevent and with the vessel wall themselves during the subsequent process steps continuous stirring and vertical shaking at. The stirring is carried out in a conventional manner with an agitator while shaking vertically e.g. B. by an electromotive suspension is effected.
Der Korb mit den Kügelchen wird nacheinander mit Wasser und/oder geeigneten Salzlösungen behandelt und in wechselnder Folge in die Lösung eines Poly kations, eines Polyanions und eines Detergens (beispielsweise Natriumdodecylsulfat) getaucht, wo bei die Kapselhülle jeweils durch Adsorption des Polymeren aus der Lösung an der Kapselaußenfläche und durch Vernetzen der adsorbierten Polymereinzel schichten schrittweise aufgebaut wird.The basket with the balls is one after the other Treated water and / or suitable salt solutions and alternately in the solution of a poly cations, a polyanion and a detergent (e.g. sodium dodecyl sulfate) dipped where at the capsule shell by adsorption of the Polymers from the solution on the outer surface of the capsule and by crosslinking the adsorbed polymer singles layers is built up gradually.
Diese Prozedur wird erfindungsgemäß mehrfach mit verschiedenen Konzentrationen und/oder chemischen Zusammensetzungen der Polyanion- und Polykationlö sungen wiederholt, um die gewünschten Eigenschaf ten, wie z. B. Dicke und Maschenweite der Einzel schichten zu erzielen.According to the invention, this procedure is repeated several times different concentrations and / or chemical Compositions of the polyanion and polycation solution repeated the desired properties ten such. B. Thickness and mesh size of the individual to achieve layers.
Außerdem ist empfohlen, die Kügelchen im Korb in Abhängigkeit vom jeweiligen Kernmaterial und vor dem Aufbringen der Einzelschichten, zunächst in ge eignete Lösungen zu tauchen, um sie zu härten. Be kannt und gut geeignet sind Lösungen, die Calzium-, Strontium- oder Barium-Ionen enthalten.It is also recommended to put the balls in the basket Dependence on the respective core material and before the application of the individual layers, initially in ge diving appropriate solutions to harden them. Be Known and well suited are solutions that contain calcium, Contain strontium or barium ions.
Die fertigen Mikrokapseln werden mit verdünntem Na triumalginat behandelt, um ein Verkleben während der Lagerung zu verhindern, und abschließend bis zur Verwendung in Wasser, Pufferlösung oder Kultur substrat gelagert.The finished microcapsules are diluted with Na triumalginate treated to stick during to prevent storage, and finally until for use in water, buffer solution or culture stored substrate.
Diese Grundprozedur kann im speziellen Einzelfall variiert werden. So kann zweckmäßig sein, die Poly anionen und Polykationen durch neutrale Polymere teilweise oder ganz zu ersetzen oder mit ihnen zu mischen. Es kann vorteilhaft sein, die Einzel schichten oder die fertigen Mikrokapseln durch Nachbehandlung mit geeigneten di- oder poly-funk tionellen Reagenzien zusätzlich zu vernetzen und es kann sich empfehlen, die abschließende Deckschicht zu modifizieren, um die Verträglichkeit mit dem Ge webe eines Wirtsorganismus zu verbessern.This basic procedure can be used in special individual cases can be varied. So it can be useful, the poly anions and polycations through neutral polymers to replace partially or wholly or with them Mix. It can be beneficial to the individual layer or the finished microcapsules Post-treatment with suitable di- or poly-radio tional reagents in addition to crosslink and it can recommend the final top layer to modify to be compatible with the Ge to improve the web of a host organism.
Eine Vorrichtung zur Herstellung kleiner Tröpfchen oder Kügelchen zeichnet sich durch eine im Volumen veränderbare Kompressionskammer aus. Diese ist mit magnetostriktivem oder piezoelektrischem Material verbunden, das sich aufgrund eines von einem Elek tromagneten erzeugten Magnetfeldes oder von am Pie zomaterial angebrachten Elektroden ausgehenden elektrischen Feldes dehnt oder zusammenzieht und dabei eine Volumenänderung der Kompressionskammer erzeugt. Kernmaterial wird durch eine Zuführungs leitung vom Vorratsbehälter in die Kompressionskam mer geführt; in dieser Zuführungsleitung ist ein Rückschlagventil angeordnet, das schließt, sobald der Druck in der Kompressionskammer größer als der Druck im Vorratsbehälter ist und somit einen Druck aufbau in der Kompressionskammer ermöglicht. Nach dem vollständigen Füllen der Kompressionskammer mit Kernmaterial und einer periodisch angeregten Volu menänderung dieser, entstehen durch die Druckände rung an einer Düsenöffnung kleine Tröpfchen von sehr genau reproduzierbar definiertem Volumen, de ren Durchmesser im Bereich von etwa 0,3 bis 3 mm gezielt eingestellt werden kann. Die Gestaltung der periodische Strom- oder Spannungsimpulse liefernden Quelle ist nach den Regeln moderner Schaltungstech nik ohne weiteres möglich und bedarf daher keiner näheren Beschreibung. Das Volumen der Tröpfchen ist zur Amplitude der Impulse proportional.A device for producing small droplets or pellet is characterized by one in volume changeable compression chamber. This is with magnetostrictive or piezoelectric material connected, which is due to an Elek tromagneten generated magnetic field or from the Pie zomaterial attached electrodes outgoing electric field expands or contracts and a change in volume of the compression chamber generated. Core material is fed through pipe from the storage container into the compression chamber always led; there is a in this feed line Check valve arranged that closes as soon as the pressure in the compression chamber is greater than that There is pressure in the reservoir and therefore a pressure construction in the compression chamber. To the complete filling of the compression chamber with Core material and a periodically excited volu changes in these, result from the pressure changes small droplets of very precisely reproducible defined volume, de ren diameter in the range of about 0.3 to 3 mm can be set specifically. The design of the periodic current or voltage pulses Source is according to the rules of modern circuit technology nik easily possible and therefore does not need any detailed description. The volume of the droplets is proportional to the amplitude of the pulses.
Zur Unterstützung der Tröpfchenbildung ist es zweckmäßig, die Düsenöffnung in axialer Richtung von einem Gasstrom umfließen zu lassen, der zur Er höhung der Reproduzierbarkeit durch ein Präzisions ventil steuerbar und durch ein Venturirohr und einen Flußmesser kontrollierbar ist. It is to support droplet formation expedient, the nozzle opening in the axial direction to flow around a gas stream leading to the Er Increasing reproducibility through precision valve controllable and through a Venturi tube and a flow meter is controllable.
Die so gebildeten Tröpfchen fallen in eine ge eignete Salzlösung, in der sie zu Gelkügelchen er härten.The droplets thus formed fall into a ge suitable saline solution in which it to gel balls harden.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Er findung lassen sich dem nachfolgenden Beschrei bungsteil entnehmen, in dem anhand der Zeichnungen Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert werden. Sie zeigen in schematischer Darstellung inFurther details, features and advantages of the Er can be found in the following description Take part of the exercise, in which the drawings Embodiments of the invention explained in more detail become. They show a schematic representation in
Fig. 1 eine Vorrichtung zur Erzeugung kleiner Tröpfchen unter Ausnützung des Magneto striktionseffektes, Fig. 1 shows a device for generating small droplets by utilizing the magneto striktionseffektes,
Fig. 2 eine Vorrichtung entsprechend Fig. 1 unter Ausnützung des piezoelektrischen Effektes, Fig. 2 shows a device corresponding to FIG. 1 by utilizing the piezoelectric effect,
Fig. 3 die Auffangvorrichtung für die erzeug ten Tröpfchen mit dem Härtungsbad und dem feinmaschigen Korb zur weiteren Be handlung der Kügelchen. Fig. 3, the collecting device for the generated droplets with the hardening bath and the fine-meshed basket for further treatment of the beads.
Die Vorrichtung besteht in in ihrem grundsätzlichen Aufbau aus einem Vorratsbehälter für Kernmaterial (7), einer Zuführungsleitung (2) und einer mit ei ner Düse (8) versehenen Kompressionskammer (1). Das Kernmaterial wird durch einen Überdruck im Vor ratsbehälter (7) mittels der Zuführungsleitung (2) in die Kompressionskammer (1) transportiert. Zur Ermöglichung eines Druckaufbaus in der Kompressions kammer ist die Kernmaterial-Zuführungsleitung (2) mit einem in den Zeichnungen nicht dargestell ten Rückschlag-Ventil versehen.The basic structure of the device consists of a reservoir for core material ( 7 ), a feed line ( 2 ) and a compression chamber ( 1 ) provided with a nozzle ( 8 ). The core material is transported into the compression chamber ( 1 ) by means of an overpressure in the storage container ( 7 ) by means of the feed line ( 2 ). To enable pressure to build up in the compression chamber, the core material supply line ( 2 ) is provided with a non-return valve, not shown in the drawings.
In Fig. 1 ist ersichtlich, daß die Kompressions kammer (1) von einem Ring aus einer Magnetostrikti ons-Legierung (3) und einem Elektromagneten (4) um geben ist. Bei Stromfluß durch den Elektromagneten (4) verändert die Magnetostriktions-Legierung (3) aufgrund des Magnetfeldes ihre Abmessungen, wodurch sich das Volumen der Kompressionskammer ändert und ein Druckaufbau stattfindet. Dadurch wird Kernmate rial durch die Düse (8) gepreßt und es entstehen kleine Tröpfchen (9), die nach dem erfindungsgemä ßen Verfahren weiter verarbeitet werden.In Fig. 1 it can be seen that the compression chamber ( 1 ) of a ring made of a magnetostrictive ons alloy ( 3 ) and an electromagnet ( 4 ) to give. When current flows through the electromagnet ( 4 ), the magnetostriction alloy ( 3 ) changes its dimensions due to the magnetic field, as a result of which the volume of the compression chamber changes and pressure builds up. As a result, core material is pressed through the nozzle ( 8 ) and small droplets ( 9 ) are formed, which are further processed by the method according to the invention.
Die in Fig. 2 dargestellte Vorrichtung arbeitet mit piezoelektrischem Material (5), das mit Elek troden (6) und einer Spannungsquelle verbunden ist. Ein Anlegen eines Spannungsimpulses an die Elektro den verändert hier ebenfalls das Volumen der Kom pressionskammer (1), führt zu einem Druckaufbau und zu an der Düse (8) entstehenden kleinen Tröpfchen (9), die besonders gut größen-reproduzierbar sind. Die relative Volumenänderung der Kompressionskammer ist in beiden dargestellten Ausführungsformen wegen des gewünschten kleinen Kugelvolumens nur gering.The device shown in Fig. 2 works with piezoelectric material ( 5 ) which is connected to electrodes ( 6 ) and a voltage source. Applying a voltage pulse to the electrodes also changes the volume of the compression chamber ( 1 ), leads to a build-up of pressure and to small droplets ( 9 ) which are formed at the nozzle ( 8 ) and which are particularly easy to reproduce in size. The relative change in volume of the compression chamber is only slight in the two illustrated embodiments because of the desired small spherical volume.
In Fig. 3 ist ersichtlich, wie die mit Hilfe einer der beschriebenen Vorrichtungen erzeugten Tröpfchen aus Kernmaterial (9), in eine Lösung (10) fallen, in der sie zu Kügelchen erstarren. Die Anordnung ist so gestaltet, daß diese Kügelchen sich in einem feinmaschigen Korb (11) sammeln, in dem sie auf die erfindungsgemäße Art und Weise weiter behandelt werden.In Fig. 3 it can be seen how the droplets of core material ( 9 ) produced with the aid of one of the devices described fall into a solution ( 10 ) in which they solidify into spheres. The arrangement is designed in such a way that these beads collect in a fine-meshed basket ( 11 ) in which they are further treated in the manner according to the invention.
Claims (13)
daß die Einzelschichten den Kern allseitig voll ständig umschließen,
daß die Einzelschicht aus einem Netzwerk miteinan der verflochtener Makromoleküle besteht, die eine poröse Membran bilden,
daß die Poren der Einzelschichten in radialer Rich tung zur Bildung eines Durchlasses miteinander in Verbindung stehen,
daß die benachbarten Einzelschichten kovalent und/oder elektrostatisch aneinander gebunden sind,
daß mindestens eine der Einzelschichten mechanisch stabil aufgebaut ist,
und daß mindestens eine der Einzelschichten eine Maschenweite aufweist, die größer oder gleich dem Durchmesser der größten, zur Versorgung der im Kern enthaltenen Zellen benötigten und/oder der den En zymen zugeführten und/oder von ihnen produzierten Moleküle ist.1. Microcapsule, in particular for insertion into tissue of living organisms or for biotechnological applications, with a living cell and / or enzyme-containing, preferably spherical core and an envelope surrounding it, characterized in that the envelope in the radial direction from several one above the other arranged individual layers is built up,
that the individual layers completely enclose the core on all sides,
that the single layer consists of a network with the intertwined macromolecules that form a porous membrane,
that the pores of the individual layers are connected to one another in the radial direction to form a passage,
that the adjacent individual layers are covalently and / or electrostatically bound to one another,
that at least one of the individual layers is mechanically stable,
and that at least one of the individual layers has a mesh size which is greater than or equal to the diameter of the largest molecules required to supply the cells contained in the nucleus and / or the molecules supplied to and / or produced by the enzymes.
daß diese Kügelchen oder Partikel nacheinander in Wasser oder eine Salzlösung, in die Lösung eines Polymers und in die Lösung eines Detergens, bei spielsweise Natriumdodecylsulfat getaucht werden
und daß diese Prozedur bei verschiedenen Konzentra tionen und/oder chemischen Zusammensetzungen von Polymere enthaltenden Lösungen wiederholt wird.9. A method for producing a microcapsule according to one of claims 1 to 8, characterized in that beads or other shaped particles from the core material are kept in suspension by stirring and moving,
that these beads or particles are successively immersed in water or a saline solution, in the solution of a polymer and in the solution of a detergent, for example sodium dodecyl sulfate
and that this procedure is repeated at different concentrations and / or chemical compositions of polymer-containing solutions.
daß die Kügelchen oder Partikel (9) nach dem Auf bringen der Einzelschichten in verdünntes Natri umalginat getaucht werden,
und daß die Kügelchen (9) abschließend in Wasser oder in einer Pufferlösung oder in einem Kultursub strat gelagert werden.10. The method according to claim 9, characterized in that the beads or particles are first immersed in them hardening, preferably containing calcium and / or strontium and / or barium ions,
that the beads or particles ( 9 ) are immersed in dilute sodium alginate after applying the individual layers,
and that the beads ( 9 ) are finally stored in water or in a buffer solution or in a culture medium.
daß zur Volumenänderung der Kompressionskammer (1) magnetostriktives Material (3) mit einem daran an geordneten Elektromagneten (4) oder piezoelektri sches Material (5) mit daran angeordneten Elektro den (6) verwendet ist,
daß in der zu einem Vorratsbehälter (7) für Kernma terial führenden Zuführungsleitung (2) ein Rück schlag-Ventil angeordnet ist und
daß der Elektromagnet (4) oder die Elektroden (6) mit einer periodische Impulse liefernden Strom- oder Spannungsquelle verbunden sind.12. Device for producing droplets and beads for use in one of the methods according to claims 9 to 11, characterized in that a compression chamber ( 1 ) is connected to a feed line and a nozzle ( 8 ),
that for changing the volume of the compression chamber ( 1 ) magnetostrictive material ( 3 ) with an on it arranged electromagnet ( 4 ) or piezoelectric material ( 5 ) with the electrode arranged thereon ( 6 ) is used,
that a return check valve is arranged in the supply line to a reservoir ( 7 ) for Kernma material and ( 2 )
that the electromagnet ( 4 ) or the electrodes ( 6 ) are connected to a periodic pulse-providing current or voltage source.
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