DE4309410A1 - Material, Verfahren und Einrichtung zur selektiven Trennung frei gelöster und stoffgebundener Stoffe aus flüssigen Stoffgemischen sowie Verfahren zur Herstellung des Materials - Google Patents

Material, Verfahren und Einrichtung zur selektiven Trennung frei gelöster und stoffgebundener Stoffe aus flüssigen Stoffgemischen sowie Verfahren zur Herstellung des Materials

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Description

Die Erfindung betrifft ein Material und ein Verfahren zur gezielten Abtrennung von Stoffen (z. B. von Giftstoffen) aus flüssigen Stoffgemischen (z. B. Blut oder Plasma), wodurch die Entfernung von sowohl frei gelösten Stoffen als auch von Stoffen, die an andere Komponenten (Trägermoleküle wie Albumin im Blut) des Stoffgemisches gebunden sind, ermöglicht wird.
Einsatzgebiete für die Erfindung sind die Verfahrenstechnik (speziell Trenntechnik in chemischer und Biotechnologie) und in der Medizin spezielle Blut- und Plasmareinigungsverfahren, die auf die gezielte (selektive) Entfernung an Plasmaeiweiß gebundener Stoffe als auch frei gelöster Stoffe zielen und somit die Therapie folgender Krankheitszustände unterstützen bzw. erst ermöglichen:
  • - Akute und chronische exogene Vergiftungen (z. B. Arzneimittelintoxikationen)
  • - Akutes und chronisches Nierenversagen
  • - Chronische Lebererkrankungen (Hyperbilirubinämie, Cholestase, hepatische Enzephalopathie)
  • - Akute Lebererkrankungen (insbesondere fulminantes Leberversagen)
  • - Sepsis, septischer Schock
  • - Multiorganversagen.
Es ist bekannt, daß man einen Stoff aus einem flüssigen Gemisch entfernen kann, indem man das Gemisch über eine semipermeable Membran mit einer Spüllösung in Kontakt bringt, die den zu entfernenden Stoff nicht enthält (Dialyse). Der Unterschied zwischen der Konzentration des zu trennenden Stoffes in dem Stoffgemisch und in der Spüllösung bedingt für den zu trennenden Stoff einen Konzentrationsgradienten, der einen Konzenrationsausgleich erfordert. Ist die Porengröße der semipermeablen Membran so, daß der zu trennende Stoff hindurchdringen kann, erfolgt der Konzentrationsausgleich durch die Diffusion des zu trennenden Stoffes in die Spüllösung.
Bei diesem Trennverfahren werden also Membranen eingesetzt, deren Poren groß genug sind, daß sie für die zu entfernenden Stoffe (z. B. Gifte bei der Blutreinigung- Haemodialyse) noch permeabel sind. Sie müssen jedoch auch klein genug sein, um Stoffe höherer Molekülgröße, die im Stoffgemisch verbleiben sollen (z. B. Plasmaeiweiß, besonders Albumin im Falle der Blutreinigung/Haemodialyse) nicht hindurchzulassen.
In komplexen flüssigen Stoffgemischen, besonders im Blut, liegen jedoch oft nicht alle Stoffe vollständig frei gelöst vor. Zu entfernende Moleküle, die hinsichtlich ihrer Molekülgröße die angewandten Membranen noch permeieren könnten, lagern sich auf Grund bestimmter Affinitäten zu bestimmten Anteilen an andere Moleküle (Trägermoleküle) an und bilden mit diesen Komplexe höherer Molekülgröße und sind damit nicht mehr permeabel. So liegen viele Zielsubstanzen für eine Blutentgiftung (unkonjugiertes Bilirubin, mittelkettige freie Fettsäuren, Phenole, Indole, Mercaptane bei Lebererkrankungen, Pharmaka mit hoher Plasmaeiweißbindung wie Digitoxin bei Arzneimittelintoxikationen, Furancarbonsäuren bei chronischen Dialysepatienten usw.) zu einem großen Teil eiweißgebunden (meist an Albumin) im Blut vor. Da die Haemodialysemembranen jedoch für Albumin undurchlässig sein müssen (andernfalls würden die Patienten Eiweiß verlieren) sind diese Zielsubstanzen durch die herkömmlichen Membrantrennverfahren nicht entfernbar. Die in der Medizin zur Entfernung dieser Substanzen eingesetzten alternativen Entgiftungsverfahren sind entweder nicht spezifisch genug (Haemo- und Plasmadsorption) und entfernen daher auch lebenswichtige Stoffe oder sie bergen zu viele Risiken (Plasmaaustausch mit Spenderplasmen), wie z. B. Virusinfektionen oder Lungenkomplikationen. Bei der Haemofiltration werden die Giftstoffe durch semipermeable Membranen konvektiv mit Wasser abgepreßt. Das Filtrat kann durch Adsorbentien (Aktivkohle) von den Giften befreit und rückgeführt werden. Auch hier werden nur die nicht eiweißgebundenen Stoffe abfiltriert.
Besonders in der Medizin existiert also noch kein befriedigendes Verfahren, daß die gezielte Entfernung plasmaeiweißgebundener Stoffe erlaubt. Ein weiteres Problem besteht darin, daß für einige nichteiweißgebundene, freigelöste Schadstoffe der normale diffusible Stofftransport auf Grund ihres hohen Molekülgewichtes (z. B. Beta-2-Mikroglobulin) nicht ausreicht, um eine effektive Elimination zu gewährleisten.
Erfindungsgemäß erfolgt die Problemlösung dadurch, daß eine asymmetrische semipermeable Membran (asymmetrisch bedeutet, die Porenweite ist auf der einen Seite klein, steigt innerhalb der Membranwand in Richtung der Gegenseite an und endet mit weiten Poren auf der Gegenseite, z. B. Polyamid- oder Polysulfonmembranen) vor dem Trennprozeß folgendermaßen vorbehandelt wird:
Die weitporige Seite (Spüllösungsseite) wird mit einer Lösung, die Bindungsmoleküle mit spezieller Affinität für die zu entfernende Stoffgruppe (z. B. Albumin für die Entfernung albumingebundener Gifte oder Kollagen zur Entfernung von Beta-2-Mikroglobulin) enthält gespült. Diese Bindungsmoleküle wandern während des Spülprozesses wegen der Großporigkeit dieser Seite in die Membran ein und verteilen sich auf der Innenoberfläche dieser Membran. Auf Grund physikochemischer Affinität zwischen der Innenoberfläche und den Bindungsmolekülen kommt es dabei zur Innenoberflächenbeschichtung (z. B. adherieren lipophile Domänen des Albuminmoleküls auf lipophilen Domänen der Innenoberfläche der Polysulfonmembran und negativ geladene Domänen des Albuminmoleküls auf positiv geladenen Domänen der Innenoberfläche von Polyamidmembranen).
Anschließend wird die kleinporige Seite der Membran mit der gleichen Lösung (also auch die Bindungsmoleküle enthaltend) überspült. Auf Grund des kleineren Porendurchmessers dieser Seite gelangen in diesem Fall die Moleküle nicht in die Membran hinein sondern beschichten diese Seite (auf Grund der gleichen physikochemischen Prinzipien wie bei der Innenoberflächenbeschichtung). Auf Grund der räumlichen Veränderung der Bindungsmoleküle bei solchen Adhäsionsprozessen (z. B. wird bei Albuminbeschichtung auf Membranen die gedrungene Struktur umgewandelt und das Kettenmolekül breitet sich flächenartig geschlängelt auf der Oberfläche aus) werden jedoch die Wechselwirkungen mit den Innenoberflächenbeschichtungen über einzelne Kettenabschnitte möglich.
Die Trenneigenschaften dieser Membranen werden dadurch qualitativ verändert und die Durchlaßfähigkeit speziell auf die Entfernung von Molekülen mit Affinität zu den die Membran überziehenden Bindungsmolekülen ausgerichtet.
Während des Trennprozesses wird das zu trennende Stoffgemisch (z. B. Blut) an der kleinporigen Seite dieser so vorbehandelten Membran entlanggeleitet, wobei die Porenenge das Abdiffundieren der Trägermoleküle (z. B. Albumin im Blut), an denen die zu entfernenden kleinen Stoffgruppen (z. B. Fettsäuren, Bilirubin, Phenole u. a.) gebunden sind verhindert. Durch die Oberflächenbeschichtung der Trennmembran mit Bindungsmolekülen (z. B. auch Albumin), die eine spezielle Affinität zu diesen Stoffgruppen haben losen sich die gebundenen Moleküle und werden über die Membran hinweg durch die innere Beschichtung wie durch "Schienen" auf die andere Seite durch passiven, konzentrationsgradientabhangigen Transport befördert. Auf der anderen Seite der Membran fließt eine Spüllösung entlang, die diese Bindungsmoleküle mit einer hohen spezifischen Affinität für den zu entfernenden Stoff enthält frei gelöst enthält. An der Grenzfläche zwischen Stoffgemisch und Membran findet der Übertritt des zu entfernenden Stoffes aus der Membran auf die Bindungsmoleküle der Spüllösung statt (siehe auch Fig. 1, Fenster 1). Dadurch wird auch die Entfernung von Stoffen möglich, die an andere Stoffe (Trägermoleküle) im Stoffgemisch gebunden und daher nicht dialysierbar sind. Auch für ungebundene Stoffe, die auf Grund ungünstiger physikochemischer Eigenschaften (höheres Molekülgewicht beeinträchtigt die Diffusion) schlecht durch einfache Dialyse entfernbar sind (z. B. Beta-2-Mikroglobulin) können Trägermoleküle (z. B. Kollagen) in solche asymmetrischen Membranen eingebracht werden. Hier bewirkt die selektiv gesteigerte Durchlaßfähigkeit der Membran einen gesteigerten Stofftransport. Voraussetzung für die Funktion des Materials die Reversibilität der Bindung zwischen zu entfernendem Stoff und Membranbeschichtungsmolekülen, da sonst kein "Brückenschlag" von Bindungsmolekül zu Bindungsmolekül über die Membran und letztlich in die diese Bindungsmoleküle enthaltende Spüllösung möglich ist.
Die Spüllösung mit den Bindungsmolekülen wird anschließend über Schlauchleitungen einer Reinigungsstufe zugefügt. Sie enthält Adsorber, die lediglich den Anspruch erfüllen müssen, diese Bindungsmoleküle nicht zu binden, sonst aber ein völlig unspezifisches Bindungsvermögen haben können (z. B. Aktivkohle und Harze). Dessen Affinität zu den an die Bindungsmoleküle gebundenen Stoffe ist größer als zu den Bindungsmolekülen selbst. Dadurch tritt der gebundene Stoff von den Bindungsmolekülen auf den Adsorber über, die Bindungsmoleküle sind von dem Stoff befreit und werden für den weiteren Trennungsprozeß wieder über Schlauchleitungen im Kreislauf durch Pumpen zurückgeführt und erneut über die Membran geleitet. So erfolgt ein kontinuierlicher Trennungsprozeß.
Vorteile
Die Vorteile bestehen insbesondere darin, daß
  • - durch die beschriebene, durch Imprägnation veränderte Membran auch Moleküle, die (durch die Anlagerung an nicht membrangängige Trägermoleküle, z . B. unkonjugiertes Bilirubin an Albumin) durch unbehandelte Membranen nicht filtrierbar sind, getrennt werden können,
  • - durch die beschriebene, durch Imprägnation veränderte Membran auch frei gelöste, aber (z. B. wegen hoher Molekülgröße) langsam diffundierende Moleküle (z. B. Beta-2- Mikroglubulin) durch "Brückenschlag" innerhalb der Membran besser transportiert werden können
  • - durch Verwendung von frei gelösten Bindungsmolekülen in der Spüllösung mit hoher Spezifität und Affinität für die zu trennenden Moleküle des Stoffgemisches (gebundene und ungebundene) deren ständige (spezifische) Trennung möglich wird.
  • - durch diese sofortige Bindung an Bindungsmoleküle der Konzentrationsgradient ständig erhalten bleibt, der Trennprozeß wird effektiver.
  • - durch die kontinuierliche Reinigung der Bindungsmoleküle von den zu entfernenden Stoffen (durch Leitung über einen Adsorber, z. B. Aktivkohle) diese ständig im Kreislauf zurück über die Trennmembran geleitet werden können, damit wird der Bedarf an Bindungsmolekülen (z. B. Albumin) gering gehalten. Dieses Verfahren verknüpft die spezifische Trennung durch Bindungsmoleküle mit der effektiven Trennung durch unspezifische Adsorber.
Das Verfahren soll anschließend an einem Ausführungsbeispiel erläutert werden, die die Entfernung albumingebundener Stoffe (z. B. Phenole, Drogen u. Pharmaka wie Digitoxin, freie Fettsäuren, unkonjugiertes Bilirubin u. a.) aus dem Blut erlaubt.
Das Blut wird aus dem Patienten durch eine Blutpumpe entnommen und durch Schlauchleitungen durch einen Dialysator gepumpt, der asymmetrische Dialysemembranen (z. B. Polysulfon) enthält, die nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Bindungsmolekülen (Albumin) beschichtet wurden. Zuvor wird der Druck vor dem System durch einen Druckmesser kontrolliert. Durch eine Heparinpumpe wird die Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf verhindert. Die Tropfkammer vor dem Dialysator verhindert das Eindringen von Luftblasen in den hochpermeablen Dialysator. Hier findet die Stofftrennung erfindungsgemäß statt. Anschließend wird das Blut durch eine weitere Tropfkammer geleitet, wo der Druck nach dem System durch einen weiteren Druckmesser kontrolliert wird. Durch eine Luftfalle (LF) wird die Gefahr einer Luftembolie ausgeschlossen. Nachdem die gerinnungssenkende Wirkung des Heparins durch eine Prothaminpumpe aufgehoben worden ist, wird das Blut zurück in die Patientenvenen geleitet.
Dieser Teil des Schaltplans ist für die extrakorporale Dialyse bekannt und nicht Teil der Erfindung, sollte hier der Vollständigkeit halber aber aufgeführt werden. Der Erfindungsgegenstand umfaßt den Dialysator und den Dialysatkreislauf:
Während auf der Blutseite der albuminimpregnierten asymmetrischen Dialysemembran das Blut entlangfließt, wird auf der Seite der Spüllösung eine Albuminlösung durch eine Pumpe entlanggepumpt. Um das Eindringen von Luft in den Dialysator zu vermeiden, wird zuvor eine Tropfkammer mit gleichzeitiger Druckkontrolle zwischen die Pumpe und den Dialysator gebracht.
Im Dialysator dringen die Albuminmoleküle der Spüllösung bis dicht an das Blut, über die verbleibende Distanz erfolgt der Austausch albumingebundener Moleküle durch "Brückenschlag" über die Wechselwirkungen zwischen Oberflächen- und Innenoberflächenalbuminbeschichtung. Da die Membranporen jedoch so klein sind, daß Bindungsalbuminmoleküle nicht hindurchpassen, ist das Abdiffundieren des Bindungsmoleküls Albumin in das Blut nicht möglich.
Die blutseitigen Stoffe mit einer hohen Affinität zum Blutalbumin (Trägermolekül) werden vom Blutalbumin durch die Membranporen an das Bindungsalbumin der Oberflächenbeschichtung der Blutseite (engporige) Membran übergeben, diese leiten diese Moleküle durch "Brückenschlag" weiter an die Albuminbeschichtung der Innenoberfläche, diese wiederum an das Albumin der Spüllösung, von dem die Moleküle gebunden und mit dem Spüllösungsstrom abtransportiert werden. Über Schlauchleitungen wird so die toxinbeladene Spüllösung über eine Adsorberstufe geleitet, die einen unspezifischen Adsorber enthält der lediglich Bindungsalbumin nicht binden kann (Aktivkohle, Harze usw.). In der Adsorberpatrone werden die albumingebundenen Giftstoffe auf Grund der höheren Affinität von dem Bindungsalbumin abgelöst und bleiben am Adsorber gebunden. Die so gereinigte Bindungsalbuminlösung fließt dann weiter durch einen hochpermeablen Dialysator/Filter, wo die wasserlöslichen Gifte, die nicht durch die Adsorberpatrone entfernt werden durch konventionelle Dialyse entfernt werden.
Durch Schläuche wird die gereinigte Albuminlösung über die Tropfkammer im kontinuierlichen Zyklus wieder zurückgeleitet.

Claims (7)

1. Material (Membran) zur selektiven und effektiven Trennung Trägermolekül-gebundener und schwer diffusibler Moleküle aus flüssigen Stoffgemischen, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - asymmetrische Dialysemembranen (asymmetrisch heißt, daß die Porenweite auf der einen Seite klein ist, über die Membrandicke hinweg zu Gegenseite hin zunimmt und die Porenkanäle weiterlumig auf der Gegenseite enden) wie Polyamid, Celluloseacetat, Polysulfon u. a. mit Bindungsmolekülen, die eine hohe Affinität zu den zu entfernenden Molekülen bzw. Stoffgruppen haben, von der großporigen Seite aus innenoberflächenbeschichtet und von der kleinporigen Seite aus außenoberflächen­ beschichtet sind
  • - die Innenoberflächenbeschichtung mit Bindungsmolekülen von von der großporigen Seite aus mit der Oberflächen­ beschichtung mit Bindungsmolekülen von der kleinporigen Seite aus in Wechselwirkung treten kann, das heißt daß die die Schicht bildenden Bindungsmoleküle ihre Liganden untereinander austauschen können.
  • - die Oberflächenbeschichtung mit Bindungsmolekülen von der kleinporigen Seite aus und die Innenoberflächenbeschichtung mit Bindungsmolekülen von der großporigen Seite aus auf Grund physikochemischer oder chemischer Wechselwirkungen (elektrostatische Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen, kovalente Bindungen u. a.) erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung von Membranen nach Anspruch 1 zur selektiven und effektiven Trennung Trägermolekül­ gebundener Moleküle und schwer diffusibler Moleküle aus flüssigen Stoffgemischen, dadurch gekennzeichnet daß
  • - asymmetrische Dialysemembranen (z. B. Polyamid, Polysulfon, Cellulosetriazetat) von der großporigen Seite aus mit einer wäßrigen Lösung von Bindungsmolekülen (z. B. 5%-20%iges Albumin in 0.9%iger Kochsalzlösung) mit spezieller Affinität zu den zu entfernenden Stoffen (z. B. Fettsäuren) mit einer Zeitdauer von 2 bis über 180 min bei einem Fluß von 10 bis zu 200 ml/min gespült werden, wobei es auf Grund physikochemischer Wechselwirkungen (elektrostatische Kräfte, hydrophobe Wechselwirkungen u. a.) zu einer Innenoberflächenbeschichtung der Membran kommt. Nach der Beschichtung wird die Membran mit Waschlösung (z. B. 0.9% NaCl-Lösung) bei gleicher Flußrate gespült, um nicht- adhärente Moleküle zu entfernen.
  • - diese Membran vorher, anschließend oder gleichzeitig von der kleinporigen Seite aus mit der identischen Lösung von Bindungsmolekülen (z. B. 5%-20%iges Albumin in 0.9%iger Nacl-Lösung) mit spezieller Affinität zu den zu entfernenden Molekülen (z. B. Fettsäuren) mit einer Flußrate von 10-200 ml/min über eine Zeitdauer von 2 bis über 180 min gespült wird, wobei es auf Grund physikochemischer Wechselwirkungen (elektrostatische Kräfte, hydrophobe Wechselwirkungen u. a.) zu einer Oberflächenbeschichtung der kleinporigen Seite mit den Bindungsmolekülen kommt, die in Wechselwirkung mit der Innenoberflächenbeschichtung von der anderen Seite tritt.
  • - nach der Imprägnation die kleinporige Seite gleichfalls bei identischen Flußbedingungen mit Waschlösungen (z. B. 0.9% NaCl) gespült wird, um nichtadhärente Moleküle zu entfernen.
3. Verfahren zur selektiven Trennung frei gelöster und Trägermolekül-gebundener Stoffe aus komplexen flüssigen Stoffgemischen (insbesondere Blut) unter Verwendung von nach Anspruch 2 hergestellten Membranen ,dadurch gekennzeichnet, daß
  • - das zu trennende Stoffgemisch auf der kleinporigen Seite (diese Poren sind kleiner als die Trägermoleküle des zu trennenden Stoffgemisches und die anderen Moleküle, die nicht getrennt werden sollen) der asymmetrischen semipermeablen Membranen entlanggeleitet wird, welche mit Bindungsmolekülen von der großporigen Seite aus innenoberflächenbeschichtet und von der kleinporigen Seite aus oberflächenbeschichtet ist,
  • - es durch die Oberflächenbeschichtung der Membran mit Bindungsmolekülen mit hoher Affinität zum zu trennenden Stoff zur Übernahme frei gelöster oder trägermolekülgebundener Stoffe durch die Bindungsmoleküle der Oberflächenbeschichtung kommt
  • - über die Wechselwirkungen zwischen Oberflächenbeschichtung und Innenoberflächenbeschichtung mit Bindungsmolekülen für die zu trennenden Stoffe es zum Stoffaustausch des zu trennenden Stoffes durch "Brückenschlag" kommt und so der zu trennende Stoff auf die großporige Seite gelangt
  • - auf der großporigen Seite der Membran eine Spülflüssigkeit mit frei gelösten Bindungsmolekülen, die ähnlich den Trägermolekülen eine hohe Affinität für das zu trennende Molekül haben, entlanggeleitet wird,
  • - nach Übernahme der Moleküle die Spülflüssigkeit durch Schläuche über eine Reinigungsstufe gepumpt wird, wo durch universelle Adsorber, die ausschließlich die Bindungsmoleküle nicht zu binden vermögen, die Moleküle von den Bindungsmolekülen entfernt und diese mit der Spülflüssigkeit im Kreislauf zur Trennmembran zurückgeführt werden.
  • - freilösliche zu entfernende Moleküle und Stoffe (z. B. Kreatinin, Harnstoff) aus der Spülflüssigkeit über einen in der Reinigungsstufe befindlichen Dialysator filtriert bzw. gegen ein Normal- Dialysat (z. B. Bicarbonat- oder Acetat­ haltig) dialysiert werden und dadurch aus der Spülflüssigkeit entfernt werden.
4. Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - an den Bluteinlaufstutzen und den Blutauslaufstutzen eines Dialysators A die Schläuche für das zu trennende Stoffgemisch (z. B. Blut) angeschlossen werden
  • - an den Dialysatauslaufstutzen des Dialysators A eine Schlauchleitung gekoppelt ist, die über eine Rollerpumpe zu einer Adsorbereinrichtung führt.
  • - nach der Adsorbereinrichtung sich diese Schlauchleitung fortsetzt und in den Patienteneinlaufstutzen eines Hämodiafilters B führt
  • - an dem Patientenauslaufstutzen von B sich diese Schlauchleitung fortsetzt und über eine zweite Rollerpumpe, eine Tropfkammer mit Druckmessung und eine Luftfalle in den Dialysateinlaufstutzen des Dialysators A führt.
  • - an den Dialysateinlaufstutzen von B eine Zufuhrleitung für Normaldialysat (z. B .über eine Standard- Dialysemaschine) und an den Dialysat- Auslaufstutzen von B ein entsprechender Abfluß führt, so daß ggf. darüber dialysiert bzw. filtriert werden kann.
5. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialysator A eine spezielle asymmetrische Membran nach Anspruch 1, hergestellt nach Anspruch 2, ist.
6. Einrichtung nach Anspruch 4 u. 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Bindungsmoleküle bei der Membranherstellung und in der Spülflüssigkeit Albumine verwendet werden.
7. Einrichtung nach Anspruch 5-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Material in der Reinigungsstufe (Adsorberpatrone) Aktivkohle-, Perlcellulose- und/oder Kunstharzadsorber ist.
DE4309410A 1993-03-19 1993-03-19 Material, Verfahren und Einrichtung zur selektiven Trennung frei gelöster und stoffgebundener Stoffe aus flüssigen Stoffgemischen sowie Verfahren zur Herstellung des Materials Withdrawn DE4309410A1 (de)

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