DE4239442C2 - Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten - Google Patents
Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen FlüssigkeitenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines mit polynuklearen
Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven
Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten.
Chronisch niereninsuffiziente Patienten können bekannterweise
mit Hilfe der Dialyse (Hämo- oder Peritonealdialyse; künstli
che Niere) über Jahre erfolgreich behandelt und somit lang
fristig am Leben erhalten werden. Der Entzug harnpflichtiger
Stoffe durch die künstliche Niere erfolgt über eine semiper
meable Membran. Dabei werden die Qualität und Quantität des
Stofftransports von einer Reihe von Faktoren, wie der Ober
fläche, der Struktur und der Dicke der Dialysemembran, den
Flußraten der Spüllösung (Dialysierflüssigkeit) und des Blu
tes, der Ultrafiltrationsrate, der Dauer der Dialysebehand
lung, dem Konzentrationsunterschied der dialysierbaren
Substanzen zwischen Blut und Spüllösung sowie der Molekül
größe und -form dialysierbarer Substanzen bestimmt.
Im Verlaufe einer Dauerhämodialyse treten jedoch oftmals
Komplikationen auf, die für diese Patientengruppe charakteri
stisch sind. So gehört die renale Osteopathie zu den schwer
wiegenden Langzeitkomplikationen. Der Dialysepatient wird
durch diese Krankheit nicht nur in seinem Allgemeinbefinden
erheblich beeinträchtigt, sondern darüber hinaus auch von
Invalidität bedroht. Eine Komponente dieses Krankheitsbildes
ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus, der mit einer urä
mischen Hyperphosphatämie einhergeht. Die chronische Akkumu
lation von Phosphat bei Dialysepatienten führt zu stark
erhöhten Serumkonzentrationen an anorganischem Phosphor
(größer 6 mg/dl) und beruht auf einer durch die Dialysemem
bran reduzierten Phosphat-Clearance.
Ein Ziel der prophylaktischen und therapeutischen Maßnahmen
bei Patienten mit renaler Osteodystrophie ist daher primär
die Senkung des Serumphosphatspiegels unter einen Schwellen
wert von 1,8 mmol/l (5,6 mg Phospor/dl). Eine diätetische
Restriktion der Phosphatzufuhr und damit eine wirkungsvolle
Senkung des Serumphosphatspiegels ist in der Langzeittherapie
begrenzt, wenn nicht unmöglich, da die Gefahr einer nicht
ausreichenden Proteinzufuhr und somit einer Malnutrition
besteht. So kann beispielsweise bei einer durchschnittlichen
diätetischen Phosphatzufuhr von 3,8 bis 4,7 g/Tag durch die
Dialyse (Hämo- oder Peritonealdialyse) nur etwa 1 g Phosphat
pro Tag eliminiert werden. Die Patienten weisen somit trotz
Restriktion eine unerwünschte, positive Phosphatbilanz auf
(Hercz, G. et al., Kidney Int. Suppl. 22 (1987), 215-220).
Aus diesem Grunde werden als Therapeutika bevorzugt peroral
verabreichbare Phosphatbinder eingesetzt, die die Resorption
der Nahrungsphosphate im Gastrointestinaltrakt verhindern
sollen. Bekannte Substanzen mit phosphatbindenden Eigenschaf
ten sind Calciumsalze (z. B. Calciumacetat, Calciumcarbonat,
Calciumcitrat, Calciumalginat, Calciumgluconat, Calciumlactat
und Calciumsulfat), Magnesiumcarbonat und Magnesiumhydroxid
sowie Aluminiumhydroxid und Aluminiumcarbonat. Nicht alle
diese Salze haben jedoch therapeutische Bedeutung erlangt.
Gebräuchlich sind Aluminiumhydroxid (z. B. Antiphosphat®, Gry-
Pharma GmbH), Calciumcarbonat und Calciumacetat (U.S. Pat.
4,870,105 (1989)). Diese Mittel zur enteralen Phosphatre
striktion besitzen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. So
kann sich bei der chronischen Gabe von Al3+-Verbindungen eine
mikrozytäre Anämie oder eine Enzephalopathie mit sehr
schlechter Prognose entwickeln oder es treten Osteopathien
auf. Schwerwiegende Nachteile bei einer Langzeittherapie mit
Calciumsalzen sind die Entstehung einer ausgeprägten Hyper
calcämie, die mit Gefäß- und Weichteilverkalkungen einhergeht,
sowie gastrointestinale Beschwerden (Dialyse Journal 37 (1991), 1-40).
Außer diesen salzartigen Phosphatbindern ist aus DE 28 15 811 C2 (1978) ein
makroporöses Sorptionsmittel bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
es ein organischer Kationenaustauscher ist, der mit Ionen mindestens eines
Metalls beladen ist, dessen Phosphat nur schwer löslich ist. Dieses
Sorptionsmittel eignet sich jedoch nur für die Entfernung von Phosphat aus
proteinfreien Flüssigkeiten (z. B. Dialysierflüssigkeit), da es bei der Verwendung
in einem extrakorporalen System zur Elimination von Phosphat aus Vollblut
oder Plasma die ionisch gebundenen Metallionen in unerwünschter Weise
freisetzt (siehe vergleichendes Beispiel 10).
Weiterhin beschreiben Burt, H. M. et al. (J. Pharm. Sci. 75 (1987), 379-383)
Anionenaustauscher auf DOWEX®-Basis, die als funktionelle Gruppe tertiäre
oder quartäre Amine tragen und anorganisches Phoaphat im Intestinaltrakt
adsorbieren. Bekannterweise binden jedoch stark basische
Anionenaustauscher, wie beispielsweise Cholestyramin (Johns, W. H., Bates,
T. R., J. Pharm. Sci. 59 (1970), 788 ff.) unerwünschterweise auch
Gallensäuren und führen somit bei einer chronischen Anwendung zu einer
Hypovitaminose.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, gegenüber dem Stand der Technik
verbesserte Adsorbermaterialien zur Verfügung zu stellen, die eine selektive
Entfernung von anorganischem Phosphat, das im allgemeinen in Form von
HPO4 2- und H2PO4 - auftritt, aus wäßrigen Flüssigkeiten und insbesondere aus
proteinhaltigen Flüssigkeiten, wie beispielsweise Vollblut, Plasma und
Darminhalt, ermöglichen. Dabei sollen die übrigen Komponenten der zu
behandelnden Flüssigkeiten keine für den Patienten unerwünschte oder
schädliche Wechselwirkungen mit den Adsorptionsmaterialien eingehen.
Darüber hinaus soll die Bindungskapazität des Adsorbens gegenüber Phosphat
optimalen praktischen (therapeutischen) Anforderungen genügen und das
Adsorptionsmaterial muß mit Hitze- oder/und Gamma-Strahlen sterilisierbar
sein.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß man ein mit
polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifiziertes Adsorptionsmaterial zur
selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen
Flüssigkeiten wie Vollblut, Plasma, Darminhaltflüssigkeit sowie
Dialysierflüssigkeit verwendet.
Mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierte Adsorptionsmaterialien
sind bekannt. Im Journal of Chromatography, Band 481 (1989), 175-199, S.
Hjerten und Coautoren, wird die Herstellung von nichtporösen
Agarose-Partikeln beschrieben, die mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden
beschichtet sind. Die Autoren verwenden diese Partikel jedoch nur als
chromatographische Trägermaterialien zur analytischen Trennung von
Proteingemischen. Zu diesem Zweck werden die
Metalloxidhydroxid-beschichteten Agarose-Partikel mit einer Phoaphatlösung
äquilibriert und dadurch in die für die erwünschte Trennleistung notwendige
Metalloxidhydroxid-Phosphat-Spezies überführt. Eine therapeutische
Anwendung dieser Adsorptionsmaterialien wird nicht gelehrt.
Bekannt ist weiter die Verwendung von polynuklearen
Eisen(III)oxidhydroxid-Polyol-Komplexen als wäßrige Lösungen in der
Veterinärmedizin bei der parenteralen Therapie des Eisenmangels. Die
Herstellung und Struktur derartiger makromolekularer
Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexe beschreibt A. Müller (Arzneimittelforschung,
Heft 8 (1967), 921-931). Eine therapeutische Anwendung zur selektiven
Entfernung von anorganischem Phosphat aus Körperflüssigkeiten wird nicht
vorgeschlagen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Adsorptionsmaterialien
besitzt im Gegensatz zu einer Verwendung schon bekannter und
oben erwähnter Anionen bzw. Kationenaustauscher den überra
schenden Vorteil, daß sie das anorganische Phosphat mit hoher
Affinität binden. Die Elimination des Phosphats ist daher
unabhängig von dessen Konzentration in der zu behandelnden
Flüssigkeit (Beispiele 5, 6, 8, 9). Diese Eigenschaft ist
insbesondere für medizinische Zwecke von Vorteil, da hier
durch eine bislang noch nicht durchführbare, d. h. kontrol
lierte und therapeutisch adäquate Elimination des anorgani
schen Phosphats erfolgen kann.
Bei der Herstellung von mit polynuklearen Metalloxidhydroxi
den modifizierten Adsorptionsmaterialien zur erfindungsge
mäßen Anwendung muß darauf geachtet werden, daß eine Sauer
stoffbrückenbildung zwischen verschiedenen Metallatomen ein
tritt. Zu diesem Zweck kann zuerst entweder das polynukleare
Metalloxidhydroxid hergestellt und dann mit dem Basismaterial
verbunden werden, oder es wird vorzugsweise auf dem Basisma
terial selbst, und zwar durch Tränken des Basismaterials mit
einer Suspension oder besonders bevorzugt mit einer Lösung
eines geeigneten Metallsalzes und anschließende Erhöhung des
pH-Wertes auf stark alkalische Bedingungen (pH ≧ 10), gegebe
nenfalls unter Erhitzen, hergestellt. Die Herstellung von
wasserlöslichem Eisendextran ist beispielsweise in der US-A 4,927,756
beschrieben. Auf analoge Weise lassen sich alle
erfindungsgemäß geeigneten Träger herstellen. Für die feste
Bindung des Metalls an das Basismaterial ist es wichtig, daß
sich auf diesem genügend freie reaktive Gruppen, vorzugsweise
organische oder/und anorganische OH-Gruppen, befinden.
Als Ausgangsmaterial zur Herstellung der mit polynuklearen
Metalloxidhydroxiden modifizierten Trägermaterialien kann
jedes poröse Basismaterial benutzt werden. Vorzugsweise ver
wendet man jedoch einen solchen Träger, der organische
oder/und anorganische Hydroxyl-Funktionalitäten (OH-Gruppen)
aufweist. So können beispielsweise organische Träger wie etwa vernetzte
Kohlenhydrate, organische Polymerisate oder Copolymerisate, natürliche,
halbsynthetische oder synthetische, lineare oder/und verzweigtkettige, lösliche
oder unlösliche Polyhydroxy-Verbindungen, z. B. Agarose, Dextran, Dextrin,
Cellulose oder/und Polyvinylalkohol als Basismaterial verwendet werden.
Spezifische Beispiele sind Trisacryl GF (quervernetztes
N-Acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), TSK-Gele (Copolymere
aus Ethylenglykol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimethacrylat, z. B.
TSK HW 65), vernetzte Agarose (z. B. Sepharose), Cellulose-Gele (z. B.
Sephacel). Andererseits kann man auch anorganische Träger, insbesondere
solche auf Siliciumdioxid- oder/und Silikatbasis wie etwa Glyceryl-modifizierte
Gläser (z. B. Bioran®-CPG, OH-Modifikation) und Glyceryl-modifizierte Kieselgele
(z. B. LiChroprep-Diol) einsetzen.
Erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzt werden ein verseiftes Copolymer aus
Vinylacetat und Divinylethylen-Harnstoff (VA-Hydroxy Biosynth®) (Beispiel 2),
Copolymere der Lewatit R-Reihe (z. B. Lewatit R 249-K) (Beispiel 3) und mit
Dextran (Molekulargewicht: 5 × 103 × 5 × 106 Dalton) nach dem Fachmann
bekannten Verfahren modifizierte anorganische (Kieselgele, Gläser) oder
organische poröse Träger.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien sind Dextran-Gele (Beispiel 1), wie
beispielsweise die Produkte der Dormagel N® Reihe, die eine mittlere
molekulare Ausschlußgrenze von 102 bis 106, bevorzugter kleiner 104 Dalton
besitzen. Die Kopplung an Dextran kann z. B. nach den in Affinity
Chromatography, IRL-Press, Oxford (1985) beschriebenen Methoden erfolgen.
Das Basismaterial für das modifizierte Adsorptionsmaterial ist vorzugsweise
eine poröse teilchenförmige Substanz, die eine mittlere Korngröße zwischen
5 und 500 µm aufweist.
Zur Verwendung als polynukleare Metalloxidhydroxide ist eine große Anzahl
von Metallen geeignet, beispielsweise alle Übergangsmetalle, wie etwa
Zirkonium, aber auch Aluminium. Als besonders bevorzugtes Metall wird
jedoch Eisen verwendet, da bei einer möglicherweise geringen Ablösung des
Metalls Eisen dasjenige Metall ist, das für den Körper als am unschädlichsten
anzusehen ist. Aus physiologischen Gründen ist daher dreiwertiges Eisen als
Metall am meisten bevorzugt, obgleich auch andere Metalle aufgrund ihrer
Bindungseigenschaften bezüglich des anorganischen Phosphats brauchbar
sind.
Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten
Adsorptionsmaterialien dadurch aus, daß sie das polynukleare, kovalent bzw.
koordinativ an den Träger gebundene Metalloxidhydroxid bzw. Metallion,
insbesondere die bevorzugterweise verwendete Eisen(III)verbindung auch bei
Kontakt mit proteinhaltigen Flüssigkeiten, wie beispielsweise Vollblut und/oder
Plasma, nicht in nennenswertem Umfang freisetzen (siehe Beispiele 7 und 10)
und somit bei der erfindungsgemäßen therapeutischen extrakorporalen
oder/und peroralen Anwendung keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie
beispielsweise eine Störung der enteralen Eisenresorption oder des zellulären
und insbesondere des erythrozytären Eisenstoffwechsels hervorrufen.
Darüber hinaus gehen die erfindungsgemäß verwendeten
Adsorptionsmaterialien keine unerwünschten Wechselwirkungen mit den
übrigen Komponenten der Flüssigkeiten ein und rufen beispielsweise bei
Kontakt mit Vollblut keine Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine
Hämolyse hervor (Beispiele 7, 8). Die erfindungsgemäß verwendeten
Adsorptionsmaterialien eignen
sich daher in besonders vorteilhafter Weise für die selektive Elimination von
anorganischem Phosphat aus Flüssigkeiten, wie etwa Plasma oder/und
Vollblut, in einem extrakorporalen Perfusionssystem bei einer dialysebedingten
Hyperphosphatämie oder aus einer Dialysierflüssigkeit. Diese
Vollblutverträglichkeit ist vom medizinisch-therapeutischen Standpunkt her von
großem Interesse, da hierdurch die Elimination des Phosphats simultan zur
Hämodialysebehandlung erfolgen kann (Beispiel 9). Damit entfallen kostspielige
und komplexe Vorrichtungen zur Abtrennung und Rückführung der
Erythrozyten, und es wird eine wesentliche Vereinfachung und Verbilligung des
Verfahrens erreicht. Für die erfindungsgemäße Verwendung in einem
extrakorporalen Perfusionssystem werden bevorzugt Trägermaterialien mit
einem mittleren Partikeldurchmesser von 100 bis 500 µm, besonders
bevorzugt 200 bis 500 µm, eingesetzt.
Das Adsorptionsmaterial kann sich in einer Vorrichtung zur
medizinisch-therapeutischen extrakorporalen Entfernung von anorganischem
Phosphat aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Dialysierflüssigkeit,
Vollblut oder/und Plasma, befinden. Diese Vorrichtung umfaßt ein mit einem
Zulauf und einem Ablauf versehenes, vorzugsweise zylindrisches Gehäuse, das
mit einem mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten
Adsorptionsmaterial gefüllt ist. Das Gehäuse ist vorzugsweise an seinen
stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen, die jeweils einen zentralen Zu- bzw.
Ablaufstutzen aufweisen (Beispiel 9). Besonders bevorzugt weist dieses
zylindrische Gehäuse einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, vorzugsweise 5 bis
10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm auf. Das
bevorzugte Material für das Gehäuse ist Glas oder Kunststoff.
In dieser Vorrichtung sind vorzugsweise in die Deckel des zylindrischen
Gehäuses Siebe mit 10 bis 300 µm Porenweite zur Eliminierung von Partikeln
integriert. Die erfindungegemäße Vorrichtung ist in einer Verpackung mittels
Strahlen (z. B. Gamma-Strahlen) oder Hitze sterilisierbar (Beispiel 4) und damit
besonders zum Einsatz in einem extrakorporalen Perfusionssystem oder/und
zur Reinigung der Dialysierflüssigkeit geeignet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der
Adsorptionsmaterialien in Form oraler Präparate für die enterale Adsorption
bzw. Elimination von anorganischem Phosphat. Als besonders vorteilhaft für
eine orale Darreichungsform erweist sich die irreversible und damit über die
Dosis gut kontrollierbare Bindungseigenschaft bzw. -kapazität, der neutrale
Geschmack und die einfache galenische Zubereitung. Zu diesem Zweck
werden die erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterialien in einer
Korngröße von 5 bis 200 µm, bevorzugterweise 5 bis 20 µm oder/und als
Pulver mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren verpreßt und mit einer
Magensäure-resistenten Schicht (z. B. Eudragit L 30 D) überzogen oder in
säurestabile Kapseln gefüllt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels für die selektive
Entfernung von anorganischem Phosphat, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein mit polynuklearen Metallhydroxiden modifiziertes
Adsorptionsmaterial als solches oder in Pulverform verpreßt mit einer Magensaft-resistenten
Schicht überzieht oder in eine säurestabile
Kapsel füllt.
Für die erfindungsgemäße perorale Verwendung werden bevorzugt
Trägermaterialien mit einem mittleren Partikeldurchmesser von
5 bis 200 µm, vorzugsweise 5 bis 20 µm, eingesetzt.
Für die erfindungsgemäße perorale Verwendung polynuklearer
Metalloxidhydroxid-Polyol Komplexe können auch die entspre
chenden Polyol-Grundbausteine der vernetzten Polysaccharid-
Träger, wie beispielsweise Agarose, Dextran, Dextrin, Dex
tranderivate, Cellulose und Cellulosederivate, verwendet
werden. Vergleichbare Präparate sind als Eisen(III)-Verbin
dungen im Handel erhältlich und werden bei Eisenmangel als
Antianämika eingesetzt (z. B. Dormafer®, Ferrum-Hausmann®).
Die löslichen Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe sind in der
Lage, Phosphat bzw. Phosphor sowohl aus wäßrigen Phosphatlö
sungen als auch aus standardisiertem Darminhalt in quantita
tiver und irreversibler Form zu adsorbieren (Beispiele 11 und
12). Eine Freisetzung des Metalls in den Darm findet nicht in
nennenswertem Umfang statt.
Für den peroralen in vivo Einsatz werden die löslichen Me
talloxidhydroxid-Polyol-Komplexe eingekapselt oder mit einem
säurestabilen Überzug versehen, damit eine unerwünschte Frei
setzung von Eisen(III)ionen durch den sauren Magensaft nicht
stattfinden kann. Desweiteren werden für die in vivo Anwen
dung die α 1-4 glykosidischen Bindungen bzw. α 1-6 glykosidi
schen Bindungen bei Trägermaterialien auf Kohlenhydratbasis
zur Vermeidung eines unerwünschten enzymatischen Abbaus durch
die Umsetzung mit dem Metalloxidhydroxid modifiziert.
Die chemische Modifikation der aufgeführten Adsorbentien wird
am Beispiel der mit Eisen(III)salzen bevorzugten Ausführungs
form erläutert (siehe Herstellungsbeispiele 1-3): Dreiwertiges
Eisen bindet als Zentralatom in wäßriger Lösung koordinativ sechs
Wassermoleküle. Ein oder mehrere dieser Wassermoleküle werden unter stark
alkalischen Bedingungen (pH größer als 10) gegen eine funktionelle OH-Gruppe
des Trägermaterials ausgetauscht. Dieser Vorgang führt zur koordinativen
Bindung der Eisen(III)-Aquo-Komplexe auf der Trägeroberfläche. Darüber
hinaus begünstigt das stark alkalische Milieu die Deprotonierung des am
Eisen-Zentralatom koordinativ gebundenen Wassers. Die deprotonierten
Wassermoleküle bilden sodann O2--Brücken zwischen zwei benachbarten
Eisen-Zentralatomen. Dieser Prozeß führt zu einer dreidimensionalen
Verknüpfung der Eisen-Aquo-Komplexe. Es entsteht ein auf der
Trägeroberfläche gebundenes Netzwerk aus polynuklearen (mehrkernigen)
Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in Verbindung mit den
Abb. 1 und 2 näher erläutert.
Abb. 1 zeigt das Schema einer Anordnung zur Entfernung von
anorganischem Phosphat aus Humanblut.
Abb. 2 zeigt die Elimination von anorg. Phosphat durch lösliche
Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe aus wäßrigen
Phosphatlösungen.
40 g getrockneter Dextranträger (Dormagel N®25 C) werden unter Rühren
(Flügelrührer 75 rpm) mit 200 ml Eisen(III)chloridlösung (100 g FeCl3 × 6H2O
mit bidest. Wasser auf 200 ml Volumen eingestellt, entspricht 50% Lösung)
versetzt. Die Suspension wird ca. 12 Std. einem Quellprozeß unterzogen,
anschließend wird der Ansatz in 2 L 0,7 N Natronlauge unter starkem Rühren
(Flügelrührer 500 rpm) eingebracht. Nach 15 min Rührprozeß
wird mit entionisiertem Wasser bis pH 9 gespült. Nach 5-minütiger
Ultraschallbehandlung wird erneut mit entionisiertem Wasser bis zum pH-Wert
7,5 gespült.
Der Gehalt der Trägermaterialien an Eisen bzw.
Eisen(III)oxidhydroxid-Komplexen wird über Atomabsorptionsspektroskopie
bzw. Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma ermittelt.
Der Eisengehalt der Träger kann über die Menge an Eisen(III)chlorid oder/und
über die Anzahl der Umsätze entsprechend obiger Synthesevorschrift (siehe
Tabelle 1) gezielt und reproduzierbar verändert werden.
Fe-Gehalt (%) | |
Einmaliger Umsatz | 15,7 |
Zweimaliger Umsatz | 25,5 |
Dreimaliger Umsatz | 29,3 |
10 g getrockneter Vinylacetat-Hydroxycopolymer-Träger (Biosynth) werden
unter manuellem Rühren mit 20 ml einer 50% (w/w)
Eisen(III)hexahydratlösung vermischt. Der Quellvorgang der Suspension beläuft
sich auf ca. 1 Stunde, anschließend wird der Syntheseansatz einer 5-minütigen
Ultraschallbehandlung unterzogen. Unter starkem Rühren (Flügelrührer 500 rpm)
wird der Ansatz in 200 ml 1 N Natronlauge eingebracht. Anschließend
wird der
Eisen(III)oxidhydroxid-modifizierte Träger mit entionisiertem Wasser bis pH-
Wert 9 gespült, erneut mit Ultraschall behandelt (5 min) und mit entionisiertem
Wasser durch Spülen auf den pH-Wert 7,5 eingestellt.
Der Gehalt an Eisen(III) beträgt 17% (ermittelt über
Atomabsorptionsspektroskopie).
50 g getrocknetes Divinylbenzolcopolymer (Lewatit R 1836/249/257-260)
werden in die Hydroxid-aktivierte Form überführt (mit zweifachem
"Batchvolumen" 96% Ethanol 2 Stunden schütteln, nach Filtration mit
zweifachem "Batchvolumen" 2 N-Schwefelsäure versetzen und nach Filtration
waschen). Der Hydroxy-aktivierte Träger (50 g) wird mit 50 g
Eisen(III)chloridhexahydrat und 5 ml bidest. Wasser versetzt und manuell bis
zur Homogenität verrührt. Nach 5-minütiger Ultraschallbehandlung wird die
Suspension in 750 ml 1 N Natronlauge eingebracht. Nach 15-minütigem
Rühren (Flügelrührer 500 rpm) wird der Träger mit entionisinertem Wasser bis
zum pH 9 gespült, mit Ultraschall behandelt (5 min) und erneut bis zu einem
pH von 7,5 gespült.
Der Eisen(III)-Gehalt der Träger beträgt je nach Spezies zwischen 6,4-10%
Eisen (gemessen über Atomabsorptionsspektroskopie).
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
- 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
- 3. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260).
Die Adsorbermaterialien 1-3 werden nach der Synthese im Meß
zylinder auf 50 ml Volumen eingestellt und anschließend mit
100 ml Wasser in einer mit Gummistopfen verschließbaren Glas
flasche überführt und unter F015-Hitzesterilisationskondition
sterilisiert.
Parallel werden die Adsorbermaterialien im Trockenschrank bei
60°C getrocknet, in Alufolien unter Vakuum eingeschweißt und
ebenfalls unter F015-Kondition hitzesterilisiert.
Vor und nach Sterilisation wird der Eisengehalt überprüft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Durch den Ste
rilisationsprozeß wird in keinem Fall der Eisengehalt der
Träger beeinträchtigt.
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
- 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
- 3. Ester-modifizierter Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260).
- A) Wäßrige Phosphatlösung (10 mg Phosphor/100 ml)
Herstellung:
5,8 g/l, NaCl = 100 mmol/l
0,29 g/l, KCl = 4 mmol/l
0,07 g/l, Na2SO4 = 0,5 mmol/l
0,28 g/l Na2HPO4 × 2H2O = 1,6 mmol/l
0,24 g/l NaH2PO4 × 2H2O = 1,6 mmol/l - B) Dialysierflüssigkeit: HDY 314 mit je 1,6 mmol Na2HPO4 × 2H2O und NaH2PO4 × 2H2O versetzt.
Die Adsorbermaterialien (1-3) werden mit bidest. Wasser über eine G3 Nutsche
gewaschen, in eine Chromatographiesäule (Biorad 120 mm × 10 mm) gefüllt
und anschließend mit 300 ml 50 mmol/l Tris-HCl pH 7,4 äquilibriert
(Säulenbettvolumen: 3 ml).
Auf die Säule werden bei Raumtemperatur 350 ml der Lösungen A oder B
gegeben und durch die Säule gepumpt (Volumenstrom 1 ml/min). Nach 4 ml
Voreluat wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gewonnen und deren Phosphat-
bzw. Phosphorgehalt mittels eines photometrischen Phosphor-Molybdän-Tests
ermittelt.
Das Phosphatbindungsvermögen in % errechnet sich aus:
Umrechnungsfaktor: mg Phosphor in mg Phosphat = 3,161
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
- 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA),
- 3. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 260),
- 4. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ 1836/88, Korngrößenverteilung 100-250 µm),
- 5. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ R 249, Korngrößenverteilung 200-500 µm).
Analog Beispiel 5. 100 ml Humanplasma werden mit 3 Einheiten
Na-Heparin pro ml stabilisiert und über die Säule gepumpt. In Tabelle 4 sind die
Phosphatadsorptionskapazitäten der eingesetzten Trägerspezies aufgeführt.
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
- 2. Divinylbenzolcopolymer-Eisen(III)-Komplexträger (DVB Typ R 249).
Analog Beispiel 6. Für die Analytik werden nach 4 ml Totvolu
men jeweils 10 Eluatfraktionen a 10 ml gewonnen, die dann auf
die klinisch-chemisch relevanten Parameter des Humanplasmas
untersucht werden.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 5 für Ad
sorbens 1 und Tabelle 6 für Adsorbens 4 dargestellt.
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE N25c; gemäß Beispiel 1)
Eine 35 ml Kartusche, die an beiden Enden mit einem 100 µm-Filter versehen
ist, wird mit Adsorbens 1 gepackt, mit bidest. Wasser (500 ml) und
anschließend mit Ringerlösung (5 IE/ml Na-Heparin) gespült. Danach wird 530 ml
frisch gewonnenes, heparinisiertes Vollblut (4 IE/ml Heparin) durch
hydrostatischen Druck über die Kartusche bei einem Fluß von 20 ml/min
geleitet und 12 Fraktionen mit je 45 ml gewonnen und auf deren Blutbild
untersucht. In den Tabellen 7, 8 und 9 sind die Ergebnisse dieses Experiments
dargestellt.
Der Vergleich der Kenngrößen vor und nach Kontakt des Plasmas
bzw. Blutes mit dem erfindungsgemäßen Adsorptionsmaterial
zeigt, daß das Gerinnungssystem nicht in unerwünschter Weise
durch die Behandlung beeinträchtigt wird.
Ziel des Experiments ist die Überprüfung der strömungsmecha
nischen Belastbarkeit und des Druckverhaltens von Humanblut,
das mehrfach rezirkulierend über ein mit dem erfindungsge
mäßen Phosphatadsorber gemäß Beispiel 1 und 2 gefülltes Kar
tuschensystem geleitet wird.
- 1. Dextran-Eisen(III)-Komplexträger (DE),
- 2. Vinylacetat-Copolymerisat-Eisen(III)-Komplexträger (VA).
Eine zylinderförmige Kapsel (Durchmesser 55 mm, Volumen 28 ml mit
integriertem Siebgewebe - Maschenweite 92 µm) wird jeweils mit
hitzesterilisierten Adsorbens 1 oder 2 beladen und mit 1,5 l 50 mmol/l Tris-HCl
Puffer pH 7,4 äquilibriert (50 ml/min, 20 mm Hg). Nach Spülung des Systems
mit 1,5 l physiologischer Kochsalzlösung werden 350 ml Humanblut, die mit
6 Einheiten Na-Heparin pro ml versetzt sind, in das Zirkulationsverfahren (siehe
Skizze 1) eingeleitet. Das gesamte vorgelegte Blutvolumen wird jeweils
kontinuierlich in Austauschzyklen bis zum Eintritt einer Hämolyse über die
Kartusche bzw. durch das Schlauchleitungssystem mit einem Volumenstrom
von 50 ml/min gepumpt. Die Probenahme (1 ml Humanblut) erfolgt über einen
Dreiwegehahn (siehe Abb. 1) nach jedem Austauschzyklus.
Die gewonnenen Blutfraktionen werden auf ihren Phosphatgehalt sowie auf
ihre Hämolyseaktivität untersucht. Die Ergebnisse des Experimentes sind in
Tabelle 10 dargestellt. Nach 5 bzw. 25 Austauschzyklen überschreiten die
Werte der Eluate den Grenzwert der Hämodialyse DIN 58352 von einer
Extinktion von E ≧ 0,03. Das Adsorbens 2 besitzt eine Korngrößenverteilung
von 50-200 µm, die sich als nachteilig für die strömungsmechanische
Belastbarkeit und das Druckverhalten von Humanblut erweist.
- 1. gemäß Beispiel 1,
- 2. Eisen(III)-beladener Iminodiessigsäure-Kationenaustauscher (Lewatit R 251 K) gemäß Stand der Technik.
Das mit Iminodiessigsäure funktionalisierte Copolymer aus Styrol und
Divinylbenzol entspricht dem Sorptionsmittel Nr. 1 in DE 28 15 811. Der
Kationenaustauscher wurde zunächst mit 1 N HCl in die H+-Form überführt,
mit einer 50 mmol/l Eisen(III)chlorid-Lösung gesättigt und abschließend mit
bidest. Wasser gewaschen.
Auf eine mit dem jeweiligen Adsorbens gepackte (2 ml Säulen
bettvolumen) und mit einer Ringer-Lösung äquilibrierte Säule
werden 10 ml Humanserum gegeben. Die erste 1 ml Fraktion wird
verworfen (Verdünnungseffekte) und in den restlichen 1 ml
Fraktionen wird der Gehalt an Eisen bestimmt.
Die erhaltenen Werte zeigen eindeutig eine unerwünschte Frei
setzung von Eisen(III)-Ionen durch Serumproteine bei Verwen
dung eines Adsorbens gemäß DE 28 15 811, während bei dem
erfindungsgemäßen Adsorbens keine signifikante Freisetzung
von Eisen(III)-Ionen stattfindet.
- 1. Ferrum®-Saft (HS)
- 2. Dormapher®-Lösung (PL)
5,8 g/l NaCl = 100 mmol/l
0,29 g/l KCl = 4 mmol/l
0,07 g/l Na2
0,29 g/l KCl = 4 mmol/l
0,07 g/l Na2
SO4
= 0,5 mmol/l
0,28 g/l Na2
0,28 g/l Na2
HPO4
× 2H2
O = 1,6 mmol/l
0,24 g/l, Na2
0,24 g/l, Na2
HPO4
× 2H2
O = 1,6 mmol/l
Je 40 ml des Adsorbens 1 und 2 werden jeweils in eine Ultrafiltrationseinheit
(Rührzelle 8200/Amicon, Druck 3 bar) gefüllt und kontinuierlich mit obiger
Phosphatlösung versetzt. Die die Phosphationen adsorbierenden
Metalloxidhydroxid-Polyol-Komplexe werden durch die Membran (Filtron
Omega NM BL 3K) zurückgehalten. Die eluierte Lösung wird nach 40 ml
Voreluat in 10 ml Fraktionen gesammelt und deren
Phosphat-/Phosphorkonzentration gemäß Beispiel 5 bestimmt. Abb. 2 zeigt die
erhaltene Elimination von anorg. Phosphat durch lösliche
Metalloxidhydroxid/Polyol-Komplexe aus wäßrigen Phosphatlösungen.
- 1. Ferrum®-Saft (HS)
- 2. Ferrum®-Tropfen (HT)
- 3. Dormapher®-Lösung (PL)
6,8 g/l KH2
PO4
= 50 mmol/l
10 g/l Pankreatin
pH 7,5
10 g/l Pankreatin
pH 7,5
Je 50 ml der Adsorbentien 1-3 werden mit je 1 Liter obiger Lösung vermischt,
in Dialyseschläuche (NMWL 1K Spetropor) gefüllt, 72 Stunden gegen Wasser
dialysiert und die Phosphat-/Phosphorkonzentration gemäß Beispiel 5 im
Dialysat bestimmt.
Claims (4)
1. Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten
Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem
Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten.
2. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 in einem
extrakorporalen Perfusionssystem zur selektiven Entfernung von
anorganischem Phosphat aus Körperflüssigkeiten oder zur selektiven
Entfernung von anorganischem Phosphat aus Dialyseflüssigkeit.
3. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 in oral
verabreichbarer Zubereitung zur selektiven enteralen Elimination von
anorganischem Phosphat.
4. Verwendung des Adsorptionsmaterials nach Anspruch 1 oder 3 zur
Herstellung eines oral zu verabreichenden Arzneimittels für die selektive
Entfernung von anorganischem Phosphat,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Adsorptionsmaterial als solches oder in Pulverform verpresst
mit einer Magensaft-resistenten Schicht überzogen oder in eine
säurestabile Kapsel gefüllt wird.
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