DE4202526A1 - Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents
Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelnInfo
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft neue 4-Cinnolinyl- und 4-Naphthyridinyl-dihydropyridine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere
in Mitteln mit positiv inotroper Wirkung.
Es ist bereits bekannt, daß 1,4-Dihydropyridine gefäßerweiternde Eigenschaften
besitzen und als Coronarmittel und Antihypertensiva verwendet werden können
[vgl. Brit. Patent 11 73 062 und 13 58 951; DE-OS 26 29 892 und 27 52 820].
Weiterhin ist bekannt, daß 1,4-Dihydropyridine eine Hemmung der Kontraktionskraft
von glatten und cardialen Muskeln bewirken und zur Behandlung von Coronar-
und Gefäßerkrankungen eingesetzt werden können [vgl. Fleckenstein, Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol., 17, 149-166 (1977)].
Es ist außerdem bekannt, daß 3-Nitro-dihydropyridine im allgemeinen neben einer
positiv inotropen Herzwirkung den Nachteil einer unerwünschten konstringierenden
Wirkung an den Koronargefäßen zeigen können [vgl. Schramm et al., Nature 303,
535-537 (1983) und DE-OS 34 47 169].
Bei Kenntnis des Standes der Technik war es nicht vorhersehbar, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine kontraktionskraftverstärkende, am Herzmuskel
positiv inotrope Wirkung mit weitgehend gefäßneutralem bzw. -dilatierendem Verhalten
besitzen.
Die Erfindung betrifft 4-Cinnolinyl- und 4-Naphthyridinyl-dihydropyridine der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist, oder Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die letzteren ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist, oder Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die letzteren ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden
als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen
lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon
Compounds, McGraw Hill, 1962).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R⁶ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxycarbonyl steht, oder für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxycarbonyl steht, oder für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel
bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel
steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R⁶ Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet,
daß man im Fall, daß R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, aber nicht gemeinsam einen Lactonring bilden,
daß man im Fall, daß R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, aber nicht gemeinsam einen Lactonring bilden,
- [A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
R³-CHO (II),in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (III)R⁵-CO-CH₂-CO₂-R⁴ (III),in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter Isolierung der entsprechenden Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und anschließend entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R¹-CO-CH₂-R² (V),in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
in Anwesenheit von Ammoniak oder Ammoniumsalzen, oder direkt mit Aminoderivaten der allgemeinen Formel (VI) in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösemitteln umsetzt, oder - [B] die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) zunächst mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls unter Isolierung der Ylidenverbindungen
der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem nächsten Schritt mit den oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Ammoniak oder Ammoniumsalzen oder direkt mit Enaminocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder im Fall, daß R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring bilden, - [C] zunächst nach denen unter [A] und [B] aufgeführten Methoden, Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁸ für einen C₁-C₆-Alkyl-Rest steht und
R⁹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor oder Acetoxy steht,
herstellt und nach bekannten Verfahren einen säure- oder basenkatalysierten Ringschluß anschließt,
oder im Fall, daß R⁴ nicht Wasserstoff bedeutet, - [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁴ für Wasserstoff steht, gegebenenfalls über ein reaktives Säurederivat, mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, wobei durch Einsatz der enantiomerenreinen Carbonsäuren (R⁴=H) die entsprechenden Enantiomere der Ester erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für die Verfahren [A], [B] und [C] alle inerten organischen
Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-
bzw. iso-Propanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykolmono-
oder dimethylether, Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Toluol.
Als Lösemittel für das Verfahren [D] eignen sich die oben aufgeführten Lösemittel
mit Ausnahme der Alkohole.
Die Reaktionstemperatur für die Verfahren [A], [B], [C] und [D] können in einem
größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich
von 10°C bis 200°C, bevorzugt von 20°C bis 150°C.
Die Verfahren können bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise
von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.
Bei der Durchführung der erfindungsggemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an
der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit
molaren Mengen der Reaktanden.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie anorganische
Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexylcarbodiimid
oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorpholino)ethyl]-carbodiimid-p-toluolsul-fonat
oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Enantiomerenreine Formen erhält man z. B., indem man Diastereomerengemische
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R⁴ für einen optischen
Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend die enantiomerenreinen
Carbonsäuren herstellt und dann gegebenenfalls durch Veresterung mit entsprechenden
Alkoholen in die enantiomerenreinen Dihydropyridine überführt.
Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie
beispielsweise 2-Butanol, 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandelsäure,
Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate und viele andere enantiomerenreine
Alkohole mehr.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktionierte
Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung.
Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden,
manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen.
Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder Craig-Verteilung
bzw. eine Kombination beider Verfahren.
Die Veresterung der enantiomerenreinen Dihydropyridine erfolgt bevorzugt in
Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methylenchlorid,
Chloroform, Acetonitril oder Toluol.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) sind ebenfalls neu und können hergestellt
werden, indem man, im Fall, daß R³ für den Rest der Formel
steht,
- a) substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise für Chlor steht,
R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat,
D für eine Schutzgruppe wie beispielsweise tert. Butylcarbonyl steht und
R⁸ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
zunächst mit Protonensäuren, vorzugsweise Salzsäure und anschließender Hydrierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln cyclisiert und in einem letzten Schritt in einem organischen Lösemittel oder Naphthalin, vorzugsweise Naphthalin, die Methylgruppe oxidiert
und im Fall, daß R³ für den Rest der Formel steht, - b) Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R⁶, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
nach Hydrolyse, über die diazotierte Stufe (NH₂→N₂⁺) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert, in einem zweiten Schritt mit PCl₅/POCl₃ in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
überführt, hydriert und abschließend die Methyl-Gruppe in inerten Lösemitteln oxidiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole
wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether
oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid,
oder Essigsäure sowie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) und (XII) erfolgt im
allgemeinen mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Chromylchlorid, Cerammoniumnitrat,
Silber(II)oxid, Selendioxid oder ein Chrom(VI)oxid in Verbindung mit
Essigsäureanhydrid. Bevorzugt ist Selendioxid.
Die Oxidation kann bei Normaldruck oder erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise
von 0,5 bis 5 bar),
vorzugsweise bei Normaldruck, durchgeführt werden.
Als Basen eignen sich für einzelne Verfahrensstufen die oben aufgeführten, vorzugsweise
Natriumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X), (XII) und (XIII) sind neu und
können nach dem oben aufgeführten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt
werden, indem man z. B. die bekannte Verbindung 2-Chlor-3,4-dimethyl-5-nitropyridin
[vgl. Y. Morisawa et al., J. Med. Chem. 21, 194 (1978)], zunächst zu der entsprechenden
5-Aminogruppe nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Hydrierung
mit H₂/Pd/C in Dioxan, reduziert, anschließend durch Umsetzung mit Pivaloylchlorid
die Aminogruppe blockiert, intermediär mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran
deprotoniert und in einem letzten Schritt mit 2,2-Dialkoxyacetophenonen umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach üblichen
Methoden hergestellt werden.
Die Acetessigester der Formel (III) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden
hergestellt werden [vgl. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketonen mit Alkoholen,
Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Vol. VIII/4, 230 ff. (1968)].
Die Ylidenverbindungen (IV) und (VII) sind neu, können aber nach üblichen Methoden
hergestellt werden [vgl. H. Dornow und W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chemie.
602, 14 (1957)].
Die Aminocrotonsäurederivate der Formel (VI) und (VIII) sind bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden [S. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am.
Chem. Soc. 67, 1017 (1946)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind ebenfalls bekannt [vgl. N. Levy,
C. W. Scaife, J. Chem. Soc. (London) 1946, 1100; C. D. Hurd, M. E. Nilson, J. Org.
Chem. 20, 927 (1955)].
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind nicht auf diese
Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher
Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles
pharmakologisches Wirkspektrum. Sie beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens
und den Tonus der glatten Muskulatur. Sie können deshalb in Arzneimitteln zur
Beeinflussung des pathologisch veränderten Blutdrucks, als Koronartherapeutika
und zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Darüber hinaus können
sie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, zur Senkung des Blutzuckers, zur
Abschwellung von Schleimhäuten und zur Beeinflussung des Salz- und Flüssigkeitshaushaltes
verwendet werden.
Die Herz- und Gefäßwirkungen wurden am isoliert perfundierten Herzen des Meerschweinchens
gefunden. Dazu werden die Herzen von 250 bis 350 g schweren
Meerschweinchen verwendet. Die Tiere werden mit einem Schlag auf den Kopf getötet,
der Torax geöffnet und in die freipräparierte Aorta eine Metallkanüle
eingebunden. Das Herz wird mit den Lungen aus dem Torax herausgetrennt und
über eine Aortenkanüle an die Perfusionsapparatur bei laufender Perfusion angeschlossen.
Die Lungen werden an den Lungenwurzeln abgetrennt. Als Perfusionsmedium
dient eine Krebs-Henseleit-Lösung (1) (118,5 mmol/l NaCl, 4,75 mmol/l
KCl, 1,19 mmol/l KH₂PO₄, 1,19 mmol/l MgSO₄, 25 mmol/l NaHCO₃, 0,013 mmol/l
Na₂EDTA), deren CaCl₂-Gehalt 1,2 mmol/l beträgt. Als energielieferndes Substrat
werden 10 mmol/l Glucose zugesetzt. Vor der Perfusion wird die Lösung partikelfrei
filtriert. Die Lösung wird mit Carbogen (95% O₂, 5% CO₂) zur Aufrechterhaltung
des pH-Wertes 7,4 begast. Die Herzen werden mit konstantem Fluß (10 ml/min) bei
32°C mittels einer Rollenquetschpumpe perfundiert.
Zur Messung der Herzfunktion wird ein flüssigkeitsgefüllter Latexballon, der über
eine Flüssigkeitssäule mit einem Druckaufnehmer verbunden ist, durch den linken
Vorhof in den linken Ventrikel eingeführt, und die isovolumetrischen Kontraktionen
auf einem Schnellschreiber registriert (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529-541).
Der Perfusionsdruck wird mittels eines Druckaufnehmers, der vor dem Herzen mit
dem Perfusionssystem in Verbindung steht, registriert. Unter diesen Bedingungen
zeigt eine Schenkung des Perfusionsdrucks eine Koronardilatation, eine Zu- bzw.
Abnahme der linksventrikulären Kontraktionsamplitude eine Senkung bzw. einen
Ansteig der Herzkontraktilität an. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in
geeigneten Verdünnungen in das Perfusionssystem kurz vor dem isolierten Herzen
perfundiert.
Substanzeffekte auf die Kontraktionsamplitude isolierter Meerschweinchen-Herzvorhöfe
bei einer Wirkstoffkonzentration von 10-4 g/l.
Bsp.-Nr | |
%-Änderung der Ventrikeldruckamplitude | |
8 | |
+10 | |
15 | +35 |
23 | +28 |
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösunngsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der
Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter
Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall
der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel
als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis
10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
144,3 g (0,6 mol) 2-Chlor-3,4-dimethyl-5-pivaloylaminopyridin werden in 2,9 l abs.
THF gelöst und unter Argon bei -78°C mit 127 ml einer 10,4 N Lösung von n-BuLi
in n-Hexan (1,32 mmol) versetzt. Man rührt 3 h bei 0°C, gibt langsam bei -78°C
129,8 ml (0,6 mol) 2,2-Diethoxyacetophenon hinzu und läßt bei Raumtemperatur
über Nacht rühren. Dann wird der Ansatz in Wasser gegeben und 3mal mit Essigester
extrahiert, getrocknet und einrotiert. Für die weitere Umsetzung ist die
Reinheit ausreichend. Nach Chromatographie erhält man 180,5 g (67%) der Titelverbindung.
Mp.: 133°C
Mp.: 133°C
180,5 g (0,4 mol) fein verteilte Verbindung aus Beispiel I werden in 2,6 l 2N HCl
5 h unter Rückfluß mit einem mechanischen Rührwerk intensiv gerührt. Anschließend
wird mit NaHCO₃ neutralisiert, mehrmals mit Essigester extrahiert und
getrocknet. Durch Kristallisation erhält man 37,6 g der Titelverbindung. Die
Chromatographie der Mutterlauge (Kieselgel, Toluol→Toluol/Essigester 2 : 1)
liefert weitere 23,14 g der Titelverbindung.
Ausbeute gesamt: 60%
Mp.: 136°C
Ausbeute gesamt: 60%
Mp.: 136°C
33,7 g (132 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 600 ml Ethanol gelöst,
mit 293 ml NaOH und 10 g 5% Pd/C versetzt und umgehend in der Parr-Apparatur
bei 3 bar für 30 min hydriert. Man filtriert über Kieselgur und verdampft den
Ethanolanteil im Vakuum. Das hierbei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit
viel Wasser und dann mit Ether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 23,6 g (81,2%)
Mp.: 135-138°C
Ausbeute: 23,6 g (81,2%)
Mp.: 135-138°C
36,2 g (164 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden bei 180°C in 130 g
Naphthalin mit 27,4 g Selendioxid gut gerührt. Nach 5 h gibt man nochmals 3,65 g
SeO₂ hinzu und rührt weitere 3 h bei 200°C. Man läßt abkühlen, löst in CH₂Cl₂ und
rotiert nach Zugabe von 200 g Kieselgel ein. Den Rückstand trägt man auf eine
große Kieselgelsäule auf und chromatographiert (Toluol→Essigester).
Ausbeute: 18 g (47%)
Mp.: 148°C
Ausbeute: 18 g (47%)
Mp.: 148°C
Man erhitzt eine Mischung von 282,3 g (1,21 mol) 2-Iod-3-methylanilin, 420 ml
Butyronitril, 147,7 g (1,1 mol) Styrylmethylether, 170 ml Triethylamin und 2,5 g
(11 mmol) Pd(II)acetat 8 h lang zum Rückfluß. Die Lösung wird teilweise einrotiert,
mit Wasser versetzt und mit Essigester 3mal extrahiert. Der nach Eindampfen der
organischen Phase erhaltene Rückstand wird anschließend auf Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 158,8 g (60,3%)
MS (EI): 239 (18%), 135 (28%), 91 (22%), 75 (100%)
Ausbeute: 158,8 g (60,3%)
MS (EI): 239 (18%), 135 (28%), 91 (22%), 75 (100%)
60,5 g (253 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in 1,1 l 2N HCl 2 h gut
gerührt und unter Rückfluß gekocht. Der dabei ausgefallene Feststoff wird ohne
Isolierung weiterverarbeitet, indem man die Lösung auf 0°C abkühlt und unter
heftigem Rühren eine Lösung von 17,4 g (252 mmol) Natriumnitrit in 114 ml
Wasser langsam zugibt. Danach läßt man langsam auf Raumtemperatur kommen
und rührt weitere 3 Tage. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 27,3 g (46%)
Mp.: 215-217°C
Ausbeute: 27,3 g (46%)
Mp.: 215-217°C
27,3 g (0,116 mol) der Verbindung aus Beispiel VI werden 18 h lang mit 18,3 g
PCl₅ und 200 ml POCl₃ unter Rückfluß gekocht. Man gibt unter gutem Rühren auf
Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit gesättigter
NaCO₃-Lösung, trocknet und verdampft im Vakuum. Man erhält 12 g (41% Rohausbeute)
eines Feststoffs, der nach Chromatographie einen Mp. von 128°C besitzt.
12 g (47,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII wird in 400 ml Dioxan und 75 ml
1N NaOH in Gegenwart von 1,5 g Pd-C (5%ig) unter DC-Kontrolle mehrere Stunden
bei 3 bar in der Parr-Apparatur hydriert. Anschließend wird über Kieselgel
(Toluol→Toluol/Essigester 1 : 1) erhält man 1,8 g (17%) der reinen Titelverbindung.
Mp.: 101°C
Mp.: 101°C
1,65 g (7,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in 17 g Naphthalin mit
1,85 g Selendioxid 6 h bei 200°C gerührt. Nach Chromatographie auf Kieselgel
erhält man 0,75 g (43%) der Titelverbindung. Bei manchen Ansätzen ist es notwendig,
vor dem vollständigem Umsatz des Edukts die Reaktion abzubrechen, da zunehmend
Nebenprodukte auftreten.
Mp.: 156-157°C
Mp.: 156-157°C
750 mg (3,2 mmol) 3-Phenyl-5-cinnolincarboxaldehyd, 263 mg (3,2 mmol) 3-Aminocrotonsäurenitril und 457 mg (3,2 mmol) Acetessigsäureisopropylester werden 2,5
Tage lang unter Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule
mit Toluol/Essigsäureethylestergemischen getrennt. Die gewünschten Fraktionen
werden gesammelt und eingeengt. Der erhaltene Eindampfrückstand wird mit Ether
kristallisiert und abgesaugt. Man erhält 320 mg Kristalle vom Schmp. 200-202°C.
2 g (8,54 mmol) 3-Phenyl-1,7-naphthyridin-5-carboxaldehyd, 701 mg (8,54 mmol)
3-Aminocrotonsäurenitril und 1,22 mg (8,54 mmol) Acetessigsäureisopropylester
werden 3 Tage unter Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule
mit Toluol/Essigsäureethylester-Gemischen getrennt. Die gewünschten Fraktionen
werden gesammelt und eingeengt. Der erhaltene Eindampfrückstand wird mit
Ether kristallisiert und abgesaugt. Man erhält 573 mg Kristalle vom Schmp. 192°C.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten
Verbindungen hergestellt:
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 werden die in Tabelle 2 aufgeführten
Verbindungen hergestellt:
Claims (10)
1. Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Nitro oder Cyano steht, oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist, oder Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die letzteren ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Nitro oder Cyano steht, oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist, oder Pyridyl oder Thienyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die letzteren ihrerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind.
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxycarbonyl steht, oder für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxycarbonyl steht, oder für Nitro oder Cyano steht,
oder
R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
R³ für einen heterocyclischen Rest der Formel steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für den Fall, daß R¹
und R² nicht gemeinsam einen Lactonring bilden,
- [A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
R³-CHO (II),in welcher
R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zunächst mit Acetessigestern der allgemeinen Formel (III)R⁵-CO-CH₂-CO₂-R⁴ (III),in welcher
R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter Isolierung der entsprechenden Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R³, R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und anschließend entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R¹-CO-CH₂-R² (V),in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
in Anwesenheit von Ammoniak oder Ammoniumsalzen, oder direkt mit Aminoderivaten der allgemeinen Formel (VI) in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösemitteln umsetzt, oder - [B] die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) zunächst mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls unter Isolierung
der Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und in einem nächsten Schritt mit den oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Ammoniak oder Ammoniumsalzen oder direkt mit Enaminocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
oder im Fall, daß R¹ und R² gemeinsam einen Lactonring bilden, - [C] zunächst nach denen unter [A] und [B] aufgeführten Methoden, Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁸ für einen C₁-C₆-Alkyl-Rest steht und
R⁹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor oder Acetoxy steht,
herstellt und nach bekannten Verfahren einen säure- oder basenkatalysierten Ringschluß anschließt,
oder im Fall, daß R⁴ nicht Wasserstoff bedeutet, - [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁴ für Wasserstoff steht, gegebenenfalls über ein reaktives Säurederivat, mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, wobei durch Einsatz der enantiomerenreinen Carbonsäuren (R⁴=H) die entsprechenden Enantiomere der Ester erhalten werden.
5. Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
R³-CHO (II),in welcher
R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
6. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II)
gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man für den Fall, daß R³
für den Rest der Formel
steht,
- a) substituierte Pyridine der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben,
D für eine Schutzgruppe steht und
R⁸ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
zunächst mit Protonensäuren, vorzugsweise Salzsäure und anschließender Hydrierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln cyclisiert und in einem letzten Schritt in einem organischen Lösemittel oder Naphthalin die Methylgruppe oxidiert und im Fall, daß R³ für den Rest der Formel steht, - b) Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R⁶, R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
nach Hydrolyse, über die diazotierte Stufe (NH₂→N₂⁺) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert, in einem zweiten Schritt mit PCl₅/POCl₃ in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
überführt, hydriert und abschließend die Methyl-Gruppe in inerten Lösemitteln oxidiert.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben,
D für eine Schutzgruppe steht und
R⁸ für niederes Alkyl steht.
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben,
D für eine Schutzgruppe steht und
R⁸ für niederes Alkyl steht.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls
unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine
geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 bei Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Krankheiten.
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CS923721A CZ372192A3 (en) | 1992-01-30 | 1992-12-17 | Novel 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments |
EP93100649A EP0555657A1 (de) | 1992-01-30 | 1993-01-18 | Neue 4-Cinnolinyl- und 4-Naphthyridinyl-dihydropyridine, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
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US08/006,592 US5364855A (en) | 1992-01-30 | 1993-01-21 | 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments |
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AU32058/93A AU664406B2 (en) | 1992-01-30 | 1993-01-27 | New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments |
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