DE4122886A1 - Diagnostischer kit fuer die diagnose und charakterisierung von brustschmerzen bei ihrem ersten auftreten - Google Patents
Diagnostischer kit fuer die diagnose und charakterisierung von brustschmerzen bei ihrem ersten auftretenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen neuen einstufigen Diagnose
test in Form einer Platte, der verwendet wird, um eine
genaue, einfache, rasche und tragbare Diagnosemöglichkeit
zur Beurteilung bereitzustellen, ob Brustschmerzen eines
Patienten kardialischen Ursprungs sind, und um zwischen
instabiler Angina und Myokardinfarkt ("MI") beim ersten
Auftreten von Brustschmerzen des Patienten zu differenzie
ren. Insbesondere beurteilt der Plattentest gleichzeitig
die Serum- oder Plasmaspiegel von drei verschiedenen Sub
stanzen oder Markern, die im Serum oder Plasma während
oder nach einem Kardialschaden gefunden werden, unter Ver
wendung eines Enzymimmunoassays in Form einer trockenen
chemischen Sandwichstruktur (sandwich dry chemistry for
mat). In der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
sind die drei Marker Kreatinkinase (CK), Myoglobin und
Myosinleichtketten (MLC).
Eine sofortige Diagnose von Myokardinfarkt war von der
ärztlichen Scharfsinnigkeit abhängig und einer Beurteilung
von Symptomen des Patienten, wie z. B. Brustschmerzen oder
Druck, die möglicherweise die Arme hinunter und den Nacken
hinauf ausstrahlen, Müdigkeit, dem Gefühl eines nahenden
Todes, Atemlosigkeit, Blässe, feuchtkalter Haut, periphä
rer Cyanose oder einem raschen Fadenpuls.
Die meisten nordamerikanischen Patienten mit Brustschmer
zen gehen innerhalb von sechs (6) Stunden nach Beginn der
Brustschmerzen zu einem Arzt oder einer Notfallstation. Es
ist deshalb wesentlich, daß ein diagnostischer Test beim
ersten Auftreten von MI effektiv ist.
Zur Bestimmung von MI wurden verschiedene Kardialtests
verwendet. Diese Tests umfassen: ECG, SGOT/AST, LDH, CK-MB
Immunoassay und NA Latex Myoglobin Particle Enhanced As
say. Es gibt jedoch keinen einzigen Enzymkardialtest, der
es einer ärztlichen Notstation erlaubt, die Ursache für
die Brustschmerzen als kardial oder nicht kardial zu iden
tifizieren. Ferner kann nur nach Bestätigung eines Myo
kardinfarkts eine thrombolytische Therapie eingeleitet
werden. Je früher eine solche Therapie eingeleitet wird,
um so größer ist die Wahrscheinlichkeit einer vollständi
gen Wiederherstellung des Patienten, oder zumindest einer
Minimierung des Kardialschadens. Es ist deshalb für einen
Arzt wesentlich, die Schmerzen als kardial oder nicht kar
dial zu identifizieren.
Das Elektrokardiogramm (ECG) kann verwendet werden, um
einen MI zu bestimmen. Das ECG ist jedoch nur eine diagno
stische Methode, wenn das Herz bereits einen schweren
Schaden erlitten hat. Die diagnostische Spezifität des ECG
beträgt nur 51% der Anfangsphasen von Brustschmerzen. Das
ECG ist deshalb für eine Frühbestimmung von MI nicht ge
eignet.
Serum-Glutaminoxalessigsäuretransaminase/Aspartattrans
ferase (SGOT/AST) ist ein vorherrschendes Enzym, das in
hohen Konzentrationen im Herzmuskel gefunden wird. Zur
Diagnose des Myokardinfarkts werden Serumtests zur Bestim
mung der SGOT-Spiegel verwendet. SGOT beginnt jedoch erst
ca. 8 bis 10 Stunden nach dem Auftreten von Brustschmerzen
anzusteigen, mit Peaks innerhalb von 24 bis 36 Stunden,
und einem Rückgang auf normale Werte nach 5 bis 7 Tagen.
SGOT ist zur Diagnose von Myokardinfarkten in einer Not
station beim ersten Auftreten von Brustschmerzen nicht
besonders hilfreich. Außerdem ist SGOT nicht spezifisch
für Herzmuskel. Es wird in vielen Geweben einschließlich
Skelettmuskel, Leber und Niere gefunden, und wird als Er
gebnis von intramuskulären Injektionen, Schock, während
Erkrankungen der Leber und Leberkongestion freigesetzt,
und ist deshalb von geringem Wert zur Bestimmung spezifi
scher Kardialgewebeschäden.
Lactatdehydrogenase (LDH) ist ein Enzym, das in hoher Kon
zentration in vielen Geweben, einschließlich Herz, Ske
lettmuskel und Leber, gefunden wird. Tests zur Bestimmung
der Gegenwart von LDH im Serum werden zur Diagnose von
Myokardinfarkten verwendet. Es gibt fünf bekannte Iso-Ty
pen, von denen das Herz überwiegend LDH1 und LDH2 enthält.
Die LDH-Spiegel beginnen 24 bis 36 Stunden nach Beginn von
Brustschmerzen zu steigen, mit Peaks nach 48 bis 72 Stun
den, und einem Rückgang auf normale Werte nach 4 bis 8
Tagen. LDH ist deshalb als Indiz für MI beim ersten Auf
treten von Brustschmerzen des Patienten nicht brauchbar.
Zusätzlich ist LDH nicht spezifisch für Kardialschäden,
und tritt zusammen mit Lungenembolie, Hämolyse, Leberkon
gestion, Nierenerkrankung und Skelettmuskelschäden auf.
Dieser Mangel an Spezifizät verringert ebenfalls die
Brauchbarkeit von LDH als diagnostisches Hilfsmittel.
Kreatinkinase (CK) ist ein Enzym, das im Muskelgewebe ge
funden wird. CK katalysiert die Umwandlung von Kreatin und
Adenosintriphosphat (ATP) zu Phosphorkreatin und Adenosin
diphosphat (ADP). Eines von mehreren CK Isoenzymen ist CK-
MB, das im Kardialgewebe gefunden wird. CK-MB ist ein sen
sitiver Marker zur Bestimmung von Myokardinfarkt, weil es
aus geschädigtem Myokardgewebe freigesetzt wird. CK-MB ist
danach im Serum eines befallenen Individuums vorhanden.
Die Fig. 1 veranschaulicht die Konzentration von CK im
Serum eines Patienten als Funktion der Zeit (siehe T.H.
Lee et al., Ann. Intern. Med. 105 (1986), 221-233).
Der CK-MB Immunoassay ist der diagnostische Standardtest
auf Myokardinfarkt. Ein Verfahren, das die Verwendung von
CK-MB beschreibt, ist aus dem US-Patent 49 00 662 mit dem
Titel "CK-MM Myocardinal Infarction Immunoassay" bekannt.
Shah, US-Patent 49 00 662 beschreibt ein Verfahren zur
Bestimmung des anfänglich erhöhten Konzentrationsspiegels
von CK-MM-a, einer Iso-Form von CK-MM, wobei CK-MM-a und
CK-MM-b gleichzeitig in einem Patientenserum nach einem
Myokardinfarkt auftreten. Die Verwendung des Verfahrens
ermöglicht eine genaue Abschätzung der Infarktzeit. Die
Methode umfaßt die Bestimmung der kombinierten Konzentra
tion von CK-MM-a und CK-MM-b und die Konzentration von
CK-MM-a im Serum, um die Zeit der akuten Phase des Myo
kardinfarkts zu bestimmen. Es werden die Reagentien
beschrieben, die neue polyklonale und monoklonale Antikör
per für CK-MM-a umfassen, die mit CK-MB, CK-MM-b oder CK-
MM-c nicht wesentlich binden, einen Anti-CK-MM-b Antikör
per, der mit CK-MB, CK-MM-a oder CK-MM-c nicht wesentlich
bindet, einen Anti-CK-MM-a+b Antikörper, der mit CK-MM-a
und CK-MM-b bindet, aber nicht wesentlich mit CK-MB oder
CK-MM-c, markierte Derivate dieser Antikörper, unlösliche
Träger, auf denen diese Antikörper anhaften, und Kits, die
ein oder mehrere dieser Reagentien enthalten. Enzym-mar
kierte und radiomarkierte CK-Reagentien sind besonders
brauchbar.
Es gibt Schwierigkeiten mit der Verwendung von CK-MB al
leine als diagnostischer Marker. Erstens sind die Serum
spiegel von CK-MB nicht vor 6 bis 8 Stunden nach dem Auf
treten des Myokardinfarktes erhöht, und ein Peak tritt
erst nach 12 Stunden auf, was eine frühzeitige Notdiagnose
und Behandlung schwierig machen.
Zweitens muß der CK-MB-Test in einem Laboratorium durch
geübtes technisches Laboratoriumspersonal durchgeführt
werden. In nicht-städtischen Gegenden kann es möglich
sein, daß der Test nicht rasch durchgeführt und die Ergeb
nisse nicht rasch interpretiert werden können, was eine
vergrößerte Verzögerung der Diagnose ergibt, und aufgrund
von Krankenhausaufenthaltskosten eines die Diagnose abwar
tenden Patienten erhöhte Kosten für das Gesundheitswesen
ergibt.
Drittens wurde CK-MB im normalen Skelettmuskelgewebe fest
gestellt, wodurch der Test weniger kardialspezifisch wirkt
und die Diagnose weniger sicher ist.
Myoglobin ist ein anderes Protein, das in der Nähe der
Skelett- oder Myokardzellmembran lokalisiert ist. Es wird
aus der Zelle ausgestoßen, sobald die Zellmembran abnormal
durchlässig wird, z. B. während einer myokardialen Ischä
mie, einem reversiblen Zustand. Myoglobin ist im Serum
innerhalb von 1,5 Stunden ab Beginn der Brustschmerzen
bestimmbar. Die medizinische Forschung glaubt, daß Myoglo
bin durch Myokardialnekrose freigesetzt wird, und es des
halb ein nützlicher frühzeitiger Marker für eine Myokardi
alverletzung ist. Die Fig. 2 zeigt die Konzentration von
Myoglobin im Serum als Funktion der Zeit (vgl.
E. Grenadier et al., Am. Heart J. 105 (1981) 408-416; J.
Seguin et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 95 (1988) 294-
297).
Bei der Bestimmung des Ursprungs der Brustschmerzen kann
ein akuter Myokardinfarkt ausgeschlossen werden, wenn kei
ne Erhöhung von Serummyoglobin innerhalb von 2 bis 3 Stun
den nach Beginn der Schmerzen bestimmt wird.
Ein NA Latex Myoglobin Particle Enhanced Assay ist ein
kommerziell erhältlicher Assaykit zur Bestimmung von Myo
globin. Der Assay basiert auf der Reaktion zwischen Anti
gen, das in menschlichen Körperflüssigkeiten vorhanden
ist, und Antimyoglobin-Antikörpern, die kovalent an Poly
styrolteilchen gekuppelt sind. Die Probe, N Myoglobin-Rea
gens, eine Lösung zur Bestimmung der nicht spezifischen
Reaktionen und N Reaktionspuffer werden automatisch in
eine Kuvette pipettiert. Die Lichtstrahlung wird mittels
einem nephelometrischen Verfahren nach 12-minütiger Inku
bationszeit gemessen, und die Myoglobinkonzentration wird
aus einer Eichkurve berechnet.
Das Myoglobin kann auch unter Verwendung eines Radioimmu
noassays bestimmt werden, aber es ist noch kein Enzym
linked Immunosorbentassay (ELISA) verfügbar.
Bei der Verwendung von Myoglobin allein als diagnostischer
Marker gibt es Schwierigkeiten. Myoglobin zeigt nicht
einen besonderen Typ eines Myokardialschadens an, wie z. B.
Myokardinfarkt. Myoglobin kann auch während andersartiger
Bedingungen, wie z. B. Schock, Nierenkrankheit, Rhabdo
myolyse und Myopathien vorhanden sein. Zusätzlich hängen
die Myoglobinkonzentrationen im Serum und Plasma im all
gemeinen vom Alter und Geschlecht ab und variieren in nor
malen gesunden Menschen in einem weiten Bereich. Serumkon
zentrationen bis zu 90 µg/l werden im allgemeinen als obe
re Grenze für den Referenzbereich für gesunde Personen
betrachtet. Was deshalb ein normaler Spiegel für ein Indi
viduum sein kann, könnte für ein anderes Individuum ein
ernsthaftes Problem anzeigen, was die Diagnose in gewisser
Weise weniger genau macht als es wünschenswert ist.
Myosin-Leichtketten (myosin light chains) (MLC) sind inte
grale Bestandteile der Myosinmyofibrillen, aber ihre funk
tionelle Rolle ist noch unklar. MLCs treten in langsamen,
schnellen, Atrium- und Ventrikularmuskeln auf. Es ist be
kannt, daß MLCs für Myokardialischämie hochempfindlich
sind. MLCs erscheinen rasch im Serum, und ihre Spiegel
bleiben bis zu 10 Tage nach der Myokardialnekrose erhöht.
Die Fig. 3 veranschaulicht die Konzentration von MLC im
Patientenserum als Funktion der Zeit (vgl. J. Wang et al.,
Clin. Chimica. Acta 181 (1989) 325-336; G. Jackowski, J.
C. Symmes et al. (1989) Circulation Suppl. 11 80, 355).
MLC hat auch einen prognostischen Wert bei der Bestimmung
des Erfolges einer thrombolytischen Therapie. Höhere Spie
gel von MLC zeigen eine schlechtere Prognose an und ent
sprechen auch einem größeren Infarkt. Fallende Spiegel
während mehrerer Tage zeigen eine Tendenz zur Wiederher
stellung des Patienten an, während ein zackiges Muster
eine Tendenz zum Infarkt und die Notwendigkeit einer In
tervention anzeigt.
Es gibt zwei Haupttypen von MLC, die als MLC1 und MLC2
bekannt sind, die als löslicher Pool in dem myokardialen
Zellzytoplasma vorhanden sind, und auch mit den Myosinmyo
fibrillen integriert sind. Im Ventrikularmuskel ist MLC2,
und vermutlich MLC1, identisch mit dem im langsamen Ske
lettmuskel offenbarten Iso-Typ. MLC1 ist in 80-85% der
Patienten mit Kardialschäden erhöht. MLC1 ist ein sehr
empfindlicher Indikator für instabile Angina und koronare
Herzkrankheit.
Als kardiale Marker können auch andere kardiale Marker,
nämlich kardiale Proteine mit niedrigem Molekulargewicht
(LMWCP) verwendet werden. Beispiele solcher kardialer Mar
ker unfassen Komponenten des kontraktilen Apparates, näm
lich Troponin, Troponin-T, Troponin-I und Troponin C,
mitochondriale Enzyme, wie z. B. Triose P-Isomerase, nie
dermolekulare Polypeptide, die leicht aus dem Herz freige
setzt werden und sarkolemmale Membranproteine oder Pro
teinfragmente, die frühzeitig nach dem Beginn von Ischämie
freigesetzt werden können, insbesondere ein 15 kd Sarkolem
maprotein und ein 100 kd Komplex Glykoprotein, die kardial
spezifisch sind.
Der kardiale Isotyp Troponin-I hemmt die Wechselwirkung
zwischen Actin- und Myosinmolekülen während der Ruhe
perioden zwischen Kontraktionen des Herzmuskels. Troponin-
I tritt im Serum von Patienten innerhalb von 4-6 Stunden
nach MI auf und bleibt während 7-8 Tagen erhöht. Die Fig.
4 veranschaulicht die Konzentration von Troponin-I als
Funktion der Zeit (vgl. B. Cummins, M. L. Auckland und P.
Cummins, Am. Heart J. 113 (1987) 1333-1344). Es ist kar
dialspezifisch und hat bei der Bestimmung von kardialen
gegen Skelettmuskelschäden eine größere Sensitivität.
Troponin-T ist Teil des Troponin-Tropomyosin-Komplexes der
dünnen Fädchen und dient als Bindeglied zwischen der Tro
pomyosinstütze und dem Troponin-I/Tropolnin-C-Komplex.
Troponin-T ist ein Basisprotein und hat Iso-Typen in den
Kardial-, schnellen und langsamen Skelettmuskeln. Es tritt
im Serum innerhalb von 3 Stunden auf und bleibt während
mindestens 10 Tage nach MI erhöht. Die Fig. 5 veranschau
licht die Konzentration von Troponin-T als Funktion der
Zeit (vgl. H. A. Katus et al., J. Mol. Cell Cardiol. 21
(1989) 1349-1353. Troponin-T folgt einem biphasischen Ab
gabemuster. Es ist kardialspezifisch und für MI sehr emp
findlich.
Myosin-schwere Ketten (myosin heavy chains) (MHC) und Tro
pomyosin sind Proteine mit höherem Molekulargewicht, die
auch als Kardialmarker verwendet werden können. MHC ist
Teil der Hauptmenge des kontraktilen Proteins von Muskeln.
Fragmente von MHC können nach myokardialer Zellnekrose und
nachfolgender irreversibler Membranschädigung aus der Ven
trikel in das Serum freigesetzt werden. Obgleich MHC-Frag
mente nach einer myokardialen Zellnekrose im Serum nicht
rasch auftreten, bleiben die MHCs mindestens 10 Tage nach
MI erhöht, und 4 Tage nach MI werden Peak-Spiegel von MHC
beobachtet. Fig. 6 veranschaulicht die Konzentration von
MLC als Funktion der Zeit (vgl. J. O. C. Leger et al.,
Eur. J. of Clin. Invet. 15 (1985) 422-429; J. R. Seguin et
al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. (1989) 397-401). Die
Fläche unter der MHC-Freisetzungskurve entspricht sehr gut
dem Ausmaß der myokardialen Zellschädigung. Die MHC-Spie
gel sind jedoch während der akuten Phase von MI von gerin
gem klinischen Wert.
Tropomyosin ist ein Dimeres, das aus zwei Polypeptiden
gebildet wird, die Teil des Regulatorsystems bei der Mus
kelkontraktion sind. Tropomyosin ist im Serum ca. 7-8
Stunden nach Myokardinfarkt bestimmbar, und wie CK-MB sehr
empfindlich für Myokardinfarkt. Die Fig. 7 veranschaulicht
die Konzentration von MLC als Funktion der Zeit (vgl. P.
Cummins et al., Clin. Sci. 60 (1981) 251-259). Tropomyosin
ist jedoch nicht kardialspezifisch, weil es auch unter
Bedingungen des Skelettmuskeltraumas erhöht ist.
Für jede der gegenwärtigen diagnostischen Standardmethoden
für Myokardinfarkt gibt es Beschränkungen. Keine stellt
einen hochempfindlichen, spezifischen, raschen und einfa
chen diagnostischen Test dar, der bald nach dem Auftreten
der Brustschmerzen durchgeführt werden kann, z. B. in einer
Ambulanz oder Arztpraxis.
Die vorliegende Erfindung kombiniert und mißt mindestens
drei verschiedene Marker für Kardialschädigung im Blut
oder Serum eines Patienten beim ersten Auftreten von
Brustschmerzen, um ein verbessertes Diagnoseverfahren für
Myokardinfarkt zur Verwendung in den frühen Stadien von
instabiler Angina oder MI bereitzustellen.
Die Nachteile des Standes der Technik können vermieden
werden durch Bereitstellung eines einstufigen, genauen,
raschen und tragbaren diagnostischen Plattentests, der in
Notsituationen verwendet werden kann, um die Gegenwart von
mindestens drei Markern für Kardialschädigung im Serum
eines Patienten zu bestimmen. Die Testergebnisse zeigen
an, ob der Patient an einer instabilen Angina leidet oder
ob ein Myokardinfarkt stattgefunden hat. Die frühzeitige
Bestimmung von MI erlaubt es, eine thrombolytische Thera
pie in einem frühzeitigen Stadium zu beginnen. Die Kardi
alschädigung wird deshalb minimalisiert und die Überle
benschance des Patienten erhöht. Die Ergebnisse des Plat
tentests unterscheiden zwischen instabiler Angina und Myo
kardinfarkt, sogar noch einige Tage nach Beginn der Brust
schmerzen. Der Plattentest verwendet einen Enzymimmunoas
say in Form einer trockenen chemischen Sandwichstruktur
(enzyme immunoassay sandwich dry chemistry format). Peri
odische Messungen mit der Platte in bestimmten Zeitabstän
den geben dem Arzt prognostische Informationen im Hinblick
auf das Ausmaß der Muskelschädigung und den Erfolg einer
thrombolytischen Behandlung. In einer bevorzugten erfin
dungsgemäßen Ausführungsform sind die drei Marker Kreatin
kinase (CK), Myoglobin und Myosin light chains (MLC).
Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt wird ein diagnosti
scher Testkit zur Bestimmung eines Myokardinfarktes beim
ersten Auftreten von Brustschmerzen des Patienten bereit
gestellt. Der Testkit umfaßt ein Gefäß zur Aufnahme und
Aufbewahrung einer Probe des Bluts oder Serums des Patien
ten und ein Bestimmungsmittel zur Kommunikation mit der
Probe. Das Bestimmungsmittel umfaßt mindestens drei mono
klonale oder polyklonale Antikörper, die an einem Träger
suspendiert sind, wobei jeder Antikörper komplementär ist
zu einem verschiedenen Protein, das während der ersten
Stadien eines Myokardinfarktes durch den Herzmuskel frei
gesetzt wird, und entsprechende Reagentien, die unabhängig
voneinander auf jeden Antikörper, der mit dem komplementä
ren Protein reagiert, anspricht. Die kombinierte Antwort
der Reagentien zeigt den diagnostischen Zustand des Pa
tienten an.
In den Zeichnungen, die erfindungsgemäße Ausführungsformen
veranschaulichen, bedeuten:
Fig. 1 eine Grafik, die den Spiegel von CK im Serum als
Funktion der Zeit veranschaulicht;
Fig. 2 eine Grafik, die den Spiegel von Myoglobin im
Serum als Funktion der Zeit veranschaulicht;
Fig. 3 eine Grafik, die den Spiegel von MLC im Serum
als Funktion der Zeit darstellt;
Fig. 4 eine Grafik, die den Spiegel von Troponin-I im
Serum als Funktion der Zeit darstellt;
Fig. 5 eine Grafik, die den Spiegel von Troponin-T im
Serum als Funktion der Zeit darstellt;
Fig. 6 eine Grafik, die den Spiegel von MHC im Serum
als Funktion der Zeit darstellt;
Fig. 7 eine Grafik, die den Spiegel von Tropomyosin im
Serum als Funktion der Zeit darstellt;
Fig. 8 eine Grundrißansicht einer bevorzugten Ausfüh
rungsform;
Fig. 9 eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht
der Ausführungsform von Fig. 8;
Fig. 10 eine Schrägansicht der Membran der Ausführungs
form von Fig. 8; und
Fig. 11 eine Schrägansicht einer zweiten Ausführungsform
der Membran.
Die Erfindung wird allgemein in Fig. 8 veranschaulicht. In
der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform liegt
eine Plattenausgestaltung, die mit 1 bezeichnet ist, vor.
Die zu verwendende Plattenausgestaltung ist bekannt und
kommerziell erhältlich. Die Plattenausgestaltung ist ähn
lich der einer Ausgestaltung, die im Zusammenhang mit ei
nem Schwangerschaftstest gegenwärtig benützt wird und un
ter dem Warenzeichen BIOSIGN kommerziell erhältlich ist.
Die Platte besteht aus einer Polypropylenkarte mit einer
Frontplatte 10 und einer Rückplatte 12. Die Frontplatte 10
hat ein Anzeigefenster 14, eines für jeden Kardialmarker
und ein Probenfenster 16, wie in Fig. 8 veranschaulicht.
Unterhalb der Frontplatte 10 ist eine exponierte chemische
Trockenmembran (dry chemistry membrane) 18, die auf dem
Rücken der Frontplatte 10 durch geeignete Mittel fixiert
ist. Die Rückplatte 12 ist mit einer Kante 20 versehen,
die sich über den Umfang der Rückplatte 12 erstreckt, um
die Frontplatte 10 in einem Schnappsitz aufzunehmen, wo
durch die Membran 18 zwischen der Front- und Rückplatte
abgedichtet wird.
Obgleich die Front- und Rückplatte so beschrieben wurden,
daß sie ineinander einrasten, gibt es, wie dies für einen
Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich sein wird, zahlrei
che andere geeignete Methoden, um die beiden zu verbinden.
Die Frontplatte 10 kann auch mit einer Fläche 13 versehen
sein, auf der der Name des Patienten oder eine Identifi
zierung aufgeschrieben sein können. Es kann auch Raum ver
fügbar sein, um die Ergebnisse des Tests aufzuschreiben.
In Fig. 10 stellt die Membran 18 den Träger der monoklona
len und der polyklonalen Antikörper dar. In der bevorzug
ten Ausführungsform ist der Fluß des Blutes oder Serums
von einem Ende zum anderen Ende wie durch den Pfeil darge
stellt. Das Ende 22 ist mit dem Probenfenster 16 in Über
einstimmung gebracht. Ein immobilisierter Antikörper 24
liegt schichtförmig gegen ein Antikörper-Enzym-Konjugat 26
an oder ist mit diesem verbunden, das gegen ein Epitop des
Antigens gerichtet ist, das verschieden ist von dem, das
durch den Antikörper 24 erkannt wird. Der Antikörper 24
ist komplementär zum Myosinprotein. Auf ähnliche Weise ist
der Antikörper 28 schichtförmig mit einem entsprechenden
Reagens 30 angeordnet. Der Antikörper 28 ist komplementär
zu CK-MB. In gleicher Weise ist der Antikörper 32 schicht
förmig mit einem Reagens 34 angeordnet. Der Antikörper 32
ist komplementär mit dem Myosin light chain. Der Antikör
per 36 ist ein solcher, der komplementär zu irgendeinem
Protein ist, das in normalem Serum oder Blut gefunden
wird. Der Antikörper 36 ist schichtförmig mit dem Reagens
38 angeordnet.
Die monoklonalen und polyklonalen Antikörper können unter
Verwendung üblicher Verfahren mit irgendeinem Säugetier,
das für eine polyklonale Antikörperherstellung verwendet
wird, hergestellt werden.
In der bevorzugten Ausführungsform wird ein markiertes
Reagens verwendet. Das Antikörperreagens wird markiert
oder chemisch an eine bestimmte Einheit gebunden, die be
obachtet oder gemessen werden kann, um die Gegenwart eines
Antikörpers im Serum oder Blut oder an der chemischen
Trockenmembran nachzuweisen oder zu quantifizieren. Die
Liganden und Gruppen, die mit den erfindungsgemäßen Anti
körpern zur Verwendung als diagnostisches Mittel konju
giert sein können, umfassen Elemente, Verbindungen oder
biologische Materialien, die physikalische oder chemische
Eigenschaften besitzen, die verwendet werden können, um
die Antikörper, an die sie gebunden sind, von anderen An
tikörpern zu unterscheiden.
Mindestens zwei Antikörper vom Typ Mono/Poly oder Kanin
chen/Poly, Ziege/Poly sind pro Kardialmarker erforderlich.
Die Antikörper werden gegen ihr spezifisches kardiales
Immunogen affinitätsgereinigt und dann durch Kreuzadsorp
tion gegen nicht verwandte Spezien weiter gereinigt, um
nicht spezifische Immunoglobuline zu eliminieren.
In der Verwendung trägt der Diagnostizierende, z. B. ein
Arzt, Ambulanzmitarbeiter oder eine Schwester, drei Trop
fen oder weniger als 100 µl des Serums oder Bluts des Pa
tienten auf dem Probenfenster 16 auf. Die Probe wandert
entlang der Membran 18 durch Kapillarwirkung und kommt
nacheinander in Kontakt mit den Antikörper- und Reagens
paaren 24 und 26, 28 und 30, 32 und 34 und 36 und 38.
Wenn der spezifische Kardialmarker in der Probe vorhanden
ist, bindet er an den immobilisierten Antikörper auf der
Membran. Das entsprechend Reagens wird ebenfalls reagieren
und wird durch eine Änderung der Farbe des Reagens sicht
bar. Die Farbänderung ist proportional zur Konzentration
des Markers in der Probe. Wenn deshalb der Testkit in
zeitlichen Intervallen verwendet wird, kann der Anstieg
oder Abfall in der Markerkonzentration ebenfalls bestimmt
und als diagnostisches Mittel verwendet werden. Die Ergeb
nisse der Tests sollten innerhalb von 3 bis 5 Minuten
vollendet sein.
In der bevorzugten Ausführungsform zeigt ein blaues Band
jeden Kardialmarker an, der in der Probe vorhanden ist.
Die Intensität des Bandes ist unter Verwendung eines Re
flektometers, das die Farbintensität in Relation zur Kon
zentration des bestimmten Markers bringt, quantifizierbar.
Das Reflektometer kann einen Mikroprozessor enthalten, so
daß das quantifizierte Ergebnis für jeden auf der Platte
getesteten Kardialmarker ermittelt und als Konzentration
für jeden Marker zusammen mit dem Namen des Patienten oder
der Identifikation ausgedruckt werden kann.
Der Test ist vorzugsweise für Markerkonzentrationen von
0,5 ng/ml bis 25 ng/ml unter Verwendung von drei Tropfen
oder weniger als 100 µl Serum oder Plasma empfindlich,
wobei der Variationskoeffizient innerhalb einer Bestimmung
und zwischen Bestimmungen weniger als 15% beträgt.
Die im Test verwendeten Kardialmarker hängen von den Ei
genschaften dieser Marker ab. In der bevorzugten Ausfüh
rungsform weist die Platte Myoglobin, MLC und CK-MB auf,
wie dies in Fig. 8 veranschaulicht ist.
Myoglobin wird sehr früh aus der Myokardialzelle freige
setzt, ist nicht kardialspezifisch und hat eine sehr hohe
Sensitivität für Myokardialinfarkt und Nekrose und wird
durch eine anoxische Schädigung in Abwesenheit von Nekrose
nicht freigesetzt. MLC ist kardialspezifisch und erlaubt
eine Differenzierung zwischen einem kardialen und nicht
kardialen Schmerz und wird frühzeitig freigesetzt, aber
nicht so früh wie Myoglobin. CK-MB unterscheidet Angina
von Myokardinfarkt, ist aber erst ca. 6 Stunden nach dem
Beginn des Brustschmerzes bestimmbar, und deshalb allein
zur Verwendung als diagnostischer Nottest nicht geeignet.
Unter Bezugnahme auf die Fig. 1, 2 und 3, und wenn die
verwendeten Kardialmarker CK-MB, Myoglobin und MLC sind,
würde die folgende Interpretation der Ergebnisse eine Dia
gnose liefern.
Wenn die Platte für MLC ein positives Ergebnis anzeigt und
ein negatives für Myoglobin und CK-MB, so würde dies an
zeigen, daß die Brustschmerzen des Patienten kardial sind,
und die Ursache instabile Angina ist.
Wenn Myoglobin und MLC positiv sind und CK-MB negativ,
würde dies eine frühzeitige Entwicklung eines Myokardin
farkts anzeigen, und es könnte eine Interventionstherapie
eingeleitet werden.
Wenn alle drei positiv sind, würde dies einen Myokardin
farkt anzeigen.
Wenn MLC und CK-MB positiv sind und Myoglobin negativ ist,
würde dies einen Myokardinfarkt anzeigen.
Wenn Myoglobin und CK-MB positiv sind und MLC negativ ist,
könnte der Patient ein Skelettmuskeltrauma haben (ein fal
sches Positiv) oder sich in der Mitte eines Myokardinfark
tes befinden.
In diesem Fall könnte der Test nicht zwischen einem fal
schen Positiv und einem "kleinen" Myokardinfarkt unter
scheiden, weil die MLC-Freisetzungskurve in mehreren In
tervallen leichte Senkungen aufweist und der Patient einen
kleinen subendokardialen Infarkt besitzen könnte und wäh
rend der Zeit eine "Senkung" getestet sein könnte. Wenn
der Infarkt gering ist, ist die "Senkung" bei fast norma
len Spiegeln unten, und der Patient würde deshalb als ne
gativ für MLC getestet werden. Eine positive Diagnose wür
de von der Gegenwart von CK-MB abhängen.
Im Fall, daß der Patient einen großen Myokardinfarkt be
sitzt, wird die "Senkung" der MLC-Spiegel nicht so groß
sein, daß sie die gleichen sind wie normale Spiegel, und
deshalb bleibt MLC bestimmbar.
In anderen Ausführungsformen kann die Testplatte verschie
dene Kombinationen von Antikörpern in der gleichen Ausge
staltung verwenden, so daß verschiedene Kardialmarker be
urteilt werden. Um sicherzustellen, daß die Platte eine
kardiale Gewebeschädigung in einem frühen Stadium der
Brustschmerzen des Patienten anzeigt, ist es notwendig,
mindestens einen Antikörper zu verwenden, der einem Marker
entspricht, der in großen Mengen in einem frühzeitigen
Stadium einer Kardialschädigung vorhanden ist, wie z. B.
CK, Myosin light chains oder Myoglobin. Kardialproteine
mit niedrigem Molekulargewicht, die die Charakteristika
und Eigenschaften von CK, Myosin light chains oder Myoglo
bin besitzen, können in dem Kit ebenfalls verwendet wer
den.
Geeignete Proteine und Enzyme können ausgewählt sein aus
den folgenden: Troponin, Troponin-I, Troponin C, Troponin-T
und sarkolemmalen Membranproteinen, Triose P-Isomerase
oder irgendwelchen Kardialproteinen mit hohem Molelularge
wicht, die die Charakteristika und Eigenschaften von Krea
tinkinase, Myoglobin oder Myosin light chains besitzen.
Andere Proteine, wie z. B. Tropomyosin, und Myosin heavy
chains können ebenfalls zum Kit zugefügt werden. Der Kit
würde dann dazu fähig sein, MI anzuzeigen, wenn der Pa
tient viele Stunden nach Beginn der Brustschmerzen zur
Diagnose erscheint, wo sich der Patient in den späteren
Stadien von MI befindet.
In einer zweiten Ausführungsform kann die Membran 18 eine
Schicht eines Antikörpers 124 und eines entsprechenden
Reagens 126 aufweisen. Ein entsprechendes Paar von Anti
körpern und Reagentien kann auf ähnliche Weise für jeden
anderen zu bestimmenden Marker vorgesehen werden, d. h. 128
und 130, 132 und 134, und das Kontrollpaar 136 und 138.
Bei der Verwendung wird die Probe auf jedes Paar
aufgetropft und die Ergebnisse werden in der gleichen Wei
se wie oben beschrieben abgelesen.
Die chemische Trockenmembran 118 kann durch das Absorbens-
Material 120 gestützt sein. Das Absorbens-Material 120
erhöht den Zug des Serums durch die Membran.
In einer weiteren Ausführungsform des Testkits wird ein
Blutprobenröhrchen verwendet, das üblicherweise verwendet
wird, um Blutproben vom Patienten abzuziehen. Die innere
Wand des Röhrchens kann als Träger für die monoklonalen
und polyklonalen Antikörper und Reagentien dienen. Nachdem
die Probe vom Patienten abgezogen ist, schüttelt der An
wender einfach das Röhrchen, damit der Antikörper mit dem
Blut reagiert. Farbänderungen, wie sie vorstehend be
schrieben sind, finden statt, wenn das kardiale Protein im
Blut vorhanden ist.
Obwohl die Offenbarung bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung beschreibt und veranschaulicht, ist die Erfin
dung nicht auf diese besonderen Ausführungsformen be
schränkt. Für einen Fachmann auf diesem Gebiet sind Va
rianten und Modifikationen möglich. Die Erfindung wird
durch die Ansprüche definiert.
Claims (22)
1. Diagnostischer Testkit zur Bestimmung eines Myokard
infarkts beim ersten Auftreten von Brustschmerzen des Pa
tienten, umfassend
ein Gefäß zum Aufnehmen und Aufbewahren einer Probe von Blut oder Serum des Patienten, und
ein Bestimmungsmittel zur Kommunikation mit der Probe, wobei das Bestimmungsmittel mindestens drei monoklonale oder polyklonale Antikörper umfaßt, die an einem Träger suspendiert sind, wobei jeder Antikörper komplementär zu einem verschiedenen Protein ist, das durch den Herzmuskel während der frühen Stadien eines Myokardinfarkts freige setzt wird, und entsprechende Reagentien, die unabhängig voneinander gegenüber jedem Antikörper, der mit dem kom plementären Protein reagiert, ansprechen, und wobei die kombinierte Antwort der Reagentien die diagnostischen kar dialen Bedingungen des Patienten anzeigt.
ein Gefäß zum Aufnehmen und Aufbewahren einer Probe von Blut oder Serum des Patienten, und
ein Bestimmungsmittel zur Kommunikation mit der Probe, wobei das Bestimmungsmittel mindestens drei monoklonale oder polyklonale Antikörper umfaßt, die an einem Träger suspendiert sind, wobei jeder Antikörper komplementär zu einem verschiedenen Protein ist, das durch den Herzmuskel während der frühen Stadien eines Myokardinfarkts freige setzt wird, und entsprechende Reagentien, die unabhängig voneinander gegenüber jedem Antikörper, der mit dem kom plementären Protein reagiert, ansprechen, und wobei die kombinierte Antwort der Reagentien die diagnostischen kar dialen Bedingungen des Patienten anzeigt.
2. Diagnostischer Test nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die monoklonalen und polyklonalen Antikörper
komplementär sind zu mindestens drei der folgenden Pro
teine oder Enzyme: Kreatinkinase, Myoglobin, Myosinleicht
ketten (myosin light chains), Troponin, Troponin-I, Tropo
nin C, Troponin-T und sarkolemmalen Membranproteinen,
Triose P-Isomerase oder irgendein Kardialprotein niedrigen
Molekulargewichts, das die Charakteristika und Eigenschaf
ten von Kreatinkinase, Myoglobin oder Myosin light chains
besitzt, Tropomyosin oder irgendein Kardialprotein hohen
Molekulargewichts, das die Charakteristika und Eigenschaf
ten von Kreatinkinase, Myoglobin oder Myosin light chains
besitzt, wobei mindestens zwei ausgewählt sind von Krea
tinkinase, Myoglobin, Myosin light chains und Troponin-T.
3. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß die monoklonalen und polyklonalen Anti
körper einen immobilisierten Antikörper umfassen, der mit
dem entsprechenden Reagens, das ein Antikörper-Enzym-Kon
jugat unfaßt, das gegen ein Epitop gerichtet ist, das von
dem durch den Antikörper erkannten verschieden ist,
schichtförmig verbunden ist.
4. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 3, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Reagentien in Antwort auf jeden An
tikörper, der mit dem komplementären Protein reagiert, die
Farbe ändern.
5. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Farbänderung proportional zur Kon
zentration des komplementären Proteins in der Probe ist.
6. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Gefäß eine Frontplatte mit einem
Probenfenster zur Aufnahme der Probe und einem Anzeigefen
ster zur Anzeige der Reagentien, eine Rückplatte und Ver
schlußmittel zur Befestigung der Frontplatte an der Rück
platte umfaßt, die den zwischen ihnen liegenden Träger
sandwichartig einschließen und dabei eine integrale Ein
heit bilden.
7. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß der Träger eine chemische Trockenmembran
ist.
8. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Membran durch ein Absorbensmaterial
gestützt wird, um den Zug der Probe zu den Bestimmungsmit
teln zu erhöhen.
9. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 8, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Membran sich über das Probenfenster
zum Anzeigefenster erstreckt und die Antikörper und ent
sprechenden Reagentien in räumlichem Abstand vom Proben
fenster in dem Anzeigefenster sind.
10. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 9, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Frontplatte markiert ist, um eine
Stelle der Protein-Antikörper-Reaktion zu identifizieren.
11. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 10, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Frontplatte ferner mit einem Reflek
tometer versehen ist, um die Konzentration des Proteins in
der Probe quantitativ zu bestimmen.
12. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 11, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Bestimmungsmittel einen Kontrollan
tikörper umfaßt, der mit einem Protein komplementär ist,
das normalerweise im Serum gefunden wird, und ein entspre
chendes Reagens, das auf den Kontrollantikörper, der mit
dem komplementären Protein reagiert, anspricht, wobei eine
solche Antwort anzeigt, daß der Test funktioniert.
13. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 12, dadurch ge
kennzeichnet, daß der Kontrollantikörper und das entspre
chende Protein auf dem Träger vom Probenfenster am weite
sten entfernt angebracht sind, um die Beendigung des Tests
anzuzeigen.
14. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Gefäß ein dicht verschließbarer kla
rer Behälter ist und der Träger eine Seite des Behälters
bildet.
15. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 13 oder 14, da
durch gekennzeichnet, daß die monoklonalen und polyklona
len Antikörper komplementär sind zu Kreatinkinase und Myo
globin.
16. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 15, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Antikörper komplementär sind zu
Kreatinkinase, Myoglobin und Myosin light chains.
17. Diagnostischer Testkit nach Anspruch 15, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Antikörper komplementär sind zu
Kreatinkinase, Myoglobin und Troponin-T.
18. Diagnostischer Test nach Anspruch 15, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Test empfindlich ist für Markerkonzen
trationen von 0,5 ng/l bis 25 ng/ml, unter Verwendung von
weniger als 100 µl Probe, und mit einem Variationskoeffi
zienten innerhalb einer Bestimmung und zwischen Bestimmun
gen von weniger als 15%.
19. Verfahren zur Diagnose von Myokardinfarkt, umfassend
die Stufen:
Entnehmen einer Probe von Blut oder Serum eines Patienten, Auftragen der Probe auf einem diagnostischen Testkit, der ein Gefäß zum Aufnehmen und Aufbewahren einer Probe von Blut oder Serum des Patienten umfaßt, und ein Bestimmungs mittel zur Kommunikation mit der Probe, wobei das Bestim mungsmittel mindestens drei monoklonale oder polyklonale Antikörper umfaßt, die auf einem Träger suspendiert sind, wobei jeder Antikörper komplementär zu einem verschiedenen Protein ist, das durch den Herzmuskel während der frühen Stadien eines Myokardinfarktes freigesetzt wird, und ent sprechende Reagentien, die unabhängig voneinander auf je den Antikörper ansprechen, der mit dem komplementären Pro tein reagiert, und wobei die kombinierte Antwort der Re agentien den diagnostischen Zustand des Patienten anzeigt, und Sichtbarmachen und Analysieren des Ergebnisses des diagnostischen Testkits.
Entnehmen einer Probe von Blut oder Serum eines Patienten, Auftragen der Probe auf einem diagnostischen Testkit, der ein Gefäß zum Aufnehmen und Aufbewahren einer Probe von Blut oder Serum des Patienten umfaßt, und ein Bestimmungs mittel zur Kommunikation mit der Probe, wobei das Bestim mungsmittel mindestens drei monoklonale oder polyklonale Antikörper umfaßt, die auf einem Träger suspendiert sind, wobei jeder Antikörper komplementär zu einem verschiedenen Protein ist, das durch den Herzmuskel während der frühen Stadien eines Myokardinfarktes freigesetzt wird, und ent sprechende Reagentien, die unabhängig voneinander auf je den Antikörper ansprechen, der mit dem komplementären Pro tein reagiert, und wobei die kombinierte Antwort der Re agentien den diagnostischen Zustand des Patienten anzeigt, und Sichtbarmachen und Analysieren des Ergebnisses des diagnostischen Testkits.
20. Verfahren zur Diagnose von Myokardinfarkt nach
Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Vielzahl von
monoklonalen und polyklonalen Antikörpern komplementär zu
drei der folgenden Proteine oder Enzyme ist: Kreatinkina
se, Myoglobin, Myosin light chains, Troponin, Troponin-I,
Troponin C, Troponin-T und sarkolemmale Membranproteine,
Tropomyosin, Triose P-Isomerase oder irgendein kardiales
Protein mit niedrigem Molekulargewicht, das die Charakte
ristika und Eigenschaften von Kreatinkinase, Myoglobin
oder Myosin light chains besitzt, und worin mindestens
zwei ausgewählt sind aus Kreatinkinase, Myoglobin, Myosin
light chains und Troponin-T.
21. Verfahren zur Diagnose von Myokardinfarkt nach
Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper
komplementär sind zu Kreatinkinase, Myoglobin und Myosin
light chains.
22. Verfahren zur Diagnose von Myokardinfarkt nach
Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper
komplementär sind zu Kreatinkinase, Myoglobin und Tropo
nin-T.
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