DE4028487A1

DE4028487A1 - Interleukin inhibitors of cytokine synthesis - used to treat nerve inflammation, associated pain, spinal injury and slipped disc

Info

Publication number: DE4028487A1
Application number: DE19904028487
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Med Wehling
Original assignee: Individual
Current assignee: WEHLING, PETER, PRIV.-DOZ.DR.MED., 40212 DUESSELDO
Priority date: 1990-09-09
Filing date: 1990-09-09
Publication date: 1992-03-12

Abstract

Cpds. (I) (a) inhibit release of immune system messenger cpds. (II); (b) block (II) receptors or (c) are antibodies against (II), for prepn. of a compsn. to inhibit pain and inflammation of nerves. Pref. active ingredients are directed against cytokines, lymphokines, leukotrienes, prostaglandins, interleukins and/or interferons. In partic. they act on interleukins (IL-1alpha, 1beta, 2 or 6) directly, by inhibiting release or by blocking receptor. USE/ADVANTAGE - Used to heal nerves functionally damaged by inflammatory processes in (or close to) the nerve, e.g. in degenerative diseases of the spinal column (compression-induced pain) or slipped discs. Used e.g. as local/systemic infusion solns.; implants; topical gels, etc.

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikamentes zur Gesundung von Nerven, deren Funktion aufgrund entzündlicher Ereignisse im Nerven selbst oder in der Umgebung desselben gestört ist. Diese Funktionsstörung bezieht sich auf die Impulsfortleitung im Nerven aber auch auf die Reaktion des Nerven, wenn er Kompression zum Beispiel im Rahmen von degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen oder Bandscheibenvorfällen ausgesetzt ist. Die Entstehung kompressionsinduzierter Nervenaktivität ist bei den Erkrankungen der Wirbelsäule eine wesentliche Ursache des vom Patenten empfundenen Schmerzes.The invention relates to the manufacture of a medicament for the recovery of nerves, their function due to inflammatory events in the nerve itself or in the environment is disturbed. This malfunction relates to impulse transmission in the nerve but also to the reaction of the nerve when it is under compression, for example Framework for degenerative spinal disorders or herniated discs is exposed. The emergence of compression-induced nerve activity is in the diseases of the spine is an essential cause of what is felt by the patent Pain.

Schmerz und Entzündung signalisieren die Schädigung eines Organs. Ist die Ursache der Entzündung und des Schmerzes erkannt, bedeutet das Fortbestehen eine starke und unnötige Belastung des Patienten.Pain and inflammation signal the damage to an organ. Is the cause of the Detected inflammation and pain, persistence means a strong and unnecessary Burden on the patient.

Die Pathophysiologie der Entzündung und des Schmerzes sind ausführlich an anderer Stelle beschrieben (z. B. Zimmermann-Literaturliste Serie I).The pathophysiology of inflammation and pain are extensively different from others Position described (e.g. Zimmermann literature list series I).

Die entzündliche Akutphasenantwort ist charakterisiert durch Veränderungen metabolischer, endokrinologischer, neurologischer als auch immunologischer Funktionen. Bei der Auslösung dieser Antwort spielen Interleukine eine hervorragende Rolle. Interleukin-1(IL-1) besteht aus einer Polypeptidfamilie, die von aktivierten mononukleären Phagozyten, aber auch verschiedenen anderen Zellen, je nach Stimulus synthetisiert, gespeichert als auch freigesetzt wird. Das humane und murine IL-1 wird als Vorläufermolekül aus 261 bis 271 Aminosäuren gebildet. Die strukturellen und funktionellen Änderungen, die durch IL-1 im Gewebe ausgelöst werden, sind ausführlich in Herzog und Müller (Z Rheum 46: 213-219; 1987) beschrieben.The acute inflammatory response is characterized by changes in metabolic, endocrinological, neurological and immunological functions. In the Interleukins play an outstanding role in triggering this answer. Interleukin-1 (IL-1) consists of a family of polypeptides derived from activated mononuclear phagocytes, but also various other cells, synthesized depending on the stimulus, stored as is also released. The human and murine IL-1 is used as a precursor molecule from 261 to 271 amino acids formed. The structural and functional changes brought about by IL-1 triggered in the tissue are described in detail in Herzog and Müller (Z Rheum 46: 213-219; 1987).

Die Wirkungen von Zytokinen sind je nach Ausgangssituation, in dem sich das Gewebe befindet, unterschiedlich. Ist ein Nerv dagegen durch komplette Durchtrennung schwer geschädigt, können Zytokine durchaus eine gewebsreparierende und damit heilende Wirkung entfalten (s. Lindholm).The effects of cytokines vary depending on the initial situation in which the tissue is different. On the other hand, a nerve is difficult because of complete severance damaged, cytokines can have a tissue-repairing and therefore healing effect unfold (see Lindholm).

Ausgangspunkt für den in diesem Patent anvisierten Anwendungsbereich waren Untersuchungen von Wehling et al. (s. Literaturliste Nr. 34) über die Wirkung synovialer Zytokine auf das periphere Nervensystem. Diese Versuche zeigen u. a., daß es nach Kontakt von Zytokinen mit dem gesunden Nerven zu Funktionsverschlechterung kommt. Diese ist von histolgisch gesicherten entzündlicher Reaktion gefolgt. Daß Interleukin im peripheren Nerven als auch in seiner Umgebung der Ratte existiert und eine komplexe Wirkung entwickelt, ist aus Untersuchungen von Lindholm et al. (Literatur Nr. 16) und Bjurholm et al. bekannt. Beim Menschen ist das Auftreten der Entzündungsmediatoren mit Auftreten von Schmerzen verknüpft (Zimmermann 1984).The starting point for the scope envisaged in this patent were studies by Wehling et al. (see literature list No. 34) on the effect of synovial cytokines to the peripheral nervous system. These attempts show u. a. that after contact from cytokines with healthy nerves to functional deterioration. This is followed by histologically proven inflammatory response. That interleukin in the peripheral Nerves as well as in its environment the rat exists and develops a complex effect is from studies by Lindholm et al. (Literature No. 16) and Bjurholm et al. known. In humans, the appearance of inflammatory mediators is associated with the appearance of Pain linked (Zimmermann 1984).

Trotz aller wissenschaftlichen Untersuchungen gab es aber bisher kein Medikament, daß auf Grundlage dieser Zusammenhänge spezifisch in die Kaskade der Entzündung hemmend eingreift und den Nerven vor weiteren entzündlichen Veränderungen schützt. Zytokine und Lymphokine, wie Interleukine, Prostaglandine, Leukotriene und auch Interferone sind nämlich humorale Entzündungsmediatoren, die bei sogenannten entzündlichen Erkrankungen eine gewebszerstörende Wirkung besitzen. Auch wird durch die Entzündung, verursacht durch diese Botenstoffe, die Spontanaktivität des Nerven erhöht, was für den betroffenen Patienten äußerst schmerzhaft ist. Die Hemmung der Botenstoffe der Entzündung durch Interleukinantagonisten ist bisher nur bei der Behandlung von Gelenkzerstörung im Rahmen der Arthrose oder des Rheuma versucht worden, dieses Konzept weiter zu verfolgen für entzündliche Veränderungen im Bereich des peripheren Nerven oder der Nervenwurzel im Rahmen degenerativer Wirbelsäulenerkrankungen ist neu.Despite all scientific studies, there has been no drug that based on these relationships, specifically inhibiting the inflammation cascade intervenes and protects the nerves from further inflammatory changes. Cytokines and lymphokines such as interleukins, prostaglandins, leukotrienes and also interferons are namely humoral inflammation mediators, the so-called inflammatory diseases have a tissue-destroying effect. Also, due to the inflammation, caused by these messenger substances, the spontaneous activity of the nerve increases, which for the affected patient is extremely painful. Inhibition of inflammation messengers by interleukin antagonists has so far only been used in the treatment of joint destruction In the context of osteoarthritis or rheumatism, this concept was attempted further to track for inflammatory changes in the peripheral nerve or the Nerve root in the context of degenerative spinal disorders is new.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, daß die funktionelle und strukturelle Schädigung des Nerven durch Entzündungsabläufe als auch die Entstehung von Spontanaktivität am Nerven durch Kompression im Rahmen entzündlicher Veränderungen einschränkt oder verhindert.It is an object of the invention to provide a medicament that is functional and structural damage to the nerve through inflammatory processes as well Development of spontaneous nerve activity through compression in the context of inflammatory Restricts or prevents changes.

Diese Aufgabe wird gemäß Patentanspruch 1 durch die Verwendung von Hemmern der Freisetzung der Botenstoffe des Immunsystems, von Blockierern der Rezeptoren und Antikörpern gegen die Botenstoffe zur Herstellung eines Medikamentes zur Wiedergesundung von Nerven gelöst.This object is achieved according to claim 1 by the use of inhibitors Release of the messenger substances of the immune system, of blockers of the receptors and antibodies against the messenger substances for the production of a medicament for the recovery released from nerves.

Die Hemmer der Botenstoffe sind dabei vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe der Kinine, insbesondere der Zytokine, Prostaglandine, Interleukine und Interferone sowie Kombination davon.The inhibitors of the messenger substances are advantageously selected from the group of Kinins, especially the cytokines, prostaglandins, interleukins and interferons as well Combination of them.

Ganz besonders hervorzuheben sind Hemmstoffe von Interleukin-1 und Substanzen, die den Interleukinrezeptor besetzen, ohne daß diese ihre spezifische Wirkung entfalten. Interleukin selbst besitzt eine Vielzahl von biologischen Funktionen bei der Immunantwort. Die mannigfaltigen Wirkungen von IL-1 bei der Stimulation von Gewebsreaktionen lassen eine therapeutische Beeinflussung dieser Substanz interessant erscheinen. Grundsätzlich gibt es drei Wege, um die Zytokinwirkung zu hemmen. Zum einen die Blockierung der Freisetzung, die Blockierung der Rezeptoren und die Bindung von diesen zirkulierenden Monokinen durch korrespierende Antikörper. Die Anspruchsrechte beziehen dabei auf alle drei dieser Typen der Beeinflussung.Particularly noteworthy are inhibitors of interleukin-1 and substances that occupy the interleukin receptor without these having their specific effect. Interleukin itself has a variety of biological functions in the immune response. The Multiple Effects of IL-1 in Stimulating Tissue Responses make a therapeutic influence of this substance seem interesting. Basically there are three ways to inhibit cytokine activity. Firstly, the blocking the release, the blocking of the receptors and the binding of these circulating Monokines due to corresponding antibodies. The rights of entitlement relate to this on all three of these types of influencing.

Gerade IL-1β kann als Prototyp der Interleukine, das in allen Geweben des Menschen vorkommt, bezeichnet werden.IL-1β in particular can be used as a prototype of the interleukins, which is found in all human tissues. be designated.

Inhibitorisch wirkende Substanzen gegen IL-1 können aus dem Urin und Blut erkrankter Menschen, aber auch aus Monozyten gewonnen werden. Einzelstoffe aus diesen Substanzen binden an spezifisch IL-1 Rezeptoren, wobei auch die Synthese von Prostaglandin E2 gehemmt wird. Seit kurzem ist auch ein geklontes und gereinigtes Gen für einen Inhibitor verfügbar (z. B. Firma Synergen Inc., Firma Pfizer und Firma Upjohn). Diese rekombinierte Protein hat eine relative Molekularmasse von 17 115 und besteht aus 152 Aminosäuren. Diese Substanz bindet sich an den Interleukinrezeptor. Solch eine hemmende Substanz wurde u. a. in den später vorgestellten Untersuchungen verwendet.Inhibitory substances against IL-1 can get sick from the urine and blood Humans, but also from monocytes. Individual substances from these substances bind to specific IL-1 receptors, including the synthesis of prostaglandin E2 is inhibited. Recently there has also been a cloned and purified gene for an inhibitor available (e.g. Synergen Inc., Pfizer and Upjohn). This recombined Protein has a relative molecular mass of 17,115 and consists of 152 amino acids. This substance binds to the interleukin receptor. Such an inhibitory Substance has been a. used in the investigations presented later.

Dabei ist es vorteilhaft, wenn das Medikament Inhibitor entsprechend einer Interleukinaktivität zwischen 10 und 5000 Einheiten/ml beinhaltet, wenn das Medikament nicht später verdünnt wird.It is advantageous if the medicament inhibitor corresponds to an interleukin activity contains between 10 and 5000 units / ml if the drug is not later is diluted.

Im Rahmen der hier dargestellten Probleme ist der Zusatz von weiteren Entzündungshemmern, unter Anspruch 9 bis 11 formuliert, empfehlenswert, da so eine Verstärkung der entzündungshemmenden Wirkungen auf verschiedenen Ebenen erreicht werden kann. In the context of the problems presented here, the addition of further anti-inflammatories, formulated under claims 9 to 11, recommended, since it reinforces the anti-inflammatory effects can be achieved at different levels.

Diese Verstärkung der entzündungshemmenden Wirkung im Nervensystem hat sich bereits vielfach klinisch bei entzündlichen Erkrankungen mit anderen Substanzen bewährt. Solche Präparate werden als "Kombinationspräparate" geführt. Solch eine Mischsubstanz in Verbindung mit den unter Ansprüchen 1 bis 8 genannten Substanzen ist bisher nicht bekannt.This enhancement of the anti-inflammatory effects in the nervous system has already been shown often clinically proven for inflammatory diseases with other substances. Such preparations are listed as "combination preparations". Such a mixed substance is in connection with the substances mentioned in claims 1 to 8 not known.

Aus operationstechnischen und heilungstechnischen Gründen ist es weiter vorteilhaft, wenn das Medikament zusätzlich einen Fibrinkleber aus Aprotinin-CaCl2; Thrombin und Fibrinogen; Tissucol® (Rote Liste 47 047) aufweist. Das Medikament kann auch zusätzliche Tenside, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Antioxidantien, wie Dithioerythrit, aufweisen, um die Haltbarkeit und Wirkung der Zusammensetzung zu gewährleisten.For operational and healing reasons, it is also advantageous if the drug additionally contains a fibrin glue from aprotinin-CaCl2; Thrombin and Fibrinogen; Tissucol® (Red List 47 047). The drug can also be additional Surfactants, solvents, solubilizers, stabilizers, antioxidants, such as dithioerythritol, to ensure the durability and effectiveness of the composition.

Die Applikationsform des Medikamentes ist dabei vorteilhafterweise dem Behandlungsverfahren angepaßt. Aufgrund der verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten erscheinen vor allem folgende Applikationsformen vorteilhaft: als Injektionslösung, als Infusionslösung für lokale und/oder systemische Infusionen, als therapeutisches System, z. B. als Dispenserimplantat, Dispenserkugeln, als Lösung und Gelee zum Bestreichen oder als Zwischenfüllung.The form of administration of the medicament is advantageously the treatment method customized. Due to the different application possibilities appear The following forms of administration are particularly advantageous: as a solution for injection, as an infusion solution for local and / or systemic infusions, as a therapeutic system, e.g. B. as Dispenser implant, dispenser balls, as a solution and jelly for brushing or as Intermediate filling.

Die vorteilhafte Wirkung des erfindungsgemäßen Medikaments ergeben sich aus verschiedenen Tierversuchen. Im folgenden werden Tierversuche dargestellt, die zeigen, daß Interleukininhibitoren spontane Nervenwurzelaktivität von zytokingeschädigten Nerven während und nach Kompression verringern (Serie 1) und eine durch Zytokine bedingte Nervenfunktionsminderung abmildern (Serie 2). The advantageous effects of the medicament according to the invention result from various Animal testing. Animal experiments are shown below which show that interleukin inhibitors spontaneous nerve root activity of cytokine damaged nerves during and decrease after compression (Series 1) and a decrease in nerve function due to cytokines soften (series 2).

Die Ergebnisse der Versuche sind in den Fig. 1-4 graphisch dargestellt. Es zeigtThe results of the tests are shown graphically in FIGS. 1-4. It shows

Fig. 1 Die Höhe der Frequenz abgeleiteter EMG-Aktivität im m. gastrocnemius als Funktion der Zeit. Die Kompression der Nervenwurzel S1 rechts erfolgte in Experimental- und Kontrollgruppe vom Zeitpunkt t=0 min-t=60 min. Nach Dekompression kommt es zu einem deutlichen Fortbestehen der Aktivität trotz Dekompression in der Gruppe (schwarze Balken), die mit synovialen Zytokinen vorbehandelt wurde und kein IL-1 Inhibitor erhalten hatte. In der Gruppe, die neben den synovialen Zytokinen zuvor mit Inhibitor behandelt wurde, fällt eine signifikant niedrigere Impulsfrequenz auf (helle Balken). Die Balken entsprechen Mittelwerten mit Standardabweichung von insgesamt 12 Ratten. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind ab dem Zeitpunkt t=60 min signifikant. Fig. 1 The level of frequency derived EMG activity in m. gastrocnemius as a function of time. The nerve root S1 on the right was compressed in the experimental and control groups from time t = 0 min-t = 60 min. After decompression, there is a clear persistence of activity despite decompression in the group (black bars) that was pretreated with synovial cytokines and had not received any IL-1 inhibitor. In the group that had previously been treated with inhibitor in addition to the synovial cytokines, a significantly lower pulse frequency was noticed (light bars). The bars correspond to mean values with a standard deviation of a total of 12 rats. The differences between the two groups are significant from time t = 60 min.

Fig. 2 Die Rolle der Zytokine und IL-1 Inhibitoren bei der Entstehung und Heilung von Radikulopathieen. Fig. 2 The role of cytokines and IL-1 inhibitors in the development and healing of radiculopathies.

1. Patients develop elevated levels of inflammatory mediators like IL-1 in the degenerate small vertebral joints and the intervertebral disc.
2. These mediators are localized by the synovial cells of the facets and the chondrocytes the tape writer produces.
3. The mediators cross the synovial membrane or leave the intervertebral disc space and diffuse to the nerve root, nerve endings and receptors in the Near the small vertebral joints.
4. These mediators cause inflammation of the nerve followed by deterioration in function and destabilization of the nerve membrane.
5. This process favors the development of spontaneous nerve root activity.
6. IL-1 inhibitors block the IL-1 receptors and thus reduce their formation of inflammatory nerve changes and spontaneous nerve root activity.

Fig. 3 Die absolute Veränderung der L1 Latenz als Funktion der untersuchten Gruppe nach Injektion von synovialen Zytokinen ohne und mit vorheriger Verabreichung von IL-1 Inhibitor. Die Messungen wurden 4 Stunden nach Injektion des Inhibitors bzw. Kochsalz durchgeführt. Die Balken stellen die Mittelwerte mit Standardabweichung von jeweils 6 Tieren dar. Der Unterschied zwischen den Gruppen ist signifikant (p<0,039). Fig. 3 The absolute change in L1 latency as a function of the group examined after injection of synovial cytokines without and with prior administration of IL-1 inhibitor. The measurements were carried out 4 hours after injection of the inhibitor or saline. The bars represent the mean values with standard deviation of 6 animals each. The difference between the groups is significant (p <0.039).

Fig. 4 Die Wirkung von IL-1 Inhibitor auf die Latenz der CMAP Latenz verglichen mit der Kontrollgruppe, die keinen Inhibitor erhielt. In beiden Gruppen wurden synoviale Zytokine injiziert. Man betrachtet die kürzere Latenz in der Gruppe, die mit Inhibitor vorbehandelt wurde. Der Unterschied ist signifikant (p<0,103). Die Balken stellen Mittelwerte mit Standardabweichung dar. Fig. 4 The effect of IL-1 inhibitor on the latency of the CMAP latency compared to the control group which received no inhibitor. Synovial cytokines were injected in both groups. Consider the shorter latency in the group that was pretreated with inhibitor. The difference is significant (p <0.103). The bars represent mean values with standard deviation.

SERIES 1 (IL-1 inhibitor for nerve compression) introduction

Rückenschmerz in Verbindung mit radikulärer oder pseudoradikulärer Verteilung ist in seiner Pathophysiologie nur unvollständig verstanden.Back pain associated with radicular or pseudoradicular distribution is in of his pathophysiology only incompletely understood.

Mixter und Barr stellten einen Zusammenhang zwischen Ischiasschmerz und Bandscheibenvorfall her (21). Die Ursache des Schmerzes wurde in spontaner druckbedingter Nervenwurzelaktivität im Bereich nozizeptiver Fasern gesehen. Experimentelle Untersuchungen von Adrian schienen diese Hypothese zu bestätigen (1). Allerdings wurde dieses Erklärungsmodell aufgrund unterschiedlicher klinischer und experimenteller Beobachtungen immer wieder angezweifelt.Mixter and Barr found a connection between sciatic pain and herniated disc forth (21). The cause of the pain was in spontaneous pressure-related nerve root activity seen in the area of nociceptive fibers. Experimental investigations Adrian seemed to confirm this hypothesis (1). However, this was Explanatory model based on different clinical and experimental observations always questioned.

Lindblom und Rexed postulierten das ganglion dorsale als Auslöser von Ischias (15). Diese Autoren beschrieben die Kompression des ganglion dorsale als eine Folge des Bandscheibenvorfalls. In einigen der beobachteten Fälle spielten vergrößerte Facetten ebenfalls eine Rolle.Lindblom and Rexed postulated the dorsal ganglion as the cause of sciatica (15). These Authors described the compression of the dorsal ganglion as a result of the herniated disc. In some of the observed cases, enlarged facets also played a role.

1977 bereichteten Howe et al. über die mechanische Sensitivität des ganglion dorsale (13). In diesen Experimenten wurde die dorsale Nervenwurzel bei der Katze bzw. der Suralnerv beim Kaninchen auf Spontanaktivität nach Kompression untersucht. Dabei zeigte sich, daß bei intakter Nervenfaser nur über Sekunden repetitive Aktionspotentiale beobachtet werden konnten. Wurde aber zur gleichen Zeit das Spinalganglion minimaler Kompression ausgesetzt, kam es zu lang andauernder Spontanaktivität. Auch chronisch vorgeschädigte Nervenfasern zeigten deutlich erhöhte mechanische Sensitivität. Dies war sowohl bei den schnell als auch langsam leitenden Fasern zu beobachten.In 1977 Howe et al. on the mechanical sensitivity of the dorsal ganglion (13). In these experiments, the dorsal nerve root in the cat or the sural nerve in rabbits examined for spontaneous activity after compression. It showed that when the nerve fiber is intact, repetitive action potentials are observed for only seconds could become. At the same time, however, the spinal ganglion of minimal compression became exposed, there was long-term spontaneous activity. Also chronically damaged Nerve fibers showed significantly increased mechanical sensitivity. This was both observed with the fast and slow conductive fibers.

Wall und Devor beschrieben ebenfalls die Mechanosensitivität des ganglion dorsale bei der Ratte und vermuteten dieses Phänomen als Ursache für die Nozizeption und Schmerzentstehung vor allem in den Prozessen, bei denen Sensibilitätsverlust peripher mit Schmerz gekoppelt ist (25).Wall and Devor also described the mechanosensitivity of the dorsal ganglion the rat and suspected this phenomenon as the cause of the nociception and Pain development especially in processes where loss of sensitivity is peripheral coupled with pain (25).

Sall et al (1989) zeigte in seinen Untersuchungen, daß beim Menschen Entzündungsmediatoren bei degenerativen Erkrankungen der Bandscheibe auftreten. Sall et al (1989) showed in his studies that inflammatory mediators in humans occur with degenerative diseases of the intervertebral disc.

Ektope Impulsgeneration sind sowohl in der dorsalen als auch ventralen Nervenwurzel bei der Ratte experimentell nachweisbar (5, 6).Ectopic pulse generation are present in both the dorsal and ventral nerve roots experimentally detectable in the rat (5, 6).

Bei all diesen Untersuchungen blieb unklar, welche Rolle entzündliche Veränderungen und ihre Hemmung für die Entwicklung von Spontanaktivität im Bereich der Nervenwurzel spielen.In all of these studies, the role of inflammatory changes remained unclear and their inhibition for the development of spontaneous activity in the area of the nerve root play.

Grundlage dieses Experimentes war die Hypothese, daß ektope elektrische Membranaktivität im Bereich der Nervenwurzel nicht nur als Funktion der Kompressionkraft und der Kompressionsdauer anzusehen ist, sondern daß bei gleichen Vorkompressionskräften in durch Entzündungsmediatoren vorgeschädigten Nervenwurzeln nach Dekompression erhöhte Spontanaktivität auftritt. Diese Spontanaktivität wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmstoffen der Entzündung (Interleukininhibitoren) vermindert. Zur Verifizierung dieser Hypothese wurde sich folgenden Modells bedient.The basis of this experiment was the hypothesis that ectopic electrical membrane activity in the area of the nerve root not only as a function of the compression force and the Compression duration can be seen, but that with the same pre-compression forces in nerve roots damaged by inflammation mediators after decompression increased spontaneous activity occurs. This spontaneous activity is with simultaneous administration reduced by inflammation inhibitors (interleukin inhibitors). For verification This hypothesis was based on the following model.

MATERIAL AND METHODOLOGY Laboratory animals

Insgesamt wurden 12 männliche Wistarratten (n=6-Kontrollgruppe ohne IL-1 Hemmer; n=6-Experimentalgruppe mit IL-1 Hemmer) für die Bewertung der Wirkung synovialer Zytokine auf die spontane Nervenwurzelaktivität verwendet. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 200 g, das Alter lag bei 12 Wochen. In Vorversuchen wurde abgeklärt, daß die durch Nervenwurzelkompression hervorgerufene EMG-Aktivität im m. gastrocnemius durch Lokalanästhesie des n. ischiadicus mit 2% Xylocain unterbrochen wurde. Dies ließ den Schluß zu, daß es sich hierbei nicht um Spontanaktivität des Muskels oder um einen Artefakt handelte.A total of 12 male Wistar rats (n = 6 control group without IL-1 inhibitors; n = 6 experimental group with IL-1 inhibitor) for evaluating the effect of synovial cytokines used on the spontaneous nerve root activity. The average body weight was 200 g, the age was 12 weeks. In preliminary experiments it was clarified that the EMG activity caused by nerve root compression in the m. gastrocnemius was interrupted by local anesthesia of the sciatic nerve with 2% xylocaine. This left conclude that this is not spontaneous activity of the muscle or one Artifact acted.

Synovial cytokines

Synoviale Zytokine wurden aus gereinigten Kulturmedium der Synovialzellinie HIG-82 des Kaninchens hergestellt (11). Wie von Watanabe et al. (26) und Sung et al. (23) beschrieben, bewirkt diese Zytokinkombination eine massive Induktion neutrale Proteinasen und der Prostaglandin E₂ Synthese in Gelenkchondrozyten. Interleukin-1 ist ein wichtiger Bestandteil der Zytokinlösung, hergestellt aus der Zellinie HIG-82 (2, 4). Die Herstellung dieser Zytokine wurde im Detail an anderer Stelle beschrieben (11, 23, 26). Die Proteinkonzentration wurde nach der Lowry-Methode gemessen (17).Synovial cytokines were made from purified culture medium of the HIG-82 synovial cell line of the rabbit (11). As suggested by Watanabe et al. (26) and Sung et al. (23) described this combination of cytokines causes a massive induction of neutral proteinases and prostaglandin E₂ synthesis in articular chondrocytes. Interleukin-1 is an important component of the cytokine solution, made from the HIG-82 cell line (2, 4). The production these cytokines have been described in detail elsewhere (11, 23, 26). The protein concentration was measured using the Lowry method (17).

Nach Einleitung der Narkose mit Pentobarbital-Sodium (40 mg/kg i.p.) wurde unter sterilen Bedingungen die Hemilaminektomie im Segment L6/S1 rechtsseitig unter Zuhilfenahme eines OP-Mikroskopes durchgeführt. Der recessus wurde nach lateral bis zum foramen dargestellt.After induction of anesthesia with pentobarbital sodium (40 mg / kg i.p.) was under sterile Conditions the hemilaminectomy in segment L6 / S1 on the right side with the help an operating microscope. The recessus was lateral to the foramen shown.

0,2 ml synoviale Zytokine (=1000 microgr. Protein) wurden unter das Epineurium der rechten Nervenwurzel S1 injiziert.0.2 ml of synovial cytokines (= 1000 microgr. Protein) were placed under the epineurium of the right nerve root S1 injected.

Inhibitor

Bei dem Hemmstoff handelte es sich um einen 17 115 MG schweres, 152 Aminosäuren enthaltendes Protein (Interleukin-1 Rezeptor Antagonist). 0,1 ml Inhibitor wurde in der Experimentalgruppe 10 Minuten vor Anwendung der Zytokine lokal in die Nervenwurzel injiziert. Dann erfolgte die Injektion der synovialen Zytokine in den gleichen Bereich.The inhibitor was a 17 115 MG, 152 amino acids containing protein (interleukin-1 receptor antagonist). 0.1 ml inhibitor was in the Experimental group 10 minutes before application of the cytokines locally in the nerve root injected. Then the synovial cytokines were injected into the same area.

Electromyography

Vor Injektion des Inhibitors und der synovialen Zytokine wurden die Tiere mit Pentobarbital narkotisiert und anschließend dezerebriert. Die elektromyografische Beurteilung einschließlich Kompression erfolgte im Akutversuch. Eine Nachinjektion erfolgte nicht.Before the inhibitor and synovial cytokines were injected, the animals were treated with pentobarbital anesthetized and then decerebrated. The electromyographic assessment including Compression took place in the acute trial. There was no post-injection.

Die Kompression wurde mit einem Gefäßchlip durchgeführt. Bei allen Tieren wurde eine 1stündige Kompression der Nervenwurzel durchgeführt, wobei der Schließdruck 0,20 N betrug.The compression was carried out with a vascular chip. In all animals there was one 1 hour compression of the nerve root was performed, the closing pressure being 0.20 N. amounted to.

Zur elektromyografischen Beurteilung benutzten wir ein Medelec MS92a zur Ableitung der Signale. Die EMG Ableitungen erfolgten im mittleren Drittel des m. gastrocnemius, es wurden konzentrische EMG Nadeln benutzt (Kernfläche 0,019 mm², ø0,036 mm, Länge 25 mm, 100 MΩ). Die Filtereinstellung betrug LF:2Hz-HF:10kHz. Die Kippgeschwindigkeit lag zwischen 10-100 ms/cm, die Empfindlichkeit zwischen 100 µV und 1 mV. Die Ableitungen erfolgten vor Kompression und für 4 Stunden vom Zeitpunkt der Kompression in halbstündigen Abständen.We used a Medelec MS92a for derivation for electromyographic assessment of the signals. The EMG recordings were made in the middle third of the m. gastrocnemius, it concentric EMG needles were used (core area 0.019 mm², ø0.036 mm, length 25 mm, 100 MΩ). The filter setting was LF: 2Hz-HF: 10kHz. The tipping speed was between 10-100 ms / cm, the sensitivity between 100 µV and 1 mV. The derivatives were done before compression and for 4 hours from the time of compression in every half hour.

Bei der Auszählung und Quantifizierung der Potentiale wurde folgendermaßen vorgegangen: das abgeleitete Potential von 1000 ms wurde aufgezeichnet, das größte Einzelpotential wurde in seiner Amplitude bestimmt. Alle Einzelpotentiale, die mindestens 50% der Amplitude des größten Einzelpotenitals dieser Ableitung aufwiesen, wurden ausgezählt.The procedure for counting and quantifying the potential was as follows: the derived potential of 1000 ms was recorded, the largest single potential was determined in its amplitude. All individual potentials that are at least 50% the amplitude of the largest single potential of this derivative were counted.

Die Nervenwurzelfunktion wurde zusätzlich stündlich mit Hilfe evozierter spinaler Nervenpotentiale überprüft. Dazu wurden 64 Ableitungen gemittelt (LF:20Hz;HF:10kHz). Bei der L1 Antwort betrachten wir insbesondere die Latenzkomponente, die ca. 3,5 ms nach Reizung auftritt. Diese Methode wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben (31, 32). Pathophysiologische Veränderungen der Nervenwurzelfunktion können so mit neurophysiologischen Techniken beschrieben werden (12, 28).The nerve root function was additionally monitored every hour with the help of evoked spinal nerve potentials checked. 64 leads were averaged (LF: 20Hz; HF: 10kHz). With the L1 response, we particularly consider the latency component, which is approximately 3.5 ms after irritation occurs. This method has been described in detail elsewhere (31, 32). Pathophysiological changes in the function of the nerve roots can also occur with neurophysiological techniques are described (12, 28).

statistics

Die statistischen Berechnungen wurden gemäß dem Standard t-Test durchgeführt (3).The statistical calculations were carried out according to the standard t-test (3).

RESULTS

Fig. 1 zeigt die grafische Beurteilung der ausgezählten Potentiale. Dabei fällt auf, daß in der Gruppe der Tiere, die mit synovialen Zytokinen ohne Inhibitor behandelt wurden, deutliche Aktivität während und nach Kompression auftritt. Hingegen zeigte sich in der Gruppe, die synoviale Zytokine und zuvor IL-1 Inhibitor erhielt, signifikant geringere Aktivität während und nach Kompression verglichen mit der Kontrollgruppe. Der Unterschied ist ab dem Zeitpunkt t=60 min signifikant (Signifikanzwerte: t=0 min, p<0,964; t 60 min, p<0,065; t=120, p<0,069; t=180, p<0,026; t=240 min, p<0,039). Fig. 1 shows the graphical assessment of the counted potentials. It is striking that in the group of animals that were treated with synovial cytokines without an inhibitor, significant activity occurs during and after compression. In contrast, the group that received synovial cytokines and previously IL-1 inhibitor showed significantly lower activity during and after compression compared to the control group. The difference is significant from time t = 60 min (significance values: t = 0 min, p <0.964; t 60 min, p <0.065; t = 120, p <0.069; t = 180, p <0.026; t = 240 min, p <0.039).

DISCUSSION

Ziel dieser Untersuchung war ein besseres Verständnis über die Interaktion zwischen Entzündungsmediatoren und spontaner Impulsgeneration einer Nervenwurzel zu erhalten. Zusätzlich sollte die Beeinflussung der Impulsaktivierung durch IL-1 Inhibitor untersucht werden.The aim of this study was to gain a better understanding of the interaction between inflammatory mediators and to get spontaneous impulse generation of a nerve root. In addition, the influence of pulse activation by IL-1 inhibitor should be investigated will.

Entzündungsvorgänge spielen sowohl bei Reparaturvorgängen nach Gewebsverletzungen (z. B. 16) als auch bei Gewebszerstörungen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen (z. B. 12) eine Rolle. Die Wirkung von Interleukin und seinen Inhibitoren ist deswegen je nach vorliegender Situation heilend oder zerstörend.Inflammation processes play both in repair processes after tissue injuries (e.g. 16) as well as tissue destruction in the context of inflammatory diseases (e.g. 12) a role. The effect of interleukin and its inhibitors is therefore different healing or destructive according to the present situation.

In den hier dargestellten Untersuchungen wurde die Entzündung durch teilweise gereinigte Zytokinlösung der Synovialzellinie HIG-82 ausgelöst. Solch eine Lösung hat gegenüber rekombiniertem Reinmaterial den Vorteil, daß es eine physiologisch und natürlich auftretende Substanz ist. Reinformen von Zytokinen treten dagegen unter physiologischen Verhältnissen kaum auf. Wie in anderen Untersuchungen gezeigt werden konnte, bewirken diese Zytokine eine erhöhte Synthese von Kollagenase, Gelatinase, Stromelysin und Prostaglandin E₂ in Chondrozyten (23, 26) und Synovialzellen (2). Prostaglandin E₂ löst beim Menschen Schmerz aus (35).In the studies presented here, the inflammation was partially cleaned HIG-82 synovial cell line cytokine solution triggered. Such a solution has to face recombined pure material has the advantage that it is a physiologically and naturally occurring Substance is. Pure forms of cytokines, however, occur under physiological conditions hardly on. As can be shown in other investigations these cytokines an increased synthesis of collagenase, gelatinase, stromelysin and prostaglandin E₂ in chondrocytes (23, 26) and synovial cells (2). Prostaglandin E₂ solves at People pain out (35).

Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen, daß lokal applizierte Zytokine eine Erhöhung der Spontanaktivität in der Nervenwurzel begünstigen, während IL-1 Inhibitor diese Wirkung abschwächt.The results shown here show that locally applied cytokines increase the Spontaneous activity in the nerve root favor this effect while IL-1 inhibitor weakened.

Die Entstehung der Nervenwurzelspontanaktivität bzw. seine Verringerung ist im Schaubild erklärt (Fig. 2):The development of the nerve root spontaneous activity or its reduction is explained in the diagram ( Fig. 2):

1. Certain patients develop elevated levels of inflammatory mediators like IL-1 in the degenerated small vertebral joints and the intervertebral disc.
2. These mediators are localized by the synovial cells of the facets and the chondrocytes the intervertebral disc produces.
3. The mediators cross the synovial membrane or leave the intervertebral disc space and diffuse to the nerve root, nerve endings and receptors in close to the small vertebral joints.
4. These mediators cause inflammation of the nerve followed by deterioration in function and destabilization of the nerve membrane.
5. This process favors the development of spontaneous nerve root activity.
6. IL-1 inhibitors reduce the development of spontaneous nerve root activity and inflammatory nerve changes by blocking the IL-1 receptors.

LITERATURE LIST OF SERIES 1

1. Adrian, E. D.: The effects of injury on mammalian nerve fibers, Proc. roy. Soc. B, 106 (1930) 596-618
2. Baratz ME: Synovial cell activation by Interleukin-1. M. S. Thesis. University of Pittsburgh, 1987
3. Beyer H: Handbook of tables for probability and statistics, ed 2. Cleveland, OH, Chemical Rubber Co, 1968, pp 401-408
4. Boniface RJ, Cain PR, Evans CH: Articular responses to purified cartilage proteoglycans. Arthritis Rheum 31: 258-266, 1988
5. Burchiel, K. J.: Spontaneous impulse generation in normal and denervated dorsal root ganglia; sensitivity to alpha-adrenergic stimulation and hypoxia. Exp. Neurol. 85 (1984) 257-272
6. Burchiel, K. J., Russel, L. C.: Ventral root axons exhibit spontaneous activity following peripheral nerve injury. J. Neurosurg. 62 (1985) 408-415
7. Claus D, Weitbrecht W, Neundörfer B: Pentobarbital. In: Schramm, Jones. Spinal Cord Monitoring. Springer, Berlin Heidelberg, pp 90-94, 1985
8. Crock HV: Practice of spinal surgery. Springer, 1983
9. Dyson, C., Brindley, G. S.: Strength duration curves for the predicition of cutaneous pain. Clin. Sci., 30 (1966) 237-241
10. Evans CH, Mazzochi RA, Nelson DD, Rubash HE: Experimental arthritis induced by intraarticular injection of allogenic cartilagenous particles into rabbit knees. Arthritis Rheum 27: 200-207, 1984
11. Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: HIG-82: An establisahed cell line from rabbit periaticular soft tissue, which retains the "activable" phenotype. In Vitro 24: 1015-1022, 1988
12. Heininger K, Fierz W, Schäfer B, Hartung HP, Wehling P, Toyka VK: Electrophysiological investigations in adoptively transferred experimental autoimmune encephalomyelitis in the lewis rat. Brain 112: 537-552, 1989
13. Howe, JF., Loeser, J. D., Calvin, W. H.: Mechanosensitivity of dorsal root ganglia and chronically injured axons: A physiological basis for the radicular pain of nerve root compression. Pain 3 (1977) 25-41
14. Kelly, M.: Is pain due to pressure on nerves? Spinal tumors and the intervertebral disc. Neurology (Minneap.) 6 (1956) 32-36
15. Lindblom, K., Rexed, B.: Spinal nerve injury in dorsolateral protrusions of lumbar disks. J. Neurosurg. (1948) 413-432
16. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, Thoenen H: IL-1 regulates synthesis of nerve growth factor in non-neural cells of rat sciatic nerve. Nature 330: 658-659, 1987
17. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al.: Protein measurment with folic phenol reagent. J Biol Chem 193: 265-275, 1951
18. Mac Nab I: The mechanism of spondylogenic pain in cervical pain. Carl Hirsch and Yngve Zoherman, Pergamon Press, Oxford, pp 89-95, 1971
19. Mc Carron, Wimpee M, Laros GS: The inflammatory effect of the nucleus pulposus: a possible element in the pathogenesis of low-back pain. Spine 12: 760-764, 1987
20. Melzack R, Wall PD: Pain mechanismen: a new theory. Science 150: 971-978, 1965
21. Mixter, W. J., Barr, J. S.: Rupture of intervertebral disc with involvement of the spinal canal. New Engl. J. Med. 211 (1934) 210-215
22. Sall JS et al: Biochemical evidence of inflammation in discogenic lumbar radiculopathy. International Society for the Study of the Lumbar Spine, Kyoto, Japan, 1989
23. Sung K, Mendelow D, Georgescu HI, Evans CH: Characterisation of chondrocyte activation in response to Zytokines synthesized by a synovial cell line. Biochim Biophys Acta 971: 148-156, 1988
24. Shealy, C. N.: Percutaneous radiofrequency denervation of spinal facets. Treatment for chronic back pain and sciatica. J. Neurosurg. 43 (1975) 448-451
25. Wall, P. D., Devor, J.: Sensory afferent impulses originate from dorsal root ganglia as well as from the periphery in normal and nerve injured rats. Pain 17 (1983) 321-339
26. Watanabe S, Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: Chondrocyte activation in response to factor(s) produced by a continous line of lapine synovial fibroblasts. Exp Cell Res 167: 218-226, 1986
28. Wehling P, Pak MA, Cleveland, Schulitz KP: The influence on spinal cord evoked poteials of chymopapain applied to the rat lumbar spinal canal. Spine 14: 65-67, 1989
29. Wehling P, Schulitz KP, Hanley EN, Pak MA: Short-term effects on SEP after lumbar intrathecal injection of collagenase in rats. Neuro Orthop 5: 74-77, 1988
30. Wehling P, Pak MA, Assheuer J: Frühe funktionelle und strukturelle Veränderungen des Nervengewebes nach Kontakt mit Chymopapain. Z Orthop 126: 693-696, 1989
31. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Evans CH, Assheuer J: Ein experimentelles Modell zur Beurteilung von pathologischen Veränderungen im Spinalkanal. Biomed Tech 33: 136-140, 1988
32. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Winkelmann W: Langzeituntersuchungen zur Reproduzierbarkeit evozierter spinaler Potentiale von chronisch implantierten Ableiteelektroden bei der Ratte. Z EEG EMG 18: 158-160, 1988
33. Wehling P, Molsberger A, Schulitz KP: Zur Pathophysiologie radikulärer Schmerzsyndrome. Z Orthop 127: 197-201, 1989
34. Wehling P, Evans CH, Schulitz KP: Die Interaktion zwischen synovialen Zytokinen und peripherer Nervenfunktion: Ein mögliches Element bei der Entstehung radikulärer Syndrome. Z Orthop (im Druck) 1990
35. Zimmermann M, Handwerker HO: Schmerz: Konzepte und ärztliches Handeln, Springer, Berlin Heidelberg New York, p 13, 1984 1. Adrian, ED: The effects of injury on mammalian nerve fibers, Proc. roy. Soc. B, 106 (1930) 596-618
2. Baratz ME: Synovial cell activation by Interleukin-1. MS thesis. University of Pittsburgh, 1987
3. Beyer H: Handbook of tables for probability and statistics, ed 2. Cleveland, OH, Chemical Rubber Co, 1968, pp 401-408
4. Boniface RJ, Cain PR, Evans CH: Articular responses to purified cartilage proteoglycans. Arthritis Rheum 31: 258-266, 1988
5. Burchiel, KJ: Spontaneous impulse generation in normal and denervated dorsal root ganglia; sensitivity to alpha-adrenergic stimulation and hypoxia. Exp. Neurol. 85: 257-272 (1984)
6. Burchiel, KJ, Russel, LC: Ventral root axons exhibit spontaneous activity following peripheral nerve injury. J. Neurosurg. 62 (1985) 408-415
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8. Crock HV: Practice of spinal surgery. Springer, 1983
9. Dyson, C., Brindley, GS: Strength duration curves for the predicition of cutaneous pain. Clin. Sci., 30 (1966) 237-241
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11. Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: HIG-82: An establisahed cell line from rabbit periaticular soft tissue, which retains the "activable" phenotype. In Vitro 24: 1015-1022, 1988
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13. Howe, JF., Loeser, JD, Calvin, WH: Mechanosensitivity of dorsal root ganglia and chronically injured axons: A physiological basis for the radicular pain of nerve root compression. Pain 3 (1977) 25-41
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16. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, Thoenen H: IL-1 regulates synthesis of nerve growth factor in non-neural cells of rat sciatic nerve. Nature 330: 658-659, 1987
17. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al .: Protein measurment with folic phenol reagent. J Biol Chem 193: 265-275, 1951
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19. Mc Carron, Wimpee M, Laros GS: The inflammatory effect of the nucleus pulposus: a possible element in the pathogenesis of low-back pain. Spine 12: 760-764, 1987
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25. Wall, PD, Devor, J .: Sensory afferent impulses originate from dorsal root ganglia as well as from the periphery in normal and nerve injured rats. Pain 17 (1983) 321-339
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28. Wehling P, Pak MA, Cleveland, Schulitz KP: The influence on spinal cord evoked poteials of chymopapain applied to the rat lumbar spinal canal. Spine 14: 65-67, 1989
29. Wehling P, Schulitz KP, Hanley EN, Pak MA: Short-term effects on SEP after lumbar intrathecal injection of collagenase in rats. Neuro Orthop 5: 74-77, 1988
30. Wehling P, Pak MA, Assheuer J: Early functional and structural changes in nerve tissue after contact with chymopapain. Z Orthop 126: 693-696, 1989
31. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Evans CH, Assheuer J: An experimental model for assessing pathological changes in the spinal canal. Biomed Tech 33: 136-140, 1988
32. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Winkelmann W: Long-term studies on the reproducibility of evoked spinal potentials of chronically implanted lead electrodes in the rat. Z EEG EMG 18: 158-160, 1988
33. Wehling P, Molsberger A, Schulitz KP: On the pathophysiology of radicular pain syndromes. Z Orthop 127: 197-201, 1989
34. Wehling P, Evans CH, Schulitz KP: The interaction between synovial cytokines and peripheral nerve function: a possible element in the development of radicular syndromes. Z Orthop (in press) 1990
35. Zimmermann M, Handwerker HO: Pain: Concepts and Medical Action, Springer, Berlin Heidelberg New York, p 13, 1984

SERIES 2 (nerve function and IL-1 inhibitor) INTRODUCTION

Rückenschmerz, radikuläre und pseudoradikuläre Syndrome stellen für viele Menschen ein gesundheitliches Problem dar. Radikuläre Syndrome können aus verschiedenen Strukturen der Wirbelsäule herrühren (23, 22), verschiedene Systeme der neuronalen Weiterleitung sind bekannt (13). Daraus resultieren verschiedene therapeutische Ansätze.Back pain, radicular and pseudoradicular syndromes pose for many people represents a health problem. Radicular syndromes can come from different Structures of the spine originate (23, 22), different systems of the neural Forwarding is known (13). Various therapeutic options result from this Approaches.

Im klinischen Alltag können realtiv häufig Patienten mit Rücken- und Beinschmerz in radikulärer Verteilung beobachtet werden, ohne daß Zeichen der Raumforderung im Bereich der betroffenen Nervenwurzel nachzuweisen sind. In der konventionellen Röntgenuntersuchung, im MRI, im CT als auch in der CT-Diskografie sind aber deutliche Zeichen der Degeneration der kleinen Wirbelgelenke sichtbar. Diese Beobachtungen werden von anderen Autoren bestätigt (12).In everyday clinical practice, patients with back and leg pain can realistically often radicular distribution can be observed without signs of mass in the Area of the affected nerve root must be demonstrated. In the conventional X-ray examinations, in MRI, in CT and in CT discography are clear Signs of degeneration of the small vertebral joints are visible. These observations are confirmed by other authors (12).

Im Gegensatz zu Crock (5, 12) erscheint es als wahrscheinlich, daß diese Syndrome nicht durch eine "intervertebral disc disruption", sondern durch eine erhöhte Produktion entzündlicher Mediatoren wie Interleukin-1 (IL-1) hervorgerufen werden. Mac Nab wies auf das Vorhandensein entzündlicher Nervenwurzeln in Verbindung mit geänderter Empfindlichkeit auf mechanische Reize hin (11). Verschiedene Autoren wiesen auf die chemische Reizung der Nervenwurzeln durch Bandscheibengewebe hin (12).In contrast to Crock (5, 12), it appears likely that these syndromes not through "intervertebral disc disruption", but through increased production inflammatory mediators such as interleukin-1 (IL-1). Mac Nab indicated the presence of inflammatory nerve roots in conjunction with changed Sensitivity to mechanical stimuli (11). Various authors pointed out chemical irritation of the nerve roots due to intervertebral disc tissue (12).

Viele Publikationen beschäftigen sich mit der Rolle der Interleukine und anderer synovialer Zytokine bzw. ihrer Inhibitoren bei der Entstehung und Therapie der Arthrose und Arthritis großer Körpergelenke. Meines Wissens wurde die Rolle dieser Substanzen in bezug auf degenerative Wirbelsäulenleiden nicht bearbeitet.Many publications deal with the role of interleukins and other synovial Cytokines or their inhibitors in the development and therapy of arthrosis and arthritis of large body joints. To my knowledge, the role of these substances not dealt with in relation to degenerative spinal disorders.

Ziel der hier dargestellten Experimente ist der Nachweis, daß die Funktionsverschlechterung des normalen peripheren Nerven, verursacht durch Zytokine, durch IL-1 Rezeptorinhibitoren abgeschwächt bzw. aufgehoben werden kann. The aim of the experiments presented here is to demonstrate that the functional deterioration of the normal peripheral nerve, caused by cytokines, by IL-1 Receptor inhibitors can be weakened or canceled.

MATERIAL AND METHODOLOGY Laboratory animals

Insgesamt wurden 12 männliche Wistarratten (n=6-Experimentalgruppe ohne Hemmstoff; n=6-Experimentalgruppe mit Hemmstoff) für die Bewertung der Wirkung synovialer Zytokine und des Inhibitor auf die periphere Nervenfunktion verwendet. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 200 g, das Alter lag zwischen 8 und 12 Wochen.A total of 12 male Wistar rats (n = 6 experimental group without inhibitor; n = 6 experimental group with inhibitor) for evaluating the effect of synovial Cytokines and the inhibitor are used on peripheral nerve function. The average Body weight was 200 g, the age was between 8 and 12 weeks.

Inhibitor

(s. Serie I) 0,1 ml des IL-1 Inhibitor wurden 10 Minuten vor Injektion der synovialen Zytokine in den peripheren Nerven an die gleiche Stelle injiziert, in die auch die Zytokine injiziert wurden.(See Series I) 0.1 ml of the IL-1 inhibitor was taken 10 minutes before the injection of the synovial cytokines injected into the peripheral nerve in the same place as the cytokine were injected.

Synovial cytokines

Synoviale Zytokine wurden aus gereinigtem Kulturmedium der Synovialzellinie HIG-82 des Kaninchens hergestellt (7). Wie von Watanabe et al. (16) und Sung et al. (14) beschrieben, bewirkt diese Zytokinkombination eine massive Induktion neutraler Proteinasen und der Prostaglandin E2 Synthese in Gelenkchondrozyten. Interleukin-1 ist ein wichtiger Bestandteil der Zytokinlösung, hergestellt aus der Zellinie HIG-82. Die Herstellung dieser Zytokine wurde im Detail an anderer Stelle beschrieben (14, 16). Die Proteinkonzentration wurde nach der Lowry-Methode gemessen (10).Synovial cytokines were obtained from purified culture medium of the HIG-82 synovial cell line of the rabbit (7). As suggested by Watanabe et al. (16) and Sung et al. (14) described this combination of cytokines causes a massive induction of neutral proteinases and prostaglandin E2 synthesis in articular chondrocytes. Interleukin-1 is a important component of the cytokine solution, made from the cell line HIG-82. The production these cytokines have been described in detail elsewhere (14, 16). The Protein concentration was measured using the Lowry method (10).

0,2 ml synoviale Zytokine (0,1 ml/500 microgr. Protein) wurden unter das Epineurium des rechten Nervus Ischiadicus ca. 1,5 cm proximal des Kniegelenkes nach mikrochirurgischer Freilegung in beiden Gruppen injiziert. Die Experimentalgruppe wurde 10 Minuten vor lokaler Injektion der Zytokine in den n. ischiadicus mit 0,1 ml IL-1 Inhibitor (entsprechende Blockierung von 500 E. IL-1 Aktivität) lokal vorinjiziert. In der Kontrollgruppe wurde 0,1 ml Kochsalzlösung vorinjiziert. Es wurden dann folgende Messungen durchgeführt.0.2 ml synovial cytokines (0.1 ml / 500 microgr. Protein) were placed under the epineurium of the right sciatic nerve approx. 1.5 cm proximal to the knee joint after microsurgery Exposure injected into both groups. The experimental group was 10 minutes before local injection of the cytokines into the n. sciatic nerve with 0.1 ml IL-1 inhibitor (appropriate blocking of 500 E. IL-1 activity) locally injected. In the control group 0.1 ml of saline was pre-injected. The following measurements were then made carried out.

Electroneurography

Zur elektrophysiologischen Beurteilung wurden die Tiere intraperitoneal mit 40 mg/kg Pentobarbital (Nembutal) narkotisiert. In vorherigen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, daß dieser Typ Anästhetikum die Fortleitungseigenschaften des zentralen und peripheren Nervengewebes im Meßbereich nicht verändert (4, 19, 20). Weiterhin wiesen wir nach, daß die Ableitungen keinen Artefakten entsprachen (18, 21) und daß dieses Potential sich bei Succinylcholininjektion nicht veränderte (17).For electrophysiological assessment, the animals were intraperitoneally at 40 mg / kg Pentobarbital (nembutal) anesthetized. In previous investigations it was demonstrated be that this type of anesthetic is the forwarding properties of the central and peripheral nerve tissue in the measuring range were not changed (4, 19, 20). Farther we demonstrated that the derivations did not correspond to any artifacts (18, 21) and that this potential did not change with succinylcholine injection (17).

Die elektrophysiologischen Messungen wurden mit einem Medelec MS 92a durchgeführt.The electrophysiological measurements were carried out with a Medelec MS 92a.

2 monopolare Reizelektroden wurden jeweils in beide Hinterpfoten eingestochen.Two monopolar electrodes were inserted into both hind paws.

Die Muskelaktivität wurde mit Hilfe von Grass Nadelelektroden im Plantarmuskel beidseits abgeleitet. Die Technik der Ableitung somatosensibler Potentiale ist an anderer Stelle ausführlich beschrieben (17). Es wurden 64 Ableitungen gemittelt.The muscle activity was measured with the help of grass needle electrodes in the plantar muscle on both sides derived. The technique of deriving somatosensitive potentials is different Job described in detail (17). 64 leads were averaged.

Bei der L1 Antwort betrachteten wir insbesondere die Latenzkomponente, die ca. 3,5 ms nach Reizung auftritt. Bei der Muskeluntersuchung wurde der Abstand zwischen Stimulusartefakt und Beginn der zweiten Potentialänderung gemessen. Die neurophysiologischen Messungen wurden am Ende des Untersuchungszeitraums durchgeführt. Wir verglichen die Werte beider Hinterpfoten in beiden Gruppen.In the L1 response, we particularly looked at the latency component, which is approximately 3.5 ms after irritation occurs. When examining the muscles, the distance between Stimulus artifact and the beginning of the second potential change measured. The neurophysiological Measurements were carried out at the end of the investigation period. We compared the values of both hind paws in both groups.

statistics

Die statistischen Berechnungen wurden gemäß dem Standard t-Test durchgeführt (2).The statistical calculations were carried out according to the standard t-test (2).

RESULTS

4 Stunden nach Erstinjektion wurden folgende Ergebnisse gewonnen.The following results were obtained 4 hours after the first injection.

Die Verlängerung der Latenz der L1 Ableitung und der CMAP Latenz durch synoviale Zytokine verglichen mit der Gruppe, die synoviale Zytokine und IL-1 Inhibitor erhielt, ist signifikant unterschiedlich (L1 Latenz-Ableitung: m: 4,01/3,66 ms, sd: 0,2/0,29, p<0,039; Amplitude L1 Ableitung m: 17,33/22 µV, sd: 6,22/6,81, p<0,244; CMAP Latenz m: 8,68/7,67 ms, sd: 1,05/0,91, p<0,103).The extension of the latency of the L1 derivative and the CMAP latency by synovial Cytokines compared to the group that received synovial cytokines and IL-1 inhibitor significantly different (L1 latency derivative: m: 4.01 / 3.66 ms, sd: 0.2 / 0.29, p <0.039; Amplitude L1 derivative m: 17.33 / 22 µV, sd: 6.22 / 6.81, p <0.244; CMAP latency m: 8.68 / 7.67 ms, sd: 1.05 / 0.91, p <0.103).

Die Ergebnisse sind in Fig. 3+4 zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Erregungsverlangsamung im gesunden Nerven, ausgelöst durch Zytokine, durch vorherige Anwendung von IL-1 Inhibitor abgeschwächt wird. The results are summarized in Fig. 3 + 4. The results show that the slowing of arousal in the healthy nerve, triggered by cytokines, is weakened by the prior application of IL-1 inhibitor.

DISCUSSION

Ziel dieser Untersuchung war es, ein besseres Verständnis über die Interaktion zwischen Entzündungsmediatoren und peripherer Nervenfunktion zu erhalten.The aim of this investigation was to gain a better understanding of the interaction between To maintain inflammation mediators and peripheral nerve function.

Entzündung ist ein komplexer biologischer Ablauf, in dessen Verlauf es zur Freisetzung verschiedener humoraler Mediatoren wie Kininen, Prostaglandinen, Leukotrinen und Interleukinen kommt. Entzündungsvorgänge spielen sowohl bei Reparaturvorgängen nach Gewebsverletzungen (z. B. 9) als auch bei Gewebszerstörungen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen (z. B. 8) eine Rolle.Inflammation is a complex biological process in the course of which it is released various humoral mediators such as kinins, prostaglandins, leukotrines and interleukins is coming. Inflammation processes play both in repair processes after tissue injuries (e.g. 9) as well as in the event of tissue destruction in the frame inflammatory diseases (e.g. 8) play a role.

In unserem Experiment wurde die Entzündung durch teilweise gereinigte Zytokinlösung der Synovialzellinie HIG-82 ausgelöst. Wie wir in anderen Untersuchungen zeigen konnten, bewirken diese Zytokine eine erhöhte Synthese von Kollagenase, Gelatinase, Stromelysin und Prostaglandin E2 in Chondrozyten (14, 16) und Synovialzellen (1). Prostaglandin E2 löst beim Menschen Schmerz aus (23).In our experiment, the inflammation was caused by partially purified cytokine solution of the HIG-82 synovial cell line. As we show in other studies these cytokines cause an increased synthesis of collagenase, gelatinase, Stromelysin and prostaglandin E2 in chondrocytes (14, 16) and synovial cells (1). Prostaglandin E2 triggers pain in humans (23).

MacCarron et al. (12) fanden deutlich erhöhte Entzündungszeichen im Bereich der Nervenwurzeln nach Kontakt mit Nucleus Pulposus Gewebe. Dies läßt sich durch eine Interleukinaktivierung durch freie Proteoglykane erklären. Dieser pathobiochemische Mechanismus ist in anderem Zusammenhang bekannt. Boniface et al. (3) und Evans et al. (6) injizierten Proteoglykanfragmente in das Kniegelenk von Kaninchen. Nach Kontakt mit Proteoglykanen produzierten die Synovialzellen vermehrt Zytokine. Es erfolgte dann eine erhöhte Synthese von Kollagenasen und Gelatinasen durch Chondrozyten und Synovialzellen. Die Ergebnisse von McCarron lassen sich durch erhöhte Synovialzellen- und Chondrozytenaktivierung im Bereich der lumbalen Facetten erklären. Unter diesen Bedingungen bewirkt die erhöhte Chondrozytenaktivierung eine Degeneration des Knorpels der Facetten.MacCarron et al. (12) found significantly increased signs of inflammation in the area of the nerve roots after contact with nucleus pulposus tissue. This can be done by interleukin activation explain by free proteoglycans. This pathobiochemical Mechanism is known in another context. Boniface et al. (3) and Evans et al. (6) injected proteoglycan fragments into the knee joint of rabbits. To In contact with proteoglycans, the synovial cells increasingly produced cytokines. It there was then an increased synthesis of collagenases and gelatinases by chondrocytes and synovial cells. McCarron's results can be increased by Explain synovial cell and chondrocyte activation in the lumbar facets. Under these conditions, increased chondrocyte activation causes degeneration of the cartilage of the facets.

Die hier dargestellten Ergebnisse erklären, warum neurologische Defizite und Schmerz ohne Zeichen der Raumforderung im Bereich der Nervenwurzel entstehen können. Mit hoher Wahrscheinlichkeit werden die Zytokine in der degenerierten Bandscheibe und den Facetten produziert (15), wobei diese dann eine schädigende Wirkung auf die Nervenwurzel ausüben. Unsere Befunde könnten auch erklären, wie es bei rheumatoider Arthritis und Arthrose zur Entwicklung von Schmerzen und zur Muskelschwäche kommen kann.The results presented here explain why neurological deficits and Pain without signs of mass in the area of the nerve root arise can. There is a high probability that the cytokines will be in the degenerated disc and produces the facets (15), which then have a damaging effect exert on the nerve root. Our findings could also explain how rheumatoid arthritis and arthrosis to develop pain and muscle weakness can come.

Interleukin-1 Inhibitoren führen dagegen zu einer Abschwächung dieser spezifischen Interleukineffekte und können somit als heilendes Medikament eingesetzt werden. Interleukin-1 inhibitors, on the other hand, lead to a weakening of these specific ones Interleukin effects and can therefore be used as a healing drug.

BIBLIOGRAPHY

1. Baratz ME: Synovial cell activation by Interleukin-1. M. S. Thesis. University of Pittsburgh, 1987
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21. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Winkelmann W: Long-term studies on the reproducibility of evoked spinal potentials of chronically implanted lead electrodes in the rat. Z EEG EMG 18: 158-160, 1988
22. Wehling P, Molsberger A, Schulitz KP: On the pathophysiology of radicular pain syndromes. Z Orthop 127: 197-201, 1989
23. Zimmermann M, craftsman HO: Pain: Concepts and Medical Action, Springer, Berlin Heidelberg New York, p 13, 1984

Claims

1. use of inhibitory substances releasing the messenger substances of the immune system, of blockers whose receptors and antibodies against the messenger substances of Immune system for the manufacture of a medication to inhibit pain and the inflammatory response of nerves.

2. Use according to claim 1, characterized in that the inhibitory substances and antibodies of the messenger substances or their receptors the group of kinins, in particular the cytokines and lymphokines, the leukotrienes, the prostaglandins, the interleukins and the interferons and combinations thereof.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the inhibitor acts directly against the messenger substance interleukin (IL), inhibits its release or the IL receptor blocked.

4. Use according to claim 1 to 3, characterized in that the inhibitor acts against the messenger substance IL-1 alpha, inhibits its release or its receptor blocked.

5. Use according to claim 1 to 4, characterized in that the inhibitor acts against the messenger IL-1 beta, inhibits the release of IL-1 or its Receptor blocked.

6. Use according to claim 1 to 5, characterized in that the inhibitor acts against the messenger IL-2, inhibits the synthesis of IL-2 or its receptor blocked.

7. Use according to claim 1 to 6, characterized in that the inhibitor acts against the messenger IL-6, inhibits its release or its receptor blocked.

8. Use according to any one of claims 1-7, characterized in that the messenger a genetically engineered or naturally occurring receptor blocker of IL-1.

9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized in that the Drug additionally has other inflammation inhibitors.

10. Use according to claim 9, characterized in that the medicament additional Has prostaglandin inhibitors.

11. Use according to claim 10, characterized in that the medicament additionally substances such as morphine derivatives, salicylic acid derivatives, pyrazolone-pyrazolidine-indole derivatives and / or aniline derivatives.

12. Use according to one of claims 1 to 11, characterized in that the drug also contains a fibrin glue made from aprotinin-CaCl2; Thrombin and fibrinogen; Tissucol® (Red List: 47 047).

13. Use according to one of claims 1 to 12, characterized in that the drug additionally surfactants, solvents, solubilizers, stabilizers, Has antioxidants such as dithyioerythritol.

14. Use according to one of claims 1 to 13, characterized in that the application form of the drug is selected from the group solution for injection, Infusion solution for local and / or systemic infusion, therapeutic system, such as dispenser implant, dispenser balls, solution and jelly for spreading.