DE4014913A1 - Galvanisch aktives transdermales therapeutisches system - Google Patents

Galvanisch aktives transdermales therapeutisches system

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Description

Die Erfindung betrifft ein galvanisch aktives transdermales therapeutisches System.
Das Prinzip der transkutanen Iontophorese, das heißt, des Einsatzes galvanischer (elektrostatischer) elektrischer Felder zur therapeutischen Einbringung von ionischen Sub­ stanzen in menschliche oder tierische Gewebe ist bereits seit langem bekannt (Pivati 1747, zitiert bei Wearley, L. et al, J. Contr. Release 8, 237-250 (1989)) . Solche Systeme sind prinzipiell mindestens aus einer Spannungsquelle und zwei Elektroden aufgebaut, welche voneinander isoliert auf der menschlichen Haut elektrisch leitend aufliegen. Dabei enthält eine der beiden Elektroden einen meist ionischen Arzneistoff, der durch die im elektrischen Feld herrschende Feldstärke in die Haut hinein transportiert wird.
Das Prinzip fand und findet Anwendung zum Beispiel in der experimentellen Pharmakologie, um ionische Substanzen in für diese zunächst schwer zugängliche tierische Gewebe einzubringen (zum Beispiel Mikroiontophorese in bestimmte Gehirnabschnitte). Auch in der klinischen Medizin ergeben sich schon seit langem begrenzte Einsatzgebiete in der Therapie zum Beispiel von übermäßiger Schweißsekretion durch Leitungswasseriontophorese oder auch - im Gegensatz hierzu - in der Funktionsprüfung von Schweißdrüsen durch perkutan iontophoretisch zugeführtes Pilocarpin. Neben dem limitierten Bereich der Lokalbehandlung wurde die Bedeutung der Iontophorese in den letzten Jahrzehnten zu­ nehmend auch für den Bereich der systemischen perkutanen Arzneibehandlung erkannt.
Die sogenannten transdermalen therapeutischen Systeme sind solche Applikationsformen, welche die gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen an den Gesamtorganismus durch die Haut hindurch möglich machen.
Diese Art der Applikation ist gegenüber dem oralen Zufuhr­ weg beispielsweise durch Vermeidung des first-pass-Effektes und Verlängerung der biologischen Wirkdauer deutlich im Vorteil. Leider erweist sich jedoch der größte Teil der medizinisch verwendbaren Wirkstoffe als nicht ausreichend hautgängig - es handelt sich hier vor allem um ionische Arzneistoffe oder solche mit zu hohem Molekulargewicht. Da mit dem Prinzip der Iontophorese die Passage der Haut gerade für kationische oder anionische Wirkstoffe ermög­ licht werden kann, eröffnet sich hier ein therapeutisch außerordentlich interessantes Feld.
Bei den aus der Literatur bekannten Lösungsansätzen ist ein deutlicher Trend zur Miniaturisierung zu erkennen, die bereits damit beginnt, daß man als Spannungsquelle anstelle stationärer Stromquellen eine in die Apparatur eingebaute Batterie verwendet (US-Patent 31 63 166, DE 32 25 748, EPA 02 40 593).
Die Auswahl beziehungsweise Konstruktion einer geeigneten Spannungsquelle für iontophoretische transdermale Systeme ist für Qualität und Preis dieser Geräte in erster Linie entscheidend. Es kommt darauf an, kleine, leichte, aus physiologisch verträglichen Materialien bestehende und preiswerte Batterien zu verwenden. Handelsübliche Zink-Koh­ le-Trockenbatterien sind schon wegen ihres hohen Gewichtes hierzu nicht geeignet. Quecksilber- und Lithium-Knopf­ zellen, die bereits wiederholt zum Betrieb in Iontophore­ se-Systemen vorgeschlagen worden sind, sind zwar relativ leicht, aber teuer. Außerdem enthalten solche Elemente zum Teil für den Menschen toxische Stoffe (Quecksilber etc.), ihre Kapazität ist ferner unnötig hoch, so daß ge­ tragene Systeme entweder mit fast voller Batterie wegge­ worfen werden müssen oder es wird eine konstruktive Trennung zwischen Energiequelle (wiederverwendbar) und Elektroden (Einmalverwendung) erforderlich. In letzterem Fall muß aber in Kauf genommen werden, daß die Handhabung erschwert wird und durch die unterschiedlich lange Lebens­ dauer solcher Batterien die Wirkstoffzufuhr unvorhersehbar plötzlich beendet sein kann. Hierdurch ist die Sicherheit in der Anwendung gefährdet.
Die Transportrate des pharmakologischen Wirkstoffes in die Haut ist in erster Linie nicht von der Spannung im ionto­ phoretischen Feld abhängig, sondern von der Stromstärke. Nach dem Ohmschen Gesetz kann also ein schwankender Hautwi­ derstand bei konstanter Versorgungsspannung einen schwan­ kenden iontophoretischen Strom und damit einen unvorherseh­ baren Wirkstofffluß verursachen. Aus diesem Grunde wurden Einrichtungen zur Konstanthaltung des elektrischen Stromes vorgeschlagen (z. B. EPA 02 54 965).
Auch bei der Verwendung gleichbleibender Stromstärke treten Störeffekte auf, die vor allem bei hoher Stromdichte den Wirkstofffluß in die Haut verändern; so kommt es durch Wanderung von Wasserstoff- und Hydroxylionen zu einer pH-Verschiebung mit Einfluß auf den Anteil ionisch vorlie­ genden Wirkstoffes oder es verändern sich durch unterschied­ liche Wanderungsgeschwindigkeit die Konzentrationsverhält­ nisse zwischen Wirkstoffionen und Begleitionen aus der Umgebung (Konkurrenzionen).
Auch diese Erscheinungen versuchte man, u. a. durch elek­ tronisch gesteuerte Pulsationen des elektrischen Stromes, zu beseitigen (z. B. EPS 00 60 451). Zusatzeinrichtungen der vorgenannten Art (Stromkonstanthal­ tung, Pulsation) lassen sich zwar heute auf vergleichsweise kleinem Raum realisieren, aber sie machen solche Systeme ganz erheblich komplizierter und teurer.
Mit besonderen räumlichen Anordnungen befaßt sich z. B. die EPA 02 78 473, mit speziellen hautseitigen Elektroden z. B. EPA 02 69 246, EPA 02 52 732, EPA 01 82 520, welche in erster Linie wiederum einen kompakteren Aufbau zum Ziel haben.
Aufgabe dieser Erfindung ist es daher, ein iontophore­ tisches transdermales therapeutisches System bereitzu­ stellen, das kostengünstig zu fertigen ist, bequem und sicher in der Anwendung ist und in seiner Gesamtheit aus physiologisch unbedenklichen Stoffen aufgebaut ist.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein transder­ males therapeutisches System mit geschichtetem Aufbau, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung gemäß den Merkmalen der Ansprüche. Das transdermale therapeu­ tische System mit geschichtetem Aufbau enthält unter einer elektrisch isolierenden und wirkstoffundurchlässigen Rück­ schicht und einer elektrisch leitfähigen Verbindungsschicht zwei voneinander isoliert angebrachte, in Reihe geschaltete flächenförmige galvanische Elemente, deren hautseitige Elektroden Schichten tragen, die aus feuchtigkeitsaufnehmen­ dem und nach Feuchtigkeitszutritt ionisch leitfähigem Ma­ terial bestehen, wobei diese Schicht mindestens einer der hautseitigen Elekroden einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfin­ dungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems weisen die Merkmale der Unteransprüche auf.
Hierbei wird die Strom-Zeit-Kennlinie der Batterie selbst zur Steuerung der Zufuhrgeschwindigkeit des Wirkstoffes eingesetzt. Dabei besteht einerseits die Möglichkeit, bei entsprechend großer Kapazität der Spannungsquelle eine gleichmäßige Stromstärke und damit einen konstanten Wirk­ stofffluß zu erzeugen. Andererseits kann der abfallende Innenwiderstand einer mit geringer Kapazität ausgestatteten Spannungsquelle zur Erzeugung nach und nach abfallender Stromstärke und damit geringeren transdermalen Wirkstoff­ flusses dienen. Ferner besteht die Möglichkeit, das trans­ dermale therapeutische System feuchtigkeitsaktivierbar zu gestalten, so daß der mit zeitlicher Verzögerung einsetzen­ de elektrische Strom den Wirkstofffluß mit vorherbestimmter zeitlicher Verzögerung in Gang setzt und aufrechterhält. Im Gegensatz zu EPA 02 82 982, in welcher ein "trockenes" transdermales Iontophoresesystem die Verlagerung des Strom­ flusses über wassergefüllte "shunts" zum großflächigeren stratum corneum bewirkt, kann im erfindungsgemäßen Gerät wahlweise ein durch transepidermalen Wasserverlust feuchter werdendes Milieu auf der Haut zur Aktivierung der Energie­ quellen dienen.
Der Aufbau der erfindungsgemäßen galvanischen Zellen (3, 4) entspricht im Grundprinzip dem seit Jahrzehnten in Trocken­ batterien bewährten Leclanche-Element, welches auch in diversen flächenförmigen Varianten bekannt ist (z. B. JP 62 128 447) .
Grundsätzlich besteht die Minuselektrode (8) des erfindungs­ gemäßen Elementes aus einer Dispersion von Zinkpulver mit einer bevorzugten Korngröße von 0,5 bis 50 Mikrometern, welches sich in einer die Teilchen verbindenden polymerhal­ tigen Schicht befindet. Als Polymere sind z. B. Polyacryl­ säure und ihre Ester, Polyisobutylen, Polyvinylacetat und Copolymere sowie in ihrer Funktion vergleichbare andere Materialien geeignet. Auch können Additive zur Abstimmung der Härte oder klebrigmachende Zusätze sinnvoll sein, um die Flexibilität und die Verklebung mit den Nachbarschich­ ten zu verbessern. Es sind ebenfalls Zusätze in Höhe von bevorzugterweise 1 bis 20 Gewichtsprozenten Kohle oder Graphit möglich, welche der Verbesserung der Leitfähigkeit zwischen den Zinkpartikeln dienen können. Der Zinkanteil liegt vorzugsweise bei 60 bis 95 Gewichtsprozenten. Die Pluselektrode (10) besteht aus einer gemeinsamen Disper­ sion von Mangandioxid und Kohle beziehungsweise Graphit in einem Polymer oder einer polymerhaltigen Masse entsprechend der bei der Minuselektrode (8) beschriebenen. Der Gewichts­ anteil der anorganischen Bestandteile kann bei 40 bis 95 Gewichtsprozenten liegen. Im allgemeinen überwiegt mengen­ mäßig das Mangandioxid gegenüber dem Graphit, dies ist jedoch keine notwendige Bedingung.
An die Elektrolytschicht (9) werden die Anforderungen der ionischen Leitfähigkeit und der Vermeidung von Kurz­ schlüssen, also mechanischer Festigkeit gestellt. Zur Er­ füllung dieser Anforderungen stehen dem Fachmann eine Reihe von Möglichkeiten zu Gebote.
So können zur Erhöhung der Leitfähigkeit ionische Substan­ zen zugesetzt sein, wie zum Beispiel anorganische Salze, besonders bevorzugt Ammoniumchlorid oder viskositätsstei­ gernde Substanzen wie z. B. Stärke oder Polyvinylalkohol. Als Strukturkomponenten sind Vliesstoffe, Papiere verschie­ dener Qualitäten und Dicken, poröse Kunststoffolien oder hochkonzentrierte Pasten aus im wesentlichen inerten Stoffen (z. B. Gips) einsetzbar.
Die Dicke der drei einzelnen Schichten der Elemente ist für die Funktion nicht ausschlaggebend; sie kann vorzugsweise zwischen einem und fünfhundert Mikrometern liegen.
Die Herstellung der galvanischen Elemente kann Schicht für Schicht durch Lösen bzw. Suspendieren in einem geeigneten Lösemittel, Ausstreichen in dünner Schicht und anschließen­ des Trocknen geschehen, gefolgt von einer Kaschierung der drei Schichten aufeinander. Es ist ebenfalls möglich, Plus­ elektrode und/oder Minuselektrode unter Verwendung einer thermoplastischen Polymermischung in einem Heißschmelzver­ fahren auszustreichen, zu extrudieren oder zu walzen. Die Elekrolytschicht kann auch durch Imprägnieren eines Papieres, Vlieses oder einer porösen Folie mit der Lösung eines oder mehrerer Elektrolyten entstehen.
Sofern die Leitfähigkeit von Anode und Kathode nicht aus­ reicht, können die Elemente auf den außen liegenden Flächen mit einer zusätzlichen leitfähigen Schicht (12) überzogen sein, deren anorganische Komponente Kohlenstoff ist. Als Bindemittel eignen sich die gleichen Polymermischungen wie für Kathode und Anode der Elemente beschrieben.
Die hautseitigen Elektroden mit den leitfähigen Schichten (6, 7) des transdermalen therapeutischen Systems befinden sich bündig oder leicht überlappend unmittelbar auf der Kathode beziehungsweise Anode der in Serie geschalteten galvanischen Elemente.
Sie bestehen aus einem porösen, wasserdampfdurchlässigen und wasseraufnehmenden Vlies, Papier, Gel oder einer Folie, die mit Wirkstoff, Elekrolyten und gegebenenfalls weiteren Stoffen dotiert sein können. Kationische Wirkstoffe werden vorzugsweise unter dem Pluspol, anionische unter den Minus­ pol gebracht.
Auf der hautabgewandten Seite sind die beiden galvanischen Zellen über eine elektrisch leitfähige Verbindungsschicht (2), z. B. aus Aluminium, aluminiumbedampfter Folie oder einem Material entsprechend der oben erfolgten Beschreibung optionaler zusätzlicher leitfähiger Schichten miteinander leitend verbunden.
Um Kurzschlüsse zwischen hautseitigen Elektroden und dem elektrischen Potential der Verbindungsschicht auszu­ schließen, kann als Maske eine Isolierschicht (5) ggf. noch eine weitere Schicht (11) entsprechend Fig. 2 aufge­ bracht werden. Diese kann aus beliebigen physiologisch verträglichen Materialien mit ausreichender elektrischer Isolierwirkung bestehen, z. B. aus Polyisobutylen, Polyethy­ len, Polyethylenterephthalat, Siliconkautschuk oder Poly­ vinylacetat und seinen Copolymeren.
Um das therapeutische System auf der Haut zu fixieren, können Isolierschicht und Rückschicht haftklebend ausge­ rüstet sein. Dies kann u. a. durch vorheriges Aufbringen einer elektrisch im wesentlichen nicht leitfähigen Schicht aus Polyacrylaten, Kautschuk-Harz-Mischungen und funktions­ gleichen Stoffen geschehen.
Zum Schutz des Systems kann es vor Gebrauch mit einer de­ häsiv ausgerüsteten Schutzfolie hautseitig abgedeckt sein. Wahlweise kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendetes Wasser durch Trocknung nahezu voll­ ständig entfernt werden, um die Lagerfähigkeit zu erhöhen. Dabei erfolgt die Aufbewahrung vorzugsweise in einer hierzu geeigneten wasserdampfundurchlässigen Verpackung (z. B. aluminisierter Verbundsiegelbeutel).
Vor Gebrauch wird diese Ausführungsform des Erfindungsgegen­ standes durch kurzzeitiges Einbringen in eine wasserge­ sättigte Atmosphäre oder durch Eintauchen in Wasser akti­ viert. Durch Diffusion gelangt Feuchtigkeit durch die ver­ wendeten Polymere auch in die Elektrolytschichten der gal­ vanischen Zellen. Besonders schonend verläuft die Akti­ vierung durch nach dem Aufkleben des noch trockenen Systems eindringenden Wasserdampf aus der Haut (Okklusivwir­ kung/perspiratio insensibilis).
Ein wesentlicher Vorteil des Systems liegt darin, daß die Stromstärke und damit der Wirkstofffluß durch den systembe­ dingten Innenwiderstand reproduzierbar festgelegt ist und durch entsprechende Gestaltung der Zellen den therapeu­ tischen Erfordernissen angepaßt werden kann. Ist zum Bei­ spiel eine während des Tragens bereits sanft abfallende Freisetzungsrate erwünscht, werden die Elektroden der gal­ vanischen Elemente sehr dünn ausgelegt, so daß durch den sukzessiven Verbrauch an aktivem Elektrodenmaterial der iontophoretische Strom in vorherbestimmter und reproduzier­ barer Weise abfällt. Dies wäre u. a. auch für eine tageszeit­ gerechte Therapie nutzbar.
Insgesamt bedeutet der erfindungsgemäße Aufbau eine ganz wesentliche Vereinfachung, da elektrische Steuerungsein­ richtungen etc. entfallen. Das Gerät ist somit preiswerter herstellbar und bequemer auf der Haut zu tragen als Systeme nach dem Stand der Technik.
Die Fig. 1 bis 4 zeigen den Gesamtaufbau des erfindungs­ gemäßen Systems. Es bedeuten:
Fig. 1:
1 - wirkstoffundurchlässige Rückschicht
2 - elektrisch leitfähige Verbindungsschicht
3, 4 - flächenförmige galvanische Elemente
6, 7 - optional wirkstoffhaltige ionisch leitfähige Schichten
Fig. 2:
1 - wirkstoffundurchlässige Rückschicht
2 - elektrisch leitfähige Verbindungsschicht
3, 4 - flächenförmige galvanische Elemente
5 - mit Aussparungen versehene Isolierschicht
6, 7 - optional wirkstoffhaltige ionisch leitfähige Schichten
11 - weitere Isolierschicht
Fig. 3:
 8 - pulverisiertes Zink enthaltende Schicht
 9 - Elektrolytschicht
10 - Mangandioxid und Kohlenstoff enthaltende Schicht
Fig. 4:
 8 - pulverisiertes Zink enthaltende Schicht
 9 - Elektrolytschicht
10 - Mangandioxid und Kohlenstoff enthaltende Schicht
12 - Leitschicht, pulverisierten Kohlenstoff enthaltend
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele er­ läutert:
Beispiel 1 Herstellung eines flächigen galvanischen Elementes
Phase 1:
100 g Zink, fein gepulvert
 15 g Graphit, fein gepulvert
 10 g Copolymeres aus Vinylacetat und Vinyllaurat (Vinnapas B500/40VL [Wacker])
werden in 20 g Butanon-2 gelöst bzw. suspendiert.
Phase 2:
 80 g Mangandioxid, fein gepulvert
 25 g Graphit, fein gepulvert
 10 g Copolymeres aus Vinylacetat und Vinyllaurat (Vinnapas B500/40VL [Wacker])
werden in 60 g Butanon-2 ebenfalls suspendiert.
Feines Schreibpapier (60 g/m²) wird mit einer Lösung aus
3,8 g Ammoniumchlorid und
1,0 g Polyvinylpyrrolidon in
20 ml Wasser imprägniert, so daß nach Trocknung ein Flächengewicht von ca. 90 g/m² resultiert.
Das Papier wird mit einer Schicht der Phase 1 einer Dicke von 200 Mikrometern überzogen. Nach Trocknung wird das gleiche Papier auf der anderen Seite mit einer Schicht der Phase 2 einer Dicke von 300 Mikrometern überzogen.
Das Element wird bei 100°C zehn Minuten lang getrocknet und anschließend vor Feuchtigkeit geschützt gelagert.
Beispiel 2 Herstellung eines galvanisch aktiven transdermalen thera­ peutischen Systems (siehe hierzu Fig. 2)
Ein 25×25 mm messendes Stück Aluminiumfolie (2) (Dicke ca. 10 Mikrometer) wird mittig auf ein 50×50 mm großes Stück mit 40 g/m2 Durotak 280-2516, einem klebrigen Acry­ lat-Copolymer (National Starch & Chemical), klebend ausge­ rüsteter Polyesterfolie (25 Mikrometer) als Rückschicht (1) geklebt.
Ein 6×50 mm großer Klebstreifen (11) aus dem gleichen Material wie (1) wird so auf die Aluminiumschicht geklebt, daß das Quadrat in zwei gleich große Rechtecke unterteilt wird.
Aus dem nach Beispiel 1 hergestellten flächenförmigen Ma­ terial werden zwei Stücke von je 27×30 mm geschnitten. Diese Stücke (3 und 4) werden nach Fig. 2 so positioniert, daß die beiden leitenden Aluminiumflächen überlappend be­ deckt sind, ohne daß die beiden Elemente einander berühren. Dabei weist bei einem Element die Zinkschicht, bei dem anderen die Mangandioxidschicht nach oben. Entsprechend der Abbildung wird der energieliefernde Teil mit einer Maske (5) aus 60 Mikrometer dicker, klebriger Weichfolie aus Durotak 280-2516 abgedeckt. Auf dieser Schicht verankernd, werden schließlich die beiden 27×30 mm großen Vliesträger (6 und 7) befestigt. Der auf der Zinkfläche zu positionierende Vliesträger wurde zuvor mit 0,1 ml 1%iger Epinephrin-hydrochlorid-Lösung beträufelt und schonend bei Raumtemperatur getrocknet.
Das kontralaterale Vlies wird entsprechend mit 0,1 ml 1%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung betropft und ge­ trocknet.

Claims (19)

1. Transdermales therapeutisches System mit schichtförmigem Aufbau, gekennzeichnet durch eine elektrisch isolierende, wirkstoffundurchlässige Rückschicht (1), zwei voneinander isoliert angebrachte, über eine elektrisch leitfähige Verbindungsschicht (2) in Reihe geschaltete, flächenförmige galvanische Elemente (3, 4), deren hautsei­ tige Elektroden Schichten (6, 7) tragen, die aus feuchtig­ keitsaufnehmendem und nach Feuchtigkeitszutritt ionisch leitfähigem Material bestehen, wobei die Schicht (6, 7) mindestens einer der hautseitigen Elektroden einen pharma­ zeutischen Wirkstoff enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die flächenförmigen galva­ nischen Elemente (3, 4) mit umgekehrter Anordnung von Anode und Kathode im gleichen Abstand zur Oberfläche der Rück­ schicht (1) angeordnet sind.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die galvanischen Elemen­ te (3, 4) einen Schichtaufbau aus einer pulverisiertes Zink enthaltenden Schicht (8), einer Elektrolytschicht (9) und einer weiteren Schicht (10) aus pulverisiertem Mangandioxyd und Kohlenstoff aufweist.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der transdermale Wirkstofffluß durch den elektrischen Innen­ widerstand der elektrisch aktiven Schichten gesteuert wird.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapazität des galvanischen Elements in der Weise bemessen wird, daß über eine gleichmäßige Stromstärke ein konstanter Wirkstofffluß erzeugt werden kann.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die den Kontakt vermittelnde Außenfläche zumindest einer der Elek­ troden (8, 10) eine zusätzliche Leitschicht (12) trägt, die pulverisierten Kohlenstoff enthält.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Vermei­ dung von Kurzschlüssen oder Lokalelementbildung eine mit Aussparungen versehene Isolierschicht (5) zwischen den galvanischen Elementen (3, 4) und den leitfähigen Schichten (6, 7) eingebracht ist.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Vermeidung von Kurzschlüssen oder Lokalelementbildung eine Isolierschicht (11) zwischen den galvanischen Elementen (3, 4) und der Verbindungsschicht (2) eingebracht ist.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Befestigung auf der Haut die Isolierschicht (5) haftklebend ausgebildet ist.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Antirheumatikum, ein Antiasthmatikum, ein Antidiabetikum oder Antihypertensivum enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß kat­ ionische Wirkstoffe unter den Pluspol, anionische unter den Minuspol eingebracht sind.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmaterial der Elektroden und der Leitschichten aus einer oder mehrerer der Komponenten Polyvinylacetat und Copolymere, Polyacrylsäure und Copolymere ihrer Ester, Polyurethan oder Polyisobutylen besteht.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System durch Zutritt von Hautfeuchtigkeit nach dem Aufkle­ ben auf die Haut aktivierbar ist.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Herstellung verwendete Wasser durch Trocknung nahezu voll­ ständig entfernt ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen thera­ peutischen System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die galvanischen Elemente Schicht für Schicht durch Lösen bzw. Suspendieren in einem geeigneten Lösungsmittel, Ausstreichen in dünner Schicht und Trocknen und anschließende Kaschierung der drei Schich­ ten aufeinander gebildet werden.
16. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen thera­ peutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß die Elektroden unter Verwendung einer thermoplastischen Polymermischung in einem Heiß­ schmelzverfahren ausgestrichen, extrudiert oder gewalzt werden.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Elektrolytschicht der galvanischen Elemen­ te durch Imprägnieren eines Papieres, Vlieses oder einer porösen Folie mit der Lösung eines oder mehrerer Elektro­ lyte erhalten wird.
18. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder des Verfahrenspro­ duktes nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aktivierung durch kurzzeitiges Einbringen vor Gebrauch in eine wassergesättigte Atmosphäre oder durch Eintauchen in Wasser erfolgt.
19. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder des Verfahrenspro­ duktes nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Aktivierung nach dem Aufkleben des noch trockenen Systems durch aus der Haut eindringenden Wasser­ dampf erfolgt.
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