DE4003782A1 - New phospholipid liposome(s) preserved by alcohol(s) - are sterile and easy to prepare, for use in pharmaceutical and cosmetics - Google Patents

New phospholipid liposome(s) preserved by alcohol(s) - are sterile and easy to prepare, for use in pharmaceutical and cosmetics

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DE4003782A1 DE19904003782 DE4003782A DE4003782A1 DE 4003782 A1 DE4003782 A1 DE 4003782A1 DE 19904003782 DE19904003782 DE 19904003782 DE 4003782 A DE4003782 A DE 4003782A DE 4003782 A1 DE4003782 A1 DE 4003782A1
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Abstract

Phospholipid liposomes (I), preserved with alcohols, are new. The starting material for (I) is phospholipid isolated from oil seeds, in particular phosphatidyl choline (PC), acid phospholipids (AP) and other phospholipids (OP). Pref. compsns. contain (wt.%): 60-80 PC, 1-30 AP and 1-30 OP; esp. (a) 80 PC, 1-19 AP and 1-19 OP; or (b) 60 PC, 10-30 AP and 10-30 OP. The alcohol is EtOH or 2-propanol, present in an amt. of 16 wt.%. A claimed liposomal soln. contg. (I) has phospholipid content of 20% (max.), more usually 10%. USE/ADVANTAGE - (I) are important in the pharmaceutical and cosmetics industries. (I) are sterile, easy to prepare requiring no elevated temps. or ultrasound and the alcohol does not lead to destruction of the liposomal system.

Description

Die Erfindung betrifft konservierte, keimarme Liposome und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to preserved, low-germ liposomes and a process for their preparation.

Liposome sind kugelförmige Vesikel mit einer Hülle aus einer oder mehreren Doppelschichten (Bilayer). Sie werden bevorzugt aus Lipiden natürlicher Herkunft erzeugt. In der pharmazeutischen Industrie und auf dem Gebiet der Kosmetik spielen besonders die Liposome aus Phospholipiden eine große Rolle. Die wichtigsten Phospholipidquellen sind die Sojabohne und andere phospholipidreiche Pflanzen, in geringerem Maße werden die Phospholipide auch aus dem Ei oder von Tieren gewonnen.Liposomes are spherical vesicles with a sheath out one or more bilayers. you will be preferably produced from lipids of natural origin. In the pharmaceutical industry and in the field of Cosmetics play especially the liposomes from phospholipids  a major role. The most important phospholipid sources are the soybean and other phospholipid-rich plants, in To a lesser extent, the phospholipids are also from the egg or derived from animals.

Unter bestimmten Voraussetzungen sind Phospholipide in der Lage, in wäßriger Lösung Liposome zu bilden (Bangham, A.D., Horne, R.W., J. Mol. Biol. 8 (1964), 660). Seitdem ist auf zahlreiche Art und Weise versucht worden, stabile Liposome, die für eine breite Anwendung Möglichkeiten bieten, herzustellen. Die von Bangham (Bangham, A.D., et al., Meth. in Membrane Biol. 1 (1976), 1-68) vorgeschlagene Methode, Phospholipide in einem organischen Lösungsmittel aufzulösen, letzteres im Rotationsverdampfer zu entfernen, um auf der Kolbenwand einen Lipidfilm zu erhalten, der dann beim Dispergieren in Wasser oder wäßriger Lösung Liposome ausbildet, ist im technischen Maßstab nicht durchführbar. Die so hergestellten Liposome sind nur für einen kleinen Anwendungsbereich zu verwenden.Under certain conditions phospholipids are in the Able to form liposomes in aqueous solution (Bangham, A.D., Horne, R.W., J. Mol. Biol. 8 (1964), 660). Since then it's up numerous ways have been tried, stable liposomes, which offer possibilities for a broad application, manufacture. Bangham (Bangham, A.D., et al., Meth. in Membrane Biol. 1 (1976), 1-68) proposed method, Phospholipids in an organic solvent to dissolve, to remove the latter in a rotary evaporator, to get on the piston wall a lipid film, which then when dispersed in water or aqueous solution liposomes is not feasible on an industrial scale. The liposomes thus produced are only for a small Scope of application.

Liposome können durch die Beschallung von multilamellaren Liposomen, wie sie etwa nach der obigen Methode erhalten werden können, mittels Ultraschall in kleinere, uni­ lamellare Vesikel umgesetzt werden (C. Huang, Biochemistry 8 (1969), 346-352).Liposomes may be due to the sonication of multilamellar Liposomes, as obtained by the above method can be ultrasound into smaller, uni lamellar vesicles (C. Huang, Biochemistry 8 (1969), 346-352).

Unilamellare Liposomen können ebenfalls mittels der "French Press" bei niederen Drucken hergestellt werden, indem auf übliche Weise hergestellte multilamellare Liposomen- Präparate durch eine enge Öffnung gepreßt werden (Hamilton, R.L., et al., J. Lipid Res. 21 (1980), 981-992).Unilamellar liposomes may also be obtained by means of the "French Press "can be made at low pressures by clicking usual manner prepared multilamellar liposome Preparations are forced through a narrow opening (Hamilton, R.L., et al., J. Lipid Res. 21 (1980), 981-992).

Eine andere Möglichkeit zur Erzeugung liposomaler Lösungen stellt die Ethanol-Injektionsmethode von Batzri und Korn dar (Batzri, S., Korn, E.D., Biochim. Biophys. Acta 298 (1976), 1015-1019). Hierbei wird das in Ethanol gelöste Lipid in eine wäßrige Pufferlösung injiziert, so daß sich Liposome bilden. Dieses Verfahren ist, genauso wie die Filmmethode von Bangham, nicht in technischem Maßstab durchführbar. Bei beiden Methoden muß außerdem das organische - möglicherweise sogar toxische - Lösungsmittel aufwendig entfernt werden, um pharmazeutisch oder kosmetisch anwendbare Präparate zu erhalten.Another way to create liposomal solutions represents the ethanol injection method of Batzri and Korn (Batzri, S., Korn, E.D., Biochim, Biophys, Acta 298 (1976), 1015-1019). This is dissolved in ethanol Lipid injected into an aqueous buffer solution, so that Form liposomes. This procedure is, as well as the  Filmmethod of Bangham, not on an industrial scale feasible. In both methods must also organic - possibly even toxic - solvents consuming to be pharmaceutical or pharmaceutical to obtain cosmetically applicable preparations.

Eine liposomale Lösung kann durch Gefriertrocknen des bei der Filmtechnik hergestellten Lipidfilms hergestellt werden, d. h. das Lösungsmittel wird nicht durch ein Vakuum, sondern durch Lyophilisation entfernt (DE-OS 28 18 655) . Beim Re-Dispergieren des gefriergetrockneten Lipidfilms in Wasser entstehen naturgemäß wieder Liposome.A liposomal solution can be obtained by freeze-drying the at produced film technology produced lipid film be, d. H. the solvent is not released by a vacuum, but removed by lyophilization (DE-OS 28 18 655). When re-dispersing the freeze-dried lipid film in Naturally, water again forms liposomes.

Große unilamellare Liposomen werden auch gebildet, wenn geladene Lipide in einem Puffer in Gegenwart von Calcium- Kationen suspendiert werden (Papahadjopoulos, D., Ann. N.Y. Acad. Sci. 308 (1978) p. 751). Nach Entfernung der Calcium- Kationen bilden sich dann große unilamellare Liposomen.Large unilamellar liposomes are also formed when charged lipids in a buffer in the presence of calcium Cations are suspended (Papahadjopoulos, D., Ann. N.Y. Acad. Sci. 308 (1978) p. 751). After removal of the calcium Cations then form large unilamellar liposomes.

Eine neuere Methode zur Bildung von Liposomen besteht darin, Phospholipide mit einem kationischen Detergens in ein organisches Lösungsmittel zu geben und das Lipidgemisch auf eine fein verteilte bzw. fein strukturierte Oberfläche wie Molekularsiebe, Quarz oder Zeolithe zu bringen (D.D. Lasic, J. of Coll. and Interface Sci. 124 (2), (1988), 428-435) und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum zu entfernen. Dabei entstehen direkt Phospholipid-Vesikel.A newer method for the formation of liposomes exists therein, phospholipids with a cationic detergent in to give an organic solvent and the lipid mixture on a finely distributed or finely structured surface such as molecular sieves, quartz or zeolites (D.D. Lasic, J. of Coll. and Interface Sci. 124 (2), (1988), 428-435) and then the solvent in vacuo remove. This produces directly phospholipid vesicles.

Eine allgemeine Übersicht über die gebräuchlichsten Methoden zur Liposomenherstellung geben z. B. die Artikel von Szoka, F. et al. in Ann. Rev. Biophys., Bioeng. 9 (1980), 467-508 und Lasic, D.D. in Biochem. J. 256 (1988), 1-11.A general overview of the most common Methods for liposome production z. For example, the articles by Szoka, F. et al. in Ann. Rev. Biophys., Bioeng. 9 (1980), 467-508 and Lasic, D.D. in Biochem. J. 256 (1988), 1-11.

Sowohl in der kosmetischen als auch bei der pharmazeutischen Anwendung werden naturgemäß sehr hohe Anforderungen an die Sterilität und Pyrogenfreiheit der Liposomen gestellt, damit diese Systeme ohne Nebenwirkungen gefahrlos verwendet oder verabreicht werden können. Both in the cosmetic and in the Pharmaceutical applications are naturally very high Requirements for sterility and pyrogen free Liposomes are provided to allow these systems without side effects safely used or administered.  

Bisher sind nur wenige Verfahren bekannt, die sterile, keimarme Liposomen oder liposomale Systeme betreffen. Eine Übersicht gibt J. Freise in Liposome Technology, Vol. I (ed. by G. Gregoriadis, 1986), p. 132-137.So far, only a few methods are known, the sterile, low-germ liposomes or liposomal systems. A Overview is J. Freise in Liposome Technology, Vol. I (ed. by G. Gregoriadis, 1986), p. 132-137.

Bevorzugt ist hiernach die Filtration der erzeugten Liposomenlösung durch ein entsprechendes Millipore-Filter® der Größe 0,22 µm. Allerdings werden dann größere Liposomen nicht mit filtriert, so daß nur ein Teil des ursprünglichen Lösungsvolumens erhalten bleibt.Preference is then given to the filtration of the produced Liposome solution through a corresponding Millipore-Filter® the size of 0.22 microns. However, then become larger liposomes not with filtered, so that only part of the original Solution volume is maintained.

Liposome können auch durch Gefriertrocknung (DE-OS 29 04 047) konserviert werden.Liposomes can also be obtained by freeze-drying (DE-OS 29 04 047) are preserved.

Die EP-A 01 58 441 beschreibt Pro-Liposome aus Lecithin, Ethanol und Wasser, die für die Herstellung von Liposomen verwendet werden. Eine Aussage zur Sterilität findet sich in dieser Anmeldung nicht.EP-A 01 58 441 describes pro-liposomes from lecithin, Ethanol and water necessary for the production of liposomes be used. A statement on sterility can be found not in this application.

Andere chemische oder physikalische Verfahren führen meist sehr schnell zu einer Zerstörung der Doppelschichtmembran und sind daher für eine breite Anwendung nicht geeignet.Other chemical or physical processes usually result very quickly destroying the bilayer membrane and are therefore not suitable for a wide application.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, konservierte und sterile Liposomen herzustellen, wenn diese mit Ethanol oder 2-Propanol konserviert werden. Ebenso ist es überraschend, daß der Alkohol nicht zu einer Zerstörung des liposomalen Systems führt. Surprisingly, it has now been found that it is possible to produce preserved and sterile liposomes, if these be preserved with ethanol or 2-propanol. Likewise is It is surprising that the alcohol does not cause destruction of the liposomal system.  

Auch ist es überraschend, daß man aus einem einfachen Ausgangsmaterial, nämlich Phospholipiden und Alkohol, durch einfaches Verdünnen mit Wasser oder geeigneten Pufferlösungen, die gewünschten Liposomen bzw. in der Endformulierung eine liposomale Lösung erhält.Also it is surprising that one from a simple Starting material, namely phospholipids and alcohol, by simple dilution with water or suitable Buffer solutions, the desired liposomes or in the Final formulation receives a liposomal solution.

Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es mit jedem handelsüblichen Laborrührer in einem beliebigen geeigneten Gefäß ausgeführt werden kann. Grundvoraussetzung ist lediglich eine genügend große Drehzahl, so daß eine starke Durchmischung in kurzer Zeit erreicht wird.The method is further characterized in that it with any standard laboratory stirrer in any suitable vessel can be executed. prerequisite is only a sufficiently high speed, so that a strong mixing is achieved in a short time.

Als Ausgangsmaterial dient ein Phospholipid-Alkohol-Gemisch ohne weitere Zusatzstoffe.The starting material is a phospholipid-alcohol mixture without further additives.

Die Phospholipide haben innerhalb dieses Gemisches die nachstehende Zusammensetzung:The phospholipids have within this mixture the following composition:

Phosphatidylcholin:phosphatidylcholine: 60-80 Gew.-%60-80% by weight saure Phospholipide:acid phospholipids: 1-30 Gew.-%1-30% by weight sonstige Phospholipide:other phospholipids: 1-30 Gew.-%1-30% by weight

wobei in der vorliegenden Erfindung Phospholipide wie Phosphatidsäure, Phosphatidylethanolamin oder etwa N-Acyl­ phosphatidylethanolamin zu den sauren Phospholipiden gerechnet werden. Als sonstige Phospholipide sind etwa Phosphatidylinosit oder Lyso-Phosphatidylcholin anzusehen.in the present invention, phospholipids such as Phosphatidic acid, phosphatidylethanolamine or about N-acyl phosphatidylethanolamine to the acidic phospholipids be counted. As other phospholipids are about Phosphatidylinositol or lyso-phosphatidylcholine.

Innerhalb der vorgenannten Grenzen für die Zusammensetzung des Phospholipidgemisches haben sich zwei Phospholipidgemische als besonders geeignet für die Herstellung der erfindungsgemäßen Liposome erwiesen:Within the aforementioned limits for the composition of the phospholipid mixture have two Phospholipidgemische as particularly suitable for the Production of the liposomes according to the invention proved:

Phospholipidgemisch A:Phospholipid mixture A:

80 Gew.-% Phosphatidylcholin
1-19 Gew.-% saure Phospholipide
1-19 Gew.-% sonstige Phospholipide80% by weight of phosphatidylcholine
1-19% by weight acid phospholipids
1-19% by weight of other phospholipids

Phospholipidgemisch B:Phospholipid mixture B:

60 Gew.-% Phosphatidylcholin
10-30 Gew.-% saure Phospholipide
10-30 Gew.-% sonstige Phospholipide60% by weight of phosphatidylcholine
10-30% by weight acid phospholipids
10-30% by weight of other phospholipids

Diese Phospholipidgemische können aus Phospholipidgemischen, wie sie in natürlichen Ölsaaten enthalten sind, durch entsprechende Aufarbeitung, etwa nach der EP-S 00 69 770, erhalten werden.These phospholipid mixtures can be made Phospholipidgemischen, as in natural oilseeds are included, by appropriate work-up, for example EP-S 00 69 770.

Versuche mit anderen Mischungsverhältnissen als den oben angegebenen oder mit reinem Phosphatidylcholin führten nicht zu den erfindungsgemäßen Formulierungen.Try mixing ratios other than the above indicated or with pure phosphatidylcholine not to the formulations according to the invention.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist auch darin zu sehen, daß für die Herstellung der Liposomen und der liposomalen Lösung keine zusätzlichen energieaufwendigen Schritte wie Temperaturerhöhung, Ultraschall oder dergl. mehr nötig sind.A particular advantage of the invention is also in it see that for the preparation of the liposomes and the liposomal solution no additional energy-consuming Steps such as temperature increase, ultrasound or the like. more are needed.

Die erfindungsgemäßen liposomalen Formulierungen können mit einem Gehalt an Phospholipiden von 10 bis 20% hergestellt werden. Bevorzugt werden jedoch solche mit 10% Phospholipidanteil hergestellt.The liposomal formulations according to the invention can be used with produced a content of phospholipids of 10 to 20% become. However, those with 10% are preferred Phospholipidanteil produced.

Die Formulierungen haben einen konstanten Alkoholgehalt von 16%, so daß der Anteil an Wasser zwischen 64 und 74% beträgt, abhängig von der Menge an Phospholipid in der Endformulierung. Anstelle von Wasser können auch übliche Pufferlösungen, wie etwa Phosphat-Puffer oder Salzlösung verwendet werden.The formulations have a constant alcohol content of 16%, so that the share of water between 64 and 74% is dependent on the amount of phospholipid in the Final formulation. Instead of water can also usual Buffer solutions, such as phosphate buffer or saline be used.

Für die Herstellung der Liposomen-Dispersionen werden folgende Phospholipidgemische als Ausgangsmaterial verwendet:For the preparation of the liposomal dispersions following phospholipid mixtures as starting material used:

Somit enthält Gemisch I 19 Gew.% saure Phospholipide und Gemisch II 30 Gew.% saure Phospholipide.Thus, mixture I contains 19% by weight of acid phospholipids and Mixture II 30% by weight acid phospholipids.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:The invention is illustrated by the following examples explains:

Beispiel 1example 1

Es sollen 100 g des erfindungsgemäßen Produktes mit Gemisch I und Ethanol hergestellt werden.It should be with 100 g of the product according to the invention Mixture I and ethanol are produced.

Dazu werden 10 g Gemisch I in 1,8 g Ethanol aufgelöst. Die Lösung hat eine Viskosität von 806 mPas (bei 25°C) und ist homogen. In dieser Zusammensetzung beträgt das Phospholipid zu Ethanol-Verhältnis 85 : 15.For this purpose, 10 g of mixture I are dissolved in 1.8 g of ethanol. The Solution has a viscosity of 806 mPas (at 25 ° C) and is homogeneous. In this composition, this is phospholipid to ethanol ratio 85:15.

Die Lösung wird mit 47 g entmineralisiertem Wasser in einem üblichen schnellaufenden Laborrührer während 3 Minuten homogenisiert. Es bildet sich ein transparentes Gel mit 17% Phospholipid-Gehalt. Das Gel wird mit dem gleichen Rührer mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt. Die entstehende dünnflüssige Dispersion wird mit 14,2 g Ethanol versetzt und noch 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.The solution is homogenized with 47 g of demineralised water in a standard high speed laboratory stirrer for 3 minutes. It forms a transparent gel with 17% phospholipid content. The gel is mixed with the same stirrer with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes. The resulting low-viscosity dispersion is mixed with 14.2 g of ethanol and stirred for another 1 minute to the finished end product.

100 g des Endproduktes hat dann die Zusammensetzung:100 g of the final product then has the composition:

10 g Phospholipide
16 g Ethanol
74 g Wassger10 g phospholipids
16 g of ethanol
74 g of water

Die Teilchengröße beträgt, gemessen nach der Laserstreulichtmethode, 204 nm (±20%), die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g, damit entspricht die Konservierung den USP21 - und DAB9-Normen.The particle size is measured according to the Laser scattered light method, 204 nm (± 20%), the germ count is below 100 germs / g, the conservation corresponds to the USP21 and DAB9 standards.

Die nachfolgenden Beispiele 2 bis 8 führen ebenfalls zu einem Endprodukt, das die ZusammensetzungThe following examples 2 to 8 also lead to an end product containing the composition

10 g Phospholipide
16 g 2-Propanol oder Ethanol und
74 g Wasser10 g phospholipids
16 g of 2-propanol or ethanol and
74 g of water

aufweist.having.

Beispiel 2Example 2

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 2,5 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 80 : 20) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt, bis ein homogenes Gel entsteht (Phospholipidgehalt: 16,8%). Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, dann wird 13,5 g Ethanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 194 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 2.5 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 80:20) and with 47 g demineralized water for 3 minutes until a homogeneous gel is formed (phospholipid content: 16.8%). The gel is mixed with 27 g of tap water and 4 minutes stirred, then 13.5 g of ethanol is added and Stirred 1 minute to the finished product. The mean particle size is 194 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Dieses Beispiel zeigt, daß sich auch mit einfachsten Ausgangssubstanzen sehr leicht die liposomalen Lösungen herstellen lassen. Die in Leitungswasser üblicherweise vorhandenen Verunreinigungen wie Mikroorganismen und Salze sowie ein ungleichmäßiger pH-Wert haben keine Auswirkungen auf die Qualität der liposomalen Lösung.This example shows that even with the simplest Starting substances very easily the liposomal solutions let produce. The in tap water usually existing contaminants such as microorganisms and salts and uneven pH have no effect on the quality of the liposomal solution.

Beispiel 3Example 3

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 5,4 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 65 : 35) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16% Phospholipidgehalt. Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 5.4 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 65:35) and with 47 g demineralized water for 3 minutes. It arises a transparent gel with 16% phospholipid content.  

Das Gel wird mit 27 g 0,9 prozentigen Salzlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann 10,6 g Ethanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 154 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP 21 und DAB9).The gel is mixed with 27 g of 0.9 percent saline Stirred for 4 minutes, then added 10.6 g of ethanol and Stirred 1 minute to the finished product. The mean particle size is 154 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP 21 and DAB9).

Beispiel 4Example 4

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 10 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 50 : 50) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 15% Phospholipidgehalt. Das Gel wird mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann 6 g 2- Propanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.10 g of mixture I are dissolved in 10 g of 2-propanol analogously to Example 1 (phospholipids: 2-propanol is 50:50) and stirred with 47 g of demineralized water for 3 minutes. The result is a transparent gel with 15% phospholipid content. The gel is mixed with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes, then 6 g of 2-propanol are added and stirring is continued for 1 minute until the finished end product is obtained.

Die mittlere Teilchengröße beträgt 122 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).The average particle size is 122 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Beispiel 5Example 5

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 2,5 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 80 : 20); und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16,8% Phospholipid­ gehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 2.5 g of 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 80:20); and with 47 g demineralized water stirred for 3 minutes. It A transparent gel with 16.8% phospholipid is formed salary.

Das Gel wird mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, 13,5 g 2- Propanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 167 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9). The gel is mixed with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes, 13.5 g of 2-propanol added and stirred for 1 minute to the finished end product. The mean particle size is 167 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Beispiel 6Example 6

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 1,2 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 90 : 10) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es ent­ steht ein transparentes Gel mit 17,2% Phospholipidgehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 1.2 g of 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 90:10) and with 47 g demineralized water stirred for 3 minutes. It ent is a transparent gel with 17.2% phospholipid content.

Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, 14,8 g 2-Propanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 196 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).The gel is mixed with 27 g of tap water and 4 minutes stirred, 14.8 g of 2-propanol was added and Stirred 1 minute to the finished product. The mean particle size is 196 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Beispiel 7Example 7

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch II in 1,8 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 85 : 15) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 17% Phospholipidgehalt. Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, dann 14,24 g Ethanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 182 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).Analogously to Example 1, 10 g of mixture II in 1.8 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 85:15) and with 47 g demineralized water for 3 minutes. It arises a transparent gel with 17% phospholipid content. The gel is mixed with 27 g of tap water and 4 minutes stirred, then added 14.24 g of ethanol and Stirred 1 minute to the finished product. The mean particle size is 182 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Beispiel 8Example 8

Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch II in 2,5 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 80 : 20) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16,8% Phospholipid­ gehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture II in 2.5 g 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 80:20) and stirred with 47 g of demineralized water for 3 minutes. The result is a transparent gel with 16.8% phospholipid salary.

Das Gel wird mit 17 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2PO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann 13,5 g 2-Propanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.17 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 PO 4 buffer solution are added to the gel and the mixture is stirred for 4 minutes, then 13.5 g of 2-propanol are added and stirring is continued for 1 minute until the finished end product is obtained.

Die mittlere Teilchengröße beträgt 162 nm (±20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).The mean particle size is 162 nm (± 20%). The germ count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).

Claims (10)

1. Liposome aus Phospholipiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit Alkoholen konserviert sind.1. liposomes of phospholipids, characterized in that they are conserved with alcohols. 2. Liposome nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial natürliche Phospholipide, die aus Ölsaaten gewonnen werden, verwendet werden. 2. Liposomes according to claim 1, characterized that as starting material natural phospholipids, the be obtained from oilseeds.   3. Liposome nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial aus 60-80 Gew.% Phosphatidylcholin,
 1-30 Gew.% saure Phospholipide,
 1-30 Gew.% sonstige Phospholipide,besteht.3. Liposomes according to claims 1 and 2, characterized in that the starting material from 60-80 wt.% Phosphatidylcholine,
1-30% by weight acid phospholipids,
1-30% by weight of other phospholipids. 4. Liposome nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial aus 80 Gew.% Phosphatidylcholin
1-19 Gew.% saure Phospholipide,
1-19 Gew.% sonstigen Phospholipiden,besteht.4. liposomes according to claim 1-3, characterized in that the starting material of 80 wt.% Phosphatidylcholine
1-19% by weight acid phospholipids,
1-19% by weight of other phospholipids. 5. Liposome nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial aus 60 Gew.% Phosphatidylcholin,
10-30 Gew.% sauren Phospholipiden,
10-30 Gew.% sonstigen Phospholipiden,besteht.5. liposomes according to claim 1-3, characterized in that the starting material of 60 wt.% Phosphatidylcholine,
10-30% by weight acid phospholipids,
10-30% by weight of other phospholipids. 6. Liposome nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Ethanol oder 2-Propanol ist.6. Liposomes according to claims 1 to 5, characterized characterized in that the alcohol is ethanol or 2-propanol is. 7. Liposome nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoholgehalt in der Endformulierung 16% Gewichtsprozent beträgt.7. Liposomes according to claims 1 to 6, characterized characterized in that the alcohol content in the Final formulation is 16% by weight. 8. Liposomale Lösung, enthaltend die Liposome nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß der Phospholipidgehalt max. 20%, üblicherweise 10% beträgt. 8. Liposomal solution containing the liposomes after Claims 1-7, characterized in that the Phospholipid content max. 20%, usually 10% is.   9. Verfahren zur Herstellung einer liposomalen Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phospholipid-Alkohol-Gemisch nach Anspruch 2 bis 5 mit soviel Wasser gerührt wird, daß ein Gel entsteht und nach weiterer Zugabe von Wasser, Pufferlösung oder Salzlösung die gewünschte liposomale Lösung entsteht.9. A method for producing a liposomal solution according to claim 8, characterized in that A phospholipid-alcohol mixture according to claim 2 is stirred to 5 with enough water, that a gel formed and after further addition of water, Buffer solution or saline solution the desired liposomal Solution arises. 10. Verfahren zur Herstellung einer liposomalen Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial ein flüssiges Phospholipid-Alkohol- Gemisch ist.10. A method for producing a liposomal solution according to claim 8, characterized in that the Starting material a liquid phospholipid-alcohol Mixture is.
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