DE3915347C2 - Harzadsorbate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Harzadsorbate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

Die Erfindung betrifft Derivate von Ranitidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate für verbesserte Zubereitungen von Ranitidin, insbesondere für die orale Verabreichung.
Ranitidin, N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der GB-PS 15 65 966 beschrieben. Eine besondere Kristallform von Ranitidin-Hydrochlorid wird in der GB-PS 20 84 580 B beschrieben. In beiden Druckschriften wird auf Zubereitungen für die orale Verabreichung verwiesen, die die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösungen, Sirups, Suspensionen oder Pastillen oder Kautabletten für die bukkale Verabreichung haben können. Orale Präparate von Ranitidin werden auch in der GB-A-21 42 820 beschrieben.
Ranitidin ist ein potenter Histamin H₂-Antagonist, der in Form seines Hydrochloridsalzes in weitem Umfang zur Behandlung von Zuständen verwendet wird, wo es von Vorteil ist, die Magensäureacedität zu erniedrigen. Solche Zustände schließen Duodenal- und Magengeschwüre, Rück­ flußösophagitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom ein. Ranitidin kann auch prophylaktisch bei chirurgischen Eingriffen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, für die Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden.
Die orale Verabreichung stellt einen bevorzugten Verabreichungsweg von Ranitidin dar. Ranitidin hat, wie viele Arzneimittel, jedoch einen ihm eigenen bitteren Geschmack, was für bestimmte Typen von oralen Verabreichungsformen einen Nachteil darstellt. Weiterhin ist bekannt, daß Patienten, wenn ihnen eine orale Verabreichungsform verschrieben wird, die einen besonders unangenehmen Geschmack hat, dazu neigen, die Einnahme nicht vollständig fortzuführen. Die vom bitteren Geschmack des Ranitidins herrührenden Probleme sind besonders bei Zubereitungen wie Kautabletten, Granulaten, Pulvern, Lösungen oder Suspensionen akut. Bis zu einem gewissen Ausmaß kann zwar der bittere Geschmack durch Verwendung von Süßungs- und/oder Aromatisierungsmitteln maskiert werden, was jedoch noch nicht vollständig zufriedenstellend ist, weil immer noch ein unangenehmer Nachgeschmack im Mund zurückbleiben kann. Schließlich kann es Umstände geben, bei denen es unerwünscht oder unzweckmäßig ist, ein Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zu verwenden.
Es sind schon verschiedene Methoden beschrieben worden, den bitteren Geschmack von pharmazeutischen Wirkstoffen zu maskieren, u. a. auch die Verwendung von Ionenaustauscherharzen. Es ist auch schon die Verwendung von Kationenaustauscherharzen zur Maskierung des bitteren Geschmacks von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen, die Amin- oder Amidgruppen enthalten, beschrieben worden. Beispiele für solche pharmazeutische Wirkstoffe sind Nicotinamid, Diphenhydramin, Dextromethorphan, Chlorpheniramin und Pseudoephedrin. Die Verwendung von Ionenaustauscherharzen ist jedoch noch nicht als Mittel zur Maskierung des bitteren Geschmacks von H₂-Rezeptor- Antagonisten, wie Ranitidin, beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, daß der Geschmack von Ranitidin in zufriedenstellender Weise maskiert werden kann, daß man Komplexe mit einem Kationenaustauscherharz bildet, wodurch Harzadsorbate erhalten werden, die im wesentlichen von dem dem Ranitidin eigenen bitteren Geschmack frei sind.
Durch die Erfindung werden daher Harzadsorbate für die orale Verabreichung zur Verfügung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Komplex enthalten, der aus Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauscherharz hergestellt worden ist.
Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Harzadsorbaten von Ranitidin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein synthetisches Kationenaustauscherharz mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon kontaktiert.
Schließlich wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Maskierung des Geschmacks von Ranitidin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein synthetisches Kationenaustauscherharz mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon kontaktiert, um ein Harzadsorbat zu erhalten, das im wesentlichen von dem dem Ranitidin eigenen bitteren Geschmack frei ist.
Das synthetische Kationenaustauscherharz kann beispielsweise ein Copolymeres von Styrol oder Acryl oder Methacrylsäure mit einer vinylaromatischen Verbindung, wie Divinylbenzol, sein und das Harz kann seine Austauschaktivität von entweder schwach oder stark sauren Gruppen, wie Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen, ableiten. Beispiele für geeignete Harze sind Copolymere aus Styrol und Divinylbenzol, die sulfoniert sind, oder Copolymere aus Methacrylsäure und Divinylbenzol mit Einschluß der im Handel erhältlichen Dowex®-Harze oder Amberlite®-Harze. Die Harze können entweder in Form der Säure oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall (z. B. Natrium oder Kalium) vorliegen.
Die verwendeten Harze sollten nichttoxisch und pharmazeutisch annehmbar sein.
Ranitidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes kann dazu eingesetzt werden, um das erfindungsgemäße Adsorbat zu bilden. Geeignete Salze sind z. B. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Succinat, Fumarat und Ascorbat. Ein besonders bevorzugtes Salz zum Zwecke der vorliegenden Erfindung ist das Hydrochlorid.
Beispiele für erfindungsgemäße Adsorbate sind Adsorbate, die dadurch gebildet werden, daß ein Ranitidinsalz, insbesondere das Hydrochlorid, mit einem sulfonierten Styrol- Divinylbenzolharz in Salzform, insbesondere dem Natriumsalz (z. B. Amberlite® IRP-69), oder mit einem Methacrylsäure- Divinylbenzolharz in Salzform, insbesondere dem Kaliumsalz (z. B. Amberlite® IRP-88), umgesetzt wird oder das Ranitidin (freie Base) mit einem Methacryl­ säure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure (z. B. Amberlite® IRP-64) umgesetzt wird.
Adsorbate, die aus dem Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure gebildet werden, werden besonders bevorzugt. Solche Adsorbate können dadurch gebildet werden, daß das Harz mit Ranitidin in Form eines Salzes (insbesondere dem Hydrochlorid) oder - was mehr bevorzugt wird - mit der freien Ranitidinbase umgesetzt wird.
Obgleich alle Verhältnisse von Ranitidin zu Harz in dem Adsorbat innerhalb des Rahmens dieser Erfindung liegen, kann der Ranitidingehalt des Adsorbats beispielsweise im Bereich von 5 bis 70 Gew.-% auf Gewichts- zu-Gewichts-Basis, ausgedrückt als Gewicht der freien Ranitidinbase, liegen. Der Ranitidingehalt des Adsorbats beträgt vorzugsweise 15 bis 55%, mehr bevorzugt 20 bis 30%.
Das Harzadsorbat kann dadurch hergestellt werden, daß man das synthetische Kationenaustauscherharz mit einer Lösung der freien Ranitidinbase oder eines Salzes davon (insbesondere von Ranitidin-Hydrochlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, vermischt. Alternativ kann eine Lösung von Ranitidin oder ein Salz davon durch eine Säule des Kationenaustauscherharzes geleitet werden.
Das Harzadsorbat kann in ein pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung eingearbeitet werden, wobei ein oder mehrere physiologisch annehmbare Träger oder Vehikel bzw. Excipientien verwendet werden.
Durch die Erfindung wird daher weiterhin ein pharmazeutisches Präparat für die orale Verabreichung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein Harzadsorbat von mit einem synthetischen Kationenaustauscherharz komplexierten Ranitidin enthält, welches durch Kontaktierung eines synthetischen Kationenaustauscherharzes mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon gebildet worden ist.
Die Menge von Ranitidin in der oralen Zubereitung ist vorzugsweise im Bereich von 50 bis 600 mg, mehr bevorzugt 50 bis 400 mg und insbesondere 150 bis 300 mg pro Dosiseinheit bzw. Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann beispielsweise ein- bis viermal täglich, vorzugsweise einmal oder zweimal täglich, verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. In bestimmten Fällen kann es auch notwendig sein, routinemäßige Variationen der Dosierung je nach Alter und Gewicht des Patienten durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Präparate können beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Tabletten oder Kautabletten für die bukkale Verabreichung oder von flüssigen Zubereitungen, wie Suspensionen, einnehmen. Granulate und Pulver können direkt oder nach Dispergierung in Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verabreichung verabreicht werden. Die Kapseln können aus Hart- oder Weichgelatine mit Einschluß von kaubaren Weichgelatinekapseln bestehen.
Kau- oder Lutschtabletten (mit Einschluß von gegossenen Kautabletten), Weichgelatinekautabletten, Granulate und wäßrige oder nichtwäßrige Suspensionen stellen besondere Dosierungsformen dar, von denen Kau- oder Lutschtabletten, Granulate und wäßrige oder nichtwäßrige Suspensionen besonders bevorzugt werden.
Die Präparate können unter Verwendung von herkömmlichen Trägern oder Vehikeln bzw. Excipientien und unter Anwendung üblicher Techniken hergestellt werden.
So können beispielsweise Granulate für die direkte Verabreichung oder für die Rekonstruktion vor der Verabreichung dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat mit einem Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxy­ propylmethylcellulose) und anderen geeigneten Vehikeln, wie Füllstoffen (z. B. Zuckern wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Fructose und Mannose oder Zuckeralkoholen wie Sorbit, Xylit und Mannit), granuliert. Tabletten des Harzadsorbats können dadurch erhalten werden, daß man die Granulate mit geeigneten Tablettierungshilfsmitteln, wie Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat), und zusätzlichen Bindemitteln verpreßt. Gegossene Kautabletten können dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat in ein oder mehrere Fettgrundlagen mit niedrigem Schmelzpunkt (z. B. Trigyceridgrundlagen) einarbeitet. Kapseln können dadurch hergestellt werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten Träger, wie fraktioniertem Kokosnußöl, dispergiert und unter Verwendung von Standardvorrichtungen in Weich- und Hartgelatinekapseln einfüllt.
Wäßrige Suspensionen können dadurch erhalten werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten wäßrigen Träger, wie Wasser oder wäßrigem Alkohol (z. B. Ethanol), gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten, die Viskosität erhöhenden Mitteln (z. B. Cellulosederivaten oder Xanthangummi) dispergiert. Nichtwäßrige Suspensionen können dadurch erhalten werden, daß man das Harzadsorbat in einem geeigneten nichtwäßrigen Träger, gegebenenfalls unter Zusatz von geeigneten Mitteln zur Erhöhung der Viskosität (z. B. kolloidalem Siliciumdioxid, hydrierten genießbaren Fetten oder Aluminiumstearat), dispergiert. Geeignete nichtwäßrige Träger sind z. B. Mandelöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl oder fraktionierte Pflanzenöle, wie fraktioniertes Kokosnußöl. Konservierungsmittel (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Hydroxybenzoate, Natriumbenzoat oder Sorbinsäuren) können wie erforderlich zugesetzt werden.
Suspensionen des Harzadsorbats auf wäßriger Grundlage können gewünschtenfalls in situ gebildet werden, indem man das Harz zu einer Lösung von Ranitidin oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon in einem geeigneten wäßrigen Träger zusetzt oder - was mehr bevorzugt wird - daß man Wasser zu einem Trockengemisch aus Harz und Ranitidin oder Ranitidinsalz in Pulver- oder Granulatform zusetzt.
Die verschiedenen Typen der Präparate können gegebenenfalls auch Füllmittel und/oder Intensivsüßmittel, Aromatisierungsmittel und/oder Färbemittel wie zweckmäßig enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in Einzel- oder Vieldosen-Zubereitung präsentiert werden. Eine Einzeldosis-Zubereitung kann beispielsweise als Trockenprodukt präsentiert werden, das entweder das Harzadsorbat oder ein Gemisch aus Harz und Ranitidin oder Ranitidinsalz (zusammen mit geeigneten Trägern) enthält, und das in einem Kissen bzw. Briefchen oder einem anderen Einheitsdosisbehälter enthalten ist. Die Inhaltsstoffe können sodann vor dem Gebrauch in Wasser oder einen anderen geeigneten Träger eingegeben werden. Eine Einzeldosis einer nichtwäßrigen Suspension kann als rasch konstituierte Suspension in einer geeignet gestalteten Einheitspackung präsentiert werden.
Die folgenden Beispiele A bis E veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Harzadsorbate.
Beispiel A
10 g Amberlite® IRP-69 (ein Sulfonsäureharz in Form des Natriumsalzes) wurden mit Wasser gewaschen. Eine Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid (20 g in 100 ml Wasser) wurde zu dem feuchten Harz gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden gerührt. Das Harzmaterial wurde abfiltriert und zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Es wurde sodann in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Harzadsorbat enthielt 37 Gew.-% Ranitidin und war im wesentlichen geschmacklos.
Beispiel B
Eine Lösung der freien Ranitidinbase (15 g) in destilliertem Wasser (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Amberlite® IRP-64 (ein Carbonsäureharz in Form der freien Säure) (35 g) in destilliertem Wasser (150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Feststoff wurde sodann gesammelt und zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Harzadsorbat enthielt 27 Gew.-% Ranitidin und war im wesentlichen geschmacklos.
Beispiel C
Ungefähr 200 g Amberlite® IRP-69 wurden in destilliertem Wasser (2 Liter) suspendiert und 30 Minuten lang gerührt. Das Rühren wurde sodann abgebrochen und die Suspension wurde 30 Minuten lang absetzengelassen. Die flüssige Schicht wurde verworfen und die Feststoffe wurden in weiteren 2 Liter destilliertem Wasser resuspendiert. Dieser Rühr- und Absetzungsvorgang wurde weitere viermal wiederholt.
Das Harz wurde sodann in eine Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 9 cm eingepackt. Eine Lösung von Ranitidin-Hydrochlorid (10% W/V) in destilliertem Wasser wurde sodann durch die Säule unter dem Einfluß der Schwerkraft durchgeleitet, bis die Konzentration des in die Säule eingegebenen Ranitidin-Hydrochlorids ungefähr gleich war wie die eluierte Konzentration.
Das Wirkstoffresinat wurde aus der Säule entnommen, mit Wasser (3×200 ml), absolutem Ethanol (3×200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein Wirkstoffresinat erhalten wurde, das 51 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, enthielt. Der Geschmack des Präparats war im Vergleich zu Ranitidin-Hydrochlorid signifikant ver­ bessert.
Beispiel D
Ranitidin-Hydrochlorid (300 g) wurde in destilliertem Wasser (1 Liter) aufgelöst. Die Lösung wurde zu Amberlite® IRP-88 (ein Carbonsäureharz in Form des Kaliumsalzes) (200 g) gegeben und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Rühren wurde sodann abgebrochen und der Feststoff wurde 2 Stunden lang absetzengelassen. Die Flüssigkeit wurde verworfen und der Feststoff wurde in destilliertem Wasser (1 Liter) resuspendiert, 2 Stunden lang gerührt und sodann absetzengelassen, bevor die Flüssigkeit verworfen wurde.
Der Feststoff wurde in destilliertem Wasser (1 Liter), das Ranitidin-Hydrochlorid (300 g) enthielt, resuspendiert. Nach 3stündigem Rühren wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit destilliertem Wasser (3×300 ml) gewaschen, mit absolutem Ethanol (3×300 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das resultierende Wirkstoffresinat enthielt 17 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, und war im wesentlichen geschmacklos.
Beispiel E
Ranitidin-Hydrochlorid (5,6 g) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (0,64 g) in destilliertem Wasser (100 ml) aufgelöst. Hierzu wurde Amberlite® IRP-64 (10 g) gegeben und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Es wurde festgestellt, daß das Harz 80% des Ranitidin-Hydrochlorids aus der Lösung absorbiert hatte, wodurch ein Wirkstoffresinat erhalten wurde, das 28 Gew.-% Ranitidin, bezogen auf die Base, enthielt. Das Wirkstoffresinat wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (3×30 ml) und absolutem Ethanol (3×30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das im wesentlichen geschmacklos war.
Die folgenden Beispiele 1 bis 15 beschreiben erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate, bei denen das Wirkstoffresinat, insbesondere das in den obigen Beispielen beschriebene Harzadsorbat, und ganz besonders ein Raniti­ din-Amberlite® IRP-64 Resinat ist. Andere Wirkstoffresinate, gebildet durch Kontaktierung anderer synthetischer Kationenaustauscherharze mit Ranitidin und einem physiologisch annehmbaren Salz davon, können in gleicher Weise gebildet werden.
Beispiel 1 Trockengranulate
Das Wirkstoffresinat, das Xylit und das Pfefferminzaroma werden miteinander vermischt, unter Verwendung einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in wäßrigem Ethanol granuliert und hierauf getrocknet.
Beispiel 2 Kau- oder Lutschtablette
Das in (1) hergestellte, granulierte Material wird in einer geeigneten Tablettenpresse, die mit geeigneten Stempeln versehen ist, zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 3 Kautablette
Alle Pulver, ausgenommen das Magnesiumstearat, wurden miteinander unter Erhalt eines gleichförmigen Gemisches vermengt. Sodann wurde das Magnesiumstearat zugefügt, und die Pulver wurden kurze Zeit miteinander vermischt. Hierauf wurde das Gemisch verpreßt, wodurch Tabletten mit einem Gesamtgewicht von ungefähr 2,5 g, die jeweils 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base bzw. Basenäquivalent, enthielten.
Beispiel 4 Wäßrige Suspension
Wirkstoffresinat|100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 5 g
Pfefferminzaroma 5 g
Saccharin 0,3 g
Sorbitlösung B.P.C. 100 g
Propylhydroxybenzoat 0,15 g
Butylhydroxybenzoat 0,075 g
gereinigtes Wasser, auf 1000 ml
Das Wirkstoffresinat wird in einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser, das die anderen Komponenten der Formulierung enthält, dispergiert und die resultierende Suspension wird auf das Volumen eingestellt und gut durchgemischt.
Beispiel 5 Wäßrige Suspension
Das Saccharinnatrium wurde in der Hauptmenge des Wassers aufgelöst und der Xanthangummi und das Avicel® RC 591 wurden unter heftigem Mischen zugefügt. Die Hydroxybenzoate und das Aromamittel wurden in dem Ethanol aufgelöst und zu dem Gemisch zugesetzt. Danach wurden die Sorbitlösung, das Titandioxid und das Wirkstoffresinat zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde mit Wasser auf das Volumen eingestellt und unter Verwendung eines Hoch-Schermischers durchgemischt, wodurch eine homogene Suspension erhalten wurde.
Beispiel 6 Wäßrige Suspension, in der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidin-Hydrochlorid|33,6 g
Amberlite® IRP-69 Harz 200 g
Hydroxypropylmethylcellulose 5 g
Pfefferminzaroma 5 g
Saccharin 0,3 g
Sorbitlösung B.P.C. 100 g
Propylhydroxybenzoat 0,15 g
Butylhydroxybenzoat 0,075 g
gereinigtes Wasser, auf 1000 ml
Das Ranitidin-Hydrochlorid wird in einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser, das die anderen Komponenten der Zubereitung enthält, aufgelöst. Das Harz wird zugesetzt und die resultierende Suspension wird auf das Volumen eingestellt und gut durch­ gemischt.
Beispiel 7 Rekonstituierbare wäßrige Suspension
Alle Pulver werden in einem geeigneten Mischer zur nachfolgenden Abfüllung in einer 150-ml-Flasche vermengt. Zum Zeitpunkt der Abgabe werden 80 ml Trinkwasser zugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt, wodurch 100 ml Suspension erhalten werden, die 150 mg Ranitidinbase äquivalent pro 5 ml enthalten.
Beispiel 8 Rekonstituierbare wäßrige Suspension, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Verfahrensweise wie im Beispiel 7.
Beispiel 9 Rekonstituierbare wäßrige Suspension, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Verfahrensweise wie in Beispiel 7.
Beispiel 10 Rekonstituierbare wäßrige Suspension in Einheitsdosis
Die Pulver wurden in einem geeigneten Mischer miteinander vermengt und in einen Einheitsdosisbehälter eingefüllt. Die Dosis wird dadurch hergestellt, daß das Pulver in etwa 20 ml Trinkwasser eingeleert wird und daß 30 Sekunden lang gerührt wird.
Alternative Zucker, wie Sorbit, Mannit, Dextrose oder Saccharose, können anstelle des Xylits verwendet werden. Alternative Intensivsüßmittel, wie Saccharinnatrium, Cyclamat, Thaumatin und Acesulfam K, können anstelle des Aspartame verwendet werden.
Beispiel 11 Wäßrige Suspension, in rekonstituierbarer Einheitsdosis, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidinbase|0,15 g
Amberlite® IRP-64 0,2 g
Xanthangummi 20 mg
Pfefferminzaroma 10 mg
Aspartame® 20 mg
Xylit 2 mg
Verfahrensweise wie in Beispiel 10.
Beispiel 12 Rekonstituierbare wäßrige Suspension in Einheitsdosis, bei der das Wirkstoffresinat in situ gebildet wird
Ranitidin-Hydrochlorid|0,168 g
Amberlite® IRP-88 0,2 g
Xanthangummi 20 mg
Pfefferminzaroma 10 mg
Aspartame® 20 mg
Xylit 2 mg
Verfahrensweise wie in Beispiel 10.
Beispiel 13 Nichtwäßrige Suspension
Das Wirkstoffresinat und das Xylit werden in der Hauptmenge des fraktionierten Kokosnußöls durch Hoch-Schermischen dispergiert. Die restlichen Bestandteile werden zugesetzt und in einem geeigneten Mischer damit vermengt. Die Suspension wurde mit fraktioniertem Kokosnußöl auf das Volumen aufgefüllt und gut durchgemischt. Jeweils 5 ml Suspension enthalten 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base.
Alternative Zucker, wie Mannit, Sorbit, Saccharose oder Dextrose, können anstelle des Xylits verwendet werden. Andere geeignete Öle, wie Erdnußöl oder Sojabohnenöl, können anstelle des fraktionierten Kokosnußöl verwendet werden.
Beispiel 14 Weichgelatine-Kaukapsel
Das Wirkstoffresinat und die anderen Pulver werden in dem fraktionierten Kokosnußöl unter Verwendung eines geeigneten Hoch-Schermischers dispergiert, und die resultierende Suspension wird in Weichgelatine-Kaukapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthält 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base.
Beispiel 15 Gegossene Kautablette
Das Witepsol® H15 und das Theobromaöl wurden miteinander geschmolzen und auf 36°C erhitzt. Die Feststoffe wurden eingearbeitet und das geschmolzene Gemisch wurde in Tablettenformen eingegossen. Nach der Verfestigung wurden die Tabletten herausgenommen. Jede Tablette enthält 150 mg Ranitidin, ausgedrückt als Base.

Claims (20)

1. Harzadsorbate, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex umfassen, der aus Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauscherharz gebildet worden ist.
2. Harzadsorbate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz ein Copolymeres von Styrol, Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einer vinylaromatischen Verbindung ist und daß das Harz seine Austauschaktivität von schwach oder stark sauren Gruppen ableitet.
3. Harzadsorbate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetische Kationenaustauscherharz ein Copolymeres aus Styrol und Divinylbenzol, das sulfoniert ist, oder ein Copolymeres aus Methacrylsäure und Divinylbenzol ist.
4. Harzadsorbate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das synthetische Kationenaustauscherharz in Säureform oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall vorliegt.
5. Harzadsorbate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetische Kationenaustauscherharz ein Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure ist.
6. Harzadsorbate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 70% Ranitidin, ausgedrückt als Gewicht der freien Ranitidinbase, bezogen auf das Gewicht des Harzadsorbats, enthalten.
7. Harzadsorbate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 bis 30% Ranitidin enthalten.
8. Verfahren zur Herstellung eines Harzadsorbats nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein synthetisches Kationenaustauscherharz mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das synthetische Kationenaustauscherharz mit Ranitidin oder Ranitidin-Hydrochlorid umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Ranitidinbase mit einem Methacrylsäure-Divinylbenzolharz in Form der freien Säure umsetzt.
11. Pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel enthalten.
12. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von kaubaren oder lutschbaren Tabletten vorliegen.
13. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Granulats vorliegen.
14. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer wäßrigen Suspension vorliegen.
15. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer nichtwäßrigen Suspension vorliegen.
16. Pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel enthalten und daß sie als Trockenprodukte für die Rekonstitution mit einem wäßrigen Träger vor dem Gebrauch formuliert sind.
17. Pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Trockenproduktes, das Ranitidin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und ein synthetisches Kationenaustauscherharz zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel enthält, zur nachfolgenden Bildung eines Harzadsorbats nach Anspruch 1 in situ in einem wäßrigen Träger formuliert sind.
18. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ranitidin oder Ranitidin-Hydrochlorid und ein synthetisches Kationenaustauscherharz nach einem der Ansprüche 2 bis 5 enthalten.
19. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosisform vorliegen und 50 bis 600 mg Ranitidin pro Dosiseinheit, ausgedrückt als Gewicht der freien Ranitidinbase, enthalten.
20. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 400 mg Ranitidin pro Dosiseinheit enthalten.
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YU (1) YU47674B (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219563A (en) * 1988-05-11 1993-06-15 Glaxo Group Limited Drug adsorbates
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
GB8904182D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Glaxo Canada Pharmaceutical compositions
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
GB8925484D0 (en) * 1989-11-10 1989-12-28 Glaxo Group Ltd Process
WO1992004893A1 (en) * 1990-09-13 1992-04-02 Smithkline Beecham Corporation Non-aqueous liquid oral suspensions
SE9003903D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab New pharmaceutical formulations
WO1992011038A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-09 Richardson-Vicks Inc. Polyamine drug-resin complexes
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JP3278192B2 (ja) * 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
GB9211148D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9221414D0 (en) * 1992-10-13 1992-11-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPH08510989A (ja) * 1992-10-16 1996-11-19 グラクソ、グループ、リミテッド ラニチジン組成物
FI941777A (fi) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vesipitoinen farmaseuttinen suspensio ja menetelmä sen valmistamiseksi
GB9324409D0 (en) * 1993-11-27 1994-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
KR20010031911A (ko) * 1997-11-10 2001-04-16 나까도미 히로다카 약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물
JP4283355B2 (ja) * 1997-11-10 2009-06-24 久光製薬株式会社 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物
ES2313897T3 (es) * 1999-07-14 2009-03-16 Schering-Plough Ltd. Enmascaramiento del sabor de prepararciones liquidas de quinologia orales usando resinas de intercambio ionico.
US6514492B1 (en) 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US20020031490A1 (en) * 2000-07-27 2002-03-14 Bellamy Simon Andrew Method for preparing resinates
EP1429728A1 (de) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Zubereitungen mit verzögerter freisetzung
DE60226899D1 (de) * 2002-01-18 2008-07-10 Rohm & Haas Verwendung eines resinats zur herstellung einer formulierung zur beendigung des rauchens
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20050142097A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Deepak Thassu Multiple active drug resin conjugate
WO2007001300A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Ucb, S.A. Multiple active drug-resin conjugate
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1926736A4 (de) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp Neuer resinat-komplex von s-clopidogrel und verfahren zu dessen herstellung
CA2645855C (en) 2006-03-16 2015-02-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
CN100411626C (zh) * 2006-08-28 2008-08-20 浙江大学 缓释型碘补充剂的制备方法
WO2008042218A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Tris Pharma, Inc. Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof
CN100450548C (zh) * 2006-12-22 2009-01-14 江苏奥赛康药业有限公司 一种波拉克林树脂组合物的口腔贴片及其制备方法
JP5518720B2 (ja) * 2007-10-11 2014-06-11 フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム 無煙タバコ製品
TW200938186A (en) * 2008-02-13 2009-09-16 Eurand Inc Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
JP5560701B2 (ja) * 2008-12-26 2014-07-30 ライオン株式会社 ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
JP5412966B2 (ja) * 2009-06-08 2014-02-12 ライオン株式会社 粒状製剤
US8357398B2 (en) * 2009-10-21 2013-01-22 Alitair Pharmaceuticals Inc. Benzonatate compositions and methods of use
CN102198118B (zh) * 2011-03-28 2012-08-29 于晓勇 一种治疗呕吐的口腔药物制剂及其制备方法
CN102138915A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 于晓勇 一种口服药物制剂及其制备方法
ES2717469T3 (es) 2012-08-15 2019-06-21 Tris Pharma Inc Comprimido masticable de metilfenidato de liberación prolongada
CN109890368B (zh) * 2016-11-01 2021-12-21 强生消费者公司 包含组胺h2受体拮抗剂和抗酸剂的液体口服药物剂型
WO2019207506A2 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Liquid oral pharmaceutical dosage form

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2084580A (en) * 1980-10-01 1982-04-15 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl Furan Derivative
DE3139134A1 (de) * 1980-10-01 1982-05-19 Glaxo Group Ltd., London Form 2 von ranitidinhydrochlorid, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB2142820A (en) * 1983-05-13 1985-01-30 Glaxo Group Ltd Aqueous compositions of ranitidine

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR803638A (fr) * 1935-06-21 1936-10-05 Système de freinage pour portes coulissantes
US2828207A (en) * 1955-11-14 1958-03-25 Du Pont Fortification of feed
US2990332A (en) * 1958-04-02 1961-06-27 Wallace & Tiernan Inc Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith
US2970053A (en) * 1958-10-28 1961-01-31 Pfizer & Co C Oleandomycin resin adsorbate
US3138525A (en) * 1961-06-16 1964-06-23 Hoffmann La Roche Castor wax-amprotropine-resin compositions
US3949068A (en) * 1964-02-20 1976-04-06 University Of Alabama In Birmingham Medical And Educational Foundation Pharmaceutical compositions
GB1180233A (en) * 1966-02-23 1970-02-04 Jean Astruc Modified Spiramycin
US3624209A (en) * 1966-12-28 1971-11-30 Bristol Myers Co Composition for treatment of gastro-intestinal disorders
GB1218102A (en) * 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
JPS5146154B2 (de) * 1972-05-11 1976-12-07
GB1462356A (en) * 1973-07-10 1977-01-26 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS51125708A (en) * 1974-07-23 1976-11-02 Beecham Group Ltd Production of betaalactam antibiotic complex
DE3264782D1 (en) * 1981-10-16 1985-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Medicinal formulation
NZ215069A (en) * 1985-03-01 1988-06-30 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist
US4788055A (en) * 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
JPS6369038A (ja) * 1986-09-10 1988-03-29 Canon Inc 光カ−ド記録媒体
US4795641A (en) * 1987-08-20 1989-01-03 Eastman Kodak Company Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
DE2734070C2 (de) * 1976-08-04 1983-12-29 Allen & Hanburys Ltd., London Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB2084580A (en) * 1980-10-01 1982-04-15 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl Furan Derivative
DE3139134A1 (de) * 1980-10-01 1982-05-19 Glaxo Group Ltd., London Form 2 von ranitidinhydrochlorid, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB2142820A (en) * 1983-05-13 1985-01-30 Glaxo Group Ltd Aqueous compositions of ranitidine

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Publication number Publication date
IL90245A0 (en) 1989-12-15
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YU47674B (sh) 1996-01-08
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BE1002159A5 (fr) 1990-08-14
RU2033155C1 (ru) 1995-04-20
SE8901671D0 (sv) 1989-05-10
NL8901188A (nl) 1989-12-01
PL279377A1 (en) 1990-01-22
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NO891906L (no) 1989-11-13
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GB8910706D0 (en) 1989-06-28
PT90523A (pt) 1989-11-30
CY1781A (en) 1995-10-20
SG48194G (en) 1994-11-25
AT401614B (de) 1996-10-25
HU211592A9 (en) 1995-12-28

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