DE3908623A1 - Process for the steric stabilisation of iron ferrite particles - Google Patents

Process for the steric stabilisation of iron ferrite particles

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Abstract

The invention relates to a process for the steric stabilisation of iron ferrite particles which is characterised in that a) purified iron ferrite particles having a particle size of less than 25 nm are suspended in an aqueous medium, b) the resulting suspension is mixed with an aqueous solution of dextran, and c) if desired the coated particles are separated by sedimentation or centrifugation from partially coated or uncoated particles. The process of the invention gives stabilised iron ferrite particle suspensions while avoiding unwanted agglomerations and the complications which result therefrom in the case of intravenous or intraarterial administration, for example embolisms.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur sterischen Stabilisierung von Eisen-Ferrit-Partikeln.The invention relates to a method for steric Stabilization of iron ferrite particles.

Ferrit-Partikel finden Anwendung als RES-(Reticulo- Endotheliales-System) spezifisches Kontrastmittel in der Kernspintomographie und ähnlichen Anwendungen.Ferrite particles are used as RES (reticulo- Endothelial system) specific contrast agent in the Magnetic resonance imaging and similar applications.

Das Reticulo-Endotheliale-System (RES) stellt ein nur in Leber und Milz vorkommendes Gewebe dar, das in besonderem Maße auf die Vernichtung als körperfremd erkannter Substanzen durch deren Aufnahme aus der Blutbahn und intrazellulären Abbau oder Speicherung spezialisiert ist.The Reticulo Endothelial System (RES) is just a Liver and spleen are tissues that occur in particular Measures of annihilation recognized as foreign to the body Substances by their absorption from the bloodstream and specializes in intracellular degradation or storage.

Auch sehr kleine Ferrit-Partikel werden als Fremdkörper erkannt und phagozytiert (in die Zelle aufgenommen) . Aufgrund des super-paramagnetischen Verhaltens der Ferrit- Partikel führen sie zu Relaxationszeitverkürzungen, weshalb sie sich in besonderer Weise als Kontrastmittel zur selektiven Darstellung gesunden Leber- und Milzgewebes in der Magnet-Resonanz-Tomographie eignen.Even very small ferrite particles are foreign objects recognized and phagocytosed (taken up in the cell). Due to the super paramagnetic behavior of the ferrite Particles lead to shorter relaxation times, which is why they are used in a special way as a contrast medium selective display of healthy liver and spleen tissue in magnetic resonance tomography.

Da Tumorgewebe das Kontrastmittel nicht anreichert, wird der normalerweise nur geringe Kontrast zwischen gesundem und "krankem" Gewebe bis auf ca. 40-fach verstärkt. Tomurgewebe kann so auch von relativ ungeübten Untersuchern mit hinreichender Sicherheit erkannt werden, so daß anzunehmen ist, daß sich diese Methode als bislang einzige, als nicht-invasives Screening-Verfahren eignen wird, was ihre besondere Bedeutung für die klinische Praxis unterstreicht.Since tumor tissue does not enrich the contrast medium, the usually low contrast between healthy and "sick" tissue up to about 40 times. Tumor tissue can also be used by relatively inexperienced examiners can be recognized with sufficient certainty so that it can be assumed that this method has so far been the only one what will be suitable as a non-invasive screening procedure their special importance for clinical practice underlines.

Zum Stand der Technik ist zu nennen die US-PS 45 54 088, die ein Verfahren zur Herstellung magnetischer Partikel beschreibt, an die verschiedene Moleküle angekoppelt sind. Die magnetischen Partikel können ohne rasches Absetzen in wässrigen Medien dispergiert werden und mit Hilfe eines magnetischen Feldes abgetrennt werden, ohne durch diese Behandlung magnetisiert zu werden.The state of the art is the US-PS 45 54 088, which is a process for producing magnetic particles describes to which different molecules are coupled. The magnetic particles can settle in quickly aqueous media are dispersed and with the help of a magnetic field can be separated without going through this  Treatment to be magnetized.

Die US-PS 45 54 088 beinhaltet aufwendige chemische Schritte zur Kopplung von verschiedenartigen Proteinen an Partikeln der Größe von etwa 0,1 bis 1,5 Mikrometer (=100 bis 1500 nm).The US-PS 45 54 088 contains complex chemical Steps to couple different types of proteins Particles about 0.1 to 1.5 microns in size (= 100 up to 1500 nm).

Reine Ferrit-Partikel waren bisher nur in öligen Lösungen stabil suspendierbar und bilden in wässrigen, und besonders in elektrolyt-haltigen Lösungen größere Agglomerate.Pure ferrite particles were previously only in oily solutions stable suspendable and form in aqueous, and especially Larger agglomerates in electrolyte-containing solutions.

Diese Agglomerate bringen bei intravenöser Applikation die Gefahr von Embolien und Gefäßverschlüssen mit sich.These agglomerates bring the intravenous application Danger of embolism and vascular occlusion.

Demgegenüber liegt vorliegender Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur sterischen Stabilisierung von Eisen-Ferrit-Partikeln zu liefern, bei dem die Ferrit-Partikel durch Beschichtung mit hydrophilen Substanzen sterisch stabilisiert werden, um Embolien, Gefäßverschlüsse, unspezifische Aggregationen und Ablagerungen bei intravenöser und/oder intraarterieller Applikation sicher zu vermeiden.In contrast, the present invention has the object based on a method for the steric stabilization of To deliver iron ferrite particles in which the ferrite particles are coated with hydrophilic substances can be sterically stabilized in order to Emboli, vascular occlusions, nonspecific aggregations and Deposits from intravenous and / or intraarterial Avoid application safely.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten Gattung dadurch gelöst, daß manThis object is achieved in a method of solved at the beginning, that he

  • a) gereinigte Eisen-Ferrit-Partikel einer Teilchengröße kleiner 25 nm in wässrigem Medium suspendiert,a) cleaned iron ferrite particles of a particle size less than 25 nm suspended in aqueous medium,
  • b) die so erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Dextran(en) und/oder Dextranderivat(en) vermischt, undb) the suspension thus obtained with an aqueous solution mixed of dextran (s) and / or dextran derivative (s), and
  • c) gegebenenfalls die beschichteten Partikel von teil­ beschichteten oder unbeschichteten Partikeln durch Sedimentation oder Zentrifugation abtrennt.c) optionally the coated particles of part coated or uncoated particles Separates sedimentation or centrifugation.

Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet,
daß die Eisen-Ferrit-Partikel eine Teilchengröße unter 25 nm aufweisen,
daß die Eisen-Ferrit-Partikel eine Teilchengröße unter 15 nm aufweisen,
daß das bzw. die Dextranderivat(e) Dextransulfat(e) sind,
daß die Suspendierung der Eisen-Ferrit-Partikel durch Schütteln und/oder Rühren und/oder Ultraschall-Behandlung erfolgt,
daß das Vermischen der Eisen-Ferrit-Partikel-Suspension und der Dextran-Lösung durch Eintrag von Energie, vorzugsweise durch Ultraschall-Behandlung erfolgt, und
daß die Dextran-beschichteten Eisen-Ferrit-Partikel getrocknet werden, vorzugsweise durch Wärmeeintrag oder Gefriertrocknung.Particular embodiments of the method according to the invention are characterized in that
that the iron ferrite particles have a particle size below 25 nm,
that the iron ferrite particles have a particle size below 15 nm,
that the dextran derivative (s) are dextran sulfate (s),
that the iron ferrite particles are suspended by shaking and / or stirring and / or ultrasound treatment,
that the mixing of the iron ferrite particle suspension and the dextran solution is carried out by input of energy, preferably by ultrasound treatment, and
that the dextran-coated iron-ferrite particles are dried, preferably by heat input or freeze-drying.

Beansprucht wird weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Dextran­ beschichteten Ferrit-Partikeln als:The use of the Process according to the invention for the production of dextran coated ferrite particles as:

  • a) Suspensionen für Injektionszwecke und/odera) suspensions for injections and / or
  • b) Ausgangsmaterial zum Einschleusen in Zellen oder Zellmembranhüllen oder künstliche Membranhüllen und/oderb) starting material for introduction into cells or Cell membrane covers or artificial membrane covers and or
  • c) Ausgangsmaterial zur Ankoppelung an Substanzen mit spezifischen biologischen Eigenschaften, beispielsweise Antikörper.c) Starting material for coupling to substances with specific biological properties, for example antibodies.

Weiterhin wird beansprucht die Verwendung zur Herstellung vonThe use for manufacturing is also claimed from

  • a) freien Dextran-beschichteten Eisen-Ferrit-Partikeln und/odera) Free dextran-coated iron ferrite particles and or
  • b) in Zellen oder Zellmembranhüllen oder künstlichen Membranhüllen aufgenommenen Eisen-Ferrit-Partikeln und/oder b) in cells or cell membrane envelopes or artificial Iron ferrite particles in membrane membranes and or  
  • c) an Substanzen mit Antikörpereigenschaften gekoppelten Eisen-Ferrit-Partikeln sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Eisen-Ferrit-Partikel als Kontrastmittel in der Magnet-Resonanz-Tomographie.c) coupled to substances with antibody properties Iron ferrite particles as well the use of iron ferrite particles according to the invention as Contrast media in magnetic resonance imaging.

Es zeigte sich in überraschender Weise, daß die erfindungsgemäß beschichteten Eisen-Ferrit-Partikel eine besonders gesteigerte Suspendierbarkeit, Stabilisierung von Suspensionen und homogene Injizierbarkeit aufweisen.It was surprisingly shown that the iron ferrite particles coated according to the invention particularly increased suspendability, stabilization of Suspensions and homogeneous injectability.

Das erfindungsgemäße beschriebene Verfahren erreicht adequate biologische Ergebnisse, verglichen mit der US-PS 45 54 088, mit wesentlich geringerem Aufwand.The method described according to the invention is achieved adequate biological results compared to the US PS 45 54 088, with much less effort.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kommen folgende Ausgangsmaterialien zum Einsatz:In the method according to the invention, the following occur Starting materials for use:

Ferrit-Partikel: Die verwendeten Partikel bestehen aus rein kristallinem Ferrit und stammen aus einer kommerziellen Serienproduktion (BASF AG). Sie werden üblicherweise als Dichtungsmittel in öligen Suspensionen verwendet und werden filterfeucht in wässrigem Medium zur Verfügung gestellt. Es handelt sich um sphärische Partikel mit einem Durchmesser von 10 bis 15 nm, wobei eine maximale Partikelgröße kleiner 25 nm garantiert ist. Dabei handelt es sich um einen überdurchschnittlichen Qualitätsstandard.Ferrite particles: The particles used consist of purely crystalline Ferrite and come from a commercial series production (BASF AG). They are commonly used as a sealant in oily suspensions are used and are filter - wet in provided aqueous medium. It is a matter of spherical particles with a diameter of 10 to 15 nm, whereby a maximum particle size of less than 25 nm is guaranteed is. It is an above average Quality standard.

Hydrophiles Beschichtungsmaterial: Zur Beschichtung werden Dextrane oder Dextransulfat verwendet.Hydrophilic coating material: Dextrans or dextran sulfate are used for coating used.

Solche Dextrane oder Dextranderivate sind kommerziell erhältlich und werden in der höchsten Reinheitsstufe, die verfügbar ist, eingesetzt. Such dextrans or dextran derivatives are commercial available and are in the highest purity level, the is available.  

Im folgenden wird das Beschichtungsverfahren im einzelnen beschrieben.The following describes the coating process in detail described.

Reinigung der Ferrit-Partikel: Da die Partikel aus einer in der Regel technischen, öligen Suspension gewonnen werden, wird das Ausgangsmaterial mit Aceton p.a. gespült, wobei die Ferrit-Agglomerate leicht durch Zentrifugation abgetrennt werden.Cleaning the ferrite particles: Because the particles are made from a generally technical, oily Suspension are obtained, the starting material with Acetone p.a. rinsed, the ferrite agglomerates easily be separated by centrifugation.

Die gereinigten Partikel werden in Wasser durch Zufuhr mechanischer Energie suspendiert (ca. 50 g/l Wasser), wobei die besten Ergebnisse durch Anwendung von Hochleistungs- Ultraschall (ca. 50 W für 10 Min.) erzielt werden. Ein ausreichendes Ergebnis ist jedoch auch durch intensives Schütteln oder Rühren erreichbar.The cleaned particles are fed into water mechanical energy suspended (approx. 50 g / l water), whereby the best results by using high performance Ultrasound (approx. 50 W for 10 min.) Can be achieved. A Adequate result is also through intensive Shake or stir.

Die instabile wässrige Suspension wird unmittelbar nach ihrer Herstellung mit einer wässrigen Dextranlösung gemischt und durch Zufuhr mechanischer Energie stabilisiert.The unstable aqueous suspension becomes immediately after their preparation with an aqueous dextran solution mixed and by supplying mechanical energy stabilized.

Auch hier liefert eine Anwendung von Hochleistungs- Ultraschall (50 bis 100 W für ca. 15 Min) die besten Ergebnisse. Die Ausbeute regelrecht beschichteter Ferrit- Partikel ist abhängig vom Verhältnis Ferrit/Dextran im Mischungsansatz.Here too, an application of high-performance Ultrasound (50 to 100 W for about 15 minutes) the best Results. The yield of properly coated ferrite Particle depends on the ratio of ferrite / dextran in the Mix approach.

Eventuell noch vorhandene unzureichend beschichtete Partikel neigen auch jetzt zu Aggregationen und können deshalb durch einfache Zentrifugation abgetrennt werden. Regelrecht beschichtete Partikel verbleiben auch bei Zentrifugation mit 1000 g für 10 Min. weitgehend stabil in der Suspension.Possibly still insufficiently coated Particles also tend to aggregate now and can can therefore be separated by simple centrifugation. Properly coated particles also remain Centrifugation at 1000 g for 10 min. Largely stable in the suspension.

Nach Lyophilisierung (Gefriertrocknung) sind die Dextran­ beschichteten Ferrit-Partikel als Trockensubstanz bei Zimmertemperatur lagerungsfähig. After lyophilization (freeze drying) the dextran coated ferrite particles as dry matter Room temperature storable.  

Der Eisengehalt des Lyophilisats kann mit Hilfe gängiger Laborverfahren (z.B. Gaschromatographie) bestimmt werden.The iron content of the lyophilisate can be more common with the help Laboratory procedures (e.g. gas chromatography) can be determined.

Die injektionsfertige Ferrit-Suspension wird durch Resuspension der lyophilisierten Partikel beispielsweise in physiologischer Kochsalzlösung (0,9% NaCl) durch einfaches Schütteln hergestellt.The ferrite suspension is ready for injection Resuspension of the lyophilized particles, for example in physiological saline (0.9% NaCl) by simple Shake made.

Eine Ultraschallanwendung ist bei diesem Schritt in der Regel nicht mehr erforderlich. Ein Stabilitätsverlust konnte nicht nachgewiesen werden.An ultrasound application is in this step Usually no longer required. A loss of stability could not be proven.

Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß der Einsatz von Suspensionsvermittlern nicht erforderlich ist.A particular advantage is that the use of Suspension intermediaries are not required.

Bei Einsatz gereinigter Ausgangsmaterialien kann außerdem in vorteilhafter Weise auf Konservierungsstoffe bei Lagerung als Trockensubstanz weitestgehend verzichtet werden.When using cleaned starting materials can also in an advantageous way to preservatives Storage as dry substance largely avoided will.

Claims (10)

1. Verfahren zur sterischen Stabilisierung von Eisen- Ferrit-Partikeln, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) gereinigte Eisen-Ferrit-Partikel einer Teilchengröße kleiner 25 nm in wässrigem Medium suspendiert,
  • b) die so erhaltene Suspension mit einer wässrigen Lösung von Dextran(en) und/oder Dextranderivat(en) vermischt, und
  • c) gegebenenfalls die beschichteten Partikel von teilbeschichteten oder unbeschichteten Partikeln durch Sedimentation oder Zentrifugation abtrennt.
1. Process for the steric stabilization of iron ferrite particles, characterized in that
  • a) cleaned iron ferrite particles having a particle size of less than 25 nm are suspended in aqueous medium,
  • b) the suspension thus obtained is mixed with an aqueous solution of dextran (s) and / or dextran derivative (s), and
  • c) optionally separating the coated particles from partially coated or uncoated particles by sedimentation or centrifugation.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisen-Ferrit-Partikel eine Teilchengröße unter 25 nm aufweisen.2. The method according to claim 1, characterized, that the iron ferrite particles have a particle size below Have 25 nm. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisen-Ferrit-Partikel eine Teilchengröße unter 15 nm aufweisen.3. The method according to claim 1, characterized, that the iron ferrite particles have a particle size below Have 15 nm. 4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die Dextranderivat(e) Dextransulfat(e) sind. 4. The method according to claims 1-3, characterized, that the dextran derivative (s) dextran sulfate (s) are.   5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspendierung der Eisen-Ferrit-Partikel durch Schütteln und/oder Rühren und/oder Ultraschall- Behandlung erfolgt.5. The method according to claims 1 to 4, characterized, that by suspending the iron ferrite particles Shaking and / or stirring and / or ultrasonic Treatment is done. 6. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermischen der Eisen-Ferrit-Partikel- Suspension und der Dextran-Lösung durch Eintrag von Energie, vorzugsweise durch Ultraschall-Behandlung erfolgt.6. The method according to claims 1 to 5, characterized, that mixing the iron ferrite particles Suspension and the dextran solution by entering Energy, preferably by ultrasound treatment he follows. 7. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dextran-beschichteten Eisen-Ferrit-Partikel getrocknet werden, vorzugsweise durch Wärmeeintrag oder Gefriertrocknung.7. The method according to claims 1 to 6, characterized, that the dextran-coated iron ferrite particles be dried, preferably by heat input or freeze drying. 8. Verwendung des Verfahrens gemäß Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von Dextran-beschichteten Ferrit- Partikeln als:
  • a) Suspensionen für Injektionszwecke und/oder
  • b) Ausgangsmaterial zum Einschleusen in Zellen oder Zellmembranhüllen oder künstliche Membranhüllen und/oder
  • c) Ausgangsmaterial zur Ankoppelung an Substanzen mit spezifischen biologischen Eigenschaften, beispielsweise Antikörper.
8. Use of the method according to claims 1 to 7 for the production of dextran-coated ferrite particles as:
  • a) suspensions for injections and / or
  • b) starting material for introduction into cells or cell membrane casings or artificial membrane casings and / or
  • c) Starting material for coupling to substances with specific biological properties, for example antibodies.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von in intravenös oder intraarteriell injizierbaren Suspensionen von
  • a) freien Dextran-beschichteten Eisen-Ferrit- Partikeln und/oder
  • b) in Zellen oder Zellmembranhüllen oder künstlichen Membranhüllen aufgenommenen Eisen-Ferrit-Partikeln und/oder
  • c) an Substanzen mit Antikörpereigenschaften gekoppelten Eisen-Ferrit-Partikeln.
9. Use according to claim 8 for the production of injectable in intravenous or intraarterially suspensions of
  • a) free dextran-coated iron ferrite particles and / or
  • b) iron ferrite particles taken up in cells or cell membrane shells or artificial membrane shells and / or
  • c) iron-ferrite particles coupled to substances with antibody properties.
10. Verwendung von Eisen-Ferrit-Partikeln gemäß Ansprüchen 1 bis 9 als Kontrastmittel in der Magnet-Resonanz- Tomographie.10. Use of iron ferrite particles according to claims 1 to 9 as a contrast medium in the magnetic resonance Tomography.
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