DE3908432C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Pflaster als therapeu­ tisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut mit einer abgestuften Wirkstoffabgabe, Ver­ fahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung für die lokale oder systemische dermale Wirkstoffverab­ reichung in der Human- oder Tiermedizin oder Kosme­ tik.

Therapeutische Vorrichtungen zur gesteuerten Verab­ reichung von Wirkstoffen werden als therapeutische Systeme bezeichnet (K. Heilmann, Therapeutische Systeme, S. 26, F. Enke Verlag Stuttgart 1984). Danach ist ein solches System eine arzneistoffenthaltende Vorrichtung bzw. eine Darreichungsform die einen Arzneistoff oder mehrere in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgibt.

Bei Anwendung an der Haut können derartige Systeme sowohl topische als auch systemische Wirkung entfal­ ten und die Vielfalt der auf diese Weise applizier­ baren Wirkstoffe und ihre unterschiedlichen che­ mischen, physikalischen und pharmakologischen Eigen­ schaften stellen stets neue Anforderungen bei der Herstellung derartiger Systeme. So sind für die derma­ le Applikation für viele Wirkstoffe schon Problem­ lösungen gefunden worden bei denen über die gewünsch­ te Applikationszeit eine kontinuierliche, weitgehend gleichbleibende Freisetzung erreicht wird.

Daneben existieren aber auch therapeutische Erforder­ nisse, nach denen das Freisetzungsprofil des Wirk­ stoffes nach einer erhöhten Initialdosis eine niedri­ gere Erhaltungsdosis aufweisen soll. So ist beispiels­ weise bei Einschlafmitteln eine erhöhte Zufuhr des Wirkstoffs bei der Schlafinduktion und eine nie­ drigere Dosis zum Verhindern des Aufwachens in einem längeren anschließenden Zeitraum erwünscht. Auch bei Appetitzüglern soll in den Tagesstunden ein höherer Blutspiegel des Wirkstoffes einstellbar sein als in der Nacht. Dasselbe betrifft auch die Verabreichung von Nikotin zur Raucherentwöhnung. Nicht zuletzt sei erwähnt, daß bei der Bekämpfung von Schmerzattacken nach einer erhöhten Initialdosis eine verminderte Erhaltungsdosis wünschenswert ist.

Ein transdermales therapeutisches System zur Lösung dieses Problems ist schon in der EP-A 02 27 252 be­ schrieben worden. Dort wird der Wirkstoff in einem Reservoir nur mit soviel Penetrationsbeschleuniger in Kontakt gebracht, daß die beschleunigte Penetration nur während einer definierten Anfangsphase der Appli­ kation aufrechterhalten wird. Nachteilig ist hier, daß für jeden Wirkstoff ein geeigneter Penetrations­ beschleuniger gefunden und bei der Wahl der Reservoir­ matrix neben der Diffusionsfähigkeit des Wirkstoffes auch die des Penetrationsbeschleunigers berück­ sichtigt werden muß. Letzteres führt in vielen Fällen dazu, daß eine auf­ wendige zusätzliche Steuermembran notwendig wird.

Eine andere Problemlösung wird in der DE-OS 36 42 931 vorgeschlagen. Dort sind mindestens zwei voneinander getrennte Kammern des Pflasters mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen versehen, so daß in der ersten Phase der Applikation die Freigabe des Wirk­ stoffes aus allen Kammern eine hohe Initialdosis darstellt, während nach Entleerung der Kammern mit niedriger Wirkstoffkonzentration nur noch die Kammern mit höherer Wirkstoffkonzentration zur Freigabe beitragen und somit eine erniedrigte Erhaltungsdosis bewirken. Dieses System ist schon von der Kammerkonstruktion her aufwendig und bedarf bezüglich der verschiedenen Konzentrationseinstellungen in den Kammern besonderer Maßnahmen.

Die DE-OS 36 29 304 betrifft ein therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut, welches auch für die Verarbeitung flüchtiger und/oder thermisch instabiler Komponenten geeignet ist. Das Problem einer abgestuften Wirkstofffreisetzung wird nicht angesprochen.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Pflaster als therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut mit einer abgestuften Wirkstoffabgabe bereitzustellen, das die zwingende Anwesenheit eines Penetrationsbeschleunigers vermeidet und in einfacher Weise herstellbar ist. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem als Pflaster ausgestalteten transdermalen therapeutischen System, das eine der Haut abgewandte Rückschicht, mindestens ein Wirkstoffdepot im Kontakt mit einer die Wirkstoffabgabe steuernden Matrix und eine haftklebende Fixierungseinrichtung für das Pflaster auf der Haut aufweist, wobei die gesamte Matrix zu Beginn der Applikation wirkstoffhaltig ist, dadurch gelöst, daß die Dimensionierung und die Positionierung des oder der Wirkstoffdepots in Kontakt mit der Matrix so gewählt sind, daß zumindest in einer Richtung der Abstand zwischen Depot und einem die Abgabefläche berührenden Matrixrand größer ist als der Diffusionsweg mindestens eines Wirkstoffs vom Depot in die Matrix während der Zeitdauer der Appliktion.

Der prinzipielle Aufbau des erfindungsgemäßen Pflasters ist aus DE-OS 21 35 533 bekannt, ohne daß dort aber die erfindungsgemäßen konstruktiven Merk­ male für die angestrebte Abänderung des Freisetzungs­ profils erkannt worden wären.

Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Pflasters ist ein Wirkstoffgehalt der Matrix zum Zeitpunkt der Applikation. Dies kann auf zwei Wegen erreicht werden. Einmal kann die Matrix schon bei der Herstellung des Pflasters mit Wirkstoff beladen wer­ den, oder die Wirkstoffbeladung erfolgt zum anderen nach der Herstellung des Pflasters durch Diffusion von Wirkstoff aus dem Wirkstoffdepot in die bis dahin leere Matrix. Der letztgenannte Vorgang läßt sich durch Temperaturerhöhung beschleunigen und kann Stun­ den bis Tage dauern. Damit kann während der Anfangs­ phase der Applikation über die gesamte Freigabefläche der Matrix Wirkstoff austreten (entspricht hoher Initialdosis), was zu einer Verarmung an Wirkstoff in den angrenzenden Schichten führt. Diese Verarmung kann nur durch Nachlieferung von Wirkstoff aus dem Wirkstoffdepot ausgeglichen werden. Ist nun der Ab­ stand zwischen Depot und Entleerungszonen so groß, daß er während der Applikationsdauer aufgrund des Diffusionsvermögens des Wirkstoffes nicht überwunden werden kann, so kommt die Wirkstoffabgabe in diesen Bezirken zum Stillstand. Nur die Anteile der Freigabe­ fläche der Matrix setzen noch Wirkstoff frei, die durch Nachdiffusion aus dem Depot versorgt werden können (entspricht verringerter Erhaltungsdosis). Die geometrischen Verhältnisse im Pflaster werden demnach im wesentlichen durch das angestrebte Freisetzungs­ profil, den zu verabreichenden Wirkstoff, die Auswahl der Matrix und die Dimensionierung sowie die Positio­ nierung der Depots bestimmt.

Das Wirkstoffdepot mit einem oder mehreren Wirkstof­ fen kann aus reinem Wirkstoff bestehen, der fest oder fließfähig sein kann, aber auch inerte Hilfsstoffe aufweisen. Unter "inert" soll hier verstanden werden, daß Wirkstoff und Hilfsstoff nicht miteinander reagie­ ren. Zu diesen dem Fachmann bekannten inerten Hilfs­ stoffen gehören beispielsweise Lösemittel, Füllstof­ fe, Stabilisatoren, Stützmaterialien, Trägerstoffe und gegebenenfalls auch diffusions- und penetrations­ regulierende Zusätze.

Als Wirkstoffe können alle transdermal anwendbaren Wirkstoffe eingesetzt werden für deren Applikation eine hohe Initialdosis angezeigt ist. Hierzu gehören beispielsweise Wirkstoffe aus der Gruppe der Analge­ tika, Antiemetika, Antiadiposita, Antiphlogistika, Antispasmolytika und Antiangina-Wirkstoffe. Auch das Nikotin gehört als Wirkstoff zur Raucherentwöhnung dazu.

Die Summe der Wirkstoffmengen im Depot und in der Matrix liegt vorteilhafterweise beim bis zum 20-fachen der therapeutisch notwendigen Menge.

Bevorzugt ist die Matrix schichtweise und/oder schichtförmig aufgebaut, wobei die Schichten gleich oder unterschiedlich sein können. Die Matrix kann haftklebend sein, was durch Einsatz geeigneter Poly­ mermaterialien, wie beispielsweise Kautschuk, kaut­ schukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpoly­ mere, Poly(meth)acrylate und deren Copolymerisate, Polyurethane und Silicone erreicht werden kann. Grund­ sätzlich kommen alle Polymeren infrage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Es kann günstig sein, wenn die Matrix haftklebend ist, da dadurch die Notwendigkeit einer separaten haftklebenden Fixie­ rungseinrichtung für die Vorrichtung vermieden wird. Im Falle einer nicht haftklebenden Matrix werden geeignete Polymermaterialien eingesetzt, die bei­ spielsweise aus der Gruppe der Poly(meth)acrylate, Polyvinylpyrrolidone, Ethylcellulose, Hydroxypropyl­ cellulosen Hydroxypropylmethylcellulosephthalate, Polyvinylalkohole bzw. deren Copolymerisate mit Vinyl­ laurat oder Maleinsäure, Vinylacetate bzw. deren Copolymerisate mit Vinyllaurat oder Maleinsäure, Polyvinylether, Butylkautschuke und Polycaprolactame ausgewählt sind.

Das Wirkstoffdepot kann in Form einer Schicht und/oder in sich schichtweise aufgebaut sein. Die Schichtform des Wirkstoffdepots ist aus fertigungs­ technischen Gründen immer dann bevorzugt, wenn es gelingt, die Konzentration des Wirkstoffes in der Schicht den Erfordernissen entsprechend einzustellen und den notwendigen Abstand zum Matrixrand einzuhal­ ten. Ein schichtweiser Aufbau des Wirkstoffdepots in sich, wobei das Depot als solches nicht schichtförmig zu sein braucht ist dann angezeigt, wenn sich eine direkte Mischung von wirkstoffhaltigen Depotanteilen mit notwendigen oder wünschenswerten inerten Hilfs­ stoffen verbietet oder sich fertigungstechnische Vorteile ergeben.

Beim Aufbau des Pflasters kann beispielsweise min­ destens ein Wirkstoffdepot zwischen einer rücksei­ tigen Matrixschicht und einer hautseitigen Matrix­ schicht eingebracht werden, wobei das Dickenverhält­ nis der Matrixschichten bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 und besonders bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1 : 5 liegt.

Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Pflasters kann das Wirkstoffdepot zwischen Matrix und Rückschicht angeordnet sein, was sich beispielsweise besonders für feste, in Form von Körpern aufbringbare Wirkstoffdepots eignet.

Ist die Matrix nicht selbstklebend, so kann auf der hautseitigen Fläche der Vorrichtung eine Haftklebe­ schicht vorgesehen werden. Auch der innere Zusammen­ halt der Vorrichtung kann in diesem Falle durch zu­ sätzlich haftklebende Zwischenschichten bewerkstel­ ligt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Fixierungseinrichtung durch in die Matrix eingebettete Haftklebeabschnitte oder die Freigabefläche umschließende Haftkleberänder gebildet sein. Die Haftklebeschichten können auch wirkstoff­ haltig sein und tragen damit zur Erhöhung der Initial­ dosis bei.

Die Rückschicht dient zum Schutz und/oder zur mecha­ nischen Stabilisierung der Vorrichtung. Sie kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material bestehen und ein- oder mehrschichtig ausgestattet sein.

Substanzen für ihre Herstellung sind polymere Sub­ stanzen, wie beispielsweise Polyethylen, Polypropy­ len, Polyester und Polyamide. Als weitere Materialien können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, ange­ wandt werden. Auch textile Flächengebilde können verwendet werden wenn sie das Entweichen von Bestand­ teilen der Vorrichtung zu verhindern vermögen. Beson­ ders bewährt haben sich metallbedampfte Polymer­ folien.

In üblicher Weise ist es möglich, eine ablösbare Schutzschicht für die der Haut zugewandten Flächen des Pflasters vorzusehen, die eine unliebsame Ver­ schmutzung und das vorzeitige Entweichen von Bestand­ teilen des Pflasters verhindert. Sie wird erst unmit­ telbar vor der Applikation abgelöst. Für ihre Herstel­ lung eignen sich im Prinzip dieselben Materialien wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie ablösbar sind, wie z.B. durch eine Silikonbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind beispielsweise Poly­ tetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan und Polyvinylchlorid. Natürlich kann die Schutzschicht mit einer Anfaßhilfe versehen sein, um das Abziehen vom Pflaster zu erleichtern.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des erfin­ dungsgemäßen Pflasters besteht in der in situ-Erzeu­ gung des Wirkstoffdepots. Dabei wird das Depot unmit­ telbar an der Kontaktstelle zu der Matix aus den Depotkomponenten gebildet. Im übrigen werden die Schichten der Vorrichtung durch Druck- und/oder Wärme­ anwendung zusammengefügt. Das Depot kann auch durch Druckanwendung in die Matrix eingebracht werden, beispielsweise durch Injektion einer vorbestimmten Menge oder Eindrücken eines Depotkörpers in eine weiche Matrix. Bei einem bevorzugten Verfahren wird das Wirkstoffdepot zwischen zwei Matrixschichten, die gleich oder unterschiedlich sein können, eingebracht.

Vorzugsweise wird mindestens ein Teil des Pflasters aus einer Lösung, einer Dispersion, einer Schmelze oder durch Aufstreuen von Partikelchen hergestellt. Die so erhaltenen flächenförmigen Zwischenprodukte werden in kleinere Einheiten verteilt, deren Dimen­ sionierung und Formgebung von den therapeutischen Erfordernissen bestimmt werden.

Das erfindungsgemäße Pflaster eignet sich besonders für die lokale und systemische dermale Wirkstoffverab­ reichung in der Human- oder Tiermedizin oder läßt sich auch in der Kosmetik einsetzen.

Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Figuren, in denen unter anderem der schematische nicht maßstabsge­ treue Aufbau von erfindungsgemäßen Pflastern darge­ stellt ist, erläutert werden. Dabei zeigt:

Fig. 1a einen Schnitt durch ein Pflaster nach dem Stand der Technik,

Fig. 1b eine grafische Darstellung des zum Pflaster nach Fig. 1a gehörenden in vivo-Freisetzungsprofils,

Fig. 2a einen Schnitt durch eine Ausführungs­ form des erfindungsgemäßen Pflasters,

Fig. 2b eine grafische Darstellung des zum Pflaster nach Fig. 2a gehörenden in- vivo-Freisetzungsprofils,

Fig. 3a einen Schnitt durch eine weitere Aus­ führungsform des erfindungsgemäßen Pflasters,

Fig. 3b eine grafische Darstellung des zum Pflaster nach Fig. 3a gehörenden in- vivo-Freisetzungsprofils,

Fig. 4 einen Schnitt durch eine weitere bevor­ zugte Ausführungsform des erfindungsge­ mäßen Pflasters,

Fig. 5 einen Schnitt durch eine weitere bevor­ zugte Ausführungsform des erfindungsge­ mäßen Pflasters,

Fig. 6 einen Schnitt durch eine Ausführungs­ form des erfindungsgemäßen Pflasters mit mehreren Wirkstoffdepots und

Fig. 7 einen Schnitt durch eine Ausführungsform erfindungsgemäßen Pflasters mit einer Vielzahl von Wirkstoffdepots.

In Fig. 1a ist der schematische Schnitt durch ein Pflaster nach dem Stand der Technik dargestellt, wobei in eine haftklebende Matrix (12), die durch eine Rückschicht (11) abgedeckt ist, ein Wirkstoffde­ pot (13) eingebettet ist. Der Abstand des Wirkstoffde­ pots (13) vom Matrixrand (14) ist so gering, daß der Wirkstoff während der Applikation durch Diffusion die sich entleerenden Bezirke der Matrix wieder auffüllen kann. Somit tritt während der gesamten Applikations­ dauer über die gesamte Freigabefläche Wirkstoff aus. Die Fig. 1b gibt das dazugehörende in-vivo-Frei­ setzungsprofil wieder, wobei der Flux gegen die Zeit aufgetragen ist. Es ist zu erkennen, daß nach Er­ reichen des Maximums der Flux über die restliche Zeit ohne Abstufung weitgehend auf diesem Niveau ver­ bleibt. Nach diesem Stand der Technik wird daher über die gewünschte Zeit ein weitgehend konstanter Flux erhalten.

Der schematische Schnitt durch eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters in Fig. 2a mit der Rückschicht (21), der haftklebenden Matrix (22), dem eingebetteten Depot (23) und dem Matrixrand (24) zeigt einen gegenüber Fig. 1a wesentlich vergrößer­ ten Abstand zwischen Depot (23) und Matrixrand (24). Bei der richtigen auf den fraglichen Wirkstoff abge­ stimmten Wahl der Matrix (22) vermag der Wirkstoff nach Freisetzung des ursprünglich in der Matrix ent­ haltenen Wirkstoffes im Laufe der weiteren Applika­ tion aufgrund der geometrischen Verhältnisse nicht mehr in die vom Depot (23) entfernteren Bezirke der Matrix (22) nachzudiffundieren. Wie das dazugehörende in-vivo-Freisetzungsprofil in Fig. 2b zeigt, sinkt der Flux nach Überschreiten eines Maximums auf einen weitgehend konstanten niedrigeren Wert ab. Damit sind generell nach erhöhten Initialdosen niedrigere Erhal­ tungsdosen einstellbar.

Fig. 3a stellt den schematischen Schnitt einer wei­ teren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters mit der Rückschicht (31), der haftklebenden Matrix (32), dem eingebetteten Depot (33) und dem Matrixrand (34) dar. Hier ist der Abstand zwischen Depot (33) und Matrixrand (34) gegenüber der Ausführungsform in Fig. 2a weiter vergrößert, so daß noch größere Bezirke der Matrix (32) während der Applikation nicht mehr mit Wirkstoff versorgt werden können. Da die Gesamtfreigabefläche aber deutlich größer ist als in Fig. 2a, stellt sich gemäß Fig. 3b, in der der dazuge­ hörende in vivo-Flux aufgetragen ist, ein größeres Anfangsmaximum ein, das dann im Laufe der Applikation auf etwa denselben Wert wie in Fig. 2b absinkt.

Die Positionierung des Depots in der Matrix kann symmetrisch, aber auch asymmetrisch erfolgen, wobei immer gewährleistet sein muß, daß die Entfernung zwischen Depot und Freigabefläche durch Diffusion der Wirkstoffe im Sinne einer gezielten Freigabe über­ brückt werden kann. Natürlich spielt dabei das ge­ wünschte Freisetzungsprofil eine entscheidende Rolle. Die günstigste Entfernung kann in manchen Fällen berechnet oder muß in vielen Fällen experimentell ermittelt werden.

In Fig. 4, die den schematischen Schnitt einer wei­ teren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters zeigt, liegt die Besonderheit in der Positionierung des Depots (43) das nur zum Teil in die haftklebende Matrix (42) eingebettet ist und mit einer Seite mit der Rückschicht (41) in Kontakt steht. Der Abstand des Depots (43) vom Matrixrand (44) entspricht dem in der Fig. 3a, doch beeinflußt der vergrößerte Abstand zwischen Depot (43) und der Freigabefläche die Wahl der für diese Ausführungsform geeigneten Wirkstoffe, wobei diese Ausführungsform fertigungstechnische Vorteile haben kann.

Wie in Fig. 5 zu erkennen ist, in der eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters sche­ matisch im Schnitt wiedergegeben ist, kann das Depot (53) auch auf die haftklebende Matrix (52) aufgesetzt sein, wobei es im übrigen von der Rückschicht (51) umschlossen ist. Für den Abstand zwischen Depot (53) und Matrixrand (54) und jenem zwischen Depot und Freigabefläche gilt das zu Fig. 4 Ausgeführte. Auch hier können außerdem fertigungstechnische Vorteile für die Wahl einer derartigen Ausführungsform sprechen.

Weiterhin ist in Fig. 6 eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters schematisch im Schnitt abgebildet, bei der in einer nichtklebenden Matrix (63) drei voneinander getrennte Depots (64) eingebet­ tet sind. Die Matrix (63) ist mit der Rückschicht (61) durch eine haftklebende Zwischenschicht (62) verbunden, wobei die Rückschicht (61) auch den Matrix­ rand (65) abdeckt und einen zur Haut parallelen über­ stehenden Rand bildet. Die Fixierung des Pflasters auf der Haut wird durch die wirkstoffdurchlässige Haftklebeschicht (62a) bewerkstelligt, die sich über die gesamte freie Fläche der Matrix (63) und die überstehenden Ränder der Rückschicht (61) erstreckt.

Die Ausgestaltung des Pflasters mit mehreren Depots zeigt eine weitere Beeinflussungsmöglichkeit des Freisetzungsprofils auf. Bei gleichem Gesamtvolumen der Depots ermöglicht die räumliche Vereinzelung von Depotteilen im Vergleich zu einem gleichvolumigen Einzeldepot das Nachliefern von Wirkstoff durch Dif­ fusion in größere Bezirke der Matrix. Die erfindungs­ gemäße Bedingung bezüglich des Abstandes vom Depot zum Pflasterrand muß dabei aber erfüllt bleiben. Selbstverständlich kann auch der Abstand zwischen mindestens zwei Depotteilen so groß sein, daß er den während der Zeitdauer der Applikation möglichen Diffusionsweg mindestens eines Wirkstoffs vom Depotteil in die Matrix übersteigt.

Bezüglich einer weiteren Aufgliederung des Depots gibt Fig. 7 ein Beispiel, in dem ein schematischer Schnitt durch eine weitere Ausführungsform des erfin­ dungsgemäßen Pflasters wiedergegeben ist. Die nicht­ klebende Matrix (73) ist mittig von vielen kleinen Depots (74) durchsetzt, wobei diese feste oder fließ­ fähige Körper oder auch Mikrokapseln darstellen kön­ nen. Die Matrix (73) ist bis auf die der Haut zuge­ wandten Fläche über eine Haftklebeschicht (72) mit der Rückschicht (71) verbunden, dabei ist auch der Matrixrand (75) abgedeckt. Die Haftklebeschicht (72) erstreckt sich auch über die überstehenden Ränder der Rückschicht (71), womit die Fixierungseinrichtung zur Haut gebildet wird, da die unmittelbar mit der Haut in Kontakt stehende Fläche der Matrix (73) nicht­ klebend ist.

In allen Figuren mit Schnittzeichnungen durch Pflasterausführungen sind die Schutzschichten für die der Haut zugewandten Flächen der Übersichtlichkeit halber nicht mit eingezeichnet. Selbstverständlich sind sie ein notwendiger Bestandteil der erfindungsge­ mäßen Pflaster. Die Dimensionierung der Pflaster hinsichtlich Kontur und Größe kann in weiten Grenzen variiert werden, wobei vor allem die therapeutischen und die vom Applikationsort bestimmten Erfordernisse, aber auch Gesichtspunkte der Handhabbarkeit zu berück­ sichtigen sind.

Claims (20)

1. Pflaster als transdermales therapeutisches System zur gesteuerten, abgestuften Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut mit hoher Initialdosis und niedrigerer Erhaltungsdosis, das eine der Haut abgewandte Rückschicht, mindestens ein Wirkstoffdepot im Kontakt mit einer die Wirkstoffabgabe steuernden Matrix und eine haftklebende Fixierungseinrichtung für das Pflaster auf der Haut umfaßt, wobei die gesamte Matrix zu Beginn der Applikation wirkstoffhaltig ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Dimensionierung und die Positionierung des oder der Wirkstoffdepots in Kontakt mit der Matrix so gewählt sind, daß zumindest in einer Richtung der Abstand zwischen Depot und einem die Abgabefläche berührenden Matrixrand größer ist als der Diffusionsweg mindestens eines Wirkstoffs vom Depot in die Matrix während der Zeitdauer der Applikation.

2. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoffdepot ausschließlich Wirkstoff(e) aufweist.

3. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoffdepot mindestens einen inerten Hilfsstoff aufweist.

4. Pflaster nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoffdepot in fester oder fließfähiger Form vorliegt.

5. Pflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß es mindestens teilweise schichtweise und/oder schichtförmig aufgebaut ist.

6. Pflaster nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix aus mindestens zwei Schichten besteht, wobei bevorzugt zwischen einer rückseitigen Matrixschicht und einer hautseitigen Matrixschicht mindestens ein Wirkstoffdepot eingebracht ist und das Dickenverhältnis der Matrixschichten bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 und besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 5 liegt.

7. Pflaster nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoffdepot schichtweise und/oder schichtförmig ausgebildet ist.

8. Pflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix haftklebend ist.

9. Pflaster nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix oder mindestens eine Matrixschicht mindestens einseitig haftklebende Einrichtungen aufweist.

10. Pflaster nach den Ansprüchen 1 bis 7 und 9, dadurch gekennzeichnet daß die Fixierungseinrichtung in der Matrix eingebettete Haftklebstoffabschnitte sind.

11. Pflaster nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 7 bis 10 dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoffdepot zwischen Matrix und Rückschicht angeordnet ist.

12. Pflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine ablösbare Schutzschicht für die der Haut zugewandten Flächen aufweist.

13. Pflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zum 20fachen der therapeutisch notwendigen Wirkstoffmenge enthält.

14. Verfahren zur Herstellung eines Pflasters nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffdepot bei der Herstellung des Pflasters in situ durch Vereinigung von Depotkomponenten hergestellt wird.

15. Verfahren nach Ansprüchen 5, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten durch Druck- und/oder Wärmeanwendung zusammengefügt werden.

16. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffdepot durch Druckanwendung in die Matrix eingebracht wird.

17. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff bei der Herstellung des Pflasters in die Matrix eingebracht wird.

18. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffgehalt in der Matrix nach der Herstellung des Pflasters durch Diffusion von Wirkstoff aus dem/den Wirkstoffdepot(s) eingestellt wird.

19. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des Pflasters aus einer Lösung, einer Dispersion, einer Schmelze oder durch Aufstreuen von Partikelchen hergestellt wird.

20. Verwendung des Pflasters nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die lokale oder systemische dermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik.