DE3831717A1 - Verfahren zur herstellung von dipeptiden mit n-terminalen nicht-proteinogenen aminosaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von dipeptiden mit n-terminalen nicht-proteinogenen aminosaeurenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
nicht-proteinogenen Dipeptiden.
Zur gezielten Synthese von Peptiden, die nicht proteinogene Aminosäuren
enthalten, werden die unnatürlichen Aminosäuren unter Verwendung üblicher
Schutzgruppen und Aktivierungsmethoden zum stufenweisen Aufbau der
gewünschten Peptide eingesetzt.
Die eingesetzten unnatürlichen Aminosäuren werden bei dieser Strategie
entweder über eine nicht enantioselektive Synthese und anschließende
Racematspaltung oder mittels enantioselektiver Synthesen unter Verwendung
optisch aktiver Hilfsstoffe gewonnen.
Schwierigkeiten bei der Ausbildung der Peptidbindung können besonders dann
auftreten, wenn die α-Position der unnatürlichen Aminosäure durch zwei
sterisch anspruchsvolle Reste substituiert ist (Helv. Chim. Acta 69,
(1986) 1153, J. Amer. Chem. Soc. 103 (1981) 6127).
Es wurde nun gefunden, daß man bestimmte Dipeptide auf einfache Weise
herstellen kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden
mit N-terminalen nicht-proteinogenen Aminosäuren der Formel I
worin
R¹ eine C₁-C₈-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
R² eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R² die Reste -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder -CH₂-CH=CH-CH₂- darstellt und
R⁴ einen Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
welches darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II
R¹ eine C₁-C₈-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
R² eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R² die Reste -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder -CH₂-CH=CH-CH₂- darstellt und
R⁴ einen Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
welches darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, mit Trialkyloxoniumfluoroborat
zu Verbindungen der Formel III
worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so
erhaltenen Verbindungen mit Säure spaltet und hydrolysiert.
Die Umwandlung der Verbindungen II in I läuft nach folgendem Schema ab:
Die Alkylierung der Monolaktimether II wird mit Meerwein-Salzen,
vorzugsweise Triethyloxonium-tetrafluoroborat oder Trimethyloxonium-
tetrafluoroborat in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt. Die
Reaktionsdauer beträgt 6 bis 48 h.
Die Lösung der so entstandenen Immoniumsalze III wird bei Temperaturen von
0 bis 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff
gesättigt. Nach Ablauf von 5 min bis 6 h wird die Lösung von V mit Wasser
versetzt, wodurch bei Raumtemperatur die Verbindungen I entstehen. Die
Hydrolyse ist im allgemeinen nach 15 min bis 6 h beendet.
Da die Verbindungen der Formel I als freie Basen teilweise leicht unter
Ringschluß die entsprechenden Diketopiperazine bilden, werden die bei der
Hydrolyse anfallenden Salze von I vorzugsweise entweder durch Umsetzung
mit den in der Peptidchemie üblichen Acylierungsmitteln wie
Benzoyloxycarbonylchlorid, Fluorenyl-9-methoxycarbonylchlorid oder
Di-tert.-Butylcarbonat in die N-geschützten Derivate überführt (vgl.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1, G. Thieme Verlag,
Stuttgart 1974), oder mit aktivierten Aminosäurederivaten (vgl.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, G. Thieme Verlag,
Stuttgart 1974) zu Tripeptidderivaten umgesetzt.
Die Verbindungen I besitzen zwei asymmetrische C-Atome, die R- und
S-konfiguriert sein können und deren Konfiguration gleich oder verschieden
sein kann.
Die für die Synthese benötigten Ausgangsstoffe sind bekannt, vgl. Pure
Appl. Chem. 55, 1799 (1983), Angew. Chem. 99, 137 (1987).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der α-alkylverzweigten
Dipeptide zeichnet sich dadurch aus, daß der Aufbau der unnatürlichen
Aminosäure an einem ohne Schwierigkeiten zugänglichen Bislactimetherderivat,
d. h. einem maskierten Dipeptidderivat, erfolgt. Dieser
chirale "Hilfsstoff" II wird Bestandteil des gewünschten Dipeptids. Durch
die Erfindung wird es möglich, in den Verbindungen II selektiv nur eine
der beiden Sollbruchstellen zu spalten. Mit Hilfe der angegebenen Reaktionsfolge
gelingt überraschenderweise die selektive Hydrolyse an der
Amidbindung von II in Gegenwart einer an sich labileren Laktimethergruppierung.
Verbindungen der Formel I sowie die daraus in einfacher Weise durch Umsetzung
mit den üblichen Acylierungsmitteln wie Benzyloxycarbonylchlorid,
Fluorenyl-9-methoxycarbonylchlorid oder Di-tert.-Butyldicarbonat ((BOC)₂O)
herstellbaren N-geschützten Derivate dienen als Bausteine zum Aufbau biologisch
aktiver Peptide. So sind z. B. eine Reihe der in EP 99 056 beschriebenen
Tripeptide, die sich zur oralen Therapie des Morbus Parkinson
eignen, nach dem oben beschriebenen Verfahren sehr gut zugänglich. Des
weiteren eignet sich das Verfahren zur Herstellung von Bausteinen für oral
wirksame Peptide bzw. Peptid-Analoga, die das Enzym Renin hemmen und daher
für die Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt werden können.
Eine Lösung von 0,45 g (2S,5R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-6-methoxy-5-
methyl-pyrrolidino-pyrazin-3-on in Dichlormethan wurde mit 0,76 g
Triethyloxonium-tetrafluorborat unter Rühren 20 h bei Raumtemperatur
umgesetzt. Anschließend wurde mit HCl-Gas gesättigt; nach 1 h wurden 5 ml
Wasser zugegeben. Die Hydrolyse war nach 2 h beendet. Zur Aufarbeitung
wurde mit Dichlormethan (30 ml) versetzt und mit Ammoniak auf pH 9
gebracht. Die Wasserphase wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert.
Der organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/
Ether/Ammoniak 300 : 100 : 1) ergab 0,28 g (55%) R-αMePro-L-Val-OEt.
1,44 g (2S,5R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-3,6-dimethoxy-5-benzyl-5-
methyl-pyrazin in 30 ml Diethylether wurden bei Raumtemperatur mit 25 ml
0,2 N HCl in Diethylether behandelt. Nach 2 h wurde im Vakuum eingedampft.
Destillation des Rückstands gab 0,94 g (69%) rohes (2S,5R)-2,5-Dihydro-
2-isopropyl-6-methoxy-5-benzyl-5-methyl-pyrazin-3-on, Kp.
170°C/0,005 Torr.
Analog Beispiel 1 wurde aus (2S,5R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-1-methoxy-
5-benzyl-5-methyl-pyrazin-3-on durch Umsetzung mit Triethyloxonium-
fluorborat und anschließende Reaktion mit HCl/Dichlormethan und Hydrolyse
(R)-αMePhe-L-Val-OEt erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden mit N-terminalen
nicht-proteinogenen Aminosäuren der Formel I
worin
R¹ eine C₁-C₈-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
R² eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R² die Reste -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder -CH₂-CH=CH-CH₂- darstellt und
R⁴ einen Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, mit Trialkyloxoniumfluoroborat zu Verbindungen der Formel III worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen mit Säure spaltet und hydrolysiert.
R¹ eine C₁-C₈-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist,
R² eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R² die Reste -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- oder -CH₂-CH=CH-CH₂- darstellt und
R⁴ einen Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder Benzylrest bedeutet,
R⁵ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, mit Trialkyloxoniumfluoroborat zu Verbindungen der Formel III worin R¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen mit Säure spaltet und hydrolysiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindungen der Formel II, in denen R³ Wasserstoff bedeutet, durch
selektive Partialspaltung von Verbindungen der Formel IV
erhält, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben.
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