DE3825693A1

DE3825693A1 - Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE3825693A1
Application number: DE3825693A
Authority: DE
Inventors: John Russell Howard; Peter Timmins
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1987-07-28
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 1989-02-09
Also published as: FR2618673B1; AU1828988A; US4792452A; GB8817799D0; IE882295L; GB2207353A; NZ225101A; GB2207353B; IE61503B1; IT1226464B; CA1328218C; FR2618673A1; IT8821516A0; JP2667214B2; JPH01100134A; ZA884465B; AU603904B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Freisetzung eines Arzneistoffes mit basischen Eigenschaften mit kontrollierter Wirkstoffabgabe-Geschwindigkeit unabhängig vom pH-Wert der Umgebung. Das Arzneimittel umfaßt bis zu etwa 45 Gew.-% eines Alginsäuresalzes als Polymer, das die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe abhängig vom pH-Wert steuert (vom pH-Wert abhängiges Polymer), und ein Hydrocolloid-Geliermittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, das die Wirkstoffabgabe unabhängig vom pH-Wert steuert (vom pH-Wert unabhängiges Hydrocolloid- Geliermittel).

Die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose als hydrophiles Polymer in Arzneimitteln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, das die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe steuert, ist bekannt.

Die meisten Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, die Hydroxypropylmethylcellulose oder andere die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe unabhängig vom pH-Wert steuernde Polymere enthalten, haben den Nachteil, daß sie die Wirkstoffabgabe in Medien mit unterschiedlichen pH-Werten, bei denen die Arzneistofflöslichkeit vom pH-Wert abhängig ist, nicht steuern können.

Ein Produkt mit anhaltender oder kontrollierter Wirkstoffabgabe, das eine pH-Wert unabhängige Wirkstoffabgabe ermöglicht, ist notwendig, um Schwierigkeiten zu vermeiden, die während der Therapie durch variierende Bioverfügbarkeit auftreten, wenn Änderungen des gastrointestinalen pH-Wertes möglich sind. Beispielsweise erhöht sich der pH-Wert im Darm vom sauren Magenmillieu über das leicht saure Duodenum zur neutralen Umgebung des Dünndarms. Zusätzlich gibt es noch mögliche Schwankungen des pH-Werts in Abhängigkeit von der Nahrung. Zum Beispiel wirken Essen oder Fasten auf den Magensäuregehalt. Deshalb würde ein Produkt mit pH-Wert abhängiger Wirkstoffabgabe beeinflußt werden, wenn es mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden würde. Andere pH- Wert-Veränderungen können durch Arzneimittel verursacht werden. Zum Beispiel kann die Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren oder Magengeschwüren mit einem H₂-Rezeptorantagonisten, wie Cimetidin oder Ranitidin, den Basis-pH-Wert merklich erhöhen.

Deshalb ist ein Arzneimittel erwünscht, das eine anhaltende kontrollierte Arzneistoffabgabe bewirkt.

Auf Alginat basierende Arzneimittel sind für oral verabreichbare Matrix-Dosierungsformen mit Wirkstoffabgabe vorgeschlagen worden. In diesen Systemen wird die Gelbildung durch eine Wechselwirkung zwischen Calciumionen und Alginsäure gesteuert. In "Gel Formation with Alginate", Data Sheet D1571, Alginate Industries Limited, London, wird beschrieben, daß die "Gelbildung durch konstante und gleichmäßige Freisetzung von Calciumionen oder anderen Kationen in die Alginatlösung erfolgt. Die Kationen haben die Fähigkeit, unlösliche Alginate zu bilden". Andere Wissenschaftler (Stockwell, A. F. et al., Journal Controlled Release, Bd. 3 (1986), S. 167-175) haben Calcium-gelierte Alginatsysteme in Kombination mit CO₂ erzeugende Excipentien verwendet, um eine Tablette zu erhalten, die im Mageninhalt schwimmt. Solch eine Tablette ist nicht dafür bestimmt, daß sie den Magen-Darm-Trakt passiert und den Wirkstoff bei variierendem pH-Wert freisetzt.

Erfindungsgemäß wird ein Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe zur Verfügung gestellt, aus dem ein Arzneistoff mit basischen Eigenschaften in gesteuerter Geschwindigkeit relativ unabhängig vom pH-Wert der Umgebung freigesetzt wird, so daß man in vivo eine konstante Wirkstoffabgabe im gesamten Gastrointestinaltrakt erreicht. Das erfindungsgemäße Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe liegt vorzugsweise in Form einer Tablette vor. Es enthält

a) einen Arzneistoff mit basischen Eigenschaften,
b) ein in Wasser lösliches Alginsäuresalz als vom pH-Wert abhängiges Polymer in einer Menge bis zu etwa 45 Gew.-% abhängig von den Eigenschaften des Arzneistoffs, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 45 Gew.-% und insbesondere von etwa 20 bis etwa 35 Gew.-% des Arzneimittels,
c) ein vom pH-Wert unabhängiges Hydrocolloid-Geliermittel, das eine Viskosität von etwa 0,05 bis etwa 100 Pa · s (50 bis etwa 100 000 cP) und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 15 Pa · s (100 bis etwa 15 000 cP) in 2prozentiger Lösung bei 20°C hat, in einer Menge bis zu etwa 35 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% und insbesondere von etwa 8 bis etwa 17 Gew.-% des Arzneimittels,
d) ein Bindemittel, Excipientin und andere übliche Tablettenbestandteile. Das genannte Arzneimittel kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Filmbildnern beschichtet sein. Dabei werden ein oder mehrere Weichmacher, ein oder mehrere Lösungsmittel und andere übliche Überzugsbestandteile verwendet werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält keine Calciumionen, so daß keine Calciumionen für eine Wechselwirkung mit dem Alginsäuresalz vorhanden sind.

Es wird angenommen, daß nach oraler Einnahme der erfindungsgemäßen Tablette mit kontrollierter Wirkstoffabgabe das pH-Wert unabhängige Hydrocolloid-Geliermittel in einer sauren wäßrigen Umgebung, wie im Magen, zu einer Gelschicht an der Oberfläche der Tablette hydratisiert. Bei diesem niedrigen pH-Wert bildet sich aus dem Alginsäuresalz die freie Alginsäure, wodurch die Gelschicht um die Tablette modifiziert wird. Die Erosion der Gelschicht bewirkt eine allmähliche Freilegung der trockenen Matrix. Durch deren Hydratsäure wird die Gelschicht ergänzt. In dieser Gelschicht löst sich der Arzneistoff auf und diffundiert in die wäßrige Umgebung. Eine Wechselwirkung zwischen dem basischen Arzneistoff und dem Alginsäurepolymer ist auch möglich.

Mit der Erhöhung des pH-Werts während der Passage vom Magen durch den Gastrointestinaltrakt wird das Alginsäuresalz der Tablette löslicher und die im Magen gebildete Alginsäure wird in ein löslicheres Salz zurückgeführt, was die Gelschicht des Hydrocolloid-Geliermittels weniger stark beeinflußt. Der Arzneistoff kann nun leichter durch die Gelschicht diffundieren. Der dadurch verursachte Anstieg der Wirkstoffabgabe aus der Matrix gleicht die Abnahme der Auflösung bei erhöhten pH-Werten aus, bei denen die Löslichkeit eines basischen Arzneistoffs niedriger ist.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält weder Calciumionen noch Natriumbicarbonat noch andere Kohlendioxid-bildende Stoffe und schwimmt daher nicht im Magen.

Der Arzneistoff mit basischen Eigenschaften liegt im erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer Menge bis zu etwa 75 Gew.-% und vorzugsweise bis zu etwa 60 Gew.-% vor.

Eine Vielzahl von oral in Tablettenform verabreichbaren Arzneistoffen (mit basischen Eigenschaften), können in Form von erfindungsgemäß hergestellten Tabletten verwendet werden. Diese umfassen z. B. Adrenergika, wie Salze von Ephedrin, Desoxyephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Salbutamol und Terbutalin; Cholinergika, wie Salze von Physostigmin und Neostigmin; Spasmolytika, wie Salze von Atropin, Methanthelin und Papaverin, Curarimimetika, wie Salze von Chlorisondamin, Sedativa und Muskelrelaxantien, wie Salze von Fluphenazin, Thioridazin, Trifluorperazin, Chlorpromazin und Triflupromazin; Antidepressivia, wie Salze von Amitriptylin und Nortriptylin; Antihistaminika, wie Salze von Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Dimenhydrinat, Tripelenamin, Perphenazin, Chlorprophenazin und Chlorprophenpyridamin; Herzmittel, wie Salze von Verapamil, Diltiazem, Gallapomil, Cinnarizin, Propanolol, Metoprolol und Nadolol und Salze eines der nachstehenden Arzneistoffe: Antimalariamittel, wie Chlorochinin, Analgetika, wie Propoxyphen und Meperidin. Andere Arzneistoffe mit gleichen oder unterschiedlichen pharmakologischen Wirkungen können auch für das erfindungsgemäße Arzneimittel verwendet werden.

Die Erfindung ist insbesondere für ein Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe geeignet, das den Calciumkanalblocker Verapamil (normalerweise als Hydrochlorid) enthält.

Die Menge des Alginsäuresalzes im Arzneimittel hängt vom Arzneistoff ab und kann bis zu weniger als 50 Gew.-% des Tablettenkerns betragen. Normalerweise liegt das Alginsäuresalz in einer Menge von etwa 15 bis etwa 45 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% des Arzneimittels vor. Das Salz ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz wie Natriumalginat, Kaliumalginat oder Ammoniumalginat, insbesondere Natriumalginat. Das Alginsäuresalz hat eine Viskosität von bis zu etwa 0,5 Pa · s (500 cP) oder mehr bei 25°C in 1prozentiger Lösung und vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,350 Pa · s (5 bis etwa 350 cP). Gemische gleicher oder verschiedener Alginsäuresalze mit gleicher oder verschiedener Viskosität können verwendet werden.

Das Gewichtsverhältnis des Alginsäuresalzes zum Hydrocolloid- Geliermittel beträgt etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1 und vorzugsweise etwa 8 : 1.

Das Hydrocolloid-Geliermittel kann komprimierbar oder nicht komprimierbar sein. Es ist erfindungswesentlich, daß das Hydrocolloid- Geliermittel bei der Absorption von Wasser quillt und ein Gel bildet. Es liefert eine Viskosität von 0,05 bis 100 Pa · s (50 bis 100 000 cP) bei 20°C in 2%iger wäßriger Lösung und hat ein Molekulargewicht von etwa 80 000 bis etwa 300 000. Das Hydrocolloid liegt in einer Menge von etwa bis zu 35 Gew.-% des Arzneimittels und vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% vor.

Das Hydrocolloid für den Kern hat wie vorstehend erwähnt eine Viskosität von mehr als 0,05 Pa · s (50 cP). Es wird vorzugsweise, Cellulose-Polymere umfassen, die Celluloseäther sind, wie Methylcellulose, Cellulosealkylhydroxylate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose, Cellulosealkylcarboxylate, wie Carboxymethylcellulose und Carboxyäthylcellulose und Alkalimetallsalze von Cellulosealkylcarboxylaten, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxyäthylcellulose sowie auch Carboxypropylmethylen (Molekulargewicht: 2,5 bis 3,5 Millionen). Bevorzugt sind Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxypolymethylen. Jegliches Hydrocolloid kann erfindungsgemäß verwendet werden, z. B. Gummi arabicum, Guargummi, Tragacanthharz, Xanthangummi, Alkalimetallcarageenate oder Gemische davon.

Andere Beispiele geeigneter Hydrocolloide werden in der US-Patentschrift 41 40 755 beschrieben.

Wenn der Arzneistoff und/oder das Hydrocolloid-Geliermittel nicht komprimierbar sind, wird bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel, z. B. eine Tablette, außerdem ein oder mehrere nicht-quellbare Bindemittel enthält. Diese binden Bestandteile des Kerns, so daß ein vorzeitiger Zerfall der Tablette verhindert und so die gewünschte Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe erreicht wird. Die Bindemittel liegen in einer Menge von 0 bis etwa 8 Gew.-% der Tablette und vorzugsweise von 0,5 bis etwa 5 Gew.-% vor. Geeignete Bindemittel umfassen z. B. Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht von 5000 bis 700 000, vorzugsweise 40 000), Lactose, Gelatine, Hydropropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 0,003 bis 0,015 Pa · s (3 bis 15 cP), hydrolysierte tierische Proteine, Stärken, wie Maisstärke, modifizierte Maisstärke, Zucker, Gummi arabicum und mikrokristalline Cellulose.

Die Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe kann noch weitere eßbare, nicht giftige Bestandteile enthalten, die üblicherweise für feste medizinische Dosierungsformen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Tabletten können ein oder mehrere Excipientien in üblichen Mengen enthalten, wie Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Holzcellulose, Mannit, Sorbit, eines oder mehrere Gleitmittel in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 8 Gew.-% der Tablette und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 4 Gew.-% der Tablette, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Talkum oder Carnaubawachs. Andere übliche Bestandteile, die gegebenenfalls enthalten sind, umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antiadhäsionsmittel oder Gleitmittel, wie Siliciumdioxid sowie auch FD & C-Farbstoffe.

Die Tablette kann für normale pharmazeutische Zwecke mit einem Überzug beschichtet sein. Der Überzug oder die filmbildende Schicht kann auch eines oder mehrere Gleitmittel, wie Triäthylcitrat, Diäthylphthalat, Polyäthylglykol (Molekulargewicht 300 bis 4000), Propylenglykol, Glycerin, Butylphthalat oder Rizinusöl enthalten.

Die Filmbildner werden durch ein Lösungsmittelsystem aufgetragen, der eines oder mehrere Lösungsmittel, einschließlich Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, wie Aceton oder Äthylmethylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichloräthan oder 1,1,1-Trichloräthan enthält.

Bei Verwendung eines Farbstoffs wird er zusammen mit dem Filmbildner, dem Gleitmittel und dem Lösungsmittel appliziert.

Es können Tabletten mit einem Gewicht von bis zu 1 g oder mehr hergestellt werden. Der Kern wird etwa 85 bis etwa 98 Gew.-% der Tablette und der Überzug von 15 bis etwa 2 Gew.-% Tablette ausmachen. Der Arzneistoff umfaßt bis zu 75 Gew.-% oder mehr des Tablettenkerns.

Bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthaltenden die nachstehenden Bestandteile:

Bestandteil
Gew.-%
Arzneistoff (basisch) (z. B. Verapamil)\|20 bis 60
Basisches Alginsäuresalz, (z. B. Na-Alginat-Viskosität 0,005 bis 0,350 Pa · s (5 bis 350 cP) bei 20°C in 1% Lösung)	15 bis 45
Hydrocolloid-Geliermittel (wie Hydroxypropylmethylcellulose, z. B. Methocel E4M, Viskosität von 4 Pa · s (4000 cP) bei 20°C in 2% Lösung)	3 bis 15
Bindemittel (wie Hydroxypropylmethylcellulose, Methocel E5, Viskosität von 0,005 Pa · s (5 cP) bei 20°C in 2% Lösung)	0,5 bis 5
Excipientien, qs zu 100%

Die erfindungsgemäßen Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe können folgendermaßen hergestellt werden. Mit Ausnahme des Geliermittels und Bindemittels werden alle Pulver in einem geeigneten Mischer trocken gemischt. Um die Masse zu befeuchten, wird Wasser mit dem gelösten Bindemittel in einem geeigneten Mischer hinzugegeben. Die Masse wird granuliert, indem sie z. B. durch ein Sieb mit geeigneter Siebweite gepreßt wird. Danach wird das Geliermittel und das gegebenenfalls anwesende Fließmittel hinzugegeben und das Gemisch gut gemischt. Es wird zu Tablettenkernen verpreßt. Es kann auch eine Beschichtungslösung aus dem Filmbildner, dem Gleitmittel und einem oder mehreren Lösungsmitteln auf die Kerne aufgetragen werden, um die erfindungsgemäßen Tabletten zu erhalten.

Die nachstehenden Beispiele umfassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

Ein Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, das die Fähigkeit hat, den Calciumkanalblocker Verapamil-HCl langsam und unabhängig vom pH-Wert der Umgebung für einen Zeitraum von bis zu 10 bis 12 Stunden oder mehr freizusetzen, wurde hergestellt. Es hat die nachstehende Zusammensetzung:

Der q. s. Bestandteil wurde lediglich für das Herstellungsverfahren verwendet und ist im endgültigen Produkt nicht enthalten.

Verapamil-HCl, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, mikrokristalline Cellulose und Lactose wurden 5 Minuten in einem Mischer trocken gemischt. Die Pulver wurden dann mit dem Bindemittel in wäßriger Lösung feucht gemischt und durch ein Sieb (Nr. 10; 2mm² lichte Maschenweite) gepreßt. Die Körner wurden getrocknet und mit dem Magnesiumstearat vermengt.

Das erhaltene Gemisch wurde sodann gründlich vermischt und zu Tabletten von je 475 mg verpreßt. Es zeigte sich, daß die so erhaltenen erfindungsgemäßen Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe den Arzneistoff langsam und gleichmäßig über einen Zeitraum von 15 Stunden unabhängig vom pH-Wert der Umgebung freisetzen.

Beispiele 2 und 3

Gemäß Beispiel 1 werden 475 mg Tabletten hergestellt, die jeweils 240 mg Verapamil-HCl enthalten und 633 mg Tabletten, die jeweils 320 mg Verapamil-HCl enthalten.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 der Erfindung wird eine Propanolol-Tablette hergestellt, wobei anstelle von Verapamil-HCl Propranolol verwendet wird.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird eine Trifluorperazin-HCl-Tablette hergestellt, wobei anstelle von Verapamil-HCl Trifluorperzin-HCl verwendet wird.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1 wird eine Diltiazem-HCl-Tablette hergestellt, wobei anstelle von Verapamil-HCl Diltiazem-HCl verwendet wird.

In Bezug auf die in den Beispielen 4 bis 6 hergestellten Arzneimittel kann das Verhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose/Alginat und die Viskosität von Alginat variiert werden, um eine Wirkstoffabgabe zu erreichen, die mehr oder weniger unabhängig vom pH-Wert der Umgebung ist in die den in vivo Bedürfnissen des Produkts entspricht.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 wird eine Metoprololtartrat-Tablette hergestellt, wobei anstelle von Verapamil-HCl Metoprololtartrat verwendet wird.

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 1 wird eine Verapamil-Tablette, die Natriumalginat von verschiedenen Viskositäten mit der nachstehenden Zusammensetzung enthält, hergestellt:

Bestandteil
Menge/Tablette mg
Verapamil-HCl
240
Natriumalginat 0,009 Pa · s (9 cP) (bei 20°C in 1% Lösung)	90
Natriumalginat 0,3 Pa · s (300 cP)) (bei 20°C in 1% Lösung)	45
Hydroxypropylmethylcellulose, 4 Pa · s 4000 cP) (E4M)	45
Hydroxypropylmethylcellulose, 0,005 Pa · s (5 cP) (E5)	9
mikrokristalline Cellulose	33,2
Lactose	8,3
Magnesiumstearat	4,5
	450

Claims

1. Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:

a) einen Arzneistoff mit basischen Eigenschaften,
b) ein Alginsäuresalz als vom pH-Wert abhängiges Polymer in einer Menge bis zu etwa 45 Gew.-% des Arzneimittels,
c) ein vom pH-Wert unabhängiges Hydrokolloid-Geliermittel, das eine Viskosität von etwa 0,05 bis etwa 100 Pa · s (50 bis etwa 100 000 cP) in 2prozentiger Lösung bei 20°C hat, in einer Menge bis zu etwa 35 Gew.-% des Arzneimittels und
d) ein Bindemittel, wobei das Arzneimittel frei von Calciumionen ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Alginsäuresalzes zum Hydrocolloid- Geliermittel etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1 beträgt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginsäuresalz in einer Menge von etwa 15 bis etwa 45 Gew.-% und das Hydrokolloid-Geliermittel in einer Menge von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% des Arzneimittels vorliegt.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff in einer Menge bis zu etwa 75 Gew.-% des Arzneimittels vorliegt.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form einer Tablette.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Calciumantagonist ist.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Calciumantagonist ein Salz von Verapamil, Diltiazem, Nicradipin, Nifedipin, Gallapomil oder Cinnarizin ist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Beta-Blocker, Antihistamin, Sympomimetikum, Beta-Adrenergetikum, Bronchodilator oder ein auf das zentrale Nervensystem wirkender Arzneistoff ist.

9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Beta-Blocker ein Salz von Propanolol, Metoprolol oder Nadolol ist, das Antihistamin ein Salz von Chlorpheniramin oder Diphenhydramin ist, das Sympathomimetikum ein Salz von Phenylpropanolamin oder Pseudophedrin ist, das Beta-Adrenergikum ein Salz von Salbutamol oder Terbutalin ist, und der auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneistoff ein Salz von Thioridazin, Trifluorperazin oder Chlorpromazin ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrokolloid-Geliermittel Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder ein Gemisch von mindestens zwei solcher Hydrokolloid-Geliermittel ist.

11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 0,005 bis etwa 0,015 Pa · s (5 bis etwa 15 cP), hydrolisierte Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon ist.

12. Arzneimittel nach Anspruch 1, ferner enthaltend eines oder mehrere Excipientien.

13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Excipiens mikrokristalline Cellulose, Lactose, Zucker, Mannit, Sorbit, ein anorganisches Salz oder Cellulose ist.

14. Arzneimittel nach Anspruch 1, ferner enthaltend ein Gleitmittel.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Stearinsäure ist.

16. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginsäuresalz Natriumalginat oder Kaliumalginat ist.

17. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginsäuresalz eine Viskosität von etwa 0,004 bis etwa 0,30 Pa · s (4 bis 300 cP) in 1%iger Lösung bei 25°C hat.

18. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend Alginsäuresalze mit zwei verschiedenen Viskositäten.

19. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend ferner einen Überzug.

20. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Verapamil-HCl, das Alginsäuresalz Natriumalginat, das Hydrocolloid-Geliermittel Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 0,05 bis etwa 100 Pa · s (50 bis etwa 100 000 cP) und das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 0,005 bis etwa 0,015 Pa · s (5 bis etwa 15 cP) ist, und es zusätzlich mikrokristalline Cellulose und Lactose als Bindemittel/Excipiens und Magnesiumstearat als Gleitmittel enthält.