DE3811114A1 - Zweischichtige dosierungsform zur abgabe eines wirkstoffs - Google Patents
Zweischichtige dosierungsform zur abgabe eines wirkstoffsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform mit vergrößerter
Wirkstoffabgabe. Insbesondere betrifft sie eine Dosierungsform
umfassend eine erste und eine zweite Schicht, die miteinander
laminiert sind. Die erste Schicht umfaßt eine Celluloseether-
Masse und die zweite eine unterschiedliche Celluloseether-
Masse, wobei die Menge an Celluloseether-Masse in der Dosie
rungsform mehr als 30% ausmacht. In mindestens einer Schicht
ist eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs vorhanden.
Dosierungsformen, die häufig in Form einer verpreßten ein
schichtigen Tablette hergestellt werden, und die einen Cellu
loseether enthalten, sind in der Pharmazie bekannt. Zum Bei
spiel sind Dosierungsformen, enthaltend den Celluloseether
Hydroxymethylcellulose in den US-PS 38 70 790, 41 40 755,
41 67 588, 42 26 849, 42 59 314, 43 57 469, 43 69 172,
43 89 393 und 45 40 566 angegeben.
Während bekannte Dosierungsformen des Celluloseether-Hydroxy
propylmethylcellulose zur Herstellung der Dosierungsform ver
wenden, sind mit diesen bekannten Dosierungsformen zahlreiche
bedeutende Nachteile verbunden. Zum Beispiel ist der mechani
sche Zusammenhalt einiger bekannter Dosierungsformen häufig
nicht ausreichend, um sowohl eine verzögerte als auch eine
gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren
Zeitraum zu ermöglichen. Die bekannten Dosierungsformen besit
zen häufig einen unzureichenden mechanischen Zusammenhalt, d. h.
die Fähigkeit in bewegter Flüssigkeit wie im Gastrointestinal
trakt zusammenzuhalten, ohne vorzeitig aufzubrechen und vorzei
tig den gesamten Wirkstoff freizusetzen. Die obenerwähnten
wünschenswerten Eigenschaften treten bei den bekannten Dosie
rungsformen nicht auf, die im wesentlichen in weniger als 8
Stunden in der flüssigen Anwendungsumgebung zerfallen.
Ein anderer Nachteil der mit den bekannten Dosierungsformen
verbunden ist, besteht darin, daß diese Dosierungsformen
häufig ein unerwünschtes, variables und schwer reproduzierbares
Freisetzungsmuster aufweisen. Zum Beispiel zeigen bekannte
Dosierungsformen, die eine kleine Menge eines Celluloseethers
enthalten, häufig dieses Verhalten wie solche, die weniger als
5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge
wicht größer als 50 000 aufweisen, vermischt mit einer Hydroxy
propylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht wesentlich
kleiner als 50 000 g/mol. Das Vorhandensein des hochmolekularen
Polymers in der Dosierungsform verdeckt die Freisetzungseigen
schaften des niedermolekularen Polymers in der Dosierungsform
was zu einer unberechenbaren Freisetzung des Wirkstoffs führt,
die schwer von Dosierungsform zu Dosierungsform und von Ansatz
zu Ansatz reproduzierbar ist.
Weitere Nachteile, die mit den bekannten Dosierungsformen ver
bunden sind, bestehen darin, daß die Dosierungsform während
ihrer Lagerung eine unvorhersehbare Veränderung der Freigabe
charakteristika aufweisen kann. Die bekannten Dosierungsformen
setzen, wenn sie in einem in vitro-Test untersucht werden, der
im wesentlichen die in vivo-Umgebung des Gastrointestinaltrakts
simuliert, den Wirkstoff häufig mit einer hohen Geschwindigkeit
eher in vivo als als in vitro frei, wobei der Unterschied auf
einen vorzeitigen Zerfall der bekannten Dosierungsformen zu
rückgeführt werden kann. Außerdem setzen die bekannten Dosie
rungsformen in einer Umgebung mit hohen Schwerkräften den Wirk
stoff zu schnell frei, üblicherweise in weniger als 6 Stunden,
und sind daher nicht für eine verlängerte Freisetzung geeignet.
Im Hinblick auf das oben gesagte ist es für den Fachmann offen
sichtlich, daß es einen deutlichen Fortschritt bedeuten würde,
wenn es möglich wäre, eine neue Dosierungsform zur Abgabe
schwierig freizusetzender Arzneimittel zu entwickeln, die die
Nachteile der bekannten Dosierungsformen nicht aufweist. Insbeson
dere würde es einen erheblichen Fortschritt auf dem pharma
zeutischen Gebiet bedeuten, wenn eine Dosierungsform entwickelt
werden könnte, die
- (a) eine wünschenswerte Freisetzungsge schwindigkeit und mechanische Eigenschaften zur Abgabe eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum besitzt und die
- (b) zu wirtschaftlichen Bedingungen hergestellt werden kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Dosierungs
form zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffs an eine bio
logische Anwendungsumgebung zu entwickeln, durch die die
Schwierigkeiten der bekannten Dosierungsform vermieden wer
den. Diese Dosierungsform soll geeignet sein, eine schwierig zu
verabreichende Wirkstoffzubereitung mit einer geeigneten thera
peutischen Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freizu
setzen, wobei der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel von unlöslich
bis zu sehr gut löslich in wäßrigen Flüssigkeiten sein kann und
wobei die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der in vivo-
Freisetzungsgeschwindigkeit parallel verläuft. Mit Hilfe der
erfindungsgemäßen Dosierungsform soll es möglich sein, ein
vollständiges pharmazeutisches Behandlungsmuster für Warmblüter
zu verabreichen, umfassend sehr gut lösliche oder schwer lösli
che Arzneimittel, die mit gesteuerter kontinuierlicher Ge
schwindigkeit über einen bestimmten Zeitraum abgegeben werden,
wobei lediglich zu Beginn und gegebenenfalls am Ende der Verab
reichung eingegriffen werden muß. Ferner soll mit Hilfe der er
findungsgemäßen Dosierungsform ein vorzeitiges Aufbrechen ver
mieden werden, und es soll eine Veränderung der Integrität mit
einer Geschwindigkeit eintreten, die der Freisetzungsgeschwin
digkeit des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum von min
destens 8 Stunden entspricht.
Die Erfindung wird anhand der nicht maßstabsge
treuen Zeichnungen näher erläutert.
Fig. 1 ist eine zeitliche vergrößerte Ansicht einer Dosie
rungsform nach der Erfindung, die in Form und Größe
zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an den
Gastrointestinaltrakt eines Patienten vorgesehen ist.
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Dosierungsform
nach Fig. 1 entlang 2-2, um die innere Struktur der
Dosierungsform zu zeigen.
Fig. 3, 4, 5 und 6 zeigen die Freisetzungsmutter über die Zeit
für erfindungsgemäße Dosierungsform.
Im einzelnen ist in den Zeichnungen ein Beispiel für eine er
findungsgemäße Dosierungsform in den Fig. 1 und 2 angegeben und
als 10 bezeichnet. In Fig. 1 umfaßt die Dosierungsform 10 den
Hauptteil bzw. Körper 11. Die Dosierungsform 10 kann in ver
schiedenen Formen und Größen zur oralen Verabreichung an den
Gastrontestinaltrakt eines Warmblüters hergestellt werden. Zum
Beispiel kann die Dosierungsform 10 eine beliebige übliche geo
metrische Form besitzen wie ellipsoid, bohnenförmig, kreis
förmig, rechteckig, kappenförmig oder ähnlich.
In Fig. 2 ist die Dosierungsform 10 entlang 2-2 der Fig. 1 aufge
schnitten dargestellt. Die Dosierungsform 10 umfaßt nach Fig. 2
den Körper 11 bestehend aus einer ersten Schicht 12 und einer
zweiten Schicht 13. Die erste Schicht 12 und die zweite Schicht
13 sind miteinander laminiert und wirken gemeinsam als einheit
liche Dosierungsform 10. Die Dosierungsform 10 umfaßt minde
stens einen Wirkstoff 14, der in mindestens einer der Schichten
12 oder 13 oder gegebenenfalls sowohl in der Schicht 12 als
auch der Schicht 13 vorhanden ist. Die die Dosierungsform 10
bildenden Schichten 12 und 13 umfassen eine nicht-toxische
Celluloseether-Masse und gegebenenfalls andere pharmazeutisch
annehmbare schichtbildende Bestandteile.
Die Dosierungsform 10 umfaßt von etwa 30 Gew.-% bis 90 Gew.-%
einer Celluloseether-Masse bezogen auf das Gesamtgewicht der
Dosierungsform. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt
die Celluloseether-Masse der Dosierungsform 10 mindestens eine
Hydroxypropylmethylcellulose und mindestens eine Hydroxy
propylcellulose. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete
Hydroxypropylmethylcellulose besitzt einen Hydroxypropoxylge
halt von 4 bis 12% und einen Methyloxygehalt von 19 bis 24%
und die Hydroxypropylcellulose besitzt einen Hydroxypropoxylge
halt von 7 bis 16%. Eine zur Herstellung der Dosierungsform 10
geeignete beispielhafte Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt
mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus
- (a) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Polymeri sationsgrad (DP) von etwa 50, einer Viskosität von etwa 3 mPa · s (3 cP) in einer 2%igen wäßrigen Lösung und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa 9200;
- (b) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 100, einer Visko sität von 35 mPa · s, einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge wicht (MW n ) von 19 600;
- (c) einer Hydroxyropymethylcellulose mit einem DP von 145, einer Viskosität von 100 mPa · s, einem MW n von 27 800;
- (d) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 460, einer Viskosität von 4000 mPa · s, einem MW n von 88 300;
- (e) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 690, einer Viskosität von 15 000 mPa · s, einem MW n von 132 500; und
- (f) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 1260, einer Viskosität von 100 000 mPa · s und einem MW n von 242 000.
Die für die erfindungsgemäße Zwecke angewandte Hydroxypropyl
cellulose ist ein nicht-ionischer Ether mit neutralem pH-Wert
und einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%, wobei spezielle
Hydropropylcellulosen einen Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10%
ein Hydroxypropylgehalt von 10 bis 13% bzw. ein Hydroxypropyl
gehalt von 13 bis 16% aufweisen. Wie oben angegeben ist DP der
Polymerisationsgrad, der die Anzahl von Monomeren angibt, die
in dem Endpolymer enthalten sind, und MW n das mittlere zahlen
mäßige Molekulargewicht des Polymers.
Andere Hydroxypropylmethylcelluloseether, die für die Herstel
lung der Dosierungsform angewandt werden können, sind
- (g) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DB von 59, einer Visko sität von 6 (mPa · s) und einem MW n von 11 900; und
- (h) eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DP von 860, einer Vis kosität von 30 000 und einem MW n von 165 000. Die oben ange gebenen Beispiele umfassen allgemein Hydroxypropylmethylcellulo sen mit einem DP von 40 bis 1600, einer Viskosität von 2 bis 225 000 und einem MW n von 9000 bis 307 200 sowie deren Gemi sche.
Die Schicht 12 der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens eine
Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von mindestens 30
bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform
10, oder mindestens 40 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge
wicht der Schicht 12. Die Schicht 13 der Dosierungsform 10
umfaßt mindestens eine Hydroxypropylcellulose in einer Menge
von mindestens 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Dosierungsform 10, oder etwa 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Schicht 13. Die Schichten 12 und 13 kön
nen einen einzigen Celluloseether, ein Gemisch aus zwei Cellu
loseethern, eine tertiäres Gemisch, umfassend drei Cellulose
ether, und ähnliches enthalten.
Repräsentativ für Celluloseether-Massen für die Schicht 12 sind
- (a) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (b) eine Hydroxypropylmethylcellu lose mit einem MW n von etwa 132 500;
- (c) eine Masse, umfassend sowohl eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 9200 als auch eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 242 000;
- (d) eine Masse, umfassend eine Hydoxypropyl methylcellulose mit einem MW n von 19 600 und eine Hydroxypro pylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (e) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 27 800 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (f) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 88 300 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (g) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 132 500 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (h) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 9200, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 19 600 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (i) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 9200, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 88 300 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000;
- (j) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 19 600, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 27 800 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000 und ähnliches. Eine binäre Masse, umfassend zwei Celluloseether umfaßt vorzugsweise 1 bis 99 Gew.-% eines Celluloseethers und 99 bis 1 Gew.-% des anderen Cellulose ethers. Eine tertiäre Masse umfaßt 1 bis 99 Gew.-% jedes Celluloseethers, wobei der Gesamt-Celluloseethergehalt bis zu 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht 12 be trägt.
Die Schicht 13 umfaßt vorzugsweise 2 bis 30 Gew.-% eines einzi
gen niedrig-substituierten Hydroxypropylcelluloseethers mit
einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%. Nach einer anderen
bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht 13
- (a) ein binä res Gemisch aus einer Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxy propylgehalt von 7 bis 10 Gew.-%, vermischt mit einer Hydroxy propylcellulose mit einem Hydroxypropylgehalt von 13 bis 16 Gew.-%;
- (b) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylcellu lose mit einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10 Gew.-%, ver mischt mit einer Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxy propylgehalt von etwa 10 bis 13 Gew.-%;
- (c) eine Masse, umfas send eine Hydroxypropylcellulose und eine Hydroxypropylmethyl cellulose mit einem MW n von 9200;
- (d) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropylcellulose und eine Hydroxypropylmethyl cellulose mit einem MW n von etwa 19 600;
- (e) eine Hydroxy propylcellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von 27 800;
- (f) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 88 300;
- (g) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 132 500;
- (h) eine Masse, umfassend eine Hydroxypropyl cellulose und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem MW n von etwa 242 000 und ähnliches.
Die Dosierungsform 10 umfaßt einen Wirkstoff bzw. ein Arznei
mittel 14. Das Arzneimittel 14 kann in der Schicht 12 vorhanden
sein. Es kann auch in der Schicht 13 vorhanden sein sowie so
wohl in der Schicht 12 als auch in der Schicht 13. Im Rahmen
dieser Beschreibung umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" irgend
eine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die
eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich
warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haus
tieren und Sporttieren und landwirtschaftlichen Tieren, Labor
tieren, Fischen, Reptilien und Zootieren hervorruft. Der Aus
druck "physiologisch", wie er hier verwendet wird, bezeichnet
die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzielung von allge
meinen normalen Gehalten und Funktionen in warmblütigen Tieren.
Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Veränderun
gen als Reaktion auf die Menge des an den Wirt verabreichten
Arzneimittels (siehe Stedman's Medical Dictionary, 1966,
Williams und Wilkins, Baltimore, MD).
Der Wirkstoff der verabreicht werden kann, umfaßt anorganische
und organische Verbindungen ohne Begrenzung, einschließlich
Arzneimitteln, die auf die periphären Nerven, adrenerge Rezep
toren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelett
muskulatur, das Herzgefäßsystem, die glatte Muskulatur, das
Kreislaufsystem, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungs
stellen, das endokrine System, das hormonelle System, das
immunologische System, Organ-System, das reproduktive System,
das Skelettsystem, autocoide System, Ernährungs- und Ausschei
dungssystem, Hemmstoffe von autokoiden und Histaminsystemen
einwirken. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann
zur Einwirkung auf diese Rezeptoren umfaßt: Antikrampfmittel,
Analgetika, Anti-Parkinsonmittel, entzündungshemmende Mittel,
Anästhetika, antimikrobielle Mittel, Anti-Malariamittel, Anti-
Parasitenmittel, blutdrucksenkende Mittel, Hemmstoffe für das
Antiotensin umwandelnde Enzym, Antihistaminika, Antipyretika,
α-adrenerge Mittel (a-adrenergic agnoist), α-Blocker, Biocide,
Baktericide, Bronchodilatoren, β-adrenerge Stimulatoren,
β-adrenerge Blockierungsmittel, Kontraceptiva, Kardiovaskuläre
Mittel, calcium channel inhibitors, Drepressiva (dämpfende Mit
tel), Diagnostika, Diuretikal, Elektrolyte, Hynotika (Schlafmit
tel), hormonelle Mittel, Hyperglycämika, Muskelkontraktantien,
Muskelrelaxantien, Ophthalmika (Augenmittel), psychische Anre
gungsmittel, Parasympathomimetika, Sedativa, Sympathomimetika,
Transquilizer, Arzneimittel für den Harntrakt, vaginale Mittel,
Vitamine und ähnliches.
Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser sehr gut löslich sind
und die von der erfindungsgemäßen Dosierungsform 10 abgegeben
werden können umfassen: Prochlorperazin-edisylat, Eisen-II-
sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydro
chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat,
Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproteronol-sulfat, Methamphetamin-
hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-chlorid,
Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropin-sulfat,
Scopolamin-bromid, Isopropamin-iodid, Tridihexethyl-chlorid,
Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Cimetidin-
hydrochlorid, Theophyllin-cholinat, Cephalexin-hydrochlorid und
ähnliche.
Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser schwer löslich sind
und die durch die Dosierungsform 10 nach der Erfindung abgege
ben werden können, sind u. a.: Diphenidol, Meclizin-hydro
chlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethyl
perazin-maleat, Anisindon, Diphenadion, Erythrityl-tetranitrat,
Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendro
flumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadionon-acetat,
Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat,
Acetyl-sulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, österogene
Mittel, progrestrative Mittel, Corticosteroide, Hydrocortison,
Hydrocorticosteron-acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon,
Methyltesteron, 17-β-Östradiol, Ethinyl-Östradiol, Prazosin-
hydrochlorid, Ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, Prednisolon,
17-α-Hydroxyprogesteron-acetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel,
Norethindron, Progestreron, Norgesteron, Norethynodrel und
ähnliche.
Beispiele für andere Arzneimittel, die von der Dosierungsform
10 abgegeben werden können umfassen: Aspirin, Indomethacin,
Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin,
Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin,
Clonidin, Imipramin, Lovodopa, Chloropromazin, Methyldopa,
Dihydroxyphenylalin, Pivaloyloxyethyl-ester von α-Methyldopa,
Theophyllin, Calcium-gluconat, Ketoprofen, Ibuprofen,
Cephalexin, Erytrhomycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen-II-
lactat, Vincamin, Diazepam, Captopril, Phenoxybenzamin,
Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Milrinon, Madol, Quanbenz,
Hydrochlorthiazid, und ähnliche. Die Arzneimittel sind bekannt
aus Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl. herausgeg. von
Remington, (1979), Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug,
The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook von
Falconer et. al., (1974-1976), Sunder Co, Philadelphia, PA;
Medicinal Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-
Interscience, New York und aus Physicians′ Desk Reference, 38.
Aufl. (1084), Medical Economics Co., Oradell, NJ.
Das Arzneimittel kann in der Dosierungsform 10 in verschiede
nen Formen vorliegen: wie als ungeladene Moleküle, Molekular
komplexe, pharmakologisch annehmbare Salze wie Hydochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat,
Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arz
neimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen
Kationen angewandt werden, z. B. quaternäre Ammoniumsalze.
Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können
ebenfalls angewandt werden. Es kann auch ein Arzneimittel, das
in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die
ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als gelöster Stoff zu
dienen, und bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung kann es
durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydro
lysiert oder durch andere metabolische Prozesse zu der ur
sprünglichen biologisch aktiven Form umgewandelt werden.
Das Arzneimittel 14 kann in der Dosierungsform 10 pur oder vor
zugsweise zusammen mit einem Bindemittel, Dispergiermittel,
Netzmittel, Gleitmittel oder Farbstoff vorliegen. Repräsentativ
hierfür sind: Akazia, Agar, Calcium-carrageenan, Alginsäure,
Algin, Agarosepulver, Collagen, colloidales Magnesiumsilicat,
Pectin, Gelatin und ähnliches; Binder wie Polyvinylpyrrolidon;
Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Netzmittel wie Fettamine,
quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäuren, Ester von Sorbit und
ähnliches. Der Ausdruck Arzneimittelzubereitung gibt an, daß
das Arzneimittel in der Dosierungsform 10 pur oder zusammen mit
einem Binder oder ähnlichem vorhanden ist. Die Menge an Wirk
stoff in der Dosierungsform 10 beträgt im allgemeinen von etwa
0,05 ng bis 5 g oder darüber, wobei einzelne Dosierungsformen
10 z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g,
1,2 g, 1,5 g und ähnliche Mengen enthalten. Bei einer bevorzug
ten Ausführungsform enthält die Schicht 12 mehr Wirkstoff 14
als die Schicht 13. Die Menge an Wirkstoff 14 kann jedoch auch
gleich sein. Im allgemeinen beträgt das Verhältnis der Menge an
Wirkstoff in der Schicht 12 zu der in der Schicht 13 1 : 1 bis
15 : 1. Die Dosierungsform kann einmal, zweimal oder dreimal täg
lich verabreicht werden.
Die Dosierungsform 10 wird hergestellt, indem zunächst unabhän
gig die Schicht 12 oder die Schicht 13 hergestellt wird, und
zwar aus einer gut gemischten Masse der die Schicht bildenden
Bestandteile. Zum Beispiel wird eine spezielle Schicht folgen
dermaßen hergestellt: Zunächst wird jeder der die Schicht
bildenden Bestandteile unabhängig gesiebt und diese werden
dann, außer dem Gleitmittel, miteinander vermischt. Dann wird
das homogene Gemisch durch Zugabe eines Lösungsmittels wie
wasserfreiem Ethanol naß granuliert und die nassen bzw. feuch
ten Bestandteile vermischt, bis dadurch ein gleichmäßiges Ge
misch erhalten wird. Anschließend wird das feuchte Gemisch
durch ein Sieb gegeben und zum Verdampfen des Lösungsmittels
getrocknet. Das erhaltene Granulat wird dann erneut durch ein
Sieb gegeben. Anschließend wird eine kleine Menge eines fein
zerteilten Gleitmittels zu dem trockenen Granulat gegeben und
das Gleitmittel und das Granulat zu einem gleichförmigen Ge
misch vermischt. Anschließend wird das oben beschriebene Ver
fahren für die andere Schicht wiederholt.
Anschließend werden die beiden eine Schicht bildenden Massen
unabhängig voneinander in getrennte Einfüllvorrichtungen einer
Preßmaschine eingefüllt. Die Vorrichtung verpreßt die eine
Schicht leicht und fügt dann das die zweite Schicht bildende
Granulat in laminatartiger Anordnung zu der ersten Schicht zu
und verpreßt die beiden Schichten miteinander. Typischerweise
wird ein Druck von etwa 2 t angewandt, um die Schichten zu
laminieren und die endgültige Dosierungsform zu erhalten.
Die Dosierungsform kann auch erhalten werden durch ein Trocken
granulierverfahren. Das Trockenverfahren umfaßt zunächst ein
Vermischen aller die Schicht bildenden Bestandteile mit Aus
nahme des Gleitmittels für eine bestimmte Schicht durch Führen
der gemischten Bestandteile durch eine Mühle auf eine kleine
Größe und dann Überführen des feinteiligen Pulvers in einen
Trockenkompaktor. Der Kompaktor verdichtet das Pulver und das
dichte Pulver wird dann durch eine Kalibriermühle geführt, um
die Masse erneut zu mahlen. Die Masse wird auf eine kleine
Korngröße typischerweise 0,84 mm (20 mesh) oder kleiner ver
mahlen. Schließlich wird ein trockenes Gleitmittel zugesetzt
und die Bestandteile unter Bildung der endgültigen die Schicht
bildenden Masse vermischt. Die zweite Schicht wird auf ähnliche
Weise hergestellt. Dann wird jede Masse unabhängig in die Kom
paktierpresse gegeben und zu der Dosierungsform, umfassend pa
rallele Schichten, verpreßt.
Andere Standardherstellungsverfahren können angewandt werden
zur Herstellung der Schichten und der laminierten Dosierungs
form. Zum Beispiel können die verschiedenen Bestandteile mit
einem Lösungsmittel in der Kugelmühle, durch Kalandern, Rühren
Form und Größe verpreßt werden. Eine zweite Schicht, die auf
ähnliche Weise hergestellt worden ist und die in Form und Größe
der ersten Schicht entspricht, wird dann mit Druck auf die er
ste Schicht aufgepreßt, um die Dosierungsform zu erhalten.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung
der Schicht, umfassen anorganische und organische Lösungsmit
tel, die die Schicht bildenden Bestandteile und die endgültige
Dosierungsform nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel
umfassen allgemein eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe be
stehend aus: Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen
Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloalipha
tischen Lösungsmitteln, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmit
teln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind u. a.:
Aceton, Diaceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butyl alkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butyl acetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylen dichlorid, Ethylether und Gemische wie Aceton und Ethanol, Aceton und Methanol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylen dichlorid und Methanol und ähnliches.
Aceton, Diaceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butyl alkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butyl acetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylen dichlorid, Ethylether und Gemische wie Aceton und Ethanol, Aceton und Methanol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylen dichlorid und Methanol und ähnliches.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
Eine schichtbildende Masse aus 29,5 Gew.-% Isosorbiddinitrat,
29,5 Gew.-% Lactose, 40,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose
mit einem mittleren Molekulargewicht von 27 800 und 1,0 Gew.-%
Magnesiumstearat wurde zu einer ersten Schicht verpreßt. An
schließend wurde eine zweite schichtbildende Masse aus
97,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekular
gewicht von 242 000, 1,0 Gew.-% Eisen-III-oxid und 2,0 Gew.-%
Magnesiumstearat auf die erste Schicht aufgebracht und die
zweite Schicht mit der ersten Schicht unter einem Druck von 2 t
laminiert. Die erste Schicht von 271 mg und die zweite Schicht
100 mg. Die Schichten werden in einem 10,3 mm (13,32 inch) run
den Formkopf verpreßt. Das Freisetzungsmuster aus der Dosie
rungsform, gemessen in einem Schüttelkolben, enthaltend Wasser
und einige Marmorbrocken zur Erzeugung mechanischer Kraftein
wirkung (mechanical abuse), zeigten eine kumulative Freisetzung
von 98% über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Schicht 1,
enthaltend den niedermolekularen Celluloseether, wurde in der
wäßrigen Umgebung abgebaut und setzte das Arzneimittel über die
Zeit frei. Die Schicht 2, enthaltend den höhermolekularen
Ether, behielt ihre mechanische Integrität länger bei aufgrund
ihrer Zusammensetzung. Die Schicht 2 diente als Träger für die
Schicht 1.
Das oben beschriebene Verfahren wurde auch in diesem Beispiel
angewandt. Zunächst wurde eine schichtbildende Masse aus
58,0 Gew.-% Acetaminophen, 25,0 Gew.-% Hydroxypropylmethyl
cellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Molekulargewicht
von 242 000, einem zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von etwa
1260 und einer Viskosität von 100 000 mPa · s, 15,0 Gew.-%
Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen
Molekulargewicht von 9200, einem mittleren zahlenmäßigen
Polymerisationsgrad von 50 und einer Viskosität von 3 mPa · s und
2,0 Gew.-% Magnesiumstearat zu einer ersten Schicht verpreßt.
Die Schicht wog 604 mg. Dann wurde eine zweite schichtbildende
Masse mit einem Gewicht von 170,5 mg aus 88,0 Gew.-% Acet
aminophen, 10,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit 10 bis
13 Gew.-% Hydroxypropoxygehalt und 2,0 Gew.-% Magnesiumstearat
auf die erste Schicht unter Bildung der Dosierungsform lami
niert. Die Abgabegeschwindigkeit, gemessen in mg/h, für diese
2schichtige Dosierungsform ist in Fig. 3 angegeben. Die kumula
tive Menge Acetaminophen, angegeben in Prozent, die über einen
Zeitraum von 12 Stunden abgegeben wurde, ist in Fig. 4 angege
ben. Die Dosierungsform zeigte eine anfängliche Freisetzung von
200 mg Arzneimittel innerhalb der ersten Stunde, gefolgt von
einer mittleren Freisetzungsgeschwindigkeit von 24 mg/h in den
nächsten 11 Stunden.
In diesem Beispiel wurde wieder das obenerwähnte Verfahren an
gewandt. Eine erste schichtbildende Masse mit einem Gewicht von
690 mg, bestehend aus 58,0 Gew.-% Ibuprofen, 25,0 Gew.-% Hydroxy
propylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge
wicht von 242 000, 15,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit
einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 9200 und
2,0 Gew.-% Stearinsäure, wurde zu einer ersten Schicht ver
preßt. Dann wurde eine zweite Schicht mit einem Gewicht von 230
mg aus 87,0 Gew.-% Ibuprofen, 10,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose
mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropoxygehalt, 2,0 Gew.-% Hydroxy
propylmethylcellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Mole
kulargewicht von 9200 und 2,0 Gew.-% Stearinsäure auf eine
Oberfläche der ersten Schicht aufgebracht und die zweite
Schicht darauf gepreßt. Die Dosierungsform ergab einen anfäng
lichen Stoß (burst) von 200 mg Arzneimittel innerhalb der
ersten Stunde gefolgt von einer mittleren Freisetzungsgeschwin
digkeit von 28 mg/h während der folgenden 11 Stunden. Die Frei
setzungsgeschwindigkeit in mg/h ist in Fig. 5 angegeben. Die
kumulative Menge von über die Zeit freigesetztem Ibuprofen ist
in Fig. 6 angegeben.
Die oben beschriebenen Verfahren wurden angewandt zur Herstel
kung von Dosierungsformen, enthaltend die folgenden Bestand
teile:
- (a) 150 mg Ibuprofen in der ersten Schicht und 50 mg Ibuprofen in der zweiten Schicht;
- (b) 400 mg Ibuprofen in der ersten Schicht und 200 mg Ibuprofen in der zweiten Schicht;
- (c) 300 mg Aspirin in der ersten Schicht und 200 mg Aspirin in der zweiten Schicht;
- (d) 400 mg Cimetidin in der ersten Schicht und 200 mg Cimetidin in der zweiten Schicht;
- (e) 200 mg Umetidin in der ersten Schicht und 100 mg Umetidin in der zweiten Schicht;
- (f) 100 mg Ranitidin in der ersten Schicht und 50 mg Ranitidin in der zweiten Schicht;
- (g) 250 mg Acetaminophen in der ersten Schicht und 250 mg Acetaminophen in der zweiten Schicht;
- (h) 250 mg Aspirin in der ersten Schicht und 20 mg Coffein in der zweiten Schicht;
- (i) 150 mg Aspirin in der ersten Schicht und 12 mg Coffein in der zweiten Schicht;
- (j) 350 mg Naproxen in der ersten Schicht und 175 mg Naproxen in der zweiten Schicht;
- (k) 50 mg Phenylpropanolamin in der ersten Schicht und 25 mg Phenylpropanolamin in der zweiten Schicht;
- (l) 80 mg Pseudo ephedrin in der ersten Schicht und 40 mg Pseudoephedrin in der zweiten Schicht;
- (m) 40 mg Pseudoephedrin-hydrochlorid in der ersten Schicht und 20 mg Pseudoephedrin-hydrochlorid in der zweiten Schicht;
- (n) 20 mg Pseudoephedrin in der ersten Schicht und 1 mg Chlorpheniraminmaleat in der zweiten Schicht;
- (o) 40 mg Pseudophedrin in der ersten Schicht und 3 mg Chlor pheniraminmaleat in der zweiten Schicht;
- (p) Acetaminophen in der ersten Schicht und Codein in der zweiten Schicht; und
- (q) Ibuprofen in der ersten Schicht und Codein in der zweiten Schicht.
Eine Dosierungsform zur gesteuerten kontinuierlichen Verabrei
chung des Wirkstoffs 6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalin-essigsäure
wurde nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren herge
stellt. Die Dosierungsform wurde hergestellt durch Bildung
einer ersten Schicht aus 59 Gew.-% des Arzneimittels, 39 Gew.-%
niedermolekularer Hydroxyprophylmethylcellulose mit einem mitt
leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 19 600, einem mittle
ren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 100 und einer Visko
sität von 15 mPa · s; eine zweite Schicht aus 1 Gew.-% Hydroxy
propylcellulose mit 10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropoxygehalt und
1 Gew.-% Magnesiumstearat und einer unterschiedlichen Hydroxy
propylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Mole
kulargewicht von 242 000, einem mittleren zahlenmäßigen Poly
merisationsgrad von 1260 und einer Viskosität von
100 000 mPa · s, gemessen in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei
20°C wurde auf die erste Schicht laminiert. Die beiden
Schichten wirkten als einheitliche Dosierungsform zur Freiset
zung des Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit über die
Zeit.
Eine Dosierungsform zur gesteuerten und kontinuierlichen Verab
reichung von Isosorbid-dinitrat wurde entsprechend dem obigen
Verfahren hergestellt. Die Dosierungsform wurde hergestellt,
indem zunächst eine Schicht aus 59 Gew.-% Isosorbid/Lactose,
50/50, mit 39 Gew.-% niedermolekularer Hydroxypropylmethyl
cellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht
von 27 000, einem mittleren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad
von 145 und einer Viskosität von 100 mPa · s hergestellt wurde,
und eine zweite Schicht aus 1 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit
10 bis 13 Gew.-% Hydroxypropoxygehalt, 97 Gew.-% einer unter
schiedlichen Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren
zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa 242 000, einem mitt
leren zahlenmäßigen Polymerisationsgrad von 1260 und einer
Viskosität von 100 000 mPa · s, gemessen in einer 2%igen wäß
rigen Lösung bei 20°C, 1% Eisen-III-oxid und 1 Gew.-% Magne
siumstearat (aufgepreßt wurde).
Die erfindungsgemäße Dosierungsform 10 ergibt zahlreiche Vor
teile auf dem Gebiet der Wirkstofffreisetzung. Zum Beispiel
umfaßt eine 2-schichtige Struktur der Dosierungsform 10 eine den
Wirkstoff schnell freisetzende Schicht 12 und eine langsamer
freisetzende Schicht 13. Die den Wirkstoff schneller freiset
zende Schicht 12 beginnt sofort Wirkstoff 14 freizusetzen, um
eine anfängliche Plasmakonzentration des Wirkstoffs 14 in einem
Warmblüter einschließlich Menschen zu erreichen. Die den Wirk
stoff langsamer freisetzende Schicht 13 setzt den Wirkstoff 14
kontinuierlich und über die Zeit frei und erzeugt einen Gleich
gewichtszustand der Konzentration des Wirkstoffs 14. Der Aus
druck "den Wirkstoff 14 schnell freisetzende Schicht 12 bzw.
den Wirkstoff 14 langsam freisetzende Schicht 13", wie er hier
für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet wird, bezeichnet,
daß die Schicht 12 den Wirkstoff 14 mit einer schnelleren Ge
schwindigkeit pro Zeiteinheit freisetzt als die Schicht 13.
Außerdem ergibt die Schicht 13 aufgrund ihrer physikalischen
Eigenschaften einen mechanischen Träger für die Schicht 12 und
verlängert dadurch die Wirkstofffreisetzung über die Zeit. Ein
anderer Vorteil der durch die Dosierungsform 10 erreicht wird,
besteht darin, daß sie während eines Teils der Freisetzungszeit
des Wirkstoffs im Magen verbleibt. Diese Magen-Retention führt
zu einer Freisetzung des Wirkstoffs 14 im Magen, wodurch eine
Absorption in dem oberen Gastrointestinaltrakt möglich wird.
Diese Retention im oberen Gastrointestinaltrakt und Freisetzung
des Wirkstoffs aus dem Magen ermöglicht es, daß das Arzneimit
tel durch den gesamten Gastrointestinaltrakt absorbiert wird.
Dieses Freigabesystem ist besonders geeignet für Arzneimittel
mit bekannten Absorptionslücken im oberen Trakt.
Weitere Vorteile der Dosierungsform 10 bestehen darin, daß der
Wirkstoff 14 mit einer Geschwindigkeit abgegeben wird, die vom
pH-Wert der Anwendungsumgebung unabhängig ist, d. h. die Dosie
rungsform 10 setzt den Wirkstoff 14 mit im wesentlichen der
gleichen Geschwindigkeit pro Zeiteinheit in künstlicher Magen
flüssigkeit und in künstlicher Darmflüssigkeit frei. Die Dosie
rungsform 10 setzt den Wirkstoff 14 im wesentlichen frei, ohne
daß bei Laborversuchen Schleimhautgewebe gereizt wird und gege
benenfalls wird die Dosierungsform 10 vollständig abgebaut oder
gelöst im Gastrointestinaltrakt, ohne daß nennenswerte restli
che Teilchen entstehen.
Die neue erfindungsgemäße Dosierungsform umfaßt Mittel, um eine
genaue Freisetzungsgeschwindigkeit in der Anwendungsumgebung zu
erreichen, während gleichzeitig eine wirksame Therapie für
einen Patienten erzielt wird.
Claims (10)
1. Zweischichtige Dosisform zur Abgabe eines Wirkstoffs an
eine Anwendungsumgebung, umfassend mindestens 30 Gew.-% einer
Celluloseether-Masse,
dadurch gekennzeichnet,
daß die die erste Schicht bildende Masse eines Celluloseether
enthält, ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxypropylmethyl
celluloseether mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekular
gewicht von 9000 bis 250 000 und eine Dosiermenge Wirkstoff,
und die zweite Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt
steht, eine unterschiedliche Celluloseether-Masse enthält, um
fassend eine Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropoxyl
gehalt von 7 bis 16%.
2. Dosierungsform nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die zweite Schicht einen Hydroxypropylmethylcelluloseether
mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von etwa
9000 bis 250 000 enthält.
3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die zweite Schicht eine Dosiermenge eines Wirkstoffs
enthält.
4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in der ersten Schicht Ibuprofen oder Acet
aminophen ist und die zweite Schicht eine Dosismenge des glei
chen Wirkstoffs enthält.
5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß die erste Schicht Acetaminophen oder Ibuprofen und die
zweite Schicht Codein enthält.
6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
daß die erste Schicht mehr als einen Hydroxypropylmethyl
celluloseether enthält.
7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß es umfaßt:
- (a) mindestens 30 Gew.-% einer Celluloseether- Masse,
- (b) eine erste Schicht, umfassend einen Celluloseether, ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxypropylmethylcelluloseether mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 9000 bis 250 000, und
- (c) eine zweite Schicht, parallel zu der er sten Schicht, umfassend eine Celluloseether-Masse mit einer Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxylpropoxylgehalt von 7 bis 16% und eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs.
8. Dosierungsform nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß auch die zweite Schicht einen Celluloseether, Hydroxy
propylmethylcellulose mit einem unterschiedlichen zahlenmäßigen
mittleren Molekulargewicht von 9000 bis 250 000 enthält, und
dicker ist als die erste Schicht.
9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
daß die erste und/oder zweite Schicht mehr als einen Cellulose
ether enthält.
10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß die erste und/oder zweite Schicht mehr als einen Hydroxy
propylmethylcelluloseether enthält.
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Families Citing this family (166)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
JP2921861B2 (ja) * | 1989-07-05 | 1999-07-19 | 旭光学工業株式会社 | オートフォーカスカメラ |
US5776493A (en) * | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
US5130140A (en) * | 1989-09-14 | 1992-07-14 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of making direct dry compressible acetaminophen composition |
US5198228A (en) * | 1989-09-14 | 1993-03-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Direct dry compressible acetaminophen tablet |
US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
IE64128B1 (en) * | 1990-02-26 | 1995-07-12 | Byrne Rynne Holdings Ltd | A pharmaceutical composition |
SE9003904D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form |
US5232704A (en) * | 1990-12-19 | 1993-08-03 | G. D. Searle & Co. | Sustained release, bilayer buoyant dosage form |
US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
GB2260081B (en) * | 1991-10-04 | 1995-11-29 | Euro Celtique Sa | Use of ibuprofen/codeine mixtures in treatment of chronic pain |
GB9121204D0 (en) * | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5409709A (en) * | 1991-11-29 | 1995-04-25 | Lion Corporation | Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen |
IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
US5248310A (en) * | 1992-03-27 | 1993-09-28 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US5512299A (en) * | 1992-03-30 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Method of treating oral inflammatory disease |
US5395627A (en) * | 1992-09-04 | 1995-03-07 | Akzo N.V. | Pharmaceutical granulate |
IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
EP0670716B1 (de) * | 1992-11-30 | 2003-03-26 | Kv Pharmaceutical Company | Geschmacksmaskierte pharmazeutische substanzen |
US5573776A (en) * | 1992-12-02 | 1996-11-12 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US5397574A (en) * | 1993-10-04 | 1995-03-14 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
ES2245782T3 (es) * | 1993-10-13 | 2006-01-16 | H. Joseph Horacek | Formula de clonidina de liberacion prolongada. |
US5484607A (en) * | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
GB9401894D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
US5407687A (en) * | 1994-02-22 | 1995-04-18 | Glaxo Inc. | Ranitidine solid dosage form |
DE4408326A1 (de) † | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Hexal Pharma Gmbh | Retardtablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na |
FR2723586A1 (fr) * | 1994-08-11 | 1996-02-16 | Seth Pawan | Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant |
US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
US6103263A (en) * | 1994-11-17 | 2000-08-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Delayed pulse release hydrogel matrix tablet |
US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
US6395303B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
US6471994B1 (en) | 1995-01-09 | 2002-10-29 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
IL116674A (en) * | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US6936277B2 (en) * | 1995-01-09 | 2005-08-30 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
AU737464B2 (en) * | 1995-01-09 | 2001-08-23 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
SI9500173B (sl) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
WO1997017951A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Knoll Pharmaceutical Company | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
US5789014A (en) * | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
IT1282650B1 (it) * | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
US6096339A (en) * | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
US6280509B1 (en) | 1996-05-09 | 2001-08-28 | Alistagen Corporation | Biocidal coating compositions and method |
CA2269880C (en) * | 1996-05-09 | 2004-11-23 | William A. Mallow | Biocidal coating composition |
US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US7179486B1 (en) | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
US6210710B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
US20050276836A1 (en) * | 1997-06-11 | 2005-12-15 | Michelle Wilson | Coated vaginal devices for vaginal delivery of therapeutically effective and/or health-promoting agents |
WO1999007342A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Alza Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
IN186245B (de) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
USD422749S (en) * | 1998-03-20 | 2000-04-11 | Colgate-Palmolive Company | Detergent tablet |
USD426020S (en) * | 1998-03-20 | 2000-05-30 | Colgate-Palmolive Company | Detergent tablet |
USD423141S (en) * | 1998-03-20 | 2000-04-18 | Colgate-Palmolive Company | Detergent tablet |
EP1561458B1 (de) * | 1998-07-28 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Leicht zerfallende feste Zubereitung |
US6214381B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-04-10 | Effcon, Inc. | Methazolamide composition and method of use |
NZ509774A (en) * | 1998-09-25 | 2003-08-29 | Delsys Pharmaceutical Corp | Solid dosage form which dissolves prior to use in a liquid to form a liquid pharmaceutical composition for oral delivery |
US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
US6635281B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
US6797283B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-09-28 | Alza Corporation | Gastric retention dosage form having multiple layers |
US6109487A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Dart Industries Inc. | Container with dispensing assembly |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
US6231650B1 (en) | 1999-09-17 | 2001-05-15 | Alistagen Corporation | Biocidal coating composition |
US20030219488A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-11-27 | Hedden David B. | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
DE10014588A1 (de) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Ag | Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung |
US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
GB0009522D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US6372252B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-16 | Adams Laboratories, Inc. | Guaifenesin sustained release formulation and tablets |
US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6767899B1 (en) * | 2000-08-29 | 2004-07-27 | Leiner Health Services Corp. | Composition and method for treatment of conditions having an inflammatory component |
ATE361060T1 (de) * | 2000-09-29 | 2007-05-15 | Solvay Pharm Bv | Ionenstärkenunabhängige pharmazeutische formulierung mit verzögerter freisetzung |
KR100685945B1 (ko) | 2000-12-29 | 2007-02-23 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정표시장치 및 그 제조방법 |
US6607512B2 (en) * | 2001-01-09 | 2003-08-19 | Genzyme Corporation | Device for delivery of liquid and gel-like surgical materials and methods for use thereof |
FR2822378A1 (fr) * | 2001-03-23 | 2002-09-27 | Igen Ipsor Generiques | Nouveau procede de realisation de comprimes bicouches a liberation controlee |
US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
US20030068376A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-04-10 | Lavipharm Laboratories Inc. | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US7612112B2 (en) * | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
US6682759B2 (en) | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
US20060159751A1 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-20 | Mona Gogia | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa |
US20040086566A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-06 | Alpharma, Inc. | Waxy matrix dosage forms |
PT1575566E (pt) * | 2002-12-26 | 2012-03-29 | Pozen Inc | Formas de dosagem em multicamada contendo naproxeno e triptanos |
CA2554012A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Smartrix Technologies Inc. | Oral dosage formulation |
US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
EP1663145B1 (de) * | 2003-09-26 | 2011-04-06 | ALZA Corporation | Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen |
NZ546148A (en) | 2003-09-26 | 2009-05-31 | Alza Corp | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
MXPA06003452A (es) * | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente. |
JP5563731B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2014-07-30 | アルザ・コーポレーシヨン | オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤 |
CA2536401C (en) | 2003-11-04 | 2011-08-30 | Shire Laboratories Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
US20060210625A1 (en) * | 2003-11-04 | 2006-09-21 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms |
US7410978B2 (en) | 2003-11-04 | 2008-08-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
DK2305244T3 (en) | 2004-05-14 | 2017-01-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ANTIBIOTICS |
US7897172B2 (en) * | 2004-05-18 | 2011-03-01 | L. Perrigo Company | Tablets exhibiting reduced drug release variability |
US20070003622A1 (en) * | 2004-12-16 | 2007-01-04 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Diphenhydramine containing dosage form |
US9592197B2 (en) * | 2004-12-16 | 2017-03-14 | Sovereign Pharmaceuticals, Llc | Dosage form containing diphenhydramine and another drug |
US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
ZA200702694B (en) * | 2004-09-30 | 2008-07-30 | Scolr Pharma Inc | Modified release ibuprofen dosage form |
US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US20060068009A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US7529255B2 (en) * | 2005-04-21 | 2009-05-05 | Microsoft Corporation | Peer-to-peer multicasting using multiple transport protocols |
CN1883456B (zh) * | 2005-06-20 | 2010-12-15 | 常州市第四制药厂有限公司 | 掩味药物颗粒及其制备方法和用途 |
EP1900368B1 (de) * | 2005-06-22 | 2011-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablette mit einem kaum löslichen wirkstoff |
US20080166407A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-07-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
US7994220B2 (en) | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US20070092565A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Pharmascience Inc. | Gastric retention drug delivery system |
US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US20070218135A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release matrix pharmaceutical composition |
US9011930B2 (en) * | 2006-05-01 | 2015-04-21 | Zycal Bioceuticals Healthcare Company, Inc. | Nutritional supplement and use thereof |
US8128460B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-06 | The Material Works, Ltd. | Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell |
US7731604B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-06-08 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club iron head |
US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
CA2689978A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Addrenex Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation |
US8524772B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-09-03 | Tiara Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of N-acetylcysteine (NAC) for reduction of systemic and/or vascular inflammation |
BRPI0917444A2 (pt) | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Depomed Inc | composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc |
US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
TWI478733B (zh) * | 2009-05-13 | 2015-04-01 | Wyeth Llc | 突釋藥物釋放組合物 |
EP2665477B1 (de) | 2011-01-20 | 2015-09-09 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen mit veränderter freisetzung von epalrestat oder einem derivat davon und verwendungsverfahren dafür |
WO2012124869A1 (ko) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | 서울대학교산학협력단 | 적층 구조를 포함하는 약물 전달 시스템 |
US9351924B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-05-31 | Snu R&Db Foundation | Drug delivery system including laminated structure |
EP2744496A4 (de) | 2011-08-16 | 2015-04-08 | Baker Idi Heart And Diabetes Inst Holdings Ltd | Formulierungen mit gesteuerter freisetzung |
JP6033787B2 (ja) * | 2011-11-21 | 2016-11-30 | デンカ株式会社 | 超速硬性クリンカー、それを用いたセメント組成物、及びその製造方法 |
US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
JP2016520653A (ja) | 2013-06-05 | 2016-07-14 | シンクロニューロン インコーポレイテッド | アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤 |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
BR112017013015A2 (pt) | 2014-12-22 | 2018-03-06 | Cardiora Pty Ltd | método de tratamento de um paciente que possui falência cardíaca com fração de ejeção preservada (hfpef) |
US9617230B2 (en) | 2014-12-22 | 2017-04-11 | Farmington Pharma Development | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
EP3364955B1 (de) | 2015-10-09 | 2022-04-20 | RB Health (US) LLC | Pharmazeutische formulierung |
US9980946B1 (en) | 2017-01-25 | 2018-05-29 | Effcon Laboratories, Inc. | Extended release methazolamide formulation |
CN111417620B (zh) | 2017-12-01 | 2023-08-25 | 奥特吉尼克斯制药公司 | 肌酸前药、其组合物以及使用方法 |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1984000104A1 (en) * | 1982-06-24 | 1984-01-19 | Key Pharma | Sustained release propranolol tablet |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
JPS57110254A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-09 | Teijin Ltd | Coating agent of injured membrane part of oral cavity |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
US4540566A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4693895A (en) * | 1984-10-26 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Colon delivery system |
EP0227814A1 (de) * | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutische zusammensetzungen mit bimodalabgabe-charakteristiken |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
-
1987
- 1987-04-06 US US07/034,971 patent/US4786503A/en not_active Expired - Lifetime
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