DE3809523A1 - Verfahren zur herstellung von poroesen membranen, die damit hergestellten membranen und deren verwendung als traegermatrices in teststreifen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von poroesen membranen, die damit hergestellten membranen und deren verwendung als traegermatrices in teststreifen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von porösen und insbesondere makroporösen Membranen. Die mit dem Verfahren hergestellten Membranen sind hoch saugfähig und deswegen insbesondere als Trägermatrices für Teststreifen einsetzbar. Verwendbar sind diese Teststreifen zum Nachweis von Analysensub­ stanzen in einer Flüssigkeit insbesondere Urin.
Die Bestimmung einer Komponente einer Flüssigkeit mit Hilfe von trockenchemischen Nachweiselementen auch Teststreifen genannt gehört in der klinischen Diagnostik zu den etablierten Methoden. So wird der Nachweis be­ stimmter Harn- oder Blutkomponenten wie Glucose, Eiweiß, Bilirubin, Keton, Cholesterin oder Enzyme in zunehmendem Maße mit Hilfe von Teststreifen durchgeführt. In zu­ nehmendem Maße werden Diagnose-Teststreifen auch von Nicht-Fachleuten verwendet, so daß eine möglichst sichere und einfache Handhabung von großer Wichtigkeit ist.
Eine häufige Fehlerquelle bei der Handhabung von Diag­ noseteststreifen ist die ungleichmäßige Benetzung mit der Probenflüssigkeit nach dem Eintauchen in die Probe. Auf dem Testfeld verbleibende Flüssigkeitstropfen führen zu einer ungleichmäßigen Verfärbung ("Tropfenproblem"). Wie in EP-A 64 710 näher erläutert, können dadurch er­ höhte oder verringerte Substanzkonzentrationen vorge­ täuscht werden. Daneben kann es bei Mehrfachteststreifen zwischen verschiedenen Testfeldern durch Ausbildung von Flüssigkeitsbrücken zur Übertragung von Reagenzien be­ nachbarter Reagenzzonen kommen ("run-over Problem").
Bei Verwendung von saugfähigen Papieren als Matrixma­ terial ist das Problem der überstehenden Probeflüssig­ keit wegen der starken Saugfähigkeit der verwendeten Papiere zwar weitgehend gelöst. Papiere haben aber andere wesentliche Nachteile wie z.B. inhomogene Ober­ fläche, schwankende Zusammensetzung und mechanische In­ stabilität.
Versuche das Tropfenproblem zu lösen sind in der DE-OS 21 18 455 und in der DE-OS 28 54 342 beschrieben. Dort werden hydrophobierte Papiere verwendet, die über die hydrophile Schnittkante Flüssigkeitsreste aufsaugen können. Die hydrophobierten Papiere sind unterhalb der Reagenzmatrix angebracht, so daß es sich um zwei­ schichtige Systeme handelt.
Wegen der Probleme betreffend die mechanische Stabili­ tät und auch der inhomogenen Oberfläche beim Papier werden in neuerer Zeit zunehmend dünne Polymerfilme als Reagenzträger bevorzugt, die diese Nachteile nicht auf­ weisen. Teststreifen mit gleichmäßiger Oberflächenbe­ schaffenheit sind insbesondere für reflektrometrische Auswertungen sehr wichtig. Derartige Teststreifen sind beispielsweise in der DE-PS 15 98 153 und DE-OS 23 32 760 beschrieben.
Die in der erstgenannten Patentschrift beschriebenen Teststreifen sind so konzipiert, daß ein Probenüberschuß appliziert wird, der nach einer definierten Zeit durch Abwischen entfernt wird. Bei der zweiten Patentschrift erfolgt die Probenaufgabe über eine hydrophile, mikro­ poröse Polymerschicht und wird von dort in die darunter­ liegende Reagenzschicht weitergeleitet.
Beide Systeme sind jedoch, wie in der EP-A 64 710 näher erläutert, nicht für Analysen nach dem Tauchverfahren ("dip and read-Methode") geeignet.
In der DE-OS 34 07 359 sind weitere Teststreifensysteme beschrieben, deren Polymermatrizen aus mikroporösen Polymermembranen mit asymmetrischem Strukturaufbau be­ stehen. Die Poren an der Matrixoberfläche sind so be­ schaffen, daß bei Aufgabe von Vollblut das Blutserum in die Polymermatrix eindringt und die Nachweisreaktion auslöst. Die roten Blutzellen verbleiben dagegen an der Membranoberfläche und werden durch Abwischen entfernt.
Werden auf Polymerbasis hergestellte Teststreifen, wie sie in DE-PS 15 98 153 bzw. DE-OS 34 07 359 beschrieben sind, in Probeflüssigkeiten, wie z.B. Urin getaucht, so kommt es nach dem Herausziehen des Teststreifens aus der Probenflüssigkeit im Gegensatz zu Papierteststreifen zu einer ungleichmäßigen Verfärbung der Teststreifenober­ fläche. Auch durch Antippen und Abstreifen des Test­ streifens an die Wand des Probengefäßes läßt sich dieser Nachteil nicht beheben. Ursache für die inhomogene Farb­ reaktion ist eine ungleichmäßige Benetzung der Kunst­ stoffoberfläche sowie die sehr geringe Saugfähigkeit dieser Matritzen. Lediglich durch Abwischen des Proben­ uberschusses, wie es beispielsweise bei der Anwendung dieser Teststreifen für die Vollblutanalyse vorge­ schrieben wird, lassen sich homogene Farbreaktionen er­ zeugen. Ein derartiges Handling ist bei Urin-Test­ streifen aus naheliegenden Gründen jedoch nachteilig und unüblich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Ent­ wicklung eines Teststreifens auf Kunststoffbasis, der ähnlich einfach gehandhabt werden kann wie Reagenz­ streifen aus Papier, jedoch gleichzeitig die Vorteile von Filmstreifen aus synthetischem Kunststoff aufweist, d.h. geringe Schwankungen bezüglich Oberflächenbe­ schaffenheit, chemischer Struktur, Schichtdicke und bessere mechanische Stabilitäten zeigt.
Entwicklungen mit einer ähnlichen Zielvorstellung sind in der EP-A 64 710 beschrieben. Zur Problemlösung wer­ den dort mehrschichtige Testmittel vorgeschlagen, be­ stehend aus einem Träger, einer darauf befestigten, die flüssige Probe verzögernd aufsaugenden Schicht, einer darüber befestigten polymeren Reagenzschicht und einer diese überdeckenden Netzschicht aus Polymergewebe. Über­ schüssige flüssige Probenmengen werden von der über­ deckenden Netzschicht (feinmaschiges Polymergewebe) in die unter der Reagenzschicht befindliche aufsaugende Schicht (hydrophobiertes Papier) transportiert und dort über die Schnittkanten aufgesaugt.
Weitere Funktion des polymeren Netzwerkes ist es, die oben erwähnten nachteiligen Eigenschaften der poly­ meren Reagenzschicht bzgl. gleichmäßiger Benetzung und Saugfähigkeit auszugleichen, indem durch das Polymernetz ein feiner Flüssigkeitsfilm an der Oberfläche der Rea­ genzschicht gehalten wird, der langsam eindiffundiert bzw. verdunstet.
Die in der EP-A 64 710 beschriebenen Testelemente weisen zwar gegenüber den konventionellen Papier-Teststreifen bezüglich Oberflächenbeschaffenheit einen Fortschritt auf, dennoch treten bei der Testreaktion nachteilige Effekte auf, die insbesondere auf den komplizierten, mehrschichtigen Aufbau zurückzuführen sind.
So verändert sich nach dem Test die Reaktionsfarbe in Abhängigkeit von der Zeit dadurch, daß anfänglich im Polymernetz ein Flüssigkeitsfilm haften bleibt, der langsam austrocknet. Dadurch sind unmittelbar nach der Testreaktion intensivere Farben zu beobachten, die mit zunehmendem Trocknen heller werden und dann durch die Reflektionseigenschaften des Polymernetzes beeinflußt werden.
Auch durch die Netzstruktur des Polymergewebes kann es insbesondere bei niedrigen Analysekonzentrationen zur Ausbildung unregelmäßiger Farbzonen kommen. Das liegt daran, daß Stellen der Reaktionszone, die direkt mit dem Polymergewebe in Kontakt stehen, intensivere Verfär­ bungen zeigen, da hier ein anderes Eindring- bzw. Ver­ dampfungsverhalten der Probenflüssigkeit vorliegt als an Stellen der Reagenzoberfläche, die keiner direkten Berührung mit dem Polymergewebe unterliegt.
Zu Komplikationen kann es bei den in der EP-A 64 710 beschriebenen Systemen auch dann kommen, wenn zwei nebeneinanderliegende Testzonen, z.B. für niedrigen und hohen Glucosebereich (bspw. diabur Test 5000®) durch ein gemeinsames Polymernetz auf einen Teststreifen fixiert ist. So können insbesondere bei Proben mit niedrigen Glucosekonzentrationen, die an und für sich nur mit dem "low range" Testfeld eine Farbreaktion auslösen sollten, bisweilen auch Farbveränderungen insbesondere im Rand­ bereich des "high range"-Feldes beobachtet werden. Ur­ sache dafür ist die Ausbildung von Flüssigkeitsbrücken zwischen Polymergewebe und Randbereich der Reaktions­ zone. Beim Verdampfen der überstehenden Probeflüssigkeit kommt es zu einer Aufkonzentrierung des zu bestimmenden Analyten in diesem Bereich und damit zur Ausbildung er­ höhter Farbintensitäten.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein neues Ver­ fahren zur Herstellung von porösen und insbesondere von makroporösen Polymermembranen.
Diese Membranen bestehen im wesentlichen aus mindestens zwei Polymeren die in Lösung unverträglich sind, d.h. in einer gemeinsamen Lösung zur Phasentrennung führen. Näheres über entmischende, unverträgliche Polymersysteme ist der Literatur zu entnehmen (s. Paul J. Flory, Prin­ ciples of Polymer Chemistry, Ithaca, N.Y. 1953). Durch Eindispergieren von unlöslichen Füllstoffen in diese instabile Lösung wird diese in eine stabile homogene Dispersion überführt. Diese Dispersion wird dann als Gießlösung auf eine Unterlage aufgetragen. Durch eine Fällungskoagulation, auch Phaseninversion genannt, wird aus dieser Gießlösung die Membran hergestellt.
Über die Grundlagen dieser Technologie informieren z.B. H. Strathmann, "Trennungen von molekularen Mischungen mit Hilfe synthetischer Membranen", Steinkopfverlag, Darmstadt (1979) und D.R. Lloyd "Materials Science of Synthetic Membranes", ACS Symp. Ser. 269, Washington, D.C. (1985).
In diesen Schriften sind auch die typischen Membran­ strukturen beschrieben, die bei der Fällungskoagulation erhalten werden. Es handelt sich stets um asymmetrische Membranstrukturen mit einer dichten Polymerhaut an der Membranoberfläche und höheren Porositäten im Membran­ inneren. Die Porenstruktur kann je nach Rezeptur der Gieß-Lösung fingerartig oder schaumartig sein. Durch die Ausbildung der dichten Polymerhaut an der Membranober­ fläche sind die Porendurchmesser der konventionellen Membranen beschränkt und überschreiten in der Regel Werte von ca. 8-10 µm nicht. Derartige Membranen zeigen kein, den Papieren vergleichbares Saugvermögen, wie es Membranen der vorliegenden Erfindung haben.
Des weiteren ist bekannt, daß Polymergießlösungen, die zur Herstellung von Fällungskoagulationsmembranen verwendet werden, homogen sein müssen, da ansonsten instabile Membranen erhalten werden. Aus diesem Grunde bestehen typische Membrangießlösungen aus einem Polymer und einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch (z.B. Polyamid in Dimethylacetamid oder Celluloseacetat in Aceton/Formamid).
Es hat schon Versuche gegeben, durch spezielle Rezep­ turen der Polymergießlösungen Membranen mit erhöhten Permeabilitäten herzustellen. So sind in Chem. Pro. Res. Dev. 22 (1983) S. 320-326 oder in DE-OS 31 49 976 Mem­ branen beschrieben zu deren Herstellung Polymergieß­ lösungen eingesetzt wurden, die wasserlösliche Polymere bspw. Polyvinylpyrrolidon enthalten, die bei der Koa­ gulation in Wasser herausgelöst werden und dadurch zu vergrößerten Poren führen.
Beschrieben sind auch Membranen aus Polymergemischen. Die Rezepturen der entsprechenden Gießlösungen sind jedoch so aufgebaut, daß aufgrund der Löslichkeitspara­ meter homogene Polymerlösungen erhalten werden. Bei­ spielsweise sind der EP-A 66 408 Membranen aus einem Gemisch von Celluloseacetat und Polymethylmethacrylat beschrieben, die gegenüber den konventionellen Membranen aus einem Polymer erhöhte Permeabilitäten aufweisen. Man ist hierbei jedoch auf Polymerkombinationen mit ähnli­ chen Löslichkeitsparametern sowie auf bestimmte, sehr enge Mischungsverhältnisse angewiesen. Derartige Membra­ nen weisen zwar erhöhte Porositäten auf, zeigen jedoch noch nicht das den erfindungsgemäßen Membranen eigene starke Saugvermögen sowie eine gleichmäßige Benetzung mit Probenflüssigkeit.
Es wurde nun vollkommen überraschend gefunden, daß sich Membranmatrizen aus synthetischen Polymeren mit starkem Saugvermögen und einer gleichmäßigen Benetzbarkeit mit Flüssigkeiten dadurch herstellen lassen, daß man zur Membranherstellung Gieß-Lösungen aus Polymergemischen in Kombination mit bestimmten Füllstoffen verwendet.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß an sich unverträgliche und nicht mischbare Polymere in jedem beliebigen Mischungsverhältnis zu homogenen Gießlösungen verarbeitet werden können, wenn bestimmte unlösliche Füllstoffe eindispergiert werden.
Werden beispielsweise eine 20 Gew.-% Lösung von Poly­ urethan in Dimethylformamid (PU/DMF-Lösung) und eine 20 Gew.-% Lösung von Polyacrylnitril in Dimethylformamid (PAN/DMF-Lösung) unter Rühren vermischt, so kommt es nach kurzem Stehen zur Phasenseparation. Derartige Gemische sind instabil und als Gießlösungen für die Membranherstellung nicht geeignet.
Vereingt man dagegen dieselben Polymer/DMF-Lösungen un­ ter gleichzeitigem oder nachträglichem Eindispergieren von Füllstoffen, bspw. Talkum, so erhält man homogene, stabile Gießlösungen, die für die Membranherstellung nach der Methode der Fällungskoagulation geeignet sind.
Die aus derartigen Gießlösungen hergestellten Membranen zeigen überraschenderweise im Vergleich zu den bekannten deutlich größere Poren an der Oberfläche, eine sehr viel höhere Gesamtporosität und eine deutlich erhöhte Saug­ fähigkeit die vergleichbar ist mit dem der Chromato­ graphiepapiere.
Wie die elektronenmikroskopischen Aufnahmen vom Quer­ schnitt dieser erfindungsgemäßen Polymermembranen zeigen, handelt es sich um neuartige Strukturen mit einem filzartigen Aufbau, während der asymmetrische Strukturaufbau mit der dichten Polymerhaut an der Membranoberfläche fast vollständig zurückgedrängt ist. An der Membranoberfläche sind bei einer Membran der obigen Rezeptur Porendurchmesser von bis zu 30 µm zu erkennen.
Die zur Herstellung derartiger makroposöser Membran­ matritzen erforderlichen Polymergießlösungen müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:
  • - die Lösungen der einzelnen Polymerkomponenten dürfen nicht miteinander mischbar sein. Bei misch­ baren Systemen werden in Analogie zu konventio­ nellen Gießlösungen mikroporöse Membranstrukturen mit ausgeprägter asymmetrischer Struktur erhalten
  • - die Lösungsmittel der einzelnen Polymerkomponenten müssen miteinander mischbar sein
  • - um die nicht mischbaren Polymerkomponenten in homogene Gießlösungen zu überführen, müssen ge­ eignete unlösliche, z.B. anorganische Füllstoffe eindispergiert werden.
Die Art des Füllstoffes kann in manchen Fällen wichtig sein für die Stabilität und Homogenität der Gießlösung. Während beispielsweise Gießlösungen aus Polyurethan/ Polyacrylnitril-Gemischen mit Titandioxid (TiO2 RKB2®, Bayer AG) oder Bariumsulfat (Blanc fixe micron®, Sacht­ leben) mit spezifischen Oberflächen von ca. 3 m2/g (Teilchengrößen ca. 0,5 bis 1,0 µm) instabil und inhomo­ gen sind, zeigen Lösungen aus demselben Polymergemisch mit Talkum (Talkum AT 1, Norwegian Talc) eine gute Homo­ genität und Dispersionsstabilität.
Ähnlich gute Ergebnisse konnten auch mit sehr fein­ körnigen Füllstoffen mit großer spezifischer Oberfläche z.B. Titandioxid Degussa P 25 (ca. 40 m2/g) oder Siliciumdioxid Aerosil 200 Degussa (200 m2/g) erhalten werden. Auch Gemische von Talkum mit Bariumsulfat oder Talkum mit TiO2RKB2 bzw. Titandioxid P 25 Degussa mit Bariumsulfat führen zu geeigneten Gießlösungen. Auch durch Eindispergieren von mikrokristalliner Cellu­ lose (z.B. Arbocel BE 600/30 J. Rettenmaier & Söhne) konnten ebenfalls geeignete Gießlösungen hergestellt werden. Weitere geeignete Füllstoffe sind CaCO3, MgCO3, ZnO sowie Eisenoxide.
Durch die Art des eingesetzten Füllstoffes läßt sich auch die Farbe z.B. mit farbigen Eisenoxidpigmenten verändern und die Reflektionseigenschaft der Reagenz­ matrix beeinflussen.
Die Funktion und Wirkung des Füllstoffs ist die Über­ führung der instabilen inhomogenen Polymerlösung in stabile und homogene Gießlösungen. Der Mechanismus dieser "Lösungsvermittlung" ist nicht bekannt.
Die Porengröße kann über die Auswahl der Polymere und deren jeweiligen Mengen gesteuert werden. Die Füllstoffe haben praktisch keinen Einfluß auf die Porengröße. Die Partikeldurchmesser der Füllstoffe liegen in einer viel kleineren Größenordnung als die Porendurchmesser der Polymermembran. Für die Porenbildung der erfindungsge­ mäßen Membranen ist der Prozeß der Fällungskoagulation in Kombination mit dem hier beschriebenen Typ von Gieß­ lösungen verantwortlich.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen makroporösen Mem­ branmatrizen wurden beispielsweise "binäre Polmerge­ mische" aus den folgenden Polymerklassen mit Talkum als Füllstoff hergestellt:
  • - Celluloseester/Polyvinylester
  • - Polyurethan/Polyacrylderivate bzw. Acrylcopolymere
  • - Polycarbonat-Copolymere/Polyurethan
  • - Polyvinylderivate/Polysulfone
  • - Polyamide bzw. Polyimide/Polystyrol bzw. Styrolco­ polymere
  • - Polyparadimethylphenylenoxid/Polyvinylidinfluorid.
Auch weitere Kombinationen innerhalb dieser binären Polymersysteme sowie ternäre Polymergemische wurden zum Herstellen der erfindungsgemäßen Membranen eingesetzt.
Bevorzugte Polymerkombinationen sind in den folgenden Beispielen (ebenfalls mit Talkum als Füllstoff) be­ schrieben:
  • - Celluloseacetat (Cellidor CP®)/Polyvinylacetat (Mowilith®)
  • - Poyurethan (Desmoderm KBH®)/Polyacrylnitril (Dralon T®)
  • - Desmoderm KBH®/aminmodifiziertes Dralon (Dralon A®)
  • - Desmoderm KBH®/anionisch modifiziertes Dralon (Dralon U®)
  • - Polysulfon (Udel P 1700®) /Polyvinylidenfluorid
  • - Polyetherpolycarbonat/Desmoderm KBH®
  • - Dralon U®/Mowilith®
  • - Cellidor CP/Dralon U®
  • - Cellidor CP®/Dralon U®/Polystyrol
  • - Mowilith®/Desmoderm KBH®/Polyvinylchlorid.
Das für die Phasenseparation erforderliche Mengenver­ hältnis der Polymere in den jeweiligen Kombinationen läßt sich durch entsprechende Versuche ermitteln.
Ganz besonders bevorzugt zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen, makroporösen Membranmatrizen ist das folgende ternäre Polymersystem:
Desmoderm KBH®/Mowilith®/Dralon T®, wobei Dralon T® auch durch Dralon A® oder Dralon U® ersetzt sein kann.
Die chemischen Strukturen der bevorzugt eingesetzten Polymere sind im Anhang beschrieben.
Zur Herstellung der besonders bevorzugten Polymergießlö­ sungen ist Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel gut geeignet. Als weitere geeignete Lösungsmittel sind in Abhängigkeit von den verwendeten Polymeren zu nennen N- Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) Dime­ thylacetamid, Dioxolan, Dioxan, Aceton, Methylethylketon oder Cellosolve®.
Der Gesamtprozeß der Membranherstellung läßt sich anhand des besonders bevorzugten Beispiels wie folgt beschrei­ ben; Die jeweils ca. 20 Gew.-% DMF-Polymerlösungen aus Desmoderm KBH®, Mowilith® und Dralon® wurden unter Ein­ dispergieren von Talkum mit Hilfe eines schnelldrehenden Rührers (Dissolver) zu einer homogenen Polymergießlösung gemischt. Nach Entgasen im Vakuum wurde die Gießlösung mit Hilfe eines Rakels in einer Schichtdicke von 150 µm auf ein Trägersubstrat aufgebracht und in das Koagula­ tionsbad, vorzugsweise reines Wasser, getaucht. Nach einer Verweilzeit von ca. 2 Minuten wurde die dabei ent­ standene Polymermembran aus dem Koagulationsbad genommen und mit Warmluft getrocknet.
Neben Talkum (AT 1 Norwegian Talc) haben sich die fol­ genden Füllstoffe bei dem oben genannten besonders be­ vorzugten ternären Polymergemisch bewährt: Microkristal­ line Cellulose (Arobocel BE 600/30 J. Rettenmaier & Söh­ ne), Zeolithe, Bentonite sowie Füllstoffe mit spezifi­ schen Oberflächen von größer als 10 m2/g (z.B. Titan­ dioxid Degussa P 25 oder Siliciumoxid Aerosil 200 Degus­ sa) sowie Gemische von Füllstoffen wie z.B. Titandioxid (Degussa P 25) mit Bariumsulfat (Blanc fixe micron, Sachtleben), Gemische von Talkum mit Titandioxid (RKB2, Bayer AG), Gemisch von Titandioxiden mit großer und kleiner spez. Oberfläche (z.B. TiO2, RKB2 Bayer AG/TiO2 P25 Degussa) oder Talkum mit Bariumsulfat (Blanc fixe micron), das sich ganz besonders bewährt hat.
Als weitere Komponenten für die Herstellung der makropo­ rösen Membranen können auch Tenside, beispielsweise Di­ octylnatriumsulfosuccinat oder Dodecylbenzolsulfonate in die Gießlösung miteingesetzt werden. Derartige Ten­ side dienen in erster Linie zur Stabilisierung der wäh­ rend der Nachweisreaktion entstehenden Reaktionsfarben. Auch wasserlösliche Polymere, wie Celluloseether, Poly­ ethylenglykole, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrroli­ don können Bestandteil der Polymergießlösung sein. Als weitere Zusätze kommen sogenannte Koagulationshilfsmit­ tel wie beispielsweise kationische Polyurethandisper­ sionen (Desmoderm Koagulant KPK®) in Frage.
Die zum Beschichten eingesetzten Trägersubstrate, können sich je nach angestrebten Verwendungszweck unterschei­ den. Bei der Herstellung trägerfreier Membranen kann man z.B. Glas oder silikonisierte Trägermaterialien einset­ zen. Ist das Ziel die Anwendung als Flachmembran, so werden flüssigkeitsdurchlässige Trägermaterialien wie Polymergewebe oder Polymervliese eingesetzt auf denen die Polymermembran eine gute Haftung zeigt.
Sollen poröse Polymermatrizen (Membranen) mit exakt de­ finierten Porositäten (exakte Schichtdicken mit konstan­ ter Flüssigkeitsabsorption) hergestellt werden, wie es die erfindungsgemäßen Polymermatrizen für Diagnosetest­ streifen erfordern, so werden vorzugsweise glatte, für Flüssigkeiten undurchlässige Folien als Trägersubstrat eingesetzt. Bevorzugt werden Polymerfolien bspw. aus Polyethylentherephthalat, Polycarbonat, Celluloseester, Polyethylen, Polyamid oder anderen thermoplastischen Polymeren bzw. Polymerblends. Besonders bevorzugte Poly­ merfolien sind aus Polyethylentherephthalat z.B. Hostaphan®-Folien der Fa. Hoechst. Die Polymerfolien können gegebenenfalls mit Haftschichten oder Antistatika ausgerüstet sein.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können sehr gut poröse Membranen hergestellt werden, deren Porosität der jeweiligen Verwendung angepaßt werden kann. Besonders gut geeignet ist das Verfahren zur Herstellung von makroporösen Membranen. Makroporös bedeutet in diesem Zusammenhang mittlere Porendurchmesser von mehr als 10 µm an der Membranoberfläche. Bevorzugt sind mittlere Porendurchmesser von 10 bis 50 µm und ganz besonders bevorzugt solche von 10 bis 30 µm.
Wegen der guten Saugeigenschaften ist eines der Haupt­ anwendungsgebiete für die Membranen der vorliegenden Erfindung deren Verwendung bei der Herstellung von in der Diagnostik verwendbaren Teststreifen. Besonders vorteilhaft wirken sich die guten Saugeigenschaften bei Urin-Teststreifen aus.
Nach Eintauchen von solchen Teststreifen in die Proben­ flüssigkeit und Abstreifen an der Probengefäßwand wird eine gleichmäßige Farbreaktion sowie innerhalb kurzer Zeit (üblicherweise weniger als 15-20 sec) eine trocken aussehende Teststreifenoberfläche erhalten. Außerdem ergeben sich wesentlich intensivere Färbungen und eine bessere Unterscheidbarkeit über einen breiteren Kon­ zentrationsbereich, und zwar im Vergleich zu den bisher bekannten Teststreifen.
Das Einarbeiten der für die Nachweisreaktion erforder­ lichen Reagenzien kann auf verschiedene Art erfolgen, beispielsweise durch Einrühren in die Gießlösung, durch nachträgliches Tränken der porösen Filme oder durch Kombination dieser beiden Verfahren.
ln bevorzugten Varianten der Reagenzieneinarbeitung wer­ den organisch lösliche bzw. wasserunlösliche Reagenzien in die Polymergießlösung eingearbeitet, während wasser­ lösliche Reagenzien in einem separaten Tränkschritt in die getrocknete poröse Reagenzmatrix gebracht werden.
Beispielsweise erfolgt die bevorzugte Reagenzieneinar­ beitung für den Glucosenachweis dadurch, daß Chromogene vom Benzidin Typ wie z.B. das 3,3′, 5,5′-Tetramethylben­ zidin (TMB) in der Polymergießlösung gelöst wird. Die Gießlösung wird mit Hilfe eines Rakels, eines Extruder­ gießers oder einer anderen geeigneten Beschichtungsme­ thode auf ein Trägermaterial aufgebracht (Schichtdicke ca. 100 bis 500 µm) und in Wasser koaguliert. Nach der Koagulation erhält man chromogenhaltige, poröse, auf dem Trägermaterial haftende Polymermatrizen, die nach Trock­ nen mit dem wäßrigen, gepufferten Enzymsystem (Glucose­ oxidase, Peroxidase) getränkt werden. Die Tränkung er­ folgt vorzugsweise nach der in EP-A 2 46 505 beschrie­ benen Extrudermethode.
Gegebenenfalls können in die Polymergießlösung auch inerte, wasserunlösliche organische oder anorganische Farbstoffe eingearbeitet werden, die nach der Koagula­ tion gefärbte Membranen ergeben, so daß bei der Glucose­ reaktion die entsprechenden Mischfarben entstehen.
Beispielsweise wurde durch Einarbeiten des gelben Farb­ stoffs Telon Echt Gelb (Bayer AG) eine gelb gefärbte Membranmatrix erhalten, die bei der Glucose-Reaktion mit TMB als Chromogen zu grünen Reaktionsfarben führte.
Die erfindungsgemäßen, makroporösen Reagenzmatrizen können gegebenenfalls mit weiteren saugfähigen Ma­ terialien kombiniert werden, die an der Teststreifenun­ terkante verbleibende Flüssigkeitsreste nach dem Ein­ tauchvorgang absaugen, so daß auch auf das Antippen an das Probengefäß nach dem Eintauchen verzichtet werden kann. Derartige Materialien sollen so beschaffen sein, daß ihre Saugkapazität während des Eintauchvorganges (ca. 1 sec) nicht oder noch nicht vollständig erschöpft wird. Nach dem Herausnehmen des Teststreifens aus der Probenflüssigkeit sollen jedoch überschüssige Flüssig­ keitsreste vollständig innerhalb kurzer Zeit (a. 5-10 sec) vom Reagenzfeld abgesaugt werden. Geeignete Mat­ erialien sind beispielsweise saugfähige Papiere, deren Oberfläche mit wasserdurchlässigen Schichten, z.B. aus Polyethylen oder Silikon modifiziert sind. Derartige Materialien können, wie in DE-AS 21 18 455 und DE- OS 28 54 342 beschrieben über die hydrophilen Schnitt­ kanten Flüssigkeitsreste aufsaugen. Diese "Flüssig­ keitsabsorber" sind in den genannten Patentschriften unterhalb der Reagenzmatrix fixiert, bilden also ein Element eines mehrschichtigen Teststreifensystems.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß zur Lö­ sung des Tropfenproblems bei den erfindungsgemäßen ma­ kroporösen Reagenzteststreifen die Tropfenabsorber vor­ teilhafterweise direkt neben dem Reagenztestfeld fixiert werden können, so daß im Gegensatz zu den bisher bekann­ ten Systemen ein einschichtiger Teststreifenaufbau mög­ lich ist. Entsprechend der Abb. 1 sind auf einem Träger (1) auch mehrere Testfelder (2) mit gegebenenfalls meh­ reren Tropfenabsobern (3) kombinierbar. Da bei dem be­ vorzugten einschichtigen Aufbau im Gegensatz zum zwei­ schichtigen Aufbau auch die Oberfläche des Tropfenabsor­ bers verfügbar ist, wurde des weiteren gefunden, daß sich zusätzliche Vorteile erzielen lassen, wenn auch die Oberfläche des Tropfenabsorbers flüssigkeitspermeabel ist. Hierbei muß, wie bereits beschrieben, die Flüssig­ keitsabsorption so verlaufen, daß während des Tauchvor­ gangs die Saugkapazität noch nicht erschöpft ist, son­ dern erst nach dem Herausziehen des Teststreifens aus der Probenflüssigkeit seine Saugwirkung entfaltet. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Polymervliese, wie sie beispielsweise bei der Filtration in der Milchindustrie eingesetzt werden, derartige Eigenschaften zeigen. Geeigente "Tropfenabsorber" sind beispielsweise Cellulosevliese für die Milchfiltration z.B. der Typ FFM 2687 der Firma Freudenberg. Bei der­ artigen Vliesstoffen kann bei Aufgabe von Wasser, wäß­ rigen Lösungen oder Urin das verzögerte Einsaugverhalten beobachtet werden.
Wie weiterhin gefunden wurde, ist es auch möglich, bei stark und schnell saugenden Materialien ein verzögertes Einsaugverhalten einzustellen, indem man die Oberfläche dieser Materialien mit bestimmten Polymerlösungen oder vorzugsweise mit wäßrigen Polymerdispersionen be­ schichtet. Beispielsweise lassen sich aus stark saug­ fähigen Papieren, Vliesen oder Polymergeweben, die an sich nicht direkt als Tropfenabsorber geeignet sind, durch Beschichten mit wäßrigen Polymeridspersionen vorzugsweise ionischen Polyurethandispersionen Materi­ alien mit dem erforderlichen über die beschichtete Ober­ fläche verzögernd einsaugenden Eigenschaften herstellen. Ahnliche Effekte lassen sich erzielen, wenn stark saug­ fähige Materialien an der Oberfläche mit feinmaschigen Polymergeweben (z.B. Polyamid-Gewebe Nybolt PA 15/10®, Schweizer Seidengazefabrik AG, Zürich) versehen werden.
Werden die porösen Reagenzmaterialien entsprechend Abb. 1. mit den beschriebenen Tropfenabsorbern auf einer Teststreifenhalterung fixiert und in wäßriger Probe­ lösungen getaucht, so erhält man wenige Sekunden nach dem herausnehmen Teststreifen, deren Reagenzfläche an der Oberfläche keinen überstehenden Flüssigkeitsfilm mehr zeigt und bei denen auch der Tropfenabsorber wenige Sekunden (ca. 10 sec) später an der Oberfläche trocken aussieht.
Die Einstellung der Absorptionseigenschaft der Tropfen­ absorber kann, wie bereits erwähnt, durch Beschichten mit vorzugsweise wäßrigen Polymerdispersionen erfolgen. Den Polymerdispersionen können gegebenenfalls Füllstoffe wie SiO2 (Aerosil 200, Degussa), Titandioxid (P 25 Degussa oder RKB2, Bayer AG) zugesetzt werden, wobei das Gewichtsverhältnis von wäßriger Dispersion zu Füllstoff im Bereich von 0,01-0,5 liegt.
Eine weitere geeignete Anordnungsmöglichkeit von Trop­ fenabsorber und Reagenzfeld ergibt sich durch Kombina­ tion der in den beiden Offenlegungsschriften DE-OS 35 20 847 und DE-0S 28 54 342 beschriebenen Tech­ niken.
Zur Herstellung der Teststreifen wurden die erfindungs­ gemäßen makroporösen Reagenzmatrizen bzw. die "verzö­ gernd flüssigkeitsabsorbierenden Tropfenabsorber" in etwa 5 × 5 mm große Stücke geschnitten und entsprechend der Abb. 1 mit Hilfe von Doppelklebebändern auf Poly­ styrol- Teststreifenhalterungen (Tricyte® 5 mm × 80 mm) aufgeklebt. Es ist auch möglich, daß die erfindungsge­ mäßen makroporösen Reagenzmatrizen quasi als "Zonen" auf eine haftende Halterung direkt mit dem Koagulationsver­ fahren aufgebracht werden und dann die Tropfenabsorber in den Zwischenräumen zwischen diesen "Zonen" befestigt werden. Es sind aber noch andere Anordnungen für die Reagenzmatrix und Tropfenabsorber denkbar.
In den folgenden Beispielen sind die Herstellung der makroporösen Reagenzmatrizen, verschiedene Nachweis­ reaktionen mit Hilfe dieser Matrizen, die Herstellung von Tropfenabsorbern sowie deren Kombination mit den erfindungsgemäßen Teststreifen beschrieben.
Beispiel 1 Herstellung eines Urin-Glucose-Teststreifens a) Herstellen der makroporösen Membranmatrix
 21,6 g einer 17-proz. Dralon U/DMF-Lösung
 65,2 g einer 20-proz. Polyurethan (KBH)/DMF-Lösung
 86,6 g einer 25-proz. Moxilith 50/DMF-Lösung
 22,5 g Natriumdioctylsulfosuccinat
 14,8 g Talkum AT 1
 59,4 g Bariumsulfat (Blanc fixe micron)
 17,3 g kation. Polyurethandispersion (KPK, Bayer AG) und
140,0 g Dimethylformamid
werden mit Hilfe eines schnelldrehenden Rührers (Dissolver) zu einer homogenen Dispersion verar­ beitet. Nach Entgasen im Vakuum wurde diese Gieß­ lösung mit Hilfe eines Rakelmessers in einer Schichtdicke von 150 µm auf eine 200 µm dicke Polyethylenterephthalatfolie (PET, Hostaphan®) beschichtet und 3 min in Wasser bei 45°C koagu­ liert. Die dabei entstandene auf der Trägerfolie haftende Polymermatrix wurde mit Warmluft ge­ trocknet.
b) Tränken mit Reagenzlösung
Tränk-Lösung
4-Aminoantipyrin
1 mmol/l
3,5-Dichlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure, Na-Salz 10 mmol/l
Triton X 100 100 mg/l
Glucoseoxidase 40 KU/l
Peroxidase 5 KU/l
in Phosphatpuffer (0,2 m, pH 5,5)
Die Tränkung der in a) hergestellten Trägermembran erfolgte in Vorversuchen durch kurzzeitiges Eintauchen und anschließendes Trocknen mit Hilfe eines Föns.
Die Tränkung unter Produktionsbedingungen wurde mit Hilfe eines Extruder Gießers durchgeführt.
Zum Testen wurden Teststreifen hergestellt, die in wäßrige Glucose-Lösung mit steigender Glucose-Konzen­ tration (0, 100, 250, 500, 1000, 2000 und 3000 mg/dl) eingetaucht und anschließend kurz an die Wand des Probengefäßes angetippt wurden. Für erweiterte Test wurden die wäßrigen Lösungen durch Urin ersetzt.
Ergebnisse:
Die Teststreifenoberfläche war nach ca. 5 sec frei von überschüssigen Flüssigkeitsresten. Es waren homogene Rotfärbungen entstanden, die entsprechend der steigen­ den Glucosekonzentrationen eine zunehmende Intensität zeigten, wobei eine Farbabstufung bis 1000 mg/dl Glucose erkennbar war.
Beispiel 2 Herstellung eines Urin-Glucose-Teststreifens (Chromo­ gen in der Gießlösung) a) Herstellung der makroporösen, chromogenhaltigen Membranmatrix
Zu der in Beispiel 1a aufgeführten Rezeptur wur­ den noch zusätzlich 12,0 g 3,3′, 5,5′-Tetra­ methylenbenzidin (TMB) gegeben. Die chromogen­ haltige Gießlösung wurde wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet, wobei eine farblose, TMB- haltige, auf einer PET-Folie haftende Membran erhalten wurde. Die Tränkung dieser Membran erfolgt in Analogie zu Beispiel 1b, wobei die folgende Tränk-Rezeptur verwendet wurde.
b) Tränken mit der Enzym-Lösung
43 KU GOD
100 KU POD
0,2 g Triton X 100
in 100 ml Citratpuffer (0,2 mM, pH 5,5)
Testergebnisse:
Nach Eintauchen der Teststreifen in die Probelösungen und kurzes Antippen an das Probengefäß erhielt man nach ca. 5 sec flüssigkeitsfreie Reagenzfelder, die entsprechend der steigenden Glucosekonzentrationen zunehmend intensivere Blaufärbungen zeigten. Dabei konnte eine deutliche Farbabstufung bis 2000 mg/dl Glucose beobachtet werden.
Beispiel 3 Herstellen eines Urin-Glucose-Teststreifens mit gelbem Hintergrundfarbstoff
Zu der in Beispiel 1 beschriebenen Gießlösung wurden noch zusätzlich 12,0 g TMB sowie 0,2 g gelber, wasser­ unlöslicher Farbstoff (Telon Echt Gelb®, Bayer AG) zu­ gesetzt. Die weitere Verarbeitung und Tränkung erfolgt wie in Beispiel 2. Es wurden gelbe Reagenzmatrizen er­ halten, die beim Glucosenachweis zu grünen Reaktions­ farben führten. Wie in Beispiel 2 konnten Farbabstu­ fungen bis 2000 mg/dl Glucose differenziert werden.
Beispiel Herstellen eines Urin-Glucose-Teststreifens mit Tropfenabsorber
Als Material für den "Tropfenabsorber" wurde ein Vliesstoff der Fa. Freudenberg mit der Bezeichnung FFM 2687 verwendet. Es handelt sich hierbei um ein Cellulosevlies mit einem Kunstharzpolymer als Binde­ mittel. Dieses Vlies zeigt bei Aufgabe eines Wasser­ tropfens ein verzögertes Einsaugverhalten. Der Tropfen steht ca. 5 sec an der Oberfläche und dringt danach in das Vliesmaterial ein. Es wurde ein Diagnose-Test­ streifen entsprechend Abb. 1 hergestellt, wobei der Tropfenabsorber an der unteren Kante der Teststeifen­ halterung mit Hilfe eines Doppelklebebandes fixiert wurde.
Die Teststreifen wurden in glucosehaltige Urin-Stan­ dardlösungen getaucht und ohne an die Wand des Probengefäßes zu tippen, waagerecht auf den Labortisch gelegt. Wenige Sekunden danach war die Oberfläche der Reagenzmatrix und wiederum einige Sekunden später auch die des Tropfenabsorbers flüssigkeitsfrei. Auf dem Reagenzfeld war eine homogene Färbung entstanden.
Beispiel 5 Herstellen von Tropfenabsorbern
Ein sehr stark und schnell saugender Vliesstoff der Fa. Freudenberg (FFM 2695) wurde in Analogie zu Beispiel 4 als Tropfenabsorber eingesetzt. Nach dem Testen in Urin wurden sowohl auf dem Reagenzfeld als auch auf dem Tropfenabsorber überstehende Probe­ flüssigkeit festgestellt, die lediglich durch Antippen an das Probengefäß entfernt werden konnte. Das o.g. Vlies war demnach als Tropfenabsorber ungeeignet.
Durch Beschichten dieses schnell saugenden Vlieses mit einer wäßrigen Polymerdispersion und anschließendem Trocknen konnten jedoch die erforderlichen verzögernd einsaugenden Eigenschaften eingestellt werden. Bei der wäßrigen Dispersion handelte es sich um eine anion­ ische Polyurethandispersion (DLN®, Bayer AG). Der Naßauftrag betrug 50 µm, die anschließende Trocknung wurde im Umlufttrockenschrank bei 70°C durchgeführt.
Die entsprechend Abb. 1 hergestellten Diagnose-Test­ streifen waren ca. 10-15 sec nach Eintauchen in Urin frei von überstehender Probenflüssigkeit.
Beispiel 6 Herstellen von Teststreifen für den Protein-Nachweis a) Herstellung der makroporösen Membranmatrix
Die Gießlösung der folgenden Rezeptur
 21,6 g einer 17-proz. Dralon U/DMF-Lösung
 65,2 g einer 20-proz. Polyurethan (KBH)/DMF-Lösung
 86,6 g einer 25-proz. Mowilith 50/DMF-Lösung
 22,5 g Natriumdioctylsulfosuccinat
140,0 g Dimethylformamid
 14,8 g Titandioxid (Degussa P25)
 59,4 g Titandioxid (RKB2 Bayer AG)
 12,0 g 3,3′,5,5′-Tetramethylbenzidin
 17,3 g kationische Polyurethandispersion (KPK Bayer AG)
wurde in Analogie zu Beispiel 1 zu einer trägergestützten makroporösen Polymermembran weiterverarbeitet.
b) Herstellen der Tränk-Lösung
0,24 g Tetrabromphenolblau werden in
40 ml Ethanol
50 ml Citratpuffer (0,5 m, pH 3,3) gelöst.
Mit dest. Wasser wird auf 100 ml aufgefüllt.
Nach Tränken und Trocknen der Membranmatrix wurden Teststreifen hergestellt, die mit Albumin-haltigem Urin getestet wurden.
Die Albuminkonzentrationen betrugen 0, 30, 50, 100 und 300 mg/dl. Entsprechend der steigenden Albuminkonzen­ trationen konnten zunehmende blau-grüne Farbintensi­ täten festgestellt werden.
Beispiel 7 Herstellung von Teststreifen für den Keton-Nachweis
Die in Beispiel 1 beschriebene Membranmatrix wurde mit der folgenden Tränklösung imprägniert:
 1,7 g Nitroprussidnatrium und
16,4 g Magnesiumsulfat werden in 20 ml dest. Wasser gelöst.
Der pH-Wert wird mit Natronlauge auf 9,4 eingestellt.
Es wurde in Lösungen mit 0, 15, 40, 80 und 120 mg/dl Acetessigsäure getestet. Bei Anwesenheit von Keton konnte eine Violettfärbung beobachtet werden, wobei die Farbintensität mit steigendem Acetessigsäuregehalt zunahm.
Beispiel 8 Herstellen von Teststreifen für den Nachweis von Glucoseoxidase
Die in Beispiel 2 beschriebene TMB-haltige Membran­ matrix wurde mit der folgenden Trinklösung imprägniert:
100 KU Peroxidase
1,0 g D(+) Glucose in
100 ml Citratpuffer (pH 5,5)
Nach dem Trocknen wurde mit den folgenden Prüflösungen getestet:
2, 10, 20, 40, 80 U Glucoseoxidase/ml in Citratpuffer (pH 5,5).
Es wurden sofort blau-grüne Färbungen beobachtet, die entsprechend der steigenden Enzymkonzentrationen zunehmende Farbintensitäten zeigten.
Anhang:
Chemische Strukturen der bevorzugt eingesetzten Poly­ meren
Polyurethan (KBH®, Bayer AG)
Thermoplastische Polyaddukt, welches durch Umsetzung von 75 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, 70 Mol-% Ethylenglykol und 30 Mol-%, 1,4-Butandiol (MG = 2000),
25 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure und 1,4- Butandiol (MG = 2250),
25 Teilen 1,4-Butandiol und
85 Teilen Diphenylmethandiisocyanat
erhalten wurde.
Dralon T® (Bayer AG)
Dralon U® (Bayer AG)
Dralon A® (Bayer AG)
Mowilith 50® (Polyvinylacetat, Hoechst AG)
Kationische Polyurethandispersion (KPK®, Bayer AG)
Die Polyurethandispersion dient als Koagulationshilfs­ mittel und ist eine kationische, emulgatorfreie Dis­ persion eines Umsetzungsproduktes aus
200 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, Phthalsäure und Ethylenglykol (MG = 1700),
 50 Teilen Toluylendiisocyanat,
 20 Teilen N-Methyldiethanolamin und
  6 Teilen p-Xylylendichlorid.
Anionische Polyurethandispersion (DLN®, Bayer AG)
Bei der Polyurethandispersion handelt es sich um eine 40%ige wäßrige Dispersion eines Umsetzungsproduktes aus
82 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, Hexandiol und Neopentylglykol (MG = 1700),
15 Teilen Hexamethylendiisocyanat,
 2 Teilen Na-Ethylendiamin-ethanolsulfonat und
 1 Teil Ethylendiamin.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von porösen Polymer­ membranen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) in eine Lösung enthaltend wenigstens zwei unverträgliche Polymere in Mengen die zu einer Phasentrennung in der Lösung führen einen un­ löslichen Füllstoff eindispergiert wobei eine homogene Gießlösung entsteht und
  • b) diese Lösung auf einen Träger aufbringt und eine Fällungskoagulation durchführt.
2. Verfahren zur Herstellung von porösen Membranen ge­ mäß Anspruch 1, wobei die Füllstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe Talkum, Titandioxid, Bariumsul­ fat, Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Zeolithe und Bentonite.
3. Verfahren zur Herstellung von porösen Membranen gemäß Anspruch 1, wobei die unverträglichen Poly­ mere ausgewählt sind aus der Gruppe
  • a) Celluloseester/Polyvinylester
  • b) Polyurethan/Polyacrylate bzw. Acrylcopoly­ mere
  • c) Polycarbonat-, Copolymere/Polyurethan
  • d) Polyvinylderivate/Polysulfon
  • e) Polyamide bzw. Polyimide/Polystyrol bzw. Styrolcopolymere
  • f) Polyparadimethphenylenoxid/Polyvinyliden­ fluorid
sowie weitere Kombinationen innerhalb dieser Poly­ merpaare, wobei auch ternäre Polymergemische wie bspw. Polyurethan/Polyacrylnitril/Polyvinyl­ acetat hergestellt werden können.
4. Poröse Membranen hergestellt nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
5. Verwendung der porösen Membranen gemäß Anspruch 4 als Trägermatrices für Teststreifen.
6. Verwendung der porösen Membranen gemäß Anspruch 4 als Trägermatrices für Teststreifen zur Urin- Analytik.
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