DE3741342C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bildung antithrombogener Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat durch Pfropfpolymerisation.
Verschiedene hochmolekulare Stoffe wurden schon als medizinische Materialien eingesetzt. Diese Materialien sind jedoch dem lebenden Organismus fremd, und wenn sie in direktem Kontakt mit Blut eingesetzt werden, verursachen sie eine Blutkoagulation und einen Verschluß (Okklusion) oder die Abscheidung von Blutgerinseln. Dies sind höchst unerwünschte Vorgänge, die die Brauchbarkeit dieser hochmolekularen Materialien beeinträchtigen, wenn sie in medizinischen Geräten eingesetzt werden. Daher besteht eine dringende Notwendigkeit, antithrombogene Materialien zu entwickeln, die keine Blutkoagulation verursachen.
Bei den Bemühungen um die Entwicklung antithrombogener medizinischer Materialien wurden verschiedene Lösungswege beschritten. Eine der zu besprechenden Methoden besteht darin, Antikoagulantien auf hochmolekulare Materialien als Träger aufzubringen. Die Menge der Antikoagulantien, die nach diesem Verfahren auf einen Träger aufgebracht werden kann, ist jedoch begrenzt, und darüber hinaus macht es die kurze Lebensdauer der verfügbaren Antikoagulantien unrealistisch, länger andauernde antithrombogene Wirkungen zu erwarten. Bei einem Versuch, hochmolekularen Materialien per se Antithrombogenizität zu verleihen, wurde der Gedanke untersucht, eine Makrobereich-Dispersionsstruktur einzuführen. Dieses Verfahren verhindert wirksam die Aktivierung abgeschiedener Blutplättchen und Koagulationsfaktoren, ist aber nicht in gleicher Weise wirksam gegen schon aktiviertes Blut. Mit anderen Worten ist die Wirksamkeit dieser Methode nicht durchweg gegeben.
Zur Verhinderung der Blutkoagulation ist es höchst wirksam, das Auftreten physikochemischer Wechselwirkungen zwischen Koagulationsfaktoren in dem Blut und hochmolekularen Substraten zu verhindern. Die Wände der Blutgefäße in dem lebenden Organismus haben auf den Oberflächen ihrer Plasmahäute Kohlehydratketten, die ähnliche Wirkungen bei der Verhinderung von Wechselwirkungen mit Blut zeigen. Verfahren, die auf diesem Gedanken aufbauen, wurden von Hoffman et al (Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, 1972, Bd. XVIII, S. 10-17) und Ikada et al (Jinko Zoki, 15, 1, S. 12-15, 1986) vorgeschlagen und bestehen darin, auf der Oberfläche eines hochmolekularen Substrats stark hydrophile und bewegliche Polymerketten zu bilden, wodurch sich eine diffuse Oberfläche aufbaut, die Wechselwirkungen zwischen lebendem Gewebe und dem Substrat verhindert. Die auf diese Verfahren gerichteten Bemühungen konzentrieren sich auf Techniken unter Benutzung der Pfropfpolymerisation, und es wurden viele Monomere, darunter 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) und Acrylamid (AAm) als mögliches Pfropfreis überprüft. Die Ergebnisse dieser Überprüfungen sind in früheren Patenten beschrieben, wie z. B. den japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 32 554/ 1975, 15 556/1978 und 43 563/1982, und den ungeprüften, veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen Nr. 72 294/1979, 5 320/1983 und 45 328/1984.
Die in diesen Patenten beschriebenen Verfahren sind jedoch alle auf die Bildung einer Hydrogel-Schicht gerichtet. Hydrogele enthalten eine große, in vernetzte Polymerketten eingeschlossene Wassermenge, und ihre mechanische Festigkeit ist vergleichsweise gering. Ferner ist die Beweglichkeit der Polymerketten nicht notwendigerweise groß, und ihre Wechselwirkungen mit Blutbestandteilen sind nicht vollständig eliminiert (siehe B. D. Ratnar et al, J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 66, 363-375 (1979) und A. Nakao et al, Jinko Zoki,13, 3, S. 1151-1154 (1984)). Für den Aufbau einer wirksamen diffusen Oberfläche mit hoher Antithrombogenizität ist es daher erwünscht, eine lange Polymerenkette in stark hydratisiertem Zustand in wirksamer Weise zu bilden, und es ist erforderlich, eine unangemessene Herabsetzung der physikalischen Festigkeit zu vermeiden. Es wurden vorklinische Studien mit dem Ziel des Aufbaus antithrombogener Oberflächen durch Pfropfpolymerisation durchgeführt, und auf Grund von Tierversuchen wurden verbesserte Antithrombogenizitätsdaten berichtet (K. Hayashi et al, Kobunshi Ronbunshu, Bd. 39, S. 179-182, 1982, und Bd. 42, S. 77-83, 1985). Daher ist die Pfropfpolymerisation als Verfahren zum Aufbau antithrombogener Oberflächen am vielversprechendsten.
Die DE-OS 24 53 155 beschreibt ein Verfahren zum Einschließen und Pfropfen von hydrophilen Verbindungen im Inneren eines hydrophoben Substrats an. Dieses Verfahren liefert kein Material, dessen Außenfläche mit einer Pfropfschicht überzogen ist, was eine Voraussetzung für ein antithrombogenes Material ist. Lediglich das in das Innere des polymeren Substrats eingedrungene hydrophile Monomere wird durch die Bestrahlung aufgepfropft. Zur Verhinderung der Pfropfung auf der Außenfläche wird der flüssigen Phase ein Polymerisationsinhibitor zugesetzt, der jedoch die Polymerisation und Aufpfropfung im Inneren des Substrats nicht verhindert.
Die Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um durch Anwendung der Pfropfpolymerisation antithrombogene Materialien herzustellen. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, daß durch Pfropfpolymerisation eines Methacrylamid-Derivats mit einer tertiären Aminogruppe auf einem hochmolekularen Substrat ein sehr hoher Antithrombogenizitätsgrad erreicht werden könnte.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, antithrombogene Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat zu bilden, die unter den Bedingungen des menschlichen Körpers mit strömendem Blut bei verringerter Gefahr der Gerinselbildung in Berührung gebracht werden können, so daß dieses Substrat für Katheter und andere mit Blut in Kontakt kommende medizinische Geräte verwendet werden kann.
Diese Aufgabe wird bei dem eingangs genannten Verfahren erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
  • a) ein Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit einer tertiären Aminogruppe oder
  • b) ein Acrylat oder Methacrylat mit einer Oligooxiäthylengruppe, deren Polymerisationsgrad 2 bis 10 ist, oder
  • c) ein Gemisch aus dem genannten Derivat und einem die Copolymerisation fördernden, ungesättigten Monomer mit einer hydrophilen Gruppe
mit einer ionisierenden Strahlung auf die Oberfläche eines hochmolekularen elastomeren Polyurethansubstrats oder eines hochmolekularen Polyolefinsubstrats aufpfropfpolymerisiert.
Das bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte (Meth)acrylamid- Derivat mit tertiärer Aminogruppe ist ein Monomer mit einer polymerisierfähigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Bei der Pfropfpolymerisation wird dieses Monomer in ein hochmolekulares Substrat unter Bildung von Pfropfketten eingeführt, die eine diffuse Schicht auf dem Substrat aufbauen, so daß dieses Antithrombogenizität zeigt. Dieses Monomer ist in hohem Maße hydrophil und hydratisiert, weil es in seinem Molekül eine tertiäre Aminogruppe und eine Amidogruppe enthält, die beide hydrophil sind. Die aus diesem Monomer zusammengesetzten Pfropfketten haben daher eine hohe Affinität zu Wasser und bilden eine wirksame diffuse Schicht. Dieses Monomer kann beispielhaft dargestellt werden durch Methacrylamide mit darin eingeführten Alkylaminen, die durch eine Methylgruppe tertiär gemacht wurden, darunter z. B.
N,N-Dimethylaminopropylacrylamid,
N,N-Diäthylaminopropylacrylamid,
N,N-Dimethylaminopropylmethacrylamid und
N,N-Diäthylaminopropylmethacrylamid.
Nach der vorliegenden Erfindung kann das oben definierte hydrophile Monomer auf Basis von aminischem (Meth)acrylamid in Kombination mit einem hydrophilen Monomer eingesetzt werden, das die Eigenschaft hat, die Pfropfpolymerisation des genannten Monomers auf Basis des aminischen (Meth)acrylamids zu fördern. Wenn dieses zweite Monomer in einer ein Gemisch aus diesem Monomer und dem ersten Monomer enthaltenden Lösung einer Pfropf- Copolymerisation unterworfen wird, bildet es zusammen mit dem ersten Monomer Pfropfketten, wodurch es in einer erhöhten Menge eingeführt werden kann. Die Bildung von Pfropfketten aus einer Kombination der zwei Monomeren hat den zusätzlichen Vorteil, daß die Hydrophilizität des die Copolymerisation beschleunigenden Monomers zu der Verkörperung der Hydrophilizität des (Meth)acrylamids mit einer tertiären Aminogruppe beiträgt. Dies dient zur Bildung einer wirksameren diffusen Oberfläche, die eine erhöhte Antithrombogenizität hat. Kennzeichnende Beispiele für das hydrophile Monomere mit einer die Copolymerisation beschleunigenden Wirkung sind Monomere auf Acrylat-, Methacrylat- und Vinylbasis mit einer hydrophilen Gruppe. Beispielhafte hydrophile Gruppen umfassen Polyoxyäthylen-, Alkohol-, Glykol- und Amidogruppen. Beispielhafte Monomere, die während der Pfropf-Copolymerisation eine weiter verbesserte Antithrombogenizität bewirken, sind u.a. (Meth)acrylate mit einer Polyoxiäthylengruppe, deren Polymerisationsgrad 2 bis 10 beträgt, (Meth)acrylate mit einer hydrophilen Gruppe auf Kohlenwasserstoffbasis mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen, in die eine alkoholische oder glykolische Hydroxylgruppe eingeführt wurde, und hydrophile Monomere mit einer Aminostruktur. Präzisere Beispiele sind u.a.: Methoxytetraoxyäthylen- (meth)acrylat, Methoxynonaoxyäthylen-(meth)acrylat, Hydroxyäthyl-(meth)acrylat, Dihydroxypropyl-(meth)acrylat, Acrylamid und N-Vinylpyrrolidon.
Ein durch die unten angegebene allgemeine Formel dargestelltes Monomer hat den Vorteil, daß die Oberfläche eines polyolefinischen, hochmolekularen Substrats durch Pfropf-Homopolymerisation des genannten Monomers antithrombogen gemacht werden kann, indem man das Substrat einer ionisierenden Strahlung aussetzt und anschließend das bestrahlte Substrat in eine Lösung des genannten Monomers
eintaucht, wobei R₁ die Bedeutung von H oder CH₃ hat, R₂ die Bedeutung von CH₃ oder C₂H₅ hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 20 ist.
Das durch diese allgemeine Formel dargestellte Monomer ist ein Acrylat- oder Methacrylat-Derivat mit endständigem Methyl oder Äthyl und einer Polyäthylenglykolgruppe. Dieses Monomer wird durch Pfropfpolymerisation unter Bildung von Pfropfketten in ein Substrat eingeführt. Damit die eingeführten Pfropfketten eine antithrombogene Oberfläche bilden, muß die freie Grenzflächenenergie des Substrats durch Bildung einer diffusen Oberflächenschicht der genannten Pfropfketten erniedrigt werden. Das oben definierte Monomer hat eine Polyäthylen­ glykolgruppe, die eine nichtionische, hydrophile Gruppe ist und dessen endständige Hydroxylgruppe alkyliert ist. Daher un­ terliegt dieses Monomer nur in geringem Maße ionischen Wechsel­ wirkungen mit Blut, und die Bildung von Wasserstoffbindungen mit dem Wassermolekül ist auf ein genügend niedriges Maß ver­ ringert, um eine lose Verbindung beizubehalten, die hauptsächlich von den hydrophilen/hydrophoben Wechselwirkungen mit dem Wasser­ molekül abhängt. Dieses Monomer hat ferner eine geringe Vernet­ zungsreaktivität, und es unterliegt abweichend von dem Hydroxy­ äthylmethacrylat, Acrylamid und anderen in den weiter unten in der Beschreibung angegebenen Vergleichsbeispielen benutzten Monomeren kaum der Popcorn-Polymerisation und anderen zur Bildung eines vernetzten Polymers führenden Reaktionen. Mit diesen Eigenschaften ist das durch die oben angegebene Formel dargestellte Monomer zur Bildung einer diffusen Oberflächenschicht bestens geeignet.
Da die Polyäthylenglykolgruppe selbst ein Polymer ist, besteht ein weiterer Vorteil dieses Monomers darin, daß hydro­ phile Gruppen mit einer vergrößerten Kettenlänge gebildet werden können, von denen zu erwarten ist, daß sie die Grenzflä­ chenmobilität der Pfropfketten steigern und dadurch die Abscheidung von Blutgerinnseln hemmen. Übermäßig lange Ketten hydrophiler Gruppen sind jedoch unerwünscht, da der Anstieg des Molekular­ gewichts des Monomers selbst eine Abnahme der Konzentration an Vinylgruppen verursacht, die zur Pfropfpolymerisation bei­ tragen, was zu einer geringeren Leistung der Pfropfpolymerisation führt. Wenn die Kettenlänge der hydrophilen Gruppen kurz ist, ist die Wirksamkeit der Pfropfpolymerisation hoch, aber es wird andererseits kein hoher Hydrophilizitätsgrad erreicht. Daher ist die bevorzugte Kettenlänge der Polyäthylenglykolgruppe so, daß n in der allgemeinen Formel des diskutierten Monomers in dem Bereich von 2 bis 20 liegt, wobei der Bereich von 4 bis 10 mehr bevorzugt wird.
Das nach der vorliegenden Erfindung einzusetzende hoch­ molekulare Substrat dient als Träger, in den durch Pfropfpoly­ merisation Pfropfketten einzuführen sind. Eine jegliche hoch­ molekulare Verbindung die der Pfropfpolymerisation unterzogen werden kann, ist bei der vorliegenden Erfindung brauchbar. Dabei sind aber hochmolekulare Verbindungen auf Basis von Poly­ olefin und Polyurethan erwünscht, die in hohem Maße der Pfropf­ polymerisation zugänglich sind. Polyolefinische hochmolekulare Verbindungen sind solche, die hauptsächlich aus Kohlenstoff­ Kohlenstoff-Bindungen gebildet sind und beispielhaft durch Polyäthylen, Polypropylen und Polybutadien angegeben werden können, die nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Copolymere mit olefinischen Monomeren, in die Substituenten, wie Tetrafluoräthylen eingeführt wurden, können auch eingesetzt werden. Hochmolekulare Verbindungen auf Basis Polyurethan sind jene, die hauptsächlich aus Urethanbindungen gebildet sind. Verschiedene Arten Polyurethane sind bekannt und können bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sofern sie der Pfropfpolymerisation unterworfen werden können. Thermo­ plastische Polyurethan-Elastomere werden bevorzugt, da sie der Pfropfpolymerisation in hohem Maße zugänglich sind und die Be­ weglichkeit der gebildeten Pfropfketten nicht wesentlich beein­ trächtigen.
Die bei der vorliegenden Erfindung durchzuführende Pfropf­ polymerisation ist ein solches Verfahren, bei dem man in der hochmolekularen Kette des Polyolefin- oder Polyurethansubstrats durch ein bestimmtes Verfahren aktive Stellen bildet und dann ein polymerisierfähiges Monomer mit diesen aktiven Stellen unter Bildung von Pfropfketten an diesen Stellen reagieren läßt, um so das Monomer in das Substrat einzuführen. Die aktiven Stellen können nach verschiedenen bekannten Verfahren gebildet werden, wie einem chemischen Verfahren unter Benutzung eines Reagenz, wie etwa Cer-Salz, einem Verfahren unter Benutzung eines aktivierten Gases, wie Ozon oder Plasma, und einem physikalischen Verfahren unter Benutzung von Licht oder einer ionisierenden Strahlung. Alle diese Verfahren können bei der vorliegenden Erfindung benutzt werden, sofern sie die anschließende Polymerisation zulassen. Das Verfahren unter Benutzung der ionisierenden Strahlung wird jedoch unter dem Gesichtspunkt der Aktivierungsleistung und des Reintransmissions­ grades bevorzugt. Brauchbare ionisierende Strahlungen sind u. a. β-Strahlen, Gamma-Strahlen, Röntgenstrahlen, Neutronenstrahlen und beschleunigte Teilchenstrahlen, wie beschleunigte Elektronen­ strahlen.
Zur Erreichung des Hauptmerkmals der vorliegenden Erfindung (d. h. einer hohen Antihrombogenizität) ist es wichtig, in einer wirksamen Weise stark hydrophile und bewegliche Pfropfketten zu bilden. Ein erwünschtes Verfahren hierzu besteht darin, daß man das Monomer in Lösung mit den aktiven Stellen auf dem hochmolekularen Substrat reagieren läßt, da einerseits die Homopolymerisation des Monomers und die Ver­ netzung der gebildeten Pfropfkette durch geeignete Wahl des Reaktionslösungsmittels und der Temperatur des Monomers ver­ ringert werden kann und andererseits irgendwelches gebildetes Homopolymer nach der Reaktion weggewaschen werden kann.
Die durch Strahlung eingeleitete Pfropfpolymerisation kann so durchgeführt werden, daß man das Substrat entweder vor der Zugabe des Monomers oder in dessen Gegenwart bestrahlt. Während zur Erreichung der Pfropfpolymerisation bei der vor­ liegenden Erfindung beide Verfahren angewandt werden können, wird das beste Verfahren wunschgemäß in Abhängigkeit von den Eigenschaften des hochmolekularen Substrats und des Monomers ausgewählt.
Die Monomer-Lösung sollte für jedes Reaktionssystem aus­ gewählt werden, da die optimalen Bedingungen für solche Faktoren, wie Monomer-Konzentration, Monomer-Zusammensetzung und Lösungsmittel, mit der Zusammensetzung und der Gestalt des Substrats in starkem Maße variieren. Im allgemeinen wird die Monomer-Konzentration nach Wunsch auf 50% oder weniger ver­ ringert, um das Auftreten der Homopolymerisation zu verhindern. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Monomer-Lösung wird unter Wasser, Alkoholen, Ketonen usw. ausgewählt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung eines medizinischen Werkstoffs mit hoher Antithrombo­ genizität. Das durch die vorliegende Erfindung geschaffene medizinische Material ist als Werkstoff für Schläuche, Folien, Katheter, Kanülen, Implantat-Biowerkstoffe, künstliche Blut­ gefäße, künstliche Organe und andere Geräte geeignet, die in Blutberührung eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele haben den Zweck, die Erfindung weiter zu erläutern, sollen aber in keiner Weise als einschränkend verstanden werden.
Beispiel 1
Folien aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Gesamtdosis von 30 Mrad einer Elektronenstrahlung ausgesetzt. Dann wurden die bestrahlten Folien in geschlossenen Glasbehältern in einer Stickstoffatmosphäre in Lösungen der Monomere A, B und C ein­ getaucht und in einem thermostatierten Wasserbad bei 45°C der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach Verlauf einer bestimmten Zeit wurden die Glasbehälter geöffnet, und die erhaltenen Folien wurden gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Pfropfgehalt jeder Folie wurde durch Messung der Differenz zwischen dem Gewicht der gepfropften Folie und ihrem Anfangs­ gewicht berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Alle gepfropften Folien waren klar und von glatter Oberfläche.
Tabelle 1
Vergleichsbeispiel 1
Folien aus Polyäthylen geringer Dichte (50 µm dick) wurden in einer Stickstoffatmosphäre Elektronenstrahlen bei einer Gesamtdosis von 20 Mrad ausgesetzt. Dann wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern in einer Stickstoff­ atmosphäre in Lösungen von 2-Hydroxyäthyl-methacrylat (HEMA) und Acrylamid (AAm) eingetaucht und in einem thermostatierten Wasserbad bei 25°C (HEMA) oder 40°C (AAm) der Pfropfpolymerisation unterzogen. Nach bestimmten Zeitspannen wurden die Glasbehälter geöffnet, und die gewonnenen Folien wurden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Pfropfgehalt jeder Folie wurde durch Messung der Differenz zwischen dem Gewicht der gepfropften Folie und ihrem Anfangsgewicht berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Die HEMA- gepfropften Folien wurden opak und hatten eine Struktur, die aus kugelförmigen Teilchen in einer Größe von mehreren Mikron bestand. Die AAm-gepfropften Folien waren klar, hatten aber auf ihrer Oberfläche Unebenheiten.
Tabelle 2
Prüfung der Antithrombogenizität
Die prozentuale Bildung von Blutgerinnseln auf den gepfropften Folien wurde nach der Imai-Methode durch die folgenden Maß­ nahmen gemessen. Ein Gemisch aus frischem ACD-Kaninchenblut (250 µl) und 0,8% CaCl₂ (25 µl) wurde zwischen zwei Folien einer Probe gehalten, die zum Einleiten der Blutkoagulation auf ein thermostatiertes Bad (37°C) gelegt wurden. Für jede Messung wurde als Kontrolle eine medizinische Polyvinylchloridfolie benutzt. Die Gerinnungszeit wurde auf einen solchen Wert eingestellt, daß die Größe der Erzeugung von Blutgerinnseln auf der Kontrollprobe 50 bis 80% der vollständigen Gerinnung betrug. Um die mögliche Differenz im Gerinnungsvermögen zwischen den Messungen auszuschalten, wurde die prozentuale Gerinnselbildung in Relativwerten in der Weise bestimmt, daß man das Gewicht eines auf einer Testprobe gebildeten Gerinnsels durch das Gewicht eines auf der Kontrollprobe gebildeten Gerinnsels teilte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Prüfung der Klebrigkeit der Blutplättchen
PRP (an Blutplättchen reiches Plasma) wurde aus frischem Kaninchenblut hergestellt und 10 Minuten bei 37°C in Kontakt mit einer Testprobe gebracht. Danach wurde die Probe mit physiologischer Salzlösung gewaschen, mit Glutaraldehyd fixiert, mit Äthanol gewaschen und Giemsa-gefärbt. Die Anzahl der auf der Oberfläche der Probe haftenden Plättchen wurde unter einem optischen Mikroskop (×1000) ausgezählt. Die Anzahl der anhaftenden Plättchen wurde in Relativwerten ausgedrückt, wobei der Wert für die ungepfropfte Folie aus Polyäthylen niedriger Dichte zu 100 angesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Beispiel 2
Eine Folie aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Gesamtdosis von 20 Mrad einer beschleunigten Elektronenstrahlung ausgesetzt (Beschleunigungsspannung 2,0 MeV; Bestrahlungsstrom 1 mA). Danach wurde die Folie in einem geschlossenen Glasbehälter unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 80% N,N-Dimethylaminopropylacrylamid (DMAPAA der Kohjin Co., Ltd.) in Äthanol eingetaucht und in einem thermostatierten Wasserbad bei 40°C 6 Stunden lang der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach der Polymerisation wurde die Folie aus dem Glasbehälter gewonnen, intensiv mit reinem Wasser und Methanol gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropfte Folie war klar und hatte eine glatte Oberfläche bei einem Pfropfgehalt von 14,8%. Die gepfropfte Folie wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur in Wasser getaucht und die absorbierte Wassermenge wurde durch das Gewicht des Pfropfpolymers in der Folie geteilt, um die prozentuale Wasserabsorption der Folie zu bestimmen. Die Antithrombogenizität der Folie wurde nach dem folgenden Verfahren durch die Imai-Methode untersucht. Ein Gemisch aus frischem ACD-Kaninchenblut (250 µl) und 0,8% CaCl₂ (25 µl) wurde zwischen zwei Folien der Probe gehalten, die in einer wasserdampfgesättigten Petrischale auf ein thermostatiertes Wasserbad (37°C) gelegt wurden, um die Blutkoagulation in Gang zu setzen. Für jede Messung diente eine medizinische Polyvinylchlorid-Folie als Kontrollprobe. Die Gerinnungszeit wurde auf einen solchen Wert eingestellt, daß die Größe der Blutgerinnselbildung auf der Kontrollprobe 50 bis 80% der vollständigen Gerinnung betragen würde. Die prozentuale Gerinnselbildung wurde in relativen Werten in der Weise bestimmt, daß das Gewicht eines auf der Testprobe gebildeten Gerinnsels durch das Gewicht eines auf der Kontrollprobe gebildeten Gerinnsels geteilt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Beispiel 3
Eine Folie aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurde 3 Stunden bei einer Dosisrate von 0,1 Mrad/h mit Gamma-Strahlen aus Kobalt-60 bestrahlt, während sie in einem geschlossenen Glasbehälter unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 60% DMAPAA in Äthanol eingetaucht war. Nach der Umsetzung wurde die Folie aus dem Glasbehälter entnommen, intensiv mit reinem Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropfte Folie war bei einem Pfropfgehalt von 9,2% klar und hatte eine glatte Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität der Probe wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Vergleichsbeispiel 2
Folien aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigten Elektronenstrahlen (Beschleunigungsspannung 1,5 MeV; Bestrahlungsstrom 1 mA) ausgesetzt, wobei die Gesamtdosis 10 Mrad betrug. Danach wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter einer Stickstoffatmosphäre in eine wäßrige Lösung von 2-Hydroxiäthyl-methacrylat (HEMA der Kishida Chemical Co., Ltd.) eingetaucht und für unterschiedliche Zeitspannen auf einem thermostatierten Wasserbad (25°C) der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach der Umsetzung wurden die Folien aus den Glasbehältern gewonnen, intensiv mit Methanol und reinem Wasser gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Der Pfropfgehalt der Proben war 6,7% bei der Umsetzungszeit von 1 Stunde, 44,3% nach 2 Stunden und 79,6% nach 4 Stunden. Mit Zunahme des Pfropfgehalts wurde die Folienoberfläche rauher, und bei dem Pfropfgehalt von 79,6% wurde die Folie opak. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität der Proben wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Vergleichsbeispiel 3
Folien aus Polyäthylen geringer Dichte (50 µm dick) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigter Elektronenstrahlung (Beschleunigungsspannung 2,0 MeV; Bestrahlungsstrom 1 mA) bei einer Gesamtdosis von 20 Mrad ausgesetzt. Danach wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 20% Acrylamid (AAm) in einem Gemisch aus Wasser und Aceton (1 : 4) eingetaucht und während unterschiedlicher Zeiträume auf einem thermostatierten Wasserbad (40°C) der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach der Reaktion wurden die Folien aus den Glasbehältern gewonnen, intensiv mit Methanol und reinem Wasser gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet. Der Pfropfgehalt der Proben betrug 28,5% bei der Reaktionszeit von 1 Stunde, 80,2% nach 2 Stunden und 153,8% nach 4 Stunden. Mit zunehmendem Pfropfgehalt wurde die Folienoberfläche rauher, die Folien behielten aber ihre Transparenz. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität der Proben wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Beispiel 4
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen. Der Pfropfgehalt der Proben betrug 9,3% bei der Bestrahlungszeit von 1,5 Stunden und 13,2% nach 3 Stunden. Die Proben hatten alle eine glatte Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Vergleichsbeispiel 4
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen, wobei jedoch als Monomer-Lösung eine Lösung von 15% HEMA in Äthanol diente. Der Pfropfgehalt der Proben betrug 10,6% nach einer Bestrahlungszeit von 0,5 Stunden, 27,8% nach 1 Stunde und 151,0% nach 3 Stunden. Die Proben waren alle von glatter Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Vergleichsbeispiel 5
Eine Polyurethanfolie (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurde wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen, wobei jedoch als Monomer-Lösung eine Lösung von 20% AAm in Äthanol diente. Der Pfropfgehalt der Probe betrug 7,7% nach einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden. Wegen der Kristallisation eines Homopolymers wurde die Folie an mehreren Stellen opak. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Vergleichsbeispiel 6
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigten Elektronenstrahlen (Beschleunigungsspannung 1,5 MeV; Bestrahlungsstrom 1 mA) ausgesetzt, wobei die Gesamtdosis 30 Mrad betrug. Danach wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 30% AAm in einem Gemisch aus Wasser und Äthanol (1 : 1) eingetaucht und bei 40°C auf einem thermostatierten Wasserbad der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach der Umsetzung wurden die Substratfolien aus den Glasbehältern entnommen, intensiv mit reinem Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die Pfropfgehalte der Proben waren 18,4% bei einer Bestrahlungszeit von 0,5 Stunden und 36,9% bei 1,5 Stunden. Die Proben hatten alle eine glatte Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption und die prozentuale Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6
Beispiel 5
Polyurethan (Tecoflex 85A der Thermedics Inc., USA) wurde unter Bildung eines Schlauches mit einem Außendurchmesser von 7 mm und einem Innendurchmesser von 5 mm stranggepreßt. Die innere Oberfläche dieses Schlauches wurde der Pfropfpolymerisation wie in Beispiel 3 unterworfen. Durch 3stündige Bestrahlung wurde ein Pfropfgehalt von 17,3% erreicht.
Die Antithrombogenizität dieses Schlauches wurde in der folgenden Weise geprüft. Der gepfropfte Schlauch wurde U-förmig gebogen und in ein thermostatiertes Wasserbad (37°C) eingetaucht, wobei die beiden Enden oberhalb des Wasserniveaus waren. Eine Probe von 1 ml frischem vollständigem Kaninchenblut wurde an einem Ende in den Schlauch eingespritzt, um die Blutkoagulation einzuleiten. Eine Messung begann zur Zeit der Blut-Probenahme. Der Schlauch wurde nach gegebenen Zeitintervallen geneigt, und die Zeit, als das Blut in dem Schlauch zu fließen aufhörte, wurde als die Gesamtblutgerinnungszeit genommen. In einigen Beispielen floß das Blut weiterhin ohne Bildung irgendeines auf der inneren Schlauchoberfläche haftenden Gerinnsels, selbst wenn Koagulation eingetreten war. Bei diesen Proben wurde das Blut nach gegebenen Zeitintervallen aus dem Schlauch entnommen und auf die Anwesenheit von Blutgerinnseln geprüft. Ein U-förmiges Glasrohr diente als Kontrollprobe. Ein U-förmiges Glasrohr mit einer Biomer-Beschichtung (Ethicon Corp., USA) auf der inneren Oberfläche diente ebenfalls als Kontrollprobe.
Vergleichsbeispiel 7
Polyurethanschläuche der gleichen Art wie in Beispiel 5 wurden der Pfropfpolymerisation wie in Beispiel 3 unterworfen, wobei jedoch als Monomer-Lösungen eine Lösung von 20% HEMA in Äthanol und eine Lösung von 30% AAm in Äthanol dienten. Der HEMA-Pfropfgehalt betrug 84,5% für die Bestrahlungszeit von 4 Stunden, und der AAm-Pfropfgehalt war 7,0% bei 0,5 Stunden. Die Messungen der Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel 5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Beispiel 6
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden in geschlossenen Glasbehältern unter einer Stickstoffatmosphäre in Lösungen aus Monomergemischen (bezüglich ihrer Zusammensetzung siehe Tabelle 8) eingetaucht und durch Bestrahlung mit Gamma-Strahlen aus Kobalt-60 während bestimmter Zeitspannen bei einer Dosisrate von 0,1 Mrad/h der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach der Reaktion wurden die Substratfolien aus den Glasbehältern entnommen, wiederholt mit reinem Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropften Proben wurden gewogen, und ihr gesamter Pfropfgehalt wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Die partiellen Pfropfgehalte für N,N-Dimethylaminopropylacrylamid (DMAPAA) und andere Monomere wurden nach der folgenden Formel berechnet:
Der Gehalt des DMAPAA wurde durch nichtwäßrige Titration mit einer Lösung von 0,1 N Perchlorsäure und Essigsäure gemessen, nachdem eine Probe in Tetrahydrofuran gelöst und mit Essigsäure in einer Menge von 3 Vol.-% des Tetrahydrofurans gemischt worden war. Eine Lösung von Methylviolett in Essigsäure diente als Indikator. Der Punkt, bei dem der Farbwechsel von rotpurpur zu blaupurpur eintrat, wurde als Endpunkt benutzt.
Die Prüfung der Antithrombogenizität wurde in der folgenden Weise nach der Imai-Methode durchgeführt. Ein Gemisch aus frischem ACD-Kaninchenblut (250 µl) und 0,8% CaCl₂ (25 µl) wurde zwischen zwei Folien einer Probe gehalten, die in einer wasserdampfgesättigten Petrischale auf ein thermostatiertes Wasserbad (37°C) gelegt wurden, um die Blutkoagulation einzuleiten. Danach wurde das Gewicht des entstandenen Blutgerinnsels gemessen. Für jede Messung diente eine medizinische Polyvinylchloridfolie als Kontrollprobe, und die Gerinnungszeit wurde auf einen solchen Wert eingestellt, daß die Stärke der Blutgerinnselbildung auf der Kontrollprobe 50 bis 80% der vollständigen Gerinnung ausmachen würde. Die Antithrombogenizität wurde in Form der relativen prozentualen Gerinnselbildung ausgedrückt, die sich durch Teilung des Gewichtes eines auf einer Testprobe gebildeten Gerinnsels durch das Gewicht eines auf der Kontrollprobe gebildeten Gerinnsels ergab.
Die Zusammensetzungen der bei der Pfropfpolymerisation eingesetzten Monomerlösungen, die Bestrahlungszeiten, die gesamten und partiellen Pfropfgehalte auf den gepfropften Proben und die Daten der relativen Gerinnselbildung sind in Tabelle 8 angegeben, in der alle Werte der Monomer-Konzentration in Gew.-% ausgedrückt sind.
Vergleichsbeispiel 8
Die Pfropfpolymerisation wurde wie in Beispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch Lösungen, die DMAPAA als einziges Monomer enthielten, als Monomer-Lösungen eingesetzt wurden. Die Pfropf- und Antithrombogenizitätswerte wurden wie in Beispiel 6 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
Vergleichsbeispiel 9
Die Pfropfpolymerisation wurde wie in Beispiel 6 durchgeführt, wobei jedoch die Monomer-Lösung Methoxytetraoxiäthylenmethacrylat (M4OG), Hydroxyäthyl-methacrylat (HEMA), Acrylamid (AAm) oder N-Vinylpyrrolidon (NVP) als das einzige Monomer enthielt. Die Pfropf- und Antithrombogenizitätswerte wurden wie in Beispiel 6 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
Hohe Pfropfwerte waren bei Monomer-Lösungen, die DMAPAA als einziges Monomer (Vergleichsbeispiel 8) enthielten, schwierig zu erreichen; zur Erreichung hoher Antithrombogenizitätswerte waren hohe Monomerkonzentrationen von wenigstens 60% nötig. Durch die Pfropf-Copolymerisation von DMAPAA mit die Copolymerisation beschleunigenden, hydrophilen Monomeren wie in Beispiel 6 wurde der DMAPAA-Pfropfgehalt jedoch gesteigert, womit der Vorteil verbunden war, daß hohe Antithrombogenizitätswerte leicht erreicht werden konnten. Die Wirksamkeit dieser Pfropf-Copolymerisation ist auch aus dem Vergleich der in Beispiel 6 hergestellten Proben und den in Vergleichsbeispiel 8 hergestellten Proben augenscheinlich, die äquivalente DMAPAA-Pfropfgehalte erreichten.
Beispiel 7
Polyurethan des medizinischen Polyäthertyps wurde zu einem Schlauch mit einem Außendurchmesser von 7 mm und einem Innendurchmesser von 5 mm stranggepreßt. Die innere Oberfläche dieses Schlauches wurde wie in Beispiel 6 unter Benutzung einer Lösung von 15% DMAPAA und 20% M4OG in Äthanol der Pfropfpolymerisation unterworfen. Durch 5stündige Umsetzung wurde ein gepfropfter Schlauch mit einem Gesamtpfropfgehalt von 22,5%, einem DMAPAA-Pfropfgehalt von 7,5% und einem M4OG-Pfropfgehalt von 15,0% hergestellt.
An diesem gepfropften Schlauch wurde nach der folgenden Methode die Gesamtblutgerinnungszeit gemessen. Der Schlauch wurde über Nacht in eine physiologische Salzlösung getaucht, zu einer V-Form gebogen und in ein thermostatiertes Wasserbad (37°C) gebracht, wobei die beiden Schlauchenden oberhalb des Wasserniveaus blieben. Eine 1-ml-Probe Kaninchenblut in seiner Gesamtheit wurde unmittelbar nach der Blutentnahme in den Schlauch eingespritzt, und der V-förmige Schlauch wurde in Intervallen von 2 Minuten geneigt, um so zu prüfen, wann das Blut zu fließen aufgehört hat. Die gleiche Messung wurde an drei Kontrollproben durchgeführt: einem Glasrohr, einem auf seiner inneren Oberfläche mit Biomer beschichteten Glasrohr und einem Rohr aus Polyurethansubstrat. Alle diese Rohre hatten eine V-Form.
Das Blut koagulierte und hörte zu fließen auf nach 8 Minuten in dem Glasrohr, nach 32 Minuten in dem mit Biomer beschichteten Glasrohr und nach 30 Minuten in dem Polyurethanrohr. Andererseits trat in dem gepfropften Rohr selbst nach Verlauf von 90 Minuten keine Blutkoagulation ein. Das aus dem Rohr entnommene Blut war nur zu etwa 30% koaguliert. Die Abscheidung von Blutgerinnseln auf der Innenfläche des gepfropften Rohres war zu vernachlässigen.
Tabelle 8

Claims (8)

1. Verfahren zur Bildung antithrombogener Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat durch Pfropfpolymerisation, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit einer tertiären Aminogruppe oder
  • b) ein Acrylat oder Methacrylat mit einer Oligooxyiäthylengruppe, deren Polymerisationsgrad 2 bis 10 ist, oder
  • c) ein Gemisch aus dem genannten Derivat und einem die Copolymerisation fördernden, ungesättigten Monomer mit einer hydrophilen Gruppe
mit einer ionisierenden Strahlung auf die Oberfläche eines hochmolekularen elastomeren Polyurethansubstrats oder eines hochmolekularen Polyolefinsubstrats aufpfropfpolymerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit der tertiären Aminogruppe N,N-Dimethylaminopropylacrylamid oder N,N-Diäthylaminopropylacrylamid ist.
3. Verfahren zur Bildung antithrombogener Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat durch Pfropfpolymerisation, dadurch gekennzeichnet, daß man auf der Oberfläche eines hochmolekularen, elastomeren Polyurethansubstrats oder eines hochmolekularen Polyolefinsubstrats durch Behandlung mit einer ionisierenden Strahlung aktive Stellen erzeugt und das behandelte Substrat zur Durchführung der Pfropfpolymerisation in eine Lösung eines Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivats mit einer tertiären Aminogruppe eintaucht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit tertiärer Aminogruppe N,N-Dimethylaminopropylacrylamid oder N,N-Diäthylaminopropylacrylamid ist.
5. Verfahren zur Bildung antithrombogener Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat durch Pfropfpolymerisation, dadurch gekennzeichnet, daß man auf der Oberfläche eines hochmolekularen polyolefinischen Substrats durch Behandlung mit einer ionisierenden Strahlung aktive Stellen erzeugt und anschließend eine Pfropfpolymerisation in der Weise durchführt, daß man das behandelte Substrat in eine Lösung eines ungesättigten Monomers der folgenden allgemeinen Formel eintaucht, in der R₁ die Bedeutung von H oder CH₃ hat, R₂ die Bedeutung von CH₃ oder C₂H₅ hat und n eine ganze Zahl von 2 bis 20 ist.
6. Verfahren zur Bildung antithrombogener Oberflächen auf einem hochmolekularen Substrat durch Pfropfpolymerisation, dadurch gekennzeichnet, daß man ein hochmolekulares, elastomeres Polyurethan- Substrat in eine gemischte Lösung von N,N-Dimethylaminopropylacrylamid und eines zur Förderung der Copolymerisation befähigten, ungesättigten Monomers mit einer hydrophilen Gruppe eintaucht und zur Pfropf-Copolymerisation eine ionisierende Strahlung zur Einwirkung bringt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Förderung der Copolymerisation befähigte, ungesättigte Monomer mit hydrophiler Gruppe wenigstens ein Glied aus der Gruppe ist, die aus Acrylat oder Methacrylat mit einer Oligooxiäthylengruppe mit einem Polymerisationsgrad von 2 bis 10, einem Acrylat oder Methacrylat mit einer Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, in die eine alkoholische oder glykolische Hydroxylgruppe eingeführt wurde, einem Acrylamid und N-Vinylpyrrolidon besteht.
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