DE3741342A1 - Verfahren zur herstellung eines antithrombogenen materials durch pfropfpolymerisation - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines antithrombogenen materials durch pfropfpolymerisationInfo
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
- Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines antithrombogenen Materials. Insbesondere betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen
Materials mit hoher Antithrombogenizität durch Aufpfropfen eines
hydrophilen Monomers auf ein hochmolekulares Substrat.
Verschiedene hochmolekulare Stoffe wurden schon als medizinische
Materialien eingesetzt. Diese Materialien sind jedoch
dem lebenden Organismus fremd, und wenn sie in direktem Kontakt
mit Blut eingesetzt werden, verursachen sie eine Blutkoagulation
und einen Verschluß (Okklusion) oder die Abscheidung von Blutgerinseln.
Dies sind höchst unerwünschte Vorgänge, die die
Brauchbarkeit dieser hochmolekularen Materialien beeinträchtigen,
wenn sie in medizinischen Geräten eingesetzt werden. Daher
besteht eine dringende Notwendigkeit, antithrombogene Materialien
zu entwickeln, die keine Blutkoagulation verursachen.
Bei den Bemühungen um die Entwicklung antithrombogener
medizinischer Materialien wurden verschiedene Lösungswege beschritten.
Eine der zu besprechenden Methoden besteht darin,
Antikoagulantien auf hochmolekulare Materialien als Träger aufzubringen.
Die Menge der Antikoagulantien, die nach diesem Verfahren
auf einen Träger aufgebracht werden kann, ist jedoch
begrenzt, und darüber hinaus macht es die kurze Lebensdauer
der verfügbaren Koagulantien unrealistisch, länger andauernde
antithrombogene Wirkungen zu erwarten. Bei einem Versuch, hochmolekularen
Materialien per se Antithrombogenizität zu verleihen,
wurde der Gedanke untersucht, eine Makrobereich-Dispersionsstruktur
einzuführen. Dieses Verfahren verhindert wirksam
die Aktivierung abgeschiedener Blutplättchen und Koagulationsfaktoren,
ist aber nicht in gleicher Weise wirksam gegen schon
aktiviertes Blut. Mit anderen Worten ist die Wirksamkeit dieser
Methode nicht durchweg gegeben.
Zur Verhinderung der Blutkoagulation ist es höchst wirksam,
das Auftreten physikochemischer Wechselwirkungen zwischen Koagulationsfaktoren
in dem Blut und hochmolekularen Substraten
zu verhindern. Die Wände der Blutgefäße in dem lebenden Organismus
haben auf den Oberlfächen ihrer Plasmahäute Kohlehydratketten,
die ähnliche Wirkungen bei der Verhinderung von Wechselwirkungen
mit Blut zeigen. Verfahren, die auf diesem Gedanken
aufbauen, wurden von Hoffman et al (Trans. Amer. Soc. Artif.
Int. Organs, 1972, Bd. XVIII, S. 10-17) und Ikada et al (Jinko
Zoki, 15, 1, S. 12-15, 1986) vorgeschlagen und bestehen darin,
auf der Oberfläche eines hochmolekularen Substrats stark hydrophile
und bewegliche Polymerketten zu bilden, wodurch sich
eine diffuse Oberfläche aufbaut, die Wechselwirkungen zwischen
lebendem Gewebe und dem Substrat verhindert. Die auf diese Verfahren
gerichteten Bemühungen konzentrieren sich auf Techniken
unter Benutzung der Pfropfpolymerisation, und es wurden viele
Monomere, darunter 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) und Acrylamid
(AAm) als mögliches Pfropfreis überprüft. Die Ergebnisse
dieser Überprüfungen sind in früheren Patenten beschrieben,
wie z. B. den japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 32 554/
1975, 15 556/1978 und 43 563/1982, und den ungeprüften, veröffentlichten
japanischen Patentanmeldungen Nr. 72 294/1979,
5 320/1983 und 45 328/1984.
Die in diesen Patenten beschriebenen Verfahren sind
jedoch alle auf die Bildung einer Hydrogel-Schicht gerichtet.
Hydrogele enthalten eine große, in vernetzte Polymerketten
eingeschlossene Wassermenge, und ihre mechanische Festigkeit
ist vergleichsweise gering. Ferner ist die Beweglichkeit der
Polymerketten nicht notwendigerweise groß, und ihre Wechselwirkungen
mit Blutbestandteilen sind nicht vollständig eliminiert
(siehe B. D. Ratnar et al, J. Polym. Sci.: Polym. Symp.,
66, 363-375 (1979) und A. Nakao et al, Jinko Zoki,13, 3,
S. 1151-1154 (1984)). Für den Aufbau einer wirksamen diffusen
Oberfläche mit hoher Antithrombogenizität ist es daher erwünscht,
eine lange Polymerenkette in stark hydratisiertem Zustand in
wirksamer Weise bilden, und es ist erforderlich, eine unangemessene
Herabsetzung der physikalischen Festigkeit zu vermeiden.
Es wurden vorklinische Studien mit dem Ziel des Aufbaus
antithrombogener Oberflächen durch Pfropfpolymerisation durchgeführt,
und auf Grund von Tierversuchen wurden verbesserte
Antithrombogenizitätsdaten berichtet (K. Hayashi et al, Kobunshi
Ronbunshu, Bd. 39, S. 179-182, 1982, und Bd. 42, S. 77-83, 1985).
Daher ist die Pfropfpolymerisation als Verfahren zum Aufbau
antithrombogener Oberflächen am vielversprechendsten.
Die Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt,
um durch Anwendung der Pfropfpolymerisation antithrombogene
Materialien herzustellen. Als ein Ergebnis haben sie gefunden,
daß durch Pfropfpolymerisation eines Methacrylamid-Derivats
mit einer tertiären Aminogruppe auf einem hochmolekularen Substrat
ein sehr hoher Antithrombogenizitätsgrad erreicht werden
könnte.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
medizinisches Material mit einem sehr hohen Antithrombogenizitätsgrad
zu schaffen, das der Verwendung in Kathetern und anderen
medizinischen Geräten angepaßt ist, die mit Blut in Kontakt
sind, das in Blutgefäßorganen und anderen lebenden Geweben
strömt.
Die vorliegende Erfindung wurde gemacht auf Grund der oben
beschriebenen Feststellungen. Gemäß der Erfindung kann ein Material
mit hoher Antithrombogenizität dadurch hergestellt werden,
daß man eine Pfropfpolymerisation eines Methacrylamid-Derivats
mit einer tertiären Aminogruppe und/oder eines hydrophilen Monomers
mit einer die Copolymerisation beschleunigenden Eigenschaft
auf einem elastomeren, hochmolekularen Polyolefin- oder Polyurethansubstrat
durchführt.
Das bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte (Meth)acrylamid-
Derivat mit tertiärer Aminogruppe ist ein Monomer mit einer
polymerisierfähigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Bei
der Pfropfpolymerisation wird dieses Monomer in ein hochmolekulares
Substrat unter Bildung von Pfropfketten eingeführt, die
eine diffuse Schicht auf dem Substrat aufbauen, so daß dieses
Antithrombogenizität zeigt. Dieses Monomer ist in hohem Maße
hydrophil und hydratisiert, weil es in seinem Molekül eine
tertiäre Aminogruppe und eine Amidogruppe enthält, die beide
hydrophil sind. Die aus diesem Monomer zusammengesetzten Pfropfketten
haben daher eine hohe Affinität zu Wasser und bilden
eine wirksame diffuse Schicht. Dieses Monomer kann beispielhaft
dargestellt werden durch Methacrylamide mit darin eingeführten
Alkylaminen, die durch eine Methylgruppe tertiär gemacht wurden,
darunter z. B.
N,N-Dimethylaminopropylacrylamid,
N,N-Diäthylaminopropylacrylamid,
N,N-Dimethylaminopropylmethacrylamid und
N,N-Diäthylaminopropylmethacrylamid.
N,N-Diäthylaminopropylacrylamid,
N,N-Dimethylaminopropylmethacrylamid und
N,N-Diäthylaminopropylmethacrylamid.
Nach der vorliegenden Erfindung kann das oben definierte
hydrophile Monomer auf Basis von aminischem (Meth)acrylamid in
Kombination mit einem hydrophilen Monomer eingesetzt werden,
das die Eigenschaft hat, die Pfropfpolymerisation des genannten
Monomers auf Basis des aminischen (Meth)acrylamids zu fördern.
Wenn dieses zweite Monomer in einer ein Gemisch aus diesem
Monomer und dem ersten Monomer enthaltenden Lösung einer Pfropf-
Copolymerisation unterworfen wird, bildet es zusammen mit dem
ersten Monomer Pfropfketten, wodurch es in einer erhöhten Menge
eingeführt werden kann. Die Bildung von Pfropfketten aus einer
Kombination der zwei Monomeren hat den zusätzlichen Vorteil,
daß die Hydrophilizität des die Copolymerisation beschleunigenden
Monomers zu der Verkörperung der Hydrophilizität des
(Meth)acrylamids mit einer tertiären Aminogruppe beiträgt.
Dies dient zur Bildung einer wirksameren diffusen Oberfläche,
die eine erhöhte Antithrombogenizität hat. Kennzeichnende
Beispiele für das hydrophile Monomere mit einer die Copolymerisation
beschleunigenden Wirkung sind Monomere auf Acrylat-,
Methacrylat- und Vinylbasis mit einer hydrophilen Gruppe. Beispielhafte
hydrophile Gruppen umfassen Polyoxyäthylen-, Alkohol-,
Glykol- und Amidogruppen. Beispielhafte Monomere, die
während der Pfropf-Copolymerisation eine weiter verbesserte
Antithrombogenizität bewirken, sind u.a. (Meth)acrylate mit
einer Polyoxiäthylengruppe, deren Polymerisationsgrad 2 bis
10 beträgt, (Meth)acrylate mit einer hydrophilen Gruppe auf
Kohlenwasserstoffbasis mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen,
in die eine alkoholische oder glykolische Hydroxylgruppe
eingeführt wurde, und hydrophile Monomere mit einer
Aminostruktur. Präzisere Beispiele sind u.a.: Methoxytetraoxyäthylen-
(meth)acrylat, Methoxynonaoxyäthylen-(meth)acrylat,
Hydroxyäthyl-(meth)acrylat, Dihydroxypropyl-(meth)acrylat,
Acrylamid und N-Vinylpyrrolidon.
Ein durch die unten angegebene allgemeine Formel dargestelltes
Monomer hat den Vorteil, daß die Oberfläche eines
polyolefinischen, hochmolekularen Substrats durch Pfropf-Homopolymerisation
des genannten Monomers antithrombogen gemacht
werden kann, indem man das Substrat einer ionisierenden Strahlung
aussetzt und anschließend das bestrahlte Substrat in eine
Lösung des genannten Monomers
eintaucht, wobei R₁ die Bedeutung von H oder CH₃ hat, R₂ die
Bedeutung von CH₃ oder C₂H₅ hat und n eine ganze Zahl von 2
bis 20 ist.
Das durch diese allgemeine Formel dargestellte Monomer
ist ein Acrylat- oder Methacrylat-Derivat mit endständigem
Methyl oder Äthyl und einer Polyäthylenglykolgruppe. Dieses
Monomer wird durch Pfropfpolymerisation unter Bildung von
Pfropfketten in ein Substrat eingeführt. Damit die eingeführten
Pfropfketten eine antithrombogene Oberfläche bilden, muß die
freie Grenzflächenenergie des Substrats durch Bildung einer
diffusen Oberflächenschicht der genannten Pfropfketten erniedrigt
werden. Das oben definierte Monomer hat eine Polyäthylen
glykolgruppe, die eine nichtionische, hydrophile Gruppe ist
und dessen endständige Hydroxylgruppe alkyliert ist. Daher un
terliegt dieses Monomer nur in geringem Maße ionischen Wechsel
wirkungen mit Blut, und die Bildung von Wasserstoffbindungen
mit dem Wassermolekül ist auf ein genügend niedriges Maß ver
ringert, um eine lose Verbindung beizubehalten, die hauptsächlich
von den hydrophilen/hydrophoben Wechselwirkungen mit dem Wasser
molekül abhängt. Dieses Monomer hat ferner eine geringe Vernet
zungsreaktivität, und es unterliegt abweichend von dem Hydroxy
äthylmethacrylat, Acrylamid und anderen in den weiter unten in
der Beschreibung angegebenen Vergleichsbeispielen benutzten
Monomeren kaum der Popcorn-Polymerisation und anderen zur Bildung
eines vernetzten Polymers führenden Reaktionen. Mit diesen
Eigenschaften ist das durch die oben angegebene Formel dargestellte
Monomer zur Bildung einer diffusen Oberflächenschicht
bestens geeignet.
Da die Polyäthylenglykolgruppe selbst ein Polymer ist,
besteht ein weiterer Vorteil dieses Monomers darin, daß hydro
phile Gruppen mit einer vergrößerten Kettenlänge gebildet
werden können, von denen zu erwarten ist, daß sie die Grenzflä
chenmobilität der Pfropfketten steigern und dadurch die Abscheidung
von Blutgerinnseln hemmen. Übermäßig lange Ketten hydrophiler
Gruppen sind jedoch unerwünscht, da der Anstieg des Molekular
gewichts des Monomers selbst eine Abnahme der Konzentration
an Vinylgruppen verursacht, die zur Pfropfpolymerisation bei
tragen, was zu einer geringeren Leistung der Pfropfpolymerisation
führt. Wenn die Kettenlänge der hydrophilen Gruppen kurz
ist, ist die Wirksamkeit der Pfropfpolymerisation hoch, aber
es wird andererseits kein hoher Hydrophilizitätsgrad erreicht.
Daher ist die bevorzugte Kettenlänge der Polyäthylenglykolgruppe
so, daß n in der allgemeinen Formel des diskutierten
Monomers in dem Bereich von 2 bis 20 liegt, wobei der Bereich
von 4 bis 10 mehr bevorzugt wird.
Das nach der vorliegenden Erfindung einzusetzende hoch
molekulare Substrat dient als Träger, in den durch Pfropfpoly
merisation Pfropfketten einzuführen sind. Eine jegliche hoch
molekulare Verbindung die der Pfropfpolymerisation unterzogen
werden kann, ist bei der vorliegenden Erfindung brauchbar.
Dabei sind aber hochmolekulare Verbindungen auf Basis von Poly
olefin und Polyurethan erwünscht, die in hohem Maße der Pfropf
polymerisation zugänglich sind. Polyolefinische hochmolekulare
Verbindungen sind solche, die hauptsächlich aus Kohlenstoff
Kohlenstoff-Bindungen gebildet sind und beispielhaft durch
Polyäthylen, Polypropylen und Polybutadien angegeben werden
können, die nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Copolymere mit olefinischen Monomeren, in die Substituenten,
wie Tetrafluoräthylen eingeführt wurden, können auch eingesetzt
werden. Hochmolekulare Verbindungen auf Basis Polyurethan
sind jene, die hauptsächlich aus Urethanbindungen gebildet
sind. Verschiedene Arten Polyurethane sind bekannt und
können bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sofern
sie der Pfropfpolymerisation unterworfen werden können. Thermo
plastische Polyurethan-Elastomere werden bevorzugt, da sie der
Pfropfpolymerisation in hohem Maße zugänglich sind und die Be
weglichkeit der gebildeten Pfropfketten nicht wesentlich beein
trächtigen.
Die bei der vorliegenden Erfindung durchzuführende Pfropf
polymerisation ist ein solches Verfahren, bei dem man in der
hochmolekularen Kette des Polyolefin- oder Polyurethansubstrats
durch ein bestimmtes Verfahren aktive Stellen bildet und dann
ein polymerisierfähiges Monomer mit diesen aktiven Stellen
unter Bildung von Pfropfketten an diesen Stellen reagieren
läßt, um so das Monomer in das Substrat einzuführen. Die aktiven
Stellen können nach verschiedenen bekannten Verfahren gebildet
werden, wie einem chemischen Verfahren unter Benutzung
eines Reagenz, wie etwa Cer-Salz, einem Verfahren unter
Benutzung eines aktivierten Gases, wie Ozon oder Plasma, und
einem physikalischen Verfahren unter Benutzung von Licht oder
einer ionisierenden Strahlung. Alle diese Verfahren können
bei der vorliegenden Erfindung benutzt werden, sofern sie
die anschließende Polymerisation zulassen. Das Verfahren unter
Benutzung der ionisierenden Strahlung wird jedoch unter dem
Gesichtspunkt der Aktivierungsleistung und des Reintransmissions
grades bevorzugt. Brauchbare ionisierende Strahlungen sind u. a.
β-Strahlen, Gamma-Strahlen, Röntgenstrahlen, Neutronenstrahlen
und beschleunigte Teilchenstrahlen, wie beschleunigte Elektronen
strahlen.
Zur Erreichung des Hauptmerkmals der vorliegenden Erfindung
(d. h. einer hohen Antihrombogenizität) ist es wichtig,
in einer wirksamen Weise stark hydrophile und bewegliche
Pfropfketten zu bilden. Ein erwünschtes Verfahren hierzu besteht
darin, daß man das Monomer in Lösung mit den aktiven
Stellen auf dem hochmolekularen Substrat reagieren läßt, da
einerseits die Homopolymerisation des Monomers und die Ver
netzung der gebildeten Pfropfkette durch geeignete Wahl des
Reaktionslösungsmittels und der Temperatur des Monomers ver
ringert werden kann und andererseits irgendwelches gebildetes
Homopolymer nach der Reaktion weggewaschen werden kann.
Die durch Strahlung eingeleitete Pfropfpolymerisation
kann so durchgeführt werden, daß man das Substrat entweder
vor der Zugabe des Monomers oder in dessen Gegenwart bestrahlt.
Während zur Erreichung der Pfropfpolymerisation bei der vor
liegenden Erfindung beide Verfahren angewandt werden können,
wird das beste Verfahren wunschgemäß in Abhängigkeit von den
Eigenschaften des hochmolekularen Substrats und des Monomers
ausgewählt.
Die Monomer-Lösung sollte für jedes Reaktionssystem aus
gewählt werden, da die optimalen Bedingungen für solche Faktoren,
wie Monomer-Konzentration, Monomer-Zusammensetzung und
Lösungsmittel, mit der Zusammensetzung und der Gestalt des
Substrats in starkem Maße variieren. Im allgemeinen wird die
Monomer-Konzentration nach Wunsch auf 50% oder weniger ver
ringert, um das Auftreten der Homopolymerisation zu verhindern.
Ein geeignetes Lösungsmittel für die Monomer-Lösung wird unter
Wasser, Alkoholen, Ketonen usw. ausgewählt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her
stellung eines medizinischen Werkstoffs mit hoher Antithrombo
genizität. Das durch die vorliegende Erfindung geschaffene
medizinische Material ist als Werkstoff für Schläuche, Folien,
Katheter, Kanülen, Implantat-Biowerkstoffe, künstliche Blut
gefäße, künstliche Organe und andere Geräte geeignet, die in
Blutberührung eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele haben den Zweck, die Erfindung
weiter zu erläutern, sollen aber in keiner Weise als einschränkend
verstanden werden.
Folien aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurden
in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Gesamtdosis von
30 Mrad einer Elektronenstrahlung ausgesetzt. Dann wurden die
bestrahlten Folien in geschlossenen Glasbehältern in einer
Stickstoffatmosphäre in Lösungen der Monomere A, B und C ein
getaucht und in einem thermostatierten Wasserbad bei 45°C
der Pfropfpolymerisation unterworfen. Nach Verlauf einer bestimmten
Zeit wurden die Glasbehälter geöffnet, und die erhaltenen
Folien wurden gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der
Pfropfgehalt jeder Folie wurde durch Messung der Differenz
zwischen dem Gewicht der gepfropften Folie und ihrem Anfangs
gewicht berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Alle gepfropften Folien waren klar und von glatter Oberfläche.
Folien aus Polyäthylen geringer Dichte (50 µm dick)
wurden in einer Stickstoffatmosphäre Elektronenstrahlen bei
einer Gesamtdosis von 20 Mrad ausgesetzt. Dann wurden die
Folien in geschlossenen Glasbehältern in einer Stickstoff
atmosphäre in Lösungen von 2-Hydroxyäthyl-methacrylat (HEMA)
und Acrylamid (AAm) eingetaucht und in einem thermostatierten
Wasserbad bei 25°C (HEMA) oder 40°C (AAm) der Pfropfpolymerisation
unterzogen. Nach bestimmten Zeitspannen wurden die
Glasbehälter geöffnet, und die gewonnenen Folien wurden mit
Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Pfropfgehalt
jeder Folie wurde durch Messung der Differenz zwischen dem
Gewicht der gepfropften Folie und ihrem Anfangsgewicht berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Die HEMA-
gepfropften Folien wurden opak und hatten eine Struktur, die aus
kugelförmigen Teilchen in einer Größe von mehreren Mikron
bestand. Die AAm-gepfropften Folien waren klar, hatten aber
auf ihrer Oberfläche Unebenheiten.
Die prozentuale Bildung von Blutgerinnseln auf den gepfropften
Folien wurde nach der Imai-Methode durch die folgenden Maß
nahmen gemessen. Ein Gemisch aus frischem ACD-Kaninchenblut
(250 µl) und 0,8% CaCl₂ (25 µl) wurde zwischen zwei Folien
einer Probe gehalten, die zum Einleiten der Blutkoagulation
auf ein thermostatiertes Bad (37°C) gelegt wurden. Für jede
Messung wurde als Kontrolle eine medizinische Polyvinylchloridfolie
benutzt. Die Gerinnungszeit wurde auf einen solchen
Wert eingestellt, daß die Größe der Erzeugung von Blutgerinnseln
auf der Kontrollprobe 50 bis 80% der vollständigen
Gerinnung betrug. Um die mögliche Differenz im Gerinnungsvermögen
zwischen den Messungen auszuschalten, wurde die prozentuale
Gerinnselbildung in Relativwerten in der Weise bestimmt,
daß man das Gewicht eines auf einer Testprobe gebildeten Gerinnsels
durch das Gewicht eines auf der Kontrollprobe gebildeten
Gerinnsels teilte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
PRP (an Blutplättchen reiches Plasma) wurde aus frischem
Kaninchenblut hergestellt und 10 Minuten bei 37°C in Kontakt
mit einer Testprobe gebracht. Danach wurde die Probe mit physiologischer
Salzlösung gewaschen, mit Glutaraldehyd fixiert,
mit Äthanol gewaschen und Giemsa-gefärbt. Die Anzahl der auf
der Oberfläche der Probe haftenden Plättchen wurde unter einem
optischen Mikroskop (×1000) ausgezählt. Die Anzahl der anhaftenden
Plättchen wurde in Relativwerten ausgedrückt, wobei
der Wert für die ungepfropfte Folie aus Polyäthylen niedriger
Dichte zu 100 angesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4
angegeben.
Eine Folie aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick)
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Gesamtdosis
von 20 Mrad einer beschleunigten Elektronenstrahlung ausgesetzt
(Beschleunigungsspannung 2,0 MeV; Bestrahlungsstrom 1 mA).
Danach wurde die Folie in einem geschlossenen Glasbehälter
unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 80%
N,N-Dimethylaminopropylacrylamid (DMAPAA der Kohjin Co., Ltd.)
in Äthanol eingetaucht und in einem thermostatierten Wasserbad
bei 40°C 6 Stunden lang der Pfropfpolymerisation unterworfen.
Nach der Polymerisation wurde die Folie aus dem Glasbehälter
gewonnen, intensiv mit reinem Wasser und Methanol
gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropfte Folie war klar und hatte eine glatte Oberfläche
bei einem Pfropfgehalt von 14,8%. Die gepfropfte Folie
wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur in Wasser getaucht und die
absorbierte Wassermenge wurde durch das Gewicht des Pfropfpolymers
in der Folie geteilt, um die prozentuale Wasserabsorption
der Folie zu bestimmen. Die Antithrombogenizität der Folie
wurde nach dem folgenden Verfahren durch die Imai-Methode
untersucht. Ein Gemisch aus frischem ACD-Kaninchenblut (250 µl)
und 0,8% CaCl₂ (25 µl) wurde zwischen zwei Folien der Probe
gehalten, die in einer wasserdampfgesättigten Petrischale auf
ein thermostatiertes Wasserbad (37°C) gelegt wurden, um die
Blutkoagulation in Gang zu setzen. Für jede Messung diente
eine medizinische Polyvinylchlorid-Folie als Kontrollprobe.
Die Gerinnungszeit wurde auf einen solchen Wert eingestellt,
daß die Größe der Blutgerinnselbildung auf der Kontrollprobe
50 bis 80% der vollständigen Gerinnung betragen würde. Die
prozentuale Gerinnselbildung wurde in relativen Werten in der
Weise bestimmt, daß das Gewicht eines auf der Testprobe gebildeten
Gerinnsels durch das Gewicht eines auf der Kontrollprobe
gebildeten Gerinnsels geteilt wurde. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 5 angegeben.
Eine Folie aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick)
wurde 3 Stunden bei einer Dosisrate von 0,1 Mrad/h mit
Gamma-Strahlen aus Kobalt-60 bestrahlt, während sie in einem
geschlossenen Glasbehälter unter einer Stickstoffatmosphäre
in eine Lösung von 60% DMAPAA in Äthanol eingetaucht war.
Nach der Umsetzung wurde die Folie aus dem Glasbehälter entnommen,
intensiv mit reinem Wasser und Methanol gewaschen
und unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropfte Folie war bei einem Pfropfgehalt von 9,2%
klar und hatte eine glatte Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption
und die Antithrombogenizität der Probe wurden wie
in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Folien aus Polyäthylen niedriger Dichte (50 µm dick) wurden
unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigten Elektronenstrahlen
(Beschleunigungsspannung 1,5 MeV; Bestrahlungsstrom
1 mA) ausgesetzt, wobei die Gesamtdosis 10 Mrad betrug.
Danach wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter
einer Stickstoffatmosphäre in eine wäßrige Lösung von
2-Hydroxiäthyl-methacrylat (HEMA der Kishida Chemical Co.,
Ltd.) eingetaucht und für unterschiedliche Zeitspannen auf
einem thermostatierten Wasserbad (25°C) der Pfropfpolymerisation
unterworfen. Nach der Umsetzung wurden die Folien aus
den Glasbehältern gewonnen, intensiv mit Methanol und reinem
Wasser gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Der Pfropfgehalt der Proben war 6,7% bei der Umsetzungszeit
von 1 Stunde, 44,3% nach 2 Stunden und 79,6% nach
4 Stunden. Mit Zunahme des Pfropfgehalts wurde die Folienoberfläche
rauher, und bei dem Pfropfgehalt von 79,6% wurde die
Folie opak. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität
der Proben wurden wie in Beispiel 2 gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Folien aus Polyäthylen geringer Dichte (50 µm dick)
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigter Elektronenstrahlung
(Beschleunigungsspannung 2,0 MeV; Bestrahlungsstrom
1 mA) bei einer Gesamtdosis von 20 Mrad ausgesetzt.
Danach wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter
einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 20% Acrylamid
(AAm) in einem Gemisch aus Wasser und Aceton (1 : 4) eingetaucht
und während unterschiedlicher Zeiträume auf einem thermostatierten
Wasserbad (40°C) der Pfropfpolymerisation unterworfen.
Nach der Reaktion wurden die Folien aus den Glasbehältern gewonnen,
intensiv mit Methanol und reinem Wasser gewaschen und
anschließend unter Vakuum getrocknet. Der Pfropfgehalt der
Proben betrug 28,5% bei der Reaktionszeit von 1 Stunde,
80,2% nach 2 Stunden und 153,8% nach 4 Stunden. Mit zunehmendem
Pfropfgehalt wurde die Folienoberfläche rauher, die
Folien behielten aber ihre Transparenz. Die prozentuale Wasserabsorption
und die Antithrombogenizität der Proben wurden wie
in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden
wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen. Der
Pfropfgehalt der Proben betrug 9,3% bei der Bestrahlungszeit
von 1,5 Stunden und 13,2% nach 3 Stunden. Die Proben
hatten alle eine glatte Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption
und die Antithrombogenizität wurden wie in Beispiel
2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden
wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen, wobei
jedoch als Monomer-Lösung eine Lösung von 15% HEMA in Äthanol
diente. Der Pfropfgehalt der Proben betrug 10,6% nach einer
Bestrahlungszeit von 0,5 Stunden, 27,8% nach 1 Stunde und
151,0% nach 3 Stunden. Die Proben waren alle von glatter
Oberfläche. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität
wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 6 angegeben.
Eine Polyurethanfolie (Polyäthertyp; Dicke 100 µm)
wurde wie in Beispiel 2 der Pfropfpolymerisation unterworfen,
wobei jedoch als Monomer-Lösung eine Lösung von 20% AAm in
Äthanol diente. Der Pfropfgehalt der Probe betrug 7,7% nach
einer Bestrahlungszeit von 2 Stunden. Wegen der Kristallisation
eines Homopolymers wurde die Folie an mehreren Stellen
opak. Die prozentuale Wasserabsorption und die Antithrombogenizität
wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 6 angegeben.
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden
unter einer Stickstoffatmosphäre beschleunigten Elektronenstrahlen
(Beschleunigungsspannung 1,5 MeV; Bestrahlungsstrom
1 mA) ausgesetzt, wobei die Gesamtdosis 30 Mrad betrug. Danach
wurden die Folien in geschlossenen Glasbehältern unter
einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 30% AAm in
einem Gemisch aus Wasser und Äthanol (1 : 1) eingetaucht und
bei 40°C auf einem thermostatierten Wasserbad der Pfropfpolymerisation
unterworfen. Nach der Umsetzung wurden die
Substratfolien aus den Glasbehältern entnommen, intensiv mit
reinem Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die Pfropfgehalte der Proben waren 18,4% bei einer
Bestrahlungszeit von 0,5 Stunden und 36,9% bei 1,5 Stunden.
Die Proben hatten alle eine glatte Oberfläche. Die prozentuale
Wasserabsorption und die prozentuale Antithrombogenizität
wurden wie in Beispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 6 angegeben.
Polyurethan (Tecoflex 85A der Thermedics Inc., USA)
wurde unter Bildung eines Schlauches mit einem Außendurchmesser
von 7 mm und einem Innendurchmesser von 5 mm stranggepreßt.
Die innere Oberfläche dieses Schlauches wurde der
Pfropfpolymerisation wie in Beispiel 3 unterworfen. Durch
3-stündige Bestrahlung wurde ein Pfropfgehalt von 17,3%
erreicht.
Die Antithrombogenizität dieses Schlauches wurde in der
folgenden Weise geprüft. Der gepfropfte Schlauch wurde U-förmig
gebogen und in ein thermostatiertes Wasserbad (37°C)
eingetaucht, wobei die beiden Enden oberhalb des Wasserniveaus
waren. Eine Probe von 1 ml frischem vollständigem Kaninchenblut
wurde an einem Ende in den Schlauch eingespritzt, um die
Blutkoagulation einzuleiten. Eine Messung begann zur Zeit
der Blut-Probenahme. Der Schlauch wurde nach gegebenen Zeitintervallen
geneigt, und die Zeit, als das Blut in dem
Schlauch zu fließen aufhörte, wurde als die Gesamtblutgerinnungszeit
genommen. In einigen Beispielen floß das Blut weiterhin
ohne Bildung irgendeines auf der inneren Schlauchoberfläche
haftenden Gerinnsels, selbst wenn Koagulation eingetreten
war. Bei diesen Proben wurde das Blut nach gegebenen Zeitintervallen
aus dem Schlauch entnommen und auf die Anwesenheit
von Blutgerinnseln geprüft. Ein U-förmiges Glasrohr diente als
Kontrollprobe. Ein U-förmiges Glasrohr mit einer Biomer-Beschichtung
(Ethicon Corp., USA) auf der inneren Oberfläche
diente ebenfalls als Kontrollprobe.
Polyurethanschläuche der gleichen Art wie in Beispiel 5
wurden der Pfropfpolymerisation wie in Beispiel 3 unterworfen,
wobei jedoch als Monomer-Lösungen eine Lösung von 20%
HEMA in Äthanol und eine Lösung von 30% AAm in Äthanol dienten.
Der HEMA-Pfropfgehalt betrug 84,5% für die Bestrahlungszeit
von 4 Stunden, und der AAm-Pfropfgehalt war 7,0% bei
0,5 Stunden. Die Messungen der Antithrombogenizität wurden
wie in Beispiel 5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7
angegeben.
Polyurethanfolien (Polyäthertyp; Dicke 100 µm) wurden in
geschlossenen Glasbehältern unter einer Stickstoffatmosphäre
in Lösungen aus Monomergemischen (bezüglich ihrer Zusammensetzung
siehe Tabelle 8) eingetaucht und durch Bestrahlung
mit Gamma-Strahlen aus Kobalt-60 während bestimmter Zeitspannen
bei einer Dosisrate von 0,1 Mrad/h der Pfropfpolymerisation
unterworfen. Nach der Reaktion wurden die Substratfolien
aus den Glasbehältern entnommen, wiederholt mit reinem
Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Die gepfropften Proben wurden gewogen, und ihr gesamter
Pfropfgehalt wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Die partiellen Pfropfgehalte für N,N-Dimethylaminopropylacrylamid
(DMAPAA) und andere Monomere wurden nach der folgenden
Formel berechnet:
Der Gehalt des DMAPAA wurde durch nichtwäßrige Titration
mit einer Lösung von 0,1 N Perchlorsäure und Essigsäure
gemessen, nachdem eine Probe in Tetrahydrofuran gelöst und
mit Essigsäure in einer Menge von 3 Vol.-% des Tetrahydrofurans
gemischt worden war. Eine Lösung von Methylviolett
in Essigsäure diente als Indikator. Der Punkt, bei dem der
Farbwechsel von rotpurpur zu blaupurpur eintrat, wurde als
Endpunkt benutzt.
Die Prüfung der Antithrombogenizität wurde in der folgenden
Weise nach der Imai-Methode durchgeführt. Ein Gemisch aus
frischem ACD-Kaninchenblut (250 µl) und 0,8% CaCl₂ (25 µl)
wurde zwischen zwei Folien einer Probe gehalten, die in einer
wasserdampfgesättigten Petrischale auf ein thermostatiertes
Wasserbad (37°C) gelegt wurden, um die Blutkoagulation einzuleiten.
Danach wurde das Gewicht des entstandenen Blutgerinnsels
gemessen. Für jede Messung diente eine medizinische
Polyvinylchloridfolie als Kontrollprobe, und die Gerinnungszeit
wurde auf einen solchen Wert eingestellt, daß die Stärke
der Blutgerinnselbildung auf der Kontrollprobe 50 bis 80%
der vollständigen Gerinnung ausmachen würde. Die Antithrombogenizität
wurde in Form der relativen prozentualen Gerinnselbildung
ausgedrückt, die sich durch Teilung des Gewichtes
eines auf einer Testprobe gebildeten Gerinnsels durch das
Gewicht eines auf der Kontrollprobe gebildeten Gerinnsels ergab.
Die Zusammensetzungen der bei der Pfropfpolymerisation
eingesetzten Monomerlösungen, die Bestrahlungszeiten, die
gesamten und partiellen Pfropfgehalte auf den gepfropften
Proben und die Daten der relativen Gerinnselbildung sind in
Tabelle 8 angegeben, in der alle Werte der Monomer-Konzentration
in Gew.-% ausgedrückt sind.
Die Pfropfpolymerisation wurde wie in Beispiel 6 durchgeführt,
wobei jedoch Lösungen, die DMAPAA als einziges Monomer
enthielten, als Monomer-Lösungen eingesetzt wurden. Die
Pfropf- und Antithrombogenizitätswerte wurden wie in Beispiel 6
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
Die Pfropfpolymerisation wurde wie in Beispiel 6 durchgeführt,
wobei jedoch die Monomer-Lösung Methoxytetraoxiäthylenmethacrylat
(M4OG), Hydroxyäthyl-methacrylat (HEMA), Acrylamid
(AAm) oder N-Vinylpyrrolidon (NVP) als das einzige Monomer
enthielt. Die Pfropf- und Antithrombogenizitätswerte wurden
wie in Beispiel 6 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8
zusammengefaßt.
Hohe Pfropfwerte waren bei Monomer-Lösungen, die DMAPAA
als einziges Monomer (Vergleichsbeispiel 8) enthielten,
schwierig zu erreichen; zur Erreichung hoher Antithrombogenizitätswerte
waren hohe Monomerkonzentrationen von wenigstens
60% nötig. Durch die Pfropf-Copolymerisation von DMAPAA mit
die Copolymerisation beschleunigenden, hydrophilen Monomeren
wie in Beispiel 6 wurde der DMAPAA-Pfropfgehalt jedoch gesteigert,
womit der Vorteil verbunden war, daß hohe Antithrombogenizitätswerte
leicht erreicht werden konnten. Die Wirksamkeit
dieser Pfropf-Copolymerisation ist auch aus dem Vergleich
der in Beispiel 6 hergestellten Proben und den in
Vergleichsbeispiel 8 hergestellten Proben augenscheinlich,
die äquivalente DMAPAA-Pfropfgehalte erreichten.
Polyurethan des medizinischen Polyäthertyps wurde zu
einem Schlauch mit einem Außendurchmesser von 7 mm und einem
Innendurchmesser von 5 mm stranggepreßt. Die innere Oberfläche
dieses Schlauches wurde wie in Beispiel 6 unter Benutzung
einer Lösung von 15% DMAPAA und 20% M4OG in Äthanol der
Pfropfpolymerisation unterworfen. Durch 5stündige Umsetzung
wurde ein gepfropfter Schlauch mit einem Gesamtpfropfgehalt
von 22,5%, einem DMAPAA-Pfropfgehalt von 7,5% und einem
M4OG-Pfropfgehalt von 15,0% hergestellt.
An diesem gepfropften Schlauch wurde nach der folgenden
Methode die Gesamtblutgerinnungszeit gemessen. Der Schlauch
wurde über Nacht in eine physiologische Salzlösung getaucht,
zu einer V-Form gebogen und in ein thermostatiertes Wasserbad
(37°C) gebracht, wobei die beiden Schlauchenden oberhalb
des Wasserniveaus blieben. Eine 1-ml-Probe Kaninchenblut in
seiner Gesamtheit wurde unmittelbar nach der Blutentnahme in
den Schlauch eingespritzt, und der V-förmige Schlauch wurde
in Intervallen von 2 Minuten geneigt, um so zu prüfen, wann
das Blut zu fließen aufgehört hat. Die gleiche Messung wurde
an drei Kontrollproben durchgeführt: einem Glasrohr, einem
auf seiner inneren Oberfläche mit Biomer beschichteten Glasrohr
und einem Rohr aus Polyurethansubstrat. Alle diese Rohre
hatten eine V-Form.
Das Blut koagulierte und hörte zu fließen auf nach 8 Minuten
in dem Glasrohr, nach 32 Minuten in dem mit Biomer beschichteten
Glasrohr und nach 30 Minuten in dem Polyurethanrohr.
Andererseits trat in dem gepfropften Rohr selbst nach
Verlauf von 90 Minuten keine Blutkoagulation ein. Das aus dem
Rohr entnommene Blut war nur zu etwa 30% koaguliert. Die
Abscheidung von Blutgerinnseln auf der Innenfläche des gepfropften
Rohres war zu vernachlässigen.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines antithrombogenen
Materials, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acrylamid- oder
Methacrylamid-Derivat mit einer tertiären Aminogruppe oder ein
die Copolymerisation förderndes, ungesättigtes Monomer mit einer
hydrophilen Gruppe oder ein Gemisch aus diesem Derivat und
diesem Monomer mit einer ionisierenden Strahlung auf ein hochmolekulares
elastomeres Polyurethansubstrat oder ein hochmolekulares
Polyolefinsubstrat aufpfropfpolymerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit der tertiären
Aminogruppe N,N-Dimethylaminopropylacrylamid oder N,N-Diäthylaminopropylacrylamid
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das zur Förderung der Copolymerisation befähigte ungesättigte
Monomer mit hydrophiler Gruppe ein Acrylat oder Methacrylat
mit einer Oligooxyäthylengruppe ist, deren Polymerisationsgrad
2 bis 10 ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines antithrombogenen
Materials, dadurch gekennzeichnet, daß man auf einem hochmolekularen,
elastomeren Polyurethansubstrat oder einem hochmolekularen
Polyolefinsubstrat durch Behandlung mit einer ionisierenden
Strahlung aktive Stellen erzeugt und das behandelte Substrat
zur Durchführung der Pfropfpolymerisation in eine Lösung eines
Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivats mit einer tertiären Aminogruppe eintaucht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
das Acrylamid- oder Methacrylamid-Derivat mit tertiärer Aminogruppe
N,N-Dimethylaminopropylacrylamid oder N,N-Diäthylaminopropylacrylamid
ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines antithrombogenen Materials,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf einem hochmolekularen polyolefinischen
Substrat durch Behandlung mit einer ionisierenden
Strahlung aktive Stellen erzeugt und anschließend eine Pfropfpolymerisation
in der Weise durchführt, daß man das behandelte
Substrat in eine Lösung eines ungesättigten Monomers der folgenden
allgemeinen Formel
eintaucht, in der R₁ die Bedeutung von H oder CH₃ hat, R₂ die
Bedeutung von CH₃ oder C₂H₅ hat und n eine ganze Zahl von 2
bis 20 ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines antithrombogenen Materials,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein hochmolekulares,
elastomeres Polyurethan-Substrat in eine gemischte Lösung von
N,N-Dimethylaminopropylacrylamid und eines zur Förderung der
Copolymerisation befähigten, ungesättigten Monomers mit einer
hydrophilen Gruppe eintaucht und zur Pfropf-Copolymerisation
eine ionisierende Strahlung zur Einwirkung bringt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das zur Förderung der Copolymerisation befähigte, ungesättigte
Monomer mit hydrophiler Gruppe wenigstens ein Glied aus der
Gruppe ist, die aus Acrylat oder Methacrylat mit einer Oligooxyäthylengruppe
mit einem Polymerisationsgrad von 2 bis 10,
einem Acrylat oder Methacrylat mit einer Kohlenwasserstoffgruppe
mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, in die eine
alkoholische oder glykolische Hydroxylgruppe eingeführt wurde,
einem Acrylamid und N-Vinylpyrrolidon besteht.
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