DE3720757A1 - Dhp-manteltablette - Google Patents
Dhp-manteltabletteInfo
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- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Die Erfindung betrifft feste Arzneizubereitungen mit
lang anhaltender Wirkung für Dihydropyridine in Form
einer Manteltablette sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Wirkstoffe aus der Stoffklasse der Dihydropyridine und
ihre Verwendung als Kreislaufmittel sind bereits bekannt
(vgl. Brit. Pat. 11 73 862, Brit. Pat. 13 58 951, US-Pat.
42 56 749, DE-OS 33 11 003 und US-Pat. 42 64 611).
Bei der galenischen Zubereitung dieser potenten Wirkstoffe
treten häufig Schwierigkeiten auf, da die Stoffe
nur eine sehr geringe Löslichkeit besitzen, häufig
lichtempfindlich sind und ihre Resorbierbarkeit in
biologischen Systemen häufig zu Problemen führt. Es wurden
zahlreiche Versuche unternommen, optimale galenische
Zubereitungen herzustellen, die die Bioverfügbarkeit
dieser potenten Wirkstoffe verbessert. So wurden z. B.
einige Wirkstoffe in speziellen organischen Lösungs
mittelsystemem gelöst und in Gelatinekapseln eingefüllt,
um einen schnellen und effektiven Wirkungseintritt zu
gewährleisten (vgl. Brit. Pat 13 62 627). Es wurde auch
versucht, Dihydropyridine wie Nifedipin unter Verwendung
von wasserlöslichen Polymeren in Copräzipitate bzw.
"feste Lösungen" zu überführen, um die Bioverfügbarkeit
zu verbessern (vgl. Brit. Pat. 15 79 818).
Für die Behandlung von Krankheiten, die über längere
Zeiträume behandelt werden müssen, wie z. B. Hypertonie
ist es wünschenswert, die Häufigkeit der Einnahme von
Medikamenten so gering wie möglich zu halten. Dies ist
nicht nur angenehmer für den Patienten, sondern es
erhöht auch die Behandlungssicherheit, indem es die
Nachteile unregelmäßiger Einnahmen vermindert und die
vorhandene Wirkstoffkonzentration im Körper stabilisiert.
Dadurch wird gleichzeitig das Risiko von uner
wünschten Über- bzw. Unterdosierungen minimiert.
Sowohl für den Arzt als auch für den Patienten besteht
ein Bedürfnis, z. B. für die Dauertherapie von Kreislauf
erkrankungen, die hochwirksamen Dihydropyridine in einer
Form zur Verfügung gestellt zu bekommen, daß eine einmal
tägliche Applikation zur Krankheitsbehandlung ausreicht.
Für Dihydropyridine wurden bereits Arzneizubereitungen
mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe (Retard-Formen)
beschrieben. So wurde z. B. versucht, durch eine spezielle
Korngrößenverteilung des kristallinen Wirkstoffs bzw.
durch eine ausgewählte spezifische Oberfläche der Wirk
stoffkristalle eine langsam freisetzende Zubereitung
herzustellen (vgl. DE-OS 30 33 919). Weiterhin wurden
spezielle Tablettenzubereitungen vorgeschlagen, die nach
dem Prinzip der osmotischen Pumpe den Wirkstoff aus dem
Inneren der Tablette, die mit einer semipermeablen
Lackschicht umgeben ist, durch eine vorgegebene Öffnung
über einen längeren Zeitraum freisetzen und somit einen
Retard-Effekt erzielen (vgl. US-PS 39 16 899).
Die bisher bekannten Zubereitungsformen mit verzögerter
Wirkstoffgabe, insbesondere solche für Dihydropyridine,
weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Ihre
Retard-Wirkung ist nur auf einige Stunden beschränkt,
so daß der Patient in der Regel nach wie vor zwei- oder
mehrmals täglich applizieren muß. Nach einigen Stunden
läßt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs
deutlich nach, so daß auch die Blutspiegel unter die
erforderliche Effektivitätsgrenze absinken können.
In der DE-OS 26 51 176 werden Pellets mit kontrollierter
Wirkstoffabgabe beschrieben. Die dort genannten Formulierungen
unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen
Manteltabletten grundsätzlich schon dadurch, daß Pellets
nur in aufwendigen Verfahren durch kontinuierliches
Aufbringen vieler Schichten erhalten werden können, während
die erfindungsgemäße Tablette durch einfaches Verpressen
hergestellt wird. Ein weiterer wesentlicher Unterschied
liegt darin, daß die kugelförmigen Pellets gemäß dieser
Offenlegungsschrift, selbst wenn sie in Tabletten
dimensionen hergestellt werden, eine terminalabnehmende
Freisetzungsrate zeigen im Gegensatz zu der terminal
ansteigenden Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen
Manteltabletten. In den dort genannten Ausführungs
beispielen werden nur leicht lösliche Wirkstoffe verwandt
und alle Beispiele beschreiben die Herstellung der
Pelletschichten mit lipophilen Retardierungsmitteln. Die
erfindungsgemäße Verwendung von hydrophilen Polymeren,
insbesondere von Hydroxypropylcellulose ist nach den
Ausführungsbeispielen dieser Offenlegungschrift
praktisch nicht durchzuführen.
Bei dem oben erwähnten osmotischen System kann es im
Magen oder Darmtrakt je nach eingesetzter Kapselfüllung
zu lokalen Irritationen des Gewebes durch überhöhte
Konzentration kommen. Weiterhin ist auch bei diesem
osmotischen Retardierungsprinzip, das über einen relativ
langen Zeitraum einen linearen Freisetzungsverlauf
gewährleisten soll, eine Abflachung der Freisetzungskurve
im terminalen Bereich zu beobachten. Bedingt durch die
Natur des osmotischen Systems verbleibt ein Teil des
Wirkstoffs in die Arzneiform und steht somit nicht für
die gewünschte Resorption zur Verfügung. Ein weiterer
Nachteil dieses Systems ist das verzögerte Einsetzen der
Wirkstoffabgabe nach der Applikation, die teilweise erst
nach ca. 2 Stunden beginnt. Die Herstellung dieser
Arzneiform ist zudem sehr aufwendig, da hierbei organische
Lösungsmittel im Herstellungsprozeß eingesetzt
werden müssen und die Lackschicht jeder Tablette einzeln
mit Hilfe eines Laserstrahls durchbohrt werden muß.
Es wurde nun gefunden, daß feste Arzneizubereitungen mit
langanhaltender Wirkung in Form einer Manteltablette,
die einen schwer löslichen Dihydropyridin-Wirkstoff der
allgemeinen Formel I
enthalten, in welcher
R¹für ein oder zwei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen,
Trifluormethyl oder OCHF₂, oder für den 2-fach
gebundenen Rest =N-O-N= steht,
R²für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest
COOR₆ steht, wobei
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogene
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogene
oder wobei
R²gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂-
steht,
R³für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches
gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit
1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere
Fluor-Atome und
R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und jeweils
für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls
durch Hydroxy substituiert ist, stehen,
wobei die Manteltablette
- a) aus einem Kern besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält und
- b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in langsam freisetzender Form enthält,
eine überraschend lang anhaltende Effektivität zeigt.
Bevorzugt seien solche Manteltabletten genannt, die im
Kern 5% bis 50%, vorzugsweise 10% bis 40% des
gesamten Dihydropyridin-Wirkstoffs enthalten und die im
Mantel 50% bis 95%, insbesondere 60% bis 90%, des
gesamten Dihydropyridin-Wirkstoffs enthalten.
Als besonders bevorzugte Hilfsstoffe seien genannt,
Nifedipin, Nitrendipin, Ninodipin, Nisoldipin und
Felodipin.
Je nach Art des Wirkstoffs enthalten die erfindungsgemäßen
Manteltabletten insgesamt vorzugsweise 1 bis
200 mg, insbesondere 10 bis 150 mg mindestens eines
Wirkstoffs aus der Klasse der Dihydropyridine.
Der schnell freisetzende Kern der Manteltablette enthält
den Wirkstoff vorzugsweise in amorpher Form oder in fein
gemahlener bzw. mikronisierter kristalliner Form. Bei
Verwendung von kristallinem Wirkstoff wird die Freisetzungs
rate vorzugsweise durch die Zugabe von gut wasser
löslichen Hilfsstoffen und durch Änderung der Korngrößen
verteilung des Wirkstoffs beeinflußt.
Als Tablettenkerne mit schneller Freisetzung werden
vorzugsweise solche Kerne verstanden, die den Dihydropyridin
wirkstoff in einer Stunde, vorzugsweise in 30
Minuten, zu 100% freisetzen.
Falls der schnell freisetzende Kern amorphes Dihydropyridin
enthält, wird dieses vorzugsweise gemeinsam mit
wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxy
propylmethylcellulose in organischem Lösungsmittel gelöst.
Hierbei ist es zweckmäßig, auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin
2 bis 10 Gew.-Teile, insbesondere 3 bis
8 Gew.-Teile der wasserlöslichen Polymere einzusetzen
und hieraus entsprechende Copräzipitate herzustellen.
Falls der schnell freisetzende Kern Dihydropyridine in
kristalliner Form enthält, werden vorzugsweise Dihydropyridin
kristalle mit einer maximalen mittleren Korngröße
von 25 µm, insbesondere einer maximalen mittleren Korngröße
von 15 µm eingesetzt. Die Bestimmung der Korngröße
erfolgt nach der Cilas-Methode (Lith.: A. Buerkholz et
al, Part. Charact. 1, 1984, 153-160, "Laser defraction
spectrometers/experience in particle size analysis".).
Bei Verwendung von kristallinem Dihydropyridin im Kern
ist die Zugabe von leicht wasserlöslichen Hilfsstoffen
wie z. B. Lactose zweckmäßig. Ebenfalls kann durch den
Einsatz von Sprengmitteln, wie z. B. quervernetztem
Polyvinylpyrrolidon (PVPP), oder durch oberflächenaktive
Substanzen, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, die Freisetzungs
rate beschleunigt werden.
Die Herstellung dieses schnell freisetzenden Kerns
erfolgt nach üblichen Methoden (vgl. DE-OS 34 15 128 und
DE-OS 31 42 853 oder Brit. Pat. 15 79 818).
Der Mantel der Tablette enthält 10 bis 99%, vorzugsweise
20 bis 90% des Gesamtmantelgewichts an hydrophilen
gelbildenden Polymeren.
Als hydrophile gelbildende Polymere sind gegebenenfalls
modifizierte Stärke oder celluloseartige Substanzen wie
z. B. Methylcellulose, Hydropypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose
geeignet. Als besonders bevorzugt sei Hydroxypropyl
cellulose (HPC) genannt (vgl.: Hagers Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, Band 7, Teil B, (1977) 130-
141).
Erfindungsgemäß lassen sich verschiedene Arten von HPC
verwenden, die sich jeweils in ihrer Viskosität unterscheiden,
z. B. HPC-L (niedere Viskosität von ca. 6-
10 mPa · s), HPC-M (mittlere Viskosität von ca. 150 mPa · s)
und HPC-H (hohe Viskosität von ca. 1000-4000 mPa · s). Die
Freisetzungsrate kann gesteuert werden über die unter
schiedlichen Viskositätsgrade, wobei die Freisetzungsrate
sich erhöht, wenn niederviskose Qualitäten eingesetzt
werden und langsamer wird beim Einsatz hochviskoser
Typen.
Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, einen Teil des
Wirkstoffs in Form einer äußeren Schicht der Manteltablette
als Initialdosis mit den bekannten Techniken und
Hilfsstoffen aufzubringen.
Übliche bekannte galenische Maßnahmen wie z. B. das
Lackieren des Kerns mit einer magensaftresistenten
Schicht, die Verwendung von Geschmacks- und Aromastoffen
und Schmiermitteln und üblichen Hilfsmitteln, die dem
galenischen Fachmann geläufig sind, können selbstverständlich
auch bei der erfindungsgemäßen Manteltablette
eingesetzt und verwendet werden.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die erfindungs
gemäße Manteltablette sich von den bisher bekannten
Manteltabletten dadurch unterscheidet, daß der Mantel
den Wirkstoff in langsam freisetzender Form enthält und
der Kern den Wirkstoff in schnell freisetzender Form
enthält.
Aus dem Stand der Technik sind bereits Mehrschicht-
Tabletten auf Basis von Casein-Matrices beschrieben,
die zwei oder drei Schichten enthalten, die jeweils
ihrerseits Wirkstoffe enthalten können (vgl. US-Pat.
31 84 386). Die dort beschriebenen Tabletten enthalten
im äußeren Mantel eine schnell freisetzende Zubereitung
wobei der Kern primär die Funktion hat, die für die
Freisetzung relevante Oberfläche der äußeren wirkstoff
enthaltenden Schicht nicht zu klein werden zu lassen.
Diese Patentschrift enthält jedoch keinen Hinweis
darauf, daß der Kern der Zubereitung den Wirkstoff in
schnell freisetzender Form enthält. Vielmehr sind sowohl
der mittlere Mantel als auch der Kern in den Beispielen
als langsam freisetzende Formen beschrieben.
Auch in der US-Pat. 35 58 768 werden Manteltabletten
beschrieben, die sowohl im Kern als auch im Mantel Wirkstoffe
in langsam freisetzender Form enthalten. Die
Freisetzungsgeschwindigkeiten können gemäß dieser US-
Patentschrift verschieden sein, wobei es sich aber auf
jeden Fall um langsam freisetzende Formen handelt.
Durch das Prinzip der erfindungsgemäßen Manteltablette
werden die bisher üblichen Nachteile von normalen
Retard-Tabletten und auch von bisher bekannten Mehrschicht-
oder Manteltabletten bzw. von Zubereitungsformen
die auf dem osmotischen Prinzip beruhen, vermieden.
Insbesondere wird vermieden, daß die Freisetzungsrate
des Wirkstoffs gegen Ende der Auflösung der Tabletten
immer kleiner wird und damit die Plasmaspiegel absinken.
Die durch Verringerung des Volumens der Tablette abnehmende
Freisetzungsrate normaler Retard-Tabletten wird
durch die schnell freisetzende Wirkung des Kerns der
erfindungsgemäßen Manteltablette mehr als kompensiert.
Gleichzeitig wird eine vollständige Freisetzung des
Wirkstoffs erreicht im Vergleich zu osmotischen
Systemen.
Durch die beschleunigte Freisetzungsrate im terminalen
Bereich bzw. den längerem linearen Freisetzungsverlauf
unterscheidet sich die erfindungsgemäße Formulierung von
allen bisher bekannten Retardierungsprinzipien für feste
Arzneiformen. Eine eventuelle Minderresorption des
applizierten Arzneistoffes in tieferen Darmabschnitten,
z. B. bedingt durch Behinderung der Diffusion, kann dadurch
besser ausgeglichen werden. Als weitere Vorteile
sind das rasche Anfluten des Wirkstoffs nach Applikation
unter Vermeidung einer Verzögerungsphase sowie die einfache
Herstellungstechnologie zu nennen.
Im Hinblick auf das seit langem bestehende Bedürfnis
nach Arzneizubereitungsformen mit lang anhaltender Wirkung
ist es mehr als überraschend, daß bisher niemand
die einfach herstellbare und sehr effektvolle erfindungs
gemäße Manteltablette mit schnell freisetzendem
Kern beschrieben oder hergestellt hat. Durch die vor
liegende Erfindung wird der Patient in die Lage versetzt,
das Medikament nur einmal täglich applizieren zu
müssen, was insbesondere bei Dauertherapie eine sicherere
und angenehmere Behandlungsart darstellt.
Die Kurven der Abbildung 1 zeigen für einige erfindungsgemäße
Beispiele das Prinzip des über einige Stunden
langsam freisetzenden Mantels und des anschließend
schnell freisetzenden Kerns.
- A) Kern
50 g kristallines Nifedipin (mittlere Korngröße 5 µm) werden mit 388 g Milchzucker und 150 g Maisstärke gemischt, in einem Kleister aus 10 g Stärke und 140 g heißem Wasser granuliert und anschließend getrocknet. Das Granulat wird gesiebt und mit 50 g mikrokristalliner Cellulose und 2 g Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird zu 65 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt. Die Kerne werden mit einer organischen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose phthalat magensaftresistent lackiert. Die lackierte Tablette wiegt 72 mg. - B) Mantel
250 g Nifedipin werden mit 400 g Milchzucker, 16 g kolloidalem Siliciumdioxid, 700 g Hydroxypropyl cellulose Typ M, 1747 g Hydroxypropylcellulose Typ L und 320 g Zitronensäure gemischt und in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung aus 20 g Hydroxypropylcellulose Typ L granuliert. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit 27 g Magnesium stearat gemischt.
Dieses Mantelgranulat und die unter A) beschriebenen Kerne werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu 420 g schweren Manteltabletten verpreßt mit einem Durchmesser von 10 mm. Die Tabletten werden anschließend mit einer Lackdispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Poly ethylenglykol, Titandioxid und Eisenoxid rot lackiert.
- A) Kern
Herstellung wie in Beispiel 1 - B) Mantel
250 g Nifedipin werden mit 400 g Milchzucker, 17 g kolloidalem Siliciumdioxid, 2196 g Hydroxypropyl cellulose Typ L, 250 g Hydroxypropylcellulose Typ M und 320 g Citronensäure gemischt und in einem Wirbelschichtgranulator mit 20 g Hydroxypropyl cellulose Typ L granuliert. Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit 27 g Magnesiumstearat gemischt.
Dieses Mantelgranulat und die unter A) beschriebenen Kerne werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu 420 g schweren Mantel-Tabletten verpreßt mit einem Durchmesser von 10 mm. Die Tabletten werden anschließend mit einer Lackdispersion aus Hydroxypropyl methylcellulose, Polyethylenglykol, Titandioxid und Eisenoxid rot lackiert.
- A) Kern
50 g kristallines Nifedipin (mittlere Korngröße 8 µm) werden mit 291 g Milchzucker, 162,5 g Mais stärke gemischt und mit einem Kleister aus 7,5 g Maisstärke in 100 g heißem Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und anschließend mit 1,5 g Magnesiumstearat und 37,5 g mikrokristalliner Cellulose gemischt. Diese Mischung wird zu 55 mg schweren Kernen mit einem Durchmesser von 5,5 mm verpreßt. - B) Mantel
250 g Nifedipin werden mit 400 g Milchzucker, 17 g kolloidalem Siliciumdioxid, 1105 g HPC Typ L, 443 g HPC Typ M und 202 g Citronensäure gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus 16 g HPC Typ L granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt und mit 17 g Magnesiumstearat gemischt.
Aus diesem Mantelgranulat und den Kernen werden Mantel-Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg und einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Tabletten werden anschließend lackiert gemäß Beispiel 1.
- A) Kern
Herstellung wie in Beispiel 3.
Die Kerne werden mit einer organischen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat magensaft resistent lackiert. Die lackierten Tabletten wiegen 60 mg. - B) Mantel
250 g Nifedipin werden mit 400 g Milchzucker, 17 g kolloidalem Siliciumdioxid, 1155 g HPC Typ L, 343 g HPC Typ M und 202 g Citronensäure gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus 16 g HPC Typ L granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit 17 g Magnesiumstearat gemischt.
Aus diesem Mantelgranulat und den Kernen werden Mantel-Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg und einem Durchmesser von 9 mm hergestellt. Die Tabletten werden anschließend lackiert gemäß Beispiel 1.
- A) Kern
250 g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und 197 g mikrokristalline Cellulose werden gemischt und mit einer Lösung aus 30 g Nifedipin und 150 g Polyvinyl pyrrolidon 25 in 350 g Aceton granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt und mit 3 g Magnesiumstearat verpreßt. Diese Mischung wird zu 65 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt. Die Kerne werden mit einer organischen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat lackiert. Die lackierten Tabletten wiegen 72 mg. - B) Mantel
Das Mantelgranulat wird analog Beispiel 1 her gestellt.
Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1.
- A) Kern
Herstellung wie in Beispiel 3. - B) Mantel
200 g Nifedipin werden mit 350 g Milchzucker, 17 g kolloidalem Siliciumdioxid, 1105 g HPC Typ L, 443 g HPC Typ M und 202 g Citronensäure gemischt und mit einer wäßrigen Lösung aus 16 g HPC Typ L granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt und mit 12 g Magnesiumstearat gemischt.
Aus diesem Mantelgranulat und den Kernen werden Mantel-Tabletten mit einem Gewicht von 290 mg gepreßt.
Auf diese Tabletten werden aus einer wäßrigen Dispersion mit Hydroxypropylmethylcellulose und Poly ethylenglykol 5 mg Nifedipin pro Tablette auflackiert. Diese Tabletten werden anschließend mit einem Lichtschutzlack analog Beispiel 1 überzogen.
- A) Kern
50 g kristallines Nifedipin (mittlere Korngröße 10 µm) werden mit 600 g Milchzucker und 228 g Maisstärke gemischt und mit einem Kleister aus 20 g Stärke und 320 g Wasser granuliert und anschließend getrocknet. Das Granulat wird gesiebt und mit 2 g Magnesiumstearat gemischt und zu 90 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt. Die Kerne werden mit einer organischen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat lackiert. Die lackierten Tabletten wiegen 97 mg. - B) Mantel
250 g Nifedipin werden mit 400 g Milchzucker, 16 g kolloidalem Siliciumdioxid gemischt und mit einer Lösung aus 16 g Hydroxypropylcellulose Typ L in Wasser granuliert. Das getrocknete und gesiebte Granulat wird mit 900 g Hydroxypropylcellulose Typ M, 2387 g Hydroxypropylcellulose Typ L, 400 g Zitronensäure und 61 g Magnesiumstearat gemischt.
Dieses Mantelgranulat und die unter A) beschriebenen Kerne werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu 540 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm verpreßt. Die Tabletten werden anschließend mit einer Lackdispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Poly ethylenglykol, Titandioxid und Eisenoxid rot lackiert.
- A) Kern
100 g kristallines Nifedipin (mittlere Korngröße 4 µm) werden mit 241 g Milchzucker und 162,5 g Maisstärke gemischt und mit einem Kleister aus 7,5 g Maisstärke in 100 g Wasser granuliert. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, mit 1,5 g Magnesiumstearat und 37,5 g Avicel gemischt und zu 55 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 5,5 mm verpreßt. - B) Mantel
500 g Nifedipin werden mit 275 g Milchzucker, 16 g kolloidalem Siliciumdioxid gemischt und mit einer Lösung aus 33 g Hydroxypropylcellulose Typ L in Wasser granuliert. Das getrocknete Granulat wird gesiebt und mit 443 g Hydroxypropylcellulose Typ M, 1105 g Hydroxypropylcellulose Typ L, 60 g Zitronen säure und 18 g Magnesiumstearat gemischt.
Dieses Mantelgranulat und die unter A) beschriebenen Kerne werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu 300 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm verpreßt. Die Tabletten werden anschließend mit einer Lackdispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose, Poly ethylenglykol, Titandioxid und Eisenoxid rot lackiert.
In analoger Weise wurden die Beispiele 9 und 10
hergestellt.
Kern:
Nitrendipin mittl. Korngr. 6 µm 5,0 mg
Maisstärke feucht27,8 mg
mikrokrist. Cellulose20,0 mg
Lactose fein21,49 mg
wird gemischt und anschließend granuliert
mit:
Polyvinylpyrrolidon 255,0 mg
Natriumlaurylsulfat0,5 mg
FD + C Blue Lake No. 20,01 mg
in wäßriger Suspension mittels üblicher
Granulationsverfahren
nach Trocknung wird zugemischt
Magnesiumstearat0,2 mg
auf einer Tablettenpresse wird zu Kernen
verpreßt:
Gewicht: 80 mg, Format: ⌀6 mm.
Mantel:
Nitrendipin mittl. Korngr. 5 µm 25,0 mg
Hydroxypropylcellulose Typ L212,0 mg
Hydroxypropylcellulose Typ M 82,0 mg
Zitronensäure146,0 mg
werden gemischt und granuliert mit Wasser
(gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxypropyl
cellulose entnommen werden zur Einarbeitung
in die Granulationsflüssigkeit)
Zumischen von Magnesiumstearat12,0 mg
Mit Hilfe einer Mantel-Tablettenpresse werden Mantel
tabletten hergestellt:
Gesamtgewicht:557 mg
Format⌀10 mm
Kern:
Nitrendipin mittl. Korng. 5 µm 5,0 mg
mikrokrist. Cellulose17,5 mg
Lactose fein 6,4 mg
Maisstärke 7,5 mg
mischen und granulieren mit
Polyvinylpyrrolidon 253,0 mg
Natriumlaurylsulfat0,5 mg
in wäßriger Lösung mittels üblicher Granulations
verfahren
nach Trocknung wird zugemischt
Magnesiumstearat0,1 mg
auf einer Tablettenpresse wird zu Kernen
verpreßt:
Gewicht: 40 mg, Format: ⌀5,5 mm.
Mantel:
Nitrendipin mikrofein 25,0 mg
Hydroxypropylcellulose Typ L221,0 mg
werden gemischt und granuliert (gegebenenfalls
kann ein Teil der Hydroxypropylcellulose entnommen
werden zur Einarbeitung in die Granulations
flüssigkeit)
Zumischen von Magnesiumstearat7,0 mg
Mit Hilfe einer Mantel-Tablettenpresse werden
Manteltabletten hergestellt:
Gesamtgewicht:293 mg
Format:⌀9 mm
Kern:
Nitrendipin mittl. Korngr. 10 µm 2,5 mg
Maisstärke feucht23,0 mg
mikrokrist. Cellulose20,0 mg
Lactose fein21,5 mg
Plasdone XL 7,3 mg
wird granuliert mit einer wäßrigen Lösung
von:
Polyvinylpyrrolidon 255 mg
Natriumlaurylsulfat0,5 mg
nach Trocknung wird zugemischt
Magnesiumstearat0,1 mg
auf einer Tablettenpresse wird zu Kernen
verpreßt.
Gewicht: 80 mg, Format: ⌀6 mm.
Mantel:
Nisoldipin mikrofein 12,5 mg
Hydroxypropylcellulose Typ L212 mg
Hydroxypropylcellulose Typ M 82 mg
Lactose fein158,5 mg
werden gemischt und granuliert mit Wasser
Zumischen von Magnesiumstearat12
Mit Hilfe einer Mantel-Tablettenpresse werden
Manteltabletten hergestellt:
Gesamtgewicht:557 mg
Format:⌀10 mm
- A) Kern
Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 8 wobei anstelle von 100 g Nifedipin und 241 g Milchzucker jetzt 200 g Nimodipin und 141 g Milchzucker eingesetzt werden. - B) Mantel
Herstellung analog Beispiel 8 wobei anstelle von 500 g Nifedipin und 275 g Milchzucker jetzt 600 g Nimodipin und 175 g Milchzucker eingesetzt werden.
Die Lackierung erfolgt ebenfalls analog Beispiel 8 jedoch ohne die Verwendung von Eisenoxid rot.
- A) Kern
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 wobei anstelle von 100 g Nifedipin und 241 g Lactose jetzt 50 g Nifedipin, 150 g Nisoldipin und 141 g Lactose eingesetzt werden. - B) Mantel
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 wobei anstelle von 500 g Nifedipin und 270 g Milchzucker jetzt 200 g Nifedipin, 300 g Nisoldipin und 225 g Milchzucker eingesetzt werden. Gleichzeitig wird anstelle von 443 g HPC-M und 1105 g HPC-L jetzt 518 g HPC-M und 1030 g HPC-L eingesetzt.
Claims (10)
1. Feste Arzneizubereitungen lang anhaltender Wirkung
in Form einer Manteltablette, enthaltend einen
schwer löslichen Dihydropyridin-Wirkstoff der
allgemeinen Formel I,
in welcherR¹für ein oder zwei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen,
Trifluormethyl oder OCHF₂, oder für den 2-fach
gebundenen Rest =N-O-N= steht,
R²für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest
COOR₆ steht, wobei
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogeneoder wobei R²gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂- steht, R³für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome und R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,wobei die Manteltablette
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogeneoder wobei R²gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂- steht, R³für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome und R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,wobei die Manteltablette
- a) aus einem Kern besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in schnell freizusetzender Form enthält und
- b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in langsam freisetzender Form enthält.
2. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie im Kern 5 bis 50% des Dihydro
pyridin-Wirkstoffs enthalten und im Mantel 50 bis
95% des gesamten Dihydropyridin-Wirkstoffs
enthalten.
3. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, enthaltend 10
bis 40% des gesamten Dihydropyridin-Wirkstoffs im
Kern und 60 bis 90% des Dihydropyridin-Wirkstoffs
im Mantel.
4. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Kern den Wirkstoff in amorpher
Form oder in kristalliner Form mit einer maximalen
mittleren Korngröße von 25 µm enthält, wobei bei
Anwesenheit von kristallinem Wirkstoff der Kern
zusätzlich leicht wasserlösliche Hilfsstoffe,
Sprengmittel und/oder Netzmittel enthält.
5. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der langsam freisetzende Mantel
10-90% des Gesamtmantelgewichtes an hydrophilen
gelbildenden Polymeren enthält.
6. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Mantel als hydrophile gel
bildende Polymere Methylcellulose, Hydroxypropyl
methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und/oder
Natriumcarboxymethylcellulose enthält.
7. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als hydrophile gelbildendes
Polymer Hydroxypropylcellulose enthält.
8. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, enthaltend
mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe
Nifedipin, Nitrendipin, Ninodipin, Nisoldipin und
Felodipin.
9. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizu
bereitungen mit lang anhaltender Wirkung in Form einer
Manteltablette enthaltend einen schwer löslichen
Dihydropyridin-Wirkstoff der allgemeinen Formel
in welcherR¹für ein oder zwei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen,
Trifluormethyl oder OCHF₂, oder für den 2-fach
gebundenen Rest =N-O-N= steht,
R²für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest
COOR₆ steht, wobei
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogeneoder wobei R²gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂- steht, R³für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome und R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,wobei die Manteltablette
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogeneoder wobei R²gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂- steht, R³für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluor-Atome und R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,wobei die Manteltablette
- a) aus einem Kern besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält und
- b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in langsam freisetzender Form enthält.
dadurch gekennzeichnet, daß man einen schnell freisetzenden
Kern unter Verwendung von amorphem Wirkstoff
in Form von Copräzipitaten mit wasserlöslichen
Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, Methyl
cellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypro
pylmethylcellulose oder mit kristallinem Nifedipin
gemeinsam mit gut wasserlöslichen Hilfsstoffen,
Sprengmitteln, wie quervernetztem Polyvinylpyrrolidon
und/oder mit oberflächenaktiven Substanzen,
gegebenenfalls mit üblichen weiteren Hilfsstoffen,
vermischt und gegebenenfalls diesen Kern mit einer
magensaftresistenten Schicht lackiert und anschließend
mit einem langsam freisetzenden Mantel, der
kristallinen Wirkstoff und hydrophile gelbildende
Polymere sowie gegebenenfalls weitere übliche
Hilfsstoffe enthält, auf einer Mantel-Tabletten
presse verpreßt,
wobei diese Tabletten anschließend gegebenenfalls noch mit einer Lackschicht umgeben werden, die ihrerseits wiederum den Wirkstoff in schnell frei setzender Form enthalten kann.
wobei diese Tabletten anschließend gegebenenfalls noch mit einer Lackschicht umgeben werden, die ihrerseits wiederum den Wirkstoff in schnell frei setzender Form enthalten kann.
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